复方组合物及其医药用图
【专利摘要】本发明公开了一种复方组合物及其医药用途，该复方组合物包括：丝氨酸和牛磺酸。通过上述方式，本发明能够在创伤性损伤和神经保护方面起到有效的药物作用。
【专利说明】
复方组合物及其医药用途
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种复方组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002]创伤性脑损伤(Traumatic Brain In jury，简写TBI)是神经外科领域常见的急症之一，特别是重型TBI，死亡率达到30%-50% ;即便存活下来，中、轻度损伤患者中10%会遗留永久残疾，而中度和重度患者遗留永久残疾的比例可达到66%和100% 3BI目前已成为全世界35岁以下青壮年人群第一位死亡和致残原因。在我国，随着经济的快速发展，交通运输业、建筑业、体育事业发展十分迅速，交通事故、建筑工伤、运动意外事故等意外伤害大大增加，由此造成脑外伤的发病率逐年增高，对社会和病人家庭造成极大的经济和心理负担。
[0003]神经保护药物治疗被认为今后TBI治疗的重要方法之一，其治疗的目标就是防止创伤后继发性损伤。但是目前临床上还缺乏确实有效的神经保护药物，即便在临床前期被确认有效的神经保护药物，往往也在临床试验宣告失败。神经保护剂临床试验失败的原因众多，目前认为主要原因有:不良反应重;研究类型、样本大小和观察指标不恰当；治疗剂量和疗程不合适;药代动力学和药效动力学不佳;治疗时间窗狭窄等。
【发明内容】
[0004]本发明主要解决的技术问题是提供一种复方组合物，能够在创伤性损伤和神经保护方面起到有效的药物作用。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是:提供一种复方组合物，所述复方组合物包括:丝氨酸和牛磺酸。
[0006]其中，所述丝氨酸为L-丝氨酸。
[0007]为解决上述技术问题，本发明采用的另一个技术方案是:提供一种治疗创伤性脑损伤、神经组织损伤的医药组合物，所述医药组合物包含抗创造性脑损伤、神经组织损伤有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。
[0008]其中，所述丝氨酸为L-丝氨酸。
[0009]为解决上述技术问题，本发明采用的又一个技术方案是:提供一种神经保护医药组合物，所述医药组合物包含对神经保护起作用的有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。
[0010]其中，所述丝氨酸为L-丝氨酸。
[0011]为解决上述技术问题，本发明采用的又一个技术方案是:提供一种治疗创伤性损伤的医药组合物，所述医药组合物包含对抗创伤性损伤有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。
[0012]其中，所述丝氨酸为L-丝氨酸。
[0013]为解决上述技术问题，本发明采用的又一个技术方案是:提供一种丝氨酸和牛磺酸复方组合物在治疗创伤性脑损伤、神经组织损伤的药物的制备中的用途。
[0014]为解决上述技术问题，本发明采用的又一个技术方案是:提供一种丝氨酸和牛磺酸复方组合物在神经保护的药物的制备中的用途。
[0015]本发明的有益效果是:区别于现有技术的情况，本发明复方组合物包括丝氨酸和牛磺酸，丝氨酸和牛磺酸均是内源性物质，机体在正常情况下就可产生，外源性使用一般不至于产生严重的不良反应；另一方面，在脑损伤等情况下，这些物质会反应性释放增加，这可能是机体损伤应激状态下被迫进行的一种自我保护机制。因此，丝氨酸和牛磺酸复方组合物能够在创伤性损伤和神经保护方面起到有效的药物作用。
【附图说明】
[0016]图1是TBI术前及术后各时间点不同处理组小鼠肌力测试结果示意图；
[0017]图2是TBI术前及术后各时间点不同处理组小鼠左前肢错步测试结果示意图；
