专利名称：一种胶囊体及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药的包装技术，特别是一种胶囊体及其制备方法和用途。
口服结肠定位给药系统(Oral colon-specific drug deliverysystem)属于药物传递系统(Drug delivery system，DDS)范畴，由于其特殊物理化学性质该系统能够把药物输送至人体结肠部位后释放，而在消化道上部没有释药。
口服结肠定位给药系统(以下简称结肠给药系统)主要应用于以下几个方面中国药学杂志，1997，321①局部治疗作用，结肠是多发病器官，常见病症有便秘，克隆病(Crohn’sdisease)，溃疡性结肠炎，结肠癌和肠道感染性疾病。一般药物以普通制剂形式口服后，在到达结肠前就会在胃肠吸收或降解。直肠给药(栓剂或灌肠剂)也不能使药物到达横结肠和升结肠，并且使用不方便。结肠给药系统不仅使用方便，患者易接受，而且大部分药物在结肠部位释放而不进入血液循环，药物可以较高浓度分散于整个结肠，对肠道疾病的治疗极为有利，并且降低了全身毒副作用。
②提高大分子药物如蛋白质和多肽的口服生物利用度。多肽类药物口服生物利用度低的主要原因是药物被胃酸和小肠内多肽酶破坏，还由于多肽一般分子量大水溶性高较难通过小肠壁，而且内容物一般在小肠内停留时间短，只有3~5个小时。结肠内环境为中性，降解多肽的酶很少，并且内容物在结肠内停留的时间很长(20~35小时)，是多肽药物口服给药的最佳吸收环境。
③延缓药物释放时间或脉冲给药。药物口服后到达结肠的时间较长，对受时辰影响的一些疾病有较好治疗作用，如哮喘、关节炎、心绞痛等。这些疾病经常在凌晨时分发作或加重。
目前文献(论著、专利)报道的结肠定位给药系统技术国外医学药学分册，1999，26225；Drug Delivery，1995，281；Drugs ofToday，1999，35537；；美国专利US6004583；US5866619；US5849327；US5681584；WO9528963A1主要集中于以下方面①前药设计。结肠内有较多种类和数量的共生菌，它们产生种类繁多的酶，包括偶氮酶、糖苷酶、环糊精酶。把药物制成带有特殊功能键的前药，它在小肠内不被吸收，当输送到结肠后受酶的分解而逐渐释放原型药物。治疗溃疡性结肠炎的5-氨基水杨酸被制成柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪就是利用此原理。但找到把多肽类制备成前药的合成技术很困难，并且极有可能会造成多肽活性丧失。
②pH敏感聚合物包衣。人体消化道的pH值有一定规律。胃内pH保持在1～3；小肠为弱酸性接近于中性；结肠部位为中性至弱碱性。用某些pH敏感聚合物对药物颗粒或片剂包衣后给药，聚合物在消化道上部稳定，在结肠部位逐渐溶解而释药。目前上市的5-氨基水杨酸结肠给药制剂大多采用此法。丙烯酸树脂是常用的包衣材料。但此法的缺点在于小肠末端已呈弱碱性，到结肠前端pH值又略有下降，食物的影响也不可忽视。因此单独用此方法的给药系统结肠定位性不稳定。
③生物降解聚合物包衣。此法原理同①，具有特殊官能团的聚合物在结肠内被肠内细菌产生的酶分解后，包衣层被破坏释放药物。但实验发现只有水溶性较好的聚合物降解较快，但水溶性太高又会在小肠部位溶解，并且合成有合适偶氮键或甙键的聚合物并不十分容易，还要对其生物可容性进行检测。
④药物埋藏于生物降解聚合物。此法对聚合物要求没有③高，但释药速率很大程度上取决于结肠蠕动和与药物颗粒磨擦的强度。
⑤时间控释系统。该方法主要利用聚合物吸水膨胀到一定程度后即胀破包衣层释放药物。这一方法研究较早并有较成型技术，如Pulsincap、Oros、Osmet、Time-Clock等。它开始并非为结肠给药专门设计的。因为从口腔到结肠的输送时间较固定(8小时)，所以这一方法可用于结肠给药。用于治疗结肠炎的5-氨基水杨酸和甾体激素都有此类产品上市。但胃的排空时间差异较大，不同类型的食物对凝胶的吸水也有影响。因此单独采用此技术的产品释药时间个体差异较大。
