包含酚类化合物和二苯甲酮的稳定化制剂的制作方法

专利名称：包含酚类化合物和二苯甲酮的稳定化制剂的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及一种化妆品和/或药物制剂，其包含一种或多种式(I)化合物和一种或多种式(II)化合物，或者由一种或多种式(I)化合物和一种或多种式(II)化合物组成
其中，对于式(I)而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基， R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基， n 为0～20的整数，和 R8 为甲基或具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基；
其中，对于式(II)而言 R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13，和 R13 为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原 子的直链或支链烷基， 本发明还涉及式(II)化合物用于稳定式(I)化合物的用途，以及稳定式(I)化合物的方法。
在化妆品产业领域中，对美白皮肤和漂白头发的组合物以及用于抗老年斑的组合物的需求日益增加。用于美白皮肤和漂白头发和用于抗老年斑的化妆品在具有深色皮肤和深色头发人群的亚洲国家中尤其占很大部分，另外，在中欧和在美国，这类用于化妆处理剂的组合物也正变得日益重要。
人的皮肤和头发的颜色主要由黑素细胞数量、黑素浓度和黑素生物合成程度所决定，皮肤和头发的颜色在一方面显著地受到内在因素比如个体的基因构成的影响，另一方面显著地受到外在因素比如特别是暴露于UV的强度和频率的影响。
美白皮肤和漂白头发的活性化合物通常参与黑素新陈代谢和/或分解代谢。黑素色素(其颜色通常为褐色至黑色)在皮肤黑素细胞中形成，被转移到角质形成细胞中，并引起皮肤或头发着色。在哺乳动物中，棕色-黑色的真黑素(eumelanin)主要由羟基取代的芳香族氨基酸比如L-酪氨酸和L-DOPA形成，此外，黄色至红色的棕黑素(phaeomelanin)由含硫分子形成(Cosmetics & Toiletries 1996，111(5)，43-51)。起始于L-酪氨酸，通过含铜关键酶酪氨酸酶形成L-3，4二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，其通过酪氨酸酶依次转化成多巴色素。通过一系列由不同酶催化的步骤，多巴色素被氧化成黑色素。
因此，在研究具有美白皮肤和漂白头发作用和/或抗老年斑作用的新的药剂中，目标非常普遍地是为寻找以极低浓度抑制酶酪氨酸酶的物质，所要考虑的其他因素是这些用于化妆品和/或药品中的物质必须不仅在极低浓度时为高活性的，而且还应当是 -毒理学可接受的， -皮肤良好耐受的， -对温度、pH和光稳定的(特别是在通常的化妆品和/或药物制剂中)， -优选无味的，和 -制备便宜的(即可采用标准方法和/或由标准前体制备)。
具体地，各种式(I)化合物，例如在US 2003/0180234、US 2003/0185773、JP 2000327557、JP 2001010925、US 4,959,393、EP 1 134 207、US 6,132,740、WO 2000/56702或US 6,869,598中描述的，以及特别是在DE 103 24 567、DE 103 24 566、WO 2004/105736和US 4,959,393中所描述的间二苯酚衍生物，以理想地方式符合大多数前述的产品要求。在例如在WO2004/105736和US 4,959,393中描述的化合物的情况下，式(I)的物质的美白皮肤和漂白头发及减少老年斑的活性来自对酪氨酸酶(一种黑色素形成中的关键酶)的抑制。通过相应的体外实验已清楚地证实了这点，所述体外试验包括用真菌酪氨酸酶的酶测定以及对B16小鼠黑素瘤细胞的细胞生物学研究。
对本领域技术人员来说，将对于具有一种或多种前述性质的合适的(活性)物质的研究进行到足够的程度是非常困难的，原因是在物质的化学结构方面与其生物活性及其稳定性方面不存在明确的相关性。而且，在潜在活性化合物的美白皮肤和漂白头发作用、毒理学可接受性、皮肤耐受性和/或稳定性之间不存在可预测的关系。
在实践中使用这样的活性物质的一个特别重要的前提是其本身的稳定性，特别是其在化妆品和/或药物制剂中的稳定性，其可能受到(日光和/或UV)光的不利影响，受某些温度或pH条件的影响以及在化妆品或药物制剂中通常用作共存物质的化学物质的影响。因此，在一方面，可能很难至少在一段持续期内保证活性物质的可得到的定量一致性；另一方面，可能很难防止化妆品和/或药物制剂的所不期望的变色，所述化妆品和/或药物制剂通常为可以局部施用的制剂。