[0018]图3是TBI术前及术后各时间点不同处理组前肢不对称测试结果示意图；
[0019]图4是TBI术后35天不同处理组脑缺损体积结果示意图。
【具体实施方式】
[0020]先简单介绍一下相关的现有技术情况。
[0021 ]创伤性脑损伤分为原发性损伤和继发性损伤，原发性损伤为强大外界冲击力直接造成创伤部位的神经元损害，大部分为不可逆损伤，主要表现为颅内血肿及其它弥漫性损伤。而继发性损伤其病理生理机制极为复杂，涉及局部性脑缺血、兴奋性神经毒性、氧化损伤、炎症反应、Ca2+超负荷、渗透效应等多元机制。因此，TBI后所致脑损伤的病理生理机制及其防治研究是近年来神经科学领域的研究热点之一。虽然科学家们几十年来不懈努力，实验室研究取得了辉煌成绩，但临床试验的结果却令人失望，目前还没有一种药物取得令人满意的疗效。神经保护剂临床试验失败的原因众多，目前认为主要原因有:不良反应重;研究类型、样本大小和观察指标不恰当；治疗剂量和疗程不合适;药代动力学和药效动力学不佳;治疗时间窗狭窄等。因此，TBI的研究极需创新性研究思路与研究方法。并且可以实时更新。多效神经保护(Ple1tropic Neuroprotect1n)的概念，即同时能阻断多个勒点，对各类型脑损伤包括TBI发挥多种效果的神经保护作用，以期达到较理想的疗效。在继续深人研究TBI病理机制基础上，研究开发多效神经保护药物和技术可能为破解TBI神经保护研究难题提供新的方向，其神经保护作用应该比单一靶点神经保护剂更有效，多效神经保护或联合神经保护药物治疗可能成为今后TBI治疗的重要方法之一。
[0022]与大量的外源性药物相比，近年来一些内源性化合物的神经保护作用引起研究者广泛关注和深层次的思考。
[0023]本发明的复方组合物丝氨酸和牛磺酸均是内源性化合物，可以为创伤性损伤和神经保护方面提供有效的药物作用。
[0024]下面结合附图和实施方式对本发明进行详细说明。
[0025]本发明提供一种复方组合物，该复方组合物包括丝氨酸和牛磺酸。
[0026]丝氨酸和牛磺酸均是内源性物质，机体在正常情况下就可产生，外源性使用一般不至于产生严重的不良反应；另一方面，在脑损伤等情况下，这些物质会反应性释放增加，这可能是机体损伤应激状态下被迫进行的一种自我保护机制。
[0027]L-丝氨酸属于机体内源性物质，当外源性给予时，可增加各自在细胞间隙液中的浓度，减少其释放，使其在细胞内外保持合适的浓度，有助于细胞内稳态的维持，从而保护神经元。L-丝氨酸在脑内分布广泛，大脑皮质、海马、胼胝体、小脑皮质及脑干部位均有不同程度的表达。同时L-丝氨酸作为一种抑制性氨基酸，脑损伤后使用可逆转兴奋性氨基酸/抑制性氨基酸比例失调，激活脑内的甘氨酸受体，从而拮抗或抑制谷氨酸的兴奋性神经毒性。近来有人认为L-丝氨酸是一种重要的胶质细胞源性神经营养因子，对于神经元的存活及神经突起的生长有重要作用。同时L-丝氨酸虽属于非必需氨基酸，但具有许多重要的生理功能和作用，因此，在医药、食品、化妆品中均有较为广泛的应用。
[0028]另外一方面，牛磺酸是动物和人体内含量仅次于谷氨酸的一种含硫氨基酸，在神经系统、血管平滑肌和骨骼肌等可兴奋组织中含量最丰富。目前牛磺酸在脑内被认为是抑制性神经递质，具有抑制神经细胞过度兴奋、抗惊厥和增强神经细胞对缺血缺氧耐受性等广泛的生物学效应。在TBI损伤过程中脑内牛磺酸含量增高，具有抗兴奋性神经毒性、抗自由基、稳定细胞膜等多方面的神经保护作用。本申请发明人前期研究发现，牛磺酸作为GABA和甘氨酸受体的部分或全激动剂，可激活GABA和甘氨酸受体，增加氯离子内流，使膜超极化，抑制谷氨酸对神经元的兴奋性毒性，对损伤脑组织具有神经保护作用。随着牛磺酸在神经保护中的作用越来越受到重视，有望成为治疗脑损伤有效药物。本申请首次使用丝氨酸联合牛磺酸联合治疗创伤性损伤，发现具有很重要的实用价值。因此，丝氨酸和牛磺酸复方组合物能够在创伤性损伤和神经保护方面提供有效的药物作用。
[0029]其中，丝氨酸为L-丝氨酸。