⑥还原氧化敏感聚合物；生物粘附系统；离子交换树脂。这些方面的研究很少。
目前结肠给药系统的研究趋势是将多种技术组合，增强系统的靶向性。这方面也有较多报道，结果显示比应用单项技术要好。在不同技术组合设计时还要综合考虑药物性质、材料来源、技术设备等。
Takaya等报道了压力控制结肠给药胶囊(Pressure-controlled colondelivery capsules，PCC)J Controlled Release，1998，50111；JDrug Targeting，1996，459；JControlled Release，1998，52119，它是在明胶胶囊的内表面涂敷乙基纤维素(EC)层，内装药物溶液或混悬液，口服后明胶层立即溶解，此时释放系统象内部充满水的气球，气球的膜就是乙基纤维素。胃肠道上部的内容物含水分多，粘度小，乙基纤维素球有足够的强度和流动性，可以耐受此时胃肠压力。由于结肠对水的重吸收，肠腔内容物的粘度增大，肠内压力也增大，当乙基纤维素球不能耐受肠内压力时就会破裂，并释放其中的药物。该给药系统的关键在于乙基纤维素膜的厚度，如果太薄，会在小肠位置即释放药物；如果太厚，可能在结肠中部释放药物而影响药效。食物及人体生理状态也对压力控制结肠给药胶囊释放位置影响较大。该给药系统的安全性值得商榷。
另外，生物技术药物在最近10年内发展迅猛，已被大量用于临床，典型代表有人粒细胞集落刺激因子，胰岛素，人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，降钙素，人生长激素，干扰素，白细胞介素，促红细胞生成素，环孢菌素，各种疫苗。绝大多数生物技术药物是多肽和蛋白质，由于前述原因它们在胃肠道内很难吸收。科学家的研究证明，结肠是多肽和蛋白质口服吸收的最佳部位，而药物在结肠最好是液体状态才有助于扩散和吸收；但目前的技术水平很难实现生物药物的结肠给药。
本发明的目的是提供一种定位定时效果显著、安全性强、可装药物适用范围广泛的胶囊体。
本发明的另一个目的是提供一种上述胶囊体的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种上述胶囊体的用途。
本发明的胶囊体包括在胶囊壳体的内壁涂敷一层水不溶聚合物，在胶囊壳体的外壁涂敷一层肠溶pH敏感聚合物。
其中，所述水不溶聚合物可包括乙基纤维素、玉米朊、醋酸纤维素和聚醋酸乙烯酯。
所述肠溶pH敏感聚合物为在pH5以上溶解、在pH4以下难于溶解的物质，多为天然或人工合成，可包括丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸酯糖衍生物和虫胶。
所述水不溶聚合物和肠溶pH敏感聚合物均可以溶于一种或任意比例的几种常见有机溶剂，包括乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷。
本发明的胶囊体还可以包括直接采用肠溶胶囊代替普通明胶胶囊，再在胶囊壳体的外壁涂敷一层肠溶pH敏感聚合物。这种肠溶胶囊在制备时，可以把普通胶囊用甲醛浸蘸或气熏处理，将外层明胶分子的氨基被结合，使之不能溶于胃液，而能在肠液中溶解。以褐藻胶为主要材料制备的胶囊也具有肠溶性。
本发明的胶囊体还可以包括在封口处封有封口胶。所述封口胶可以是胶囊内壁的水不溶聚合物的浓缩溶液，或其它具有粘性的物质。
本发明的胶囊体的制备方法包括将溶于溶剂中的水不溶聚合物灌入胶囊壳体的身和帽中，溶液液面与胶囊身口或帽口相平，在2-30℃下自然挥发至干，即在胶囊身和帽内壁表面留下一层衣膜；将胶囊壳体的身和帽闭合，采用浸蘸法或喷雾法将肠溶pH敏感聚合物涂敷在胶囊外壁上。
其中，胶囊内壁涂敷水不溶聚合物的方法还可以采用将闭合的胶囊壳体底端或顶端钻一小孔，注入较高浓度的水不溶聚合物溶液，然后以两空连线为轴不停旋转，直至挥干留下一层膜。