众所周知的是酚类化合物，特别是本文中具有两个或多个OH基的酚类化合物是不稳定的，并且例如在光影响下、在某些pH条件下和在催化量的例如二价金属离子存在下具有进行重排反应或降解反应的趋势，这些反应中大部分与物质损失相关，并且，在许多情况下同样与物质自身或与包含酚类化合物的化妆品和/或药物制剂的黄色或甚至褐色变色相关相关。
因此，本发明的一个目的是将式(I)的酚类化合物配制成化妆品和/或药物制剂，其在降解和变色方面具有长期稳定性。该目的是根据本发明通过根据权利要求1的化妆品和/或药物制剂实现的。
出乎意料地，已经发现包含以下物质或由其组成的本发明的化妆品和/或药物制剂 a)酪氨酸酶抑制量的一种或多种式(I)化合物
其中，对于式(I)而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基， R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基， n 为0～20的整数，和 R8 为甲基或具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基 和 b)一种或多种式(II)化合物，
其中，对于式(II)而言 R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13 和 R13 为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原 子的直链或支链烷基， 式(II)化合物能高度改善式(I)的酚类化合物在化妆品和/或药物制剂中的稳定性。
特别地，在本文中，式(II)化合物能预防或延迟由日光或其它光引起的式(I)酚类化合物的变色。预防和延迟二者在化妆品制剂中都特别重要。因此，根据本发明，式(II)化合物用作用于稳定式(I)的酚类化合物的紫外滤光剂，其通过将一种或多种足以稳定式(I)酚类化合物的量的式(II)的紫外滤光剂应用于本发明的化妆品和/或药物制剂中来实现。
本发明优选制剂及其用途的优选实施方案描述在下面及实施例和权利要求书中。
优选本发明如下的那些制剂，其中，对于一种或多种式(I)化合物而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢或OH基，其中来自基团R1、 R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团同时代 表OH基， R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基， n 为0～20的整数，和 R8 为甲基或具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基。
特别优选本发明如下的那些制剂，其中对于一种或多种式(I)化合物而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、OH基、卤素、甲基或具有2、 3或4个C原子的直链或支链烷基，其中来自基团 R1、R2、R3、R4和R5的两个基团为氢，且两个基团 是OH基， R6 为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原子的直链或 支链烷基， R7 为甲基或具有2、3、4或5个C原子的直链或支链 烷基， R8 为苯基 和 n为0。
式(I)的优选化合物为下述那些，其中 R6 为氢或甲基， R7 为氢、甲基或乙基， n 为0～8的整数，和 R8 为甲基、环戊基、环己基或苯基。
特别优选的式(I)的酚类化合物为式(IB)和(IC)的那些，其中R1和R7具有上述规定的优选的定义，并且在式(IC)中，n为0～4的整数
在每种情况下(如图所示)，作为取代基的OH基和R1可占据所述芳香环上的任何期望的位置。
非常特别优选下述式(I)的酚类化合物 4-丁基间苯二酚(CARN18979-61-8) 和 尤其是下述详细描述的苯乙烯基间苯二酚(式(IA)，CARN85-27-8；4-(1-苯基乙基)-1，3-邻苯二酚)
式(IA) 进一步优选如下的本发明制剂，其包含重量比为5:1的 (i)作为式(I)化合物的苯乙烯基间苯二酚， 和 (ii)作为式(II)化合物的2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮。这类制剂已经描述在US Prov.60/756,205(Symrise GmbH & Co.KG)中。
式(II)的优选化合物为下述那些，其中R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、甲氧基或正辛氧基。