[0030]本发明还提供一种治疗创伤性脑损伤、神经组织损伤的医药组合物，该医药组合物包含抗创造性脑损伤、神经组织损伤有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。
[0031 ]其中，丝氨酸为L-丝氨酸。
[0032]其中，医药组合物呈剂量单位形式。
[0033]本发明还提供一种神经保护医药组合物，该医药组合物包含对神经保护起作用的有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。
[0034]其中，丝氨酸为L-丝氨酸。
[0035]其中，医药组合物呈剂量单位形式。
[0036]本发明还提供一种治疗创伤性损伤的医药组合物，该医药组合物包含对抗创伤性损伤有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。
[0037]其中，丝氨酸为L-丝氨酸。
[0038]其中，医药组合物呈剂量单位形式。
[0039]本发明还提供一种丝氨酸和牛磺酸复方组合物在治疗创伤性损伤的药物的制备中的用途。
[0040]其中，丝氨酸为L-丝氨酸。
[0041 ]其中，创伤性损伤为创伤性脑损伤。
[0042]其中，创伤性损伤为神经组织损伤。
[0043]本发明还提供一种丝氨酸和牛磺酸复方组合物在神经保护的药物的制备中的用途。
[0044]其中，丝氨酸为L-丝氨酸。
[0045]本文所述丝氨酸和牛磺酸复方组合物可构成医药组合物的活性成分，且通常可与适当选择的合适赋形剂或载体混合以口服片剂或胶囊的形式给药。例如片剂、胶囊、丸剂、栓剂和散剂等剂量组合物取决于预定的给药方式，其可通过任何可接受的途径。这些给药途径包括经口服、静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)等。在一名患者中可以使用这些途径中的一或多种。在一实施方式中，本发明的化合物用作口服剂量形式给药且可与无毒的医药上可接受的非活性载体组合，例如水、甘油、乙醇等等。也可以在口服混合物中加入通常用作粘合剂、崩解剂和着色剂的惰性赋形剂。
[0046]需要时，所给予的医药组合物也可包含少量的无毒物质，例如pH缓冲剂、乳化剂、乙酸钠等。使用化合物的剂量方案将取决于患者的物种、性别、体重、年龄、医学状况、给药途径以及所治疗病症的严重程度。熟练的医师可以很容易地确定和规定治疗疾病的药物有效剂量。
[0047]视患者的疾病和状况而定，本文所用术语“治疗”包括治愈治疗、姑息治疗和预防性治疗中的一种或多种。各活性化合物所施用的精确剂量将根据许多因素而变化，这些因素包括但不限于患者的类型和所治疗疾病状态的类型、患者的年龄、以及给药途径。
[0048]对于上述治疗用途来说，所施用的剂量当然会随所施用方式、所需治疗以及所指示的疾病而变化。总日剂量可以单次剂量或分次剂量施用。本发明也涵盖缓释组合物。
[0049]举例而言，医药组合物可以呈适合口服投药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释调配物、溶液。医药组合物可以呈适合于精确剂量的单次施用的单位剂量形式。医药组合物将包括常规的医药载体和活性化合物。另外，它可包括其他药用或医药剂、载体、佐剂等。
[0050]合适的医药载体包括惰性稀释剂或填充剂、水。若需要，医药组合物可包含另外的成分，例如调味剂、粘合剂和类似成分。因此对于口服给药，含例如柠檬酸等各种赋形剂的片剂可以与各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起采用。另外，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石等润滑剂经常用于制备片剂。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充明胶胶囊中。这些组合物的有用组分包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要使用水混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可以与各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及视需要乳化剂或助悬剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油)或其组合相结合。