所述胶囊外壁涂敷的方法在一般药剂学书籍中都有介绍，可以手工进行或采用专门的机械设备，也可以参考专利US4670287描述的方法。
胶囊体的厚度直接影响胶囊的强度和释放药物的位置。因为不同胶囊材料的溶解性能和膜强度不同，并且胶囊材料中除聚合物外还可以添加增塑剂、铺展剂、抗粘着剂、色素等，又使它们的物理化学性质产生变化，所以不同处方的胶囊材料得到的胶囊膜厚度各不相同，一般在100-600μm范围内。
本发明的胶囊体的结构特点是胶囊内装药物溶液或能在体温下变为液体的药物组合物，胶囊体内壁涂敷一层不溶性聚合物，外壁包裹一层pH敏感聚合物；口服后不受胃液和胃排空时间的影响，在胃内没有变化，进入小肠后外层pH敏感聚合物逐渐溶解，到达结肠部位时已基本溶解完全，这时胶囊体外壳变薄，并且受到结肠内较大压力，胶囊体破裂而释放药物。
采用本发明的胶囊体的给药系统的特点是①药物只能以溶液分子状态被人体吸收，而结肠内液体量很少，如果药物以固体状态给药，即使在结肠内释放，也不能很好溶解和吸收；也就是说药物在结肠内的溶解和扩散是吸收的限速步骤。②两种控释技术组合。小肠内容物运动至结肠的时间较固定，我们采用pH敏感聚合物“识别”系统开始进入小肠，并在到达结肠前基本溶解。同时胶囊材料明胶也会很快溶解。因为结肠内容物中水份已被大量吸收，压力远大于小肠，所以给药系统的不溶性膜会被压破而释放药物。由于在小肠部位有pH敏感聚合物和不溶性聚合物双层膜的存在，系统强度比到达结肠时要大，防止了系统提前释药。
胶囊剂中的内容物可以是液体，包括均相和非均相液体、半固体或固体，后二者应在体温下变为粘度较小的流体或溶液。
本发明的胶囊体适用于结肠给药系统的可控释放药物，特别是生物基因工程药物，如人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、胰岛素、降钙素、干扰素、人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、人生长激素、白细胞介素、环孢菌素、各种疫苗等。
由于结肠给药系统在医药学上的特殊作用，本发明的胶囊体内装药物的种类还很多，包括抗炎类药物、镇静助眠药、抗肿瘤药物、抗溃疡药、驱肠虫药、平喘药、抗微生物药、心血管药、抗过敏药、激素类药以及生物技术药物等。具体药物例如5-氨基水扬酸，布洛芬，萘普生，水杨酸，吲哚美辛，吡罗昔康，对乙酰氨基酚，咖啡因，安定，舒乐安定，苯巴比妥，三唑仑，氨美扎酮，5-氟尿嘧啶，甲氨喋呤，环磷酰胺，氟尿嘧啶，阿霉素，长春新碱，顺铂，西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁，奥美拉唑，兰索拉唑，硫糖铝，阿苯达唑，沙丁胺醇，甲硝唑，青霉素，头孢菌素，四环素，红霉素，庆大霉素，克林霉素，磺胺嘧啶，小檗碱，异烟肼，利福平，氟康唑，克霉唑，阿昔洛韦，左旋咪唑，硝酸甘油，硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平，卡托普利，氯苯那敏，苯海拉明，氯雷他定，可的松，地塞米松。
本发明的胶囊体内还可以装在结肠部位释放有其特殊作用及功能的保健品、营养添加剂。例如治疗便秘的火麻油、改善肠道微生物环境的活菌制剂、能够被肠道细菌发酵分解产生人体必须营养物质，如维生素。
采用本发明的胶囊体，当药物为溶液时的充填方法可以和一般胶囊药物充填方法类似，即直接将药物溶液注入胶囊体内，再用胶囊帽封闭；其中胶囊闭合时要在胶囊身(帽)开口端边缘涂上一层封口胶以防止药物溶液漏出；封口胶可以是胶囊内壁包衣材料的浓缩溶液或其它具有粘性的物质。药物溶液的灌装方法也可以在胶囊闭合后，在胶囊帽顶部钻一小孔，用注射器通过小孔把药物溶液注入胶囊，顶部小孔再用上述封口胶封闭。
有些药物在溶液状态不稳定，或难制成水溶液，可以把它们与具有适宜温度敏感性(即在体温以下呈固态或半固态，在体温以上呈液态)的物质或熔点略低于体温、常温下为固态的物质混合或作成固体分散体。前者如可可豆脂，后者如聚乙二醇1000。如果药物是以固体状态存在，则它们的灌装方法与常用胶囊填充法相同。半固体药物可以用注射器或参考US4497157描述的方法灌注。