式(II)的特别优选化合物为例如 2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮， 2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮， 2-羟基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮， 二羟基-4-甲氧基二苯甲酮， 2，4-二羟基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-1；式(IIA))
式(IIA) 2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-2；式(IIB))
式(IIB) 和 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-3；式(IIC))
式(IIC)。
式(II)的非常优选的化合物为 2，4-二羟基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-1；式(IIA))， 2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-2；式(IIB))，和 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-3；式(IIC))。
借助于式(II)化合物在本发明中用途的特殊性，可以将这些优选的化合物制剂成化妆品和药物制剂，而不会有分解并具有颜色稳定性，并且甚至在长的时期段内显示出显著的美白皮肤和漂白头发的效果以及显著的老年斑减少效果。
本发明的一个优选的实施方案可能表明，通过用制剂进行进一步的比较稳定性试验，通过调节pH值小于或等于5.5，优选小于或等于4.5，有可能对式(I)的酚类化合物产生抗降解和有关变色的额外保护。
用制剂进行的进一步的比较稳定性试验表明，通过加入金属螯合剂，还可对式(I)的酚类化合物产生抗降解和与有关变色的额外保护。
在本文中可以使用的特别有利的金属螯合剂尤其为α-羟基脂肪酸，植酸，乳铁传递蛋白，α-羟基酸及其盐，包括柠檬酸、乳酸和苹果酸，以及半乳糖二酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、核糖酸及其盐、腐殖酸、没食子酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素，以及EDTA，EGTA和其衍生物。
进一步的内部比较稳定性试验表明，所述制剂，特别优选向其中加入本发明的光保护滤光剂、但是还向其中加入金属螯合剂和以及还根据其pH将其调节至最佳，都对式(I)的酚类化合物提供非常特别的抗降解和与有关变色的保护。
在本文中，特别通过本发明的制剂获得了式(I)的酚类的显著减少的降解和显著减少的变色，就本发明的制剂而言，向所述化妆品或药物制剂中以适当的混合比加入了如下所示的式(II)的光保护滤光剂，优选地，可联用本发明的方法与改善稳定性的其它方法，比如加入乙二胺四乙酸二钠(INCIEDTA二钠)或其它金属螯合剂和/或调节pH值小于或等于5.5，以及优选小于或等于4.5。
当将式(I)的酚类化合物用于化妆品和/或药物制剂中的酪氨酸酶抑制时，使用这些化合物主要是美容学的原因，尽管在特殊情况下，它们也可具有治疗特性。
例如，每日应用的活性化合物的量的浓度是不同的，这取决于对象的生理条件以及个体的具体参数，比如年龄或体重。可将式(I)化合物单独、作为混合物或与其它抑制酪氨酸酶的物质一起用于本发明的制剂中。使用本发明的稳定方法，可以毫无困难地将式(I)化合物加入所有可能的化妆品和/或药物制剂中。在本文中，还可(在某些情况下还是有利的)将式(I)化合物与其它活性化合物，比如具有美白皮肤和漂白头发作用的其它化合物或有抗老年斑活性的化合物混入化妆品和/或药物制剂中。在本文中，本发明的化妆品和/或皮肤病学/角质软化的制剂可具有典型的组分，并可作为皮肤病学的或角质软化的治疗剂或作为在化妆品护理处理方面的治疗剂而用于皮肤和/或头发的治疗。或者，可将它们用于装饰性化妆品。
本发明的进一步有利的制剂含水量为25wt.％～95wt.％，优选40wt.％～90wt.％，在每种情况下均基于所述制剂的总重量。
此外，具有油相重量分数为0.05wt.％～12wt.％的本发明的制剂是有利的。
为了本发明的目的，根据本发明制剂中油相的重量分数，油相可以乳化形式或溶液存在于所述制剂中。
也可以将本发明制剂中的油相指定为所述制剂的组分。可以将本发明这种制剂中的亲水性级分指定为所述制剂的亲水性组分。
油相本身可以依次由一种或多种油组分组成，其更详细地描述于之后(见下文)。
出乎意料地，用具有不同油相含量制剂的内部比较的人体内研究表明，尤其具有高的亲水性组分分数和明显减少的油相分数的制剂实现了这些目标，具有特别好的效果，因此，其可以特别优选地用作式1的酪氨酸酶抑制剂的转运系统。
特别地对于其中油相分数为基于所述制剂总重量的0.05wt.％～12wt.％的本发明的制剂，已发现显著更高的美白皮肤和漂白头发和减少老年斑的活性以及显著更高的生物利用度。
本发明的制剂可以优选地以O/W型乳剂形式存在。