[0051]所述领域的技术人员熟知或将明了制备具有特定量的活性化合物的各种医药组合物的方法。
[0052]本文所列剂量范围仅为例示性的，并不打算限制所主张组合物的范围或实践。举例而言，剂量可以根据药物代谢动力学或药效学参数调整，药物代谢动力学或药效学参数可包括临床效应如毒效应和/或实验室值。因此，本发明涵盖本领域技术人员所确定的患者内剂量递增。确定施用化疗剂的合适剂量和方案在相关领域中为人熟知，且一旦提供本文所公开的教义，应被理解为被所述领域的技术人员所涵盖。
[0053]本发明的医药组合物可以散装形式、以单个单位剂量形式、或以多个单个单位剂量形式制备、包装或出售。本文所用“单位剂量”是包含预定量的活性化合物的医药组合物的个别量。活性化合物的量通常等于将施用至受试者的活性化合物的剂量、或此一剂量的一个方便的分数，例如，举例而言，此一剂量的一半或三分之一。
[0054]本发明医药组合物中活性化合物、医药上可接受的载体、及任何其他成分的相对量将根据所治疗受试者的身份、大小和状况且进一步根据组合物的投药途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1 %与100% (w/w)之间的活性成分。
[0055]除活性化合物外，本发明的医药组合物可进一步包含一种或多种另外的如上所讨论的治疗有效化合物。
[0056]下面以具体的数据来说明复合组合物丝氨酸和牛磺酸在创伤性损伤和神经保护方面提供有效的药物作用。
[0057]本申请进行了有关L-丝氨酸联合牛磺酸抗TBI的实验研究，证实了L-丝氨酸与牛磺酸复方具有明确抗脑损伤等创伤性损伤的神经保护作用，为其作为一种新型抗中枢神经系统损伤药物及其临床应用提供了较完整的实验依据。具体是:建立标准化创伤性小鼠创伤性脑损伤模型，通过观察对小鼠神经病学功能评估和脑缺损体积测量，以确定L-丝氨酸与牛磺酸复方对创伤性脑损伤的神经保护作用。结果表明，复方治疗组能显著改善TBI后神经功能缺损和缩小脑缺损体积，同时神经保护效果优于L-丝氨酸和牛磺酸单用组，说明两者有一定的协同作用。此外，复方治疗时单个药物使用剂量可明显少于单独治疗时的用量，这有利于减少药物的副作用，增强用药的安全性。L-丝氨酸与牛磺酸复方治疗对于创伤性脑损伤都具有明显的协同神经保护作用。L-丝氨酸与牛磺酸复方，开发成治疗创伤性的神经保护药物，将具有良好的应用前景，在促进人类的健康事业方面亦具有十分明显的社会意义。
[0058]具体给药方法如下:TBI后3小时后各组分别腹腔注射给药，牛磺酸组(400mg/Kg)，L-丝氨酸组(350mg/Kg)，复方治疗组腹腔注射牛磺酸与L-丝氨酸复方(375mg/Kg，牛磺酸与L-丝氨酸质量比为5: 4，牛磺酸208.3mg/Kg，L-丝氨酸166.7mg/Kg)，对照组注射等剂量的生理盐水，一天注射两次，连续注射7天。
[0059]请参见图1，图1是TBI术前及术后各时间点不同处理组小鼠肌力测试结果示意图，横坐标代表不同的处理组，纵坐标代表肌力测试，分数越高，表明神经功能越正常，正常值为5分。从图1可以看出，与同一时间的对照组相比，在显著性差异P〈0.05，和P〈0.01时，复方治疗组改善小鼠肌力效果显著高于牛磺酸或L-丝氨酸单用组。
[0060]参见图2，图2是TBI术前及术后各时间点不同处理组小鼠左前肢错步测试结果示意图，横坐标代表不同的处理组，纵坐标代表前肢错步率，分数越少，表明神经功能越正常。从图2可以看出，与同一时间的对照组相比，在显著性差异P〈0.05,和P〈0.01时，L-丝氨酸与牛磺酸复方治疗组能显著减少TBI后小鼠的前肢错步率，且效果优于牛磺酸或L-丝氨酸单用组。