下面结合实施例进一步描述本发明上述制备结肠定位胶囊在健康人体上作“钡餐”实验，证明该胶囊在胃和小肠部位没有破裂和释放药物，在盲肠处开始释放内容物，在横结肠前端药物已基本释放完毕。
上述胶囊清晨给药于已禁食(未禁水)12小时的狗，6小时后开始进食。在1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12小时抽取1毫升血，离心后得到血浆，按照预先设计的分析方法测定血浆中5-ADA浓度，绘制药时曲线如
图1所示，同时和市售5-ADA肠溶衣片比较。
图1曲线为5-ADA不同制剂给药后血药浓度和时间的关系。---代表普通胶囊，一代表采用本发明胶囊体的胶囊。
用实施例二给药于狗，测定白细胞水平(BTL)，并和普通胶囊对照，结果如图2所示；图2曲线为G-CSF不同制剂给药后白细胞水平和时间的关系。---代表普通胶囊，一代表采用本发明胶囊体的胶囊。
权利要求
1.一种胶囊体，其特征是包括在胶囊壳体的内壁涂敷一层水不溶聚合物，在胶囊壳体的外壁涂敷一层肠溶pH敏感聚合物；其中，所述水不溶聚合物包括乙基纤维素、玉米朊、醋酸纤维素和聚醋酸乙烯酯；所述肠溶pH敏感聚合物包括丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸酯糖衍生物和虫胶。
2.如权利要求1所述的胶囊体，其特征是所述水不溶聚合物和肠溶pH敏感聚合物均溶于包括乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或任意比例的几种溶剂中。
3.如权利要求1所述的胶囊体，其特征是还包括直接采用肠溶胶囊代替普通明胶胶囊，再在胶囊壳体的外壁涂敷一层肠溶pH敏感聚合物。
4.如权利要求1所述的胶囊体，其特征是直接采用褐藻胶胶囊代替普通明胶胶囊，再在胶囊壳体的外壁涂敷一层肠溶pH敏感聚合物。
5.如权利要求1所述的胶囊体，其特征是还包括在封口处封有封口胶；所述封口胶采用胶囊内壁的水不溶聚合物的浓缩溶液。
6.一种如权利要求1-5所述的胶囊体的制备方法，其特征是包括将溶于溶剂中的水不溶聚合物灌入胶囊壳体的身和帽中，溶液液面与胶囊身口或帽口相平，在2-30℃下自然挥发至干，即在胶囊身和帽内壁表面留下一层衣膜；将胶囊壳体的身和帽闭合，采用浸蘸法或喷雾法将肠溶pH敏感聚合物涂敷在胶囊外壁上。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是胶囊内壁涂敷水不溶聚合物的方法采用将闭合的胶囊壳体底端或顶端钻一小孔，注入较高浓度的水不溶聚合物溶液，然后以两空连线为轴不停旋转，直至挥干留下一层膜。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征是胶囊体的厚度在100-600μm范围内。
9.如权利要求1-5所述的胶囊体的用途，其特征是用于结肠给药系统。
10.如权利要求9所述的胶囊体的用途，其特征是用于人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、胰岛素、降钙素、干扰素的结肠给药系统。
全文摘要
本发明为一种胶囊体及其制备方法和用途。本胶囊体包括在胶囊壳体的内壁涂敷一层水不溶聚合物,在胶囊壳体的外壁涂敷一层肠溶pH敏感聚合物。采用本发明的胶囊体的给药系统的特点是药物在结肠内的溶解和扩散是吸收的限速步骤;胶囊运动至结肠的时间较固定,防止了系统提前释药,定位定时效果显著,安全性强,且可装药物适用范围广泛;可用于结肠给药系统的可控释放药物,特别是用于生物基因工程药物,如人粒细胞集落刺激因子等。
文档编号A61K9/52GK1343488SQ0012481
公开日2002年4月10日 申请日期2000年9月15日 优先权日2000年9月15日
发明者付俊昌 申请人:付俊昌