本发明的制剂有利地包含一种或多种其它的UV滤光剂和/或一种或多种其它的酪氨酸酶抑制剂。
本发明优选的制剂包含总量能使本发明制剂的防晒指数大于或等于2，优选大于或等于5的紫外滤光剂和/或无机色素。
此外，优选本发明的制剂包含优选以美白皮肤和/或漂白头发的活性量存在的其它美白皮肤和/或漂白头发的活性化合物。
优选本发明的制剂包含足以获得皮肤冷却效果的量的活性冷却化合物。
此外，优选本发明的制剂包含一种或多种用于护理和/或清洁(a)皮肤和/或(b)头发的化合物。
此外，优选本发明的制剂包含感知(sensorially)活性量的一种或多种有香气物质。已经发现，对于下述本发明的混合物，式(I)化合物的稳定性得到了显著最好的改善，其中在即用的(ready-to-use)化妆品和/或药物制剂中，通式(II)的光保护滤光剂尤其是具有式(IIA)、(IIB)和(IIC)的光保护滤光剂的浓度为基于所述制剂总重量的0.05wt.％～12wt.％，优选0.1wt.％～10wt.％，特别优选0.5wt.％～8wt.％。
对于包含优选量的至少一种所述光保护滤光剂的本发明制剂而言，特别地，已经通过实验发现了式(I)的酚化合物的非常好的长期稳定性和/或非常好的颜色稳定性。
在本说明书的上下文中，长期稳定性是指基于最初加入本发明制剂中的式(I)化合物的总重量，至少6个月、优选至少12个月(每种情况均在25℃下)式(I)化合物的降解速率通常小于或等于10wt.％，优选小于或等于5wt.％。
此外，已经证实将式(I)化合物预溶解在油相(一种或多种油组分，优选下述说明的那些)中是特别有利的，所述油相中已经以确定的混合比加入了式(II)的光保护性滤光剂。在随后的下一步骤中，可以将包含一种或多种式(I)化合物的由此稳定的油相(在下文中，这类混合物被称为“预混物”)与化妆品或药物制剂的其它成分混合以制备即用的化妆品或药物制剂。本发明的另一方面涉及本发明的预混物，其包含以下物质或由其组成 a)一种或多种式(I)化合物
其中，对于式(I)而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基， R6和R7彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基， n 为0～20的整数，和 R8为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基， 和 b)一种或多种式(II)化合物
其中，对于式(II)而言 R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13， 和 R13 为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原 子的直链或支链烷基， 以及 c)一种或多种油组分，所述油组分在所述预混物中的总量为基于预混物总量的45wt.％或更高，优选60wt.％或更高。
对于预混物，同样可使用式(I)和式(II)的优选化合物。
预混物优选无水的。如果需要，预混物也可包含其它组分，比如金属螯合剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的预混物包括一种或多种选自式(IIA)、(IIB)和(IIC)的化合物的光保护性滤光剂，其量的比例为基于总混合物重量的0.1wt.％～10wt.％，优选0.5wt.％～2wt.％。
相对于式(II)的光保护性滤光剂总量优选使用的式(I)酚类化合物的总量滤光剂取决于所述制剂的性质，且有利地表现出足以稳定预混物中一种或多种式(I)化合物的量。
在预混物(如上所述)中，式(I)的酚类化合物与式(II)的光保护滤光剂的总量的重量比为大于5:1，优选50:1～6:1，优选30:1～8:1。
在本发明的即用型化妆品或药物制剂中，式(I)的酚类化合物与式(II)的光保护性滤光剂的重量比为小于5:1，优选4:1～1:20，优选2:1～1:12。
在本发明的意义内，合适的油相或合适的油组分包括下述物质 (i)具有15个或更多个C原子、尤其具有18～45个C原子的直链或支链的饱和石蜡(矿物油)； (ii)具有12个或更多个C原子的酯，其由具有6～30个C原子的直链或支链的脂肪酸和具有3～30个C原子的直链或支链饱和或不饱和的一元、二元或三元醇形成，这些酯不含有游离羟基； (iii)苯甲酸和具有8～20个C原子的直链或支链饱和或不饱和一元链烷醇(monoalkanols)所形成的酯； (iv)由具有3～30个C原子的醇和萘单羧酸或萘二羧酸所形成的单酯或二酯，特别是萘单羧酸C6-C18酯和萘二羧酸二-C6-C18酯； (v)直链或支链的饱和或不饱和二-C6-C18-烷基醚； (vi)硅油； (vii)式(III)的2-烷基-1-链烷醇
其中 Q1为具有6～24个C原子的直链或支链烷基，和 Q2为具有4～16个C原子的直链或支链烷基。