[0061]参见图3，图3是TBI术前及术后各时间点不同处理组前肢不对称测试结果示意图，横坐标代表不同的处理组，纵坐标代表前肢不对称测试，正常情况下，小鼠左右对称使用前肢，纵坐标越高表明患肢使用前肢率越少。从图3可以看出，与同一时间的对照组相比，在显著性差异P〈0.05，和P〈0.01时，L-丝氨酸与牛磺酸复方治疗组能显著减少TBI后小鼠的前肢错步率，且效果优于牛磺酸或L-丝氨酸单用组。
[0062]参见图4，图4是TBI后35天不同处理组脑缺损体积结果示意图，横坐标代表不同的处理组，纵坐标代表脑缺损体积，纵坐标越高，表明脑缺损体积越严重。从图4可以看出，与同一时间的对照组相比，单用牛磺酸组不能显著减少TBI后脑组织缺损，而L-丝氨酸组能显著降低脑组织缺损；与单用L-丝氨酸相比，在显著性差异P〈0.05，和P〈0.0l时，L-丝氨酸与牛磺酸复方治疗组能进一步降低5.2%的脑缺损体积，该差别具有统计学意义。
[0063]本申请进行了有关L-丝氨酸联合牛磺酸抗TBI的实验研究，证实L-丝氨酸与牛磺酸复方具有明确抗脑损伤的神经保护作用，为其作为一种新型抗中枢神经系统损伤药物及其临床应用提供了较完整的实验依据。结果表明，复方治疗组能显著改善TBI后神经功能缺损和缩小脑缺损体积，同时神经保护效果优于L-丝氨酸和牛磺酸单用组，说明两者有一定的协同作用。此外，复方治疗时单个药物使用剂量(牛磺酸208.3mg/Kg，L-丝氨酸166.7mg/Kg)可明显少于单独治疗(牛磺酸组单独治疗时400mg/Kg，L-丝氨酸组单独治疗时350mg/Kg)时的用量，这有利于减少药物的副作用，增强用药的安全性。L-丝氨酸与牛磺酸复方，如果开发成治疗创伤性的神经保护药物，将具有良好的应用前景，在促进人类的健康事业方面亦具有十分明显的社会意义。
[0064]以上所述仅为本发明的实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
【主权项】
1.一种复方组合物，其特征在于，所述复方组合物包括:丝氨酸和牛磺酸。2.根据权利要求1所述的复方组合物，其特征在于，所述丝氨酸为L-丝氨酸。3.—种治疗创伤性脑损伤、神经组织损伤的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物包含抗创造性脑损伤、神经组织损伤有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。4.根据权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，所述丝氨酸为L-丝氨酸。5.一种神经保护医药组合物，其特征在于，所述医药组合物包含对神经保护起作用的有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的医药组合物，其特征在于，所述丝氨酸为L-丝氨酸。7.一种治疗创伤性损伤的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物包含对抗创伤性损伤有效剂量的丝氨酸和牛磺酸复方组合物以及医药上可接受的载体。8.根据权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述丝氨酸为L-丝氨酸。9.一种丝氨酸和牛磺酸复方组合物在治疗创伤性脑损伤、神经组织损伤的药物的制备中的用途。10.一种丝氨酸和牛磺酸复方组合物在神经保护的药物的制备中的用途。
【文档编号】A61K31/198GK105963287SQ201610520425
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年7月4日
【发明人】王国华, 姜正林, 张元媛, 李霞, 徐丽华
【申请人】南通大学