在较窄(和优选的)意义上的本发明中的油相或油组分，即本发明仅以微少部分存在的物质，包括下述物质 (i)具有20～32个C原子的直链或支链的饱和石蜡； (ii)具有至少14个C原子的酯，其由具有8～24个C原子的直链或支链饱和脂肪酸和具有3～24个C原子的直链或支链、饱和或不饱和的一元、二元或三元醇形成，这些酯不含有游离羟基； (iii)由苯甲酸和具有10～18个C原子的直链或支链的饱和一元链烷醇所形成的酯； (iv)2，6-亚萘基二羧酸二-C6-C12酯； (v)直链或支链的、饱和的二-C6-C18-烷基醚，特别是(直链)二-C6-C12-烷基醚； (vi)硅油，选自环三硅氧烷、环五硅氧烷、二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合形式； (vii)式(III)的具有12～32个C原子的2-烷基-1-链烷醇， 其中 Q1为具有6～18个C原子的烷基(优选直链)，和 Q2为具有4～16个C原子的烷基(优选直链)。
在本发明的最窄(和最优选的)意义上的油相包括下述物质 (i)具有20～32个C原子的直链或支链的饱和石蜡，比如异二十烷或角鲨烷； (ii)具有至少16个C原子的酯，其由具有8～18个C原子的直链或支链饱和脂肪酸和具有3～18个C原子的直链或支链、饱和的或不饱和的一元、二元或三元醇所形成，这些酯不含有游离羟基； (iii)由苯甲酸和具有12～15个C原子的直链或支链的饱和一元链烷醇所形成的酯，特别是C12-15-烷基苯甲酸酯； (iv)2，6-萘二羧酸二C6-C10酯，特别是2，6-萘二羧酸二乙基己酯-； (v)直链二C6-C10-烷基醚；特别是二正辛基醚(二辛基醚)； (vi)硅油，选自十一甲基环三硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷(cyclomethicone)、十甲基环戊硅氧烷、二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷； (vii)式(III)的具有12～32个C原子的2-烷基-1-链烷醇， 其中 Q1为具有6～18个C原子的烷基(优选直链)，和 Q2为具有4～16个C原子的烷基(优选直链)。
在油相中类型(i)的特别优选的组分如下肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酯、芥酸芥酯、异硬脂酸2-乙基己酯、异壬酸异三癸酯、椰油酸2-乙基己酯、辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯以及这些酯的合成、半合成和天然混合物，例如霍霍巴油(jojoba oil)。
脂肪酸甘油三酯(油相中类型(i)的油组分)也可以为合成的、半合成的和/或天然的油的形式或由这些组成的形式，实例为橄榄油、葵花油、大豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油及其混合物。
在油相中类型(vii)的特别优选的油组分如下2-丁基-1-辛醇、2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-十二烷醇、2-癸基-十四醇、2-十二烷基-1-十六醇和2-十四烷基-1-十八醇。
油相中特别优选的油组分为包含C12-C15-烷基苯甲酸酯和异硬脂酸2-乙基己酯的混合物、包含C12-C15-烷基苯甲酸酯和异壬酸异十三烷醇酯的混合物、包含C12-C15-烷基苯甲酸酯、异硬脂酸2-乙基己酯和异壬酸异十三烷醇酯的混合物、包含环聚甲基硅氧烷和异壬酸异十三烷醇酯的混合物和包含环聚甲基硅氧烷和异硬脂酸2-乙基己酯的混合物。本发明的另一方面涉及本发明的通过制备下述混合物而稳定式(I)化合物的方法，所述混合物包含以下物质或由其组成 a)一种或多种式(I)化合物
其中，对于式(I)而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基， R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基， n 为0～20的整数，和 R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基， 和 b)一种或多种式(II)化合物，
其中，对于式(II)而言 R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13 和 R13 为甲基或者具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基 和 c)如果需要，一种或多种油组分。
对于本发明的这一方法而言，同样可使用式(I)和(II)的优选化合物。
所述方法中之一可以通过式(I)化合物的长期稳定性和/或颜色稳定性的改善而确定式(I)化合物的稳定性。
在一个优选的实施方案中，该类型的本发明方法具有作为本发明制剂或本发明预混物的所得混合物。
在本发明的一个优选方法中，其中所得的混合物是本发明的制剂，所述方法包括下述步骤或由其组成 a)提供一种或多种式(I)化合物， b)提供包含一种或多种式(II)化合物和一种或多种油组分的混合物，所述油组分的总量为基于所述混合物的45wt.％或更高， c)将一种或多种来自步骤a)的式(I)化合物溶于来自步骤b)的混合物中， 以及随后 d)混合来自步骤c)的所得预混物与化妆品和/或药物制剂的其它成分。
本发明的另一方面涉及一种美白皮肤和/或漂白头发和/或减少老年斑的方法，其包括下述步骤或由其组成 -将本发明的制剂施用于皮肤和/或头发。
本发明的另一方面涉及一种或多种式(II)化合物用于制备包含一种或多种式(II)化合物和一种或多种式(I)化合物或由其组成的混合物的用途，
其中，对于式(II)而言 R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13 和 R13 为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基，
其中，对于式(I)而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基， R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原子的直链或支链烷基， n为0～20的整数，和 R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基。
对于本发明的这一方法而言，同样可使用式(I)和式(II)的优选化合物。
本发明的另一方面涉及一种或多种式(II)化合物用于一种或多种式(I)化合物的长期稳定和/或颜色稳定的用途，
其中，对于式(II)而言 R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13 和 R13 为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基，
其中，对于式(I)而言 R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基， R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基， n 为0～20的整数，和 R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基。
对于本发明的此用途而言，同样可使用式(I)和(II)的优选化合物。
利用本发明的方法稳定的且包含一种或多种式(I)化合物和一种或多种式(II)化合物的制剂优选为下述制剂的一部分或以下述形式之一存在 “水包油”(O/W)型乳剂、PIT乳剂、Pickering乳剂、微乳、笔剂(pencil)、棒(stick)、喷雾剂、泡沫、浸渍溶液(impregnating solution)(例如卸妆巾(cosmetic wipe)的)、清洁组合物例如肥皂、合成洗涤剂、液体洗涤剂、淋浴和洗浴用品； 皮肤护理组合物、霜剂、洗剂、乳液、乳剂泡沫、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、凝胶(例如水凝胶或水分散体凝胶)、香液、浆液(serum)、滚抹剂(roll-on)、泵式喷雾剂、气雾剂(发泡的、不发泡的或后发泡的)、足部护理组合物(包括角质层分离剂(keratolytics)、除臭剂)、驱虫剂、防晒剂、晒后产品、剃须组合物、脱毛剂、头发护理组合物比如例如洗发香波、2合1洗发香波、去头屑洗发香波、婴儿洗发香波、干性发质洗发香波、洗发香波浓缩液、调理剂(conditioner)、头发滋补剂、洗发液、护发素(hair rinse)、定型乳膏、烫发和定型组合物、头发顺滑组合物(拉直组合物(straightening composition)、直发剂(relaxer))、头发定型组合物(喷雾剂)、定型助剂(例如凝胶)、金黄色漂染(bleach-blonding)组合物、头发漂白剂(hair lightener)、护发素(hair conditioner)、头发摩丝、染发剂、除臭剂和/或止汗剂；嗽口水和口腔喷雾剂、剃须后香膏、剃须前和剃须后洗剂、眼部护理剂、化妆品、卸妆剂、婴儿用品、沐浴用品(例如胶囊)或面膜(mask)。进一步有利的是式(I)化合物存在于微囊形式中，例如在脂质体或纤维素胶囊中。
利用本发明的方法稳定的化妆品和/或药物(治疗)制剂(特别是局部制剂)(特别是美白皮肤和漂白头发的组合物)可包含通常用于这类制剂中的化妆品和/或药物助剂和添加剂，实例为防晒剂、防腐剂、杀菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、活性冷却化合物、驱虫剂(例如DEET、IR 3225、Dragorepel)、植物提取物、活性抗炎化合物、促进伤口愈合的物质(例如甲壳质或脱乙酰壳多糖及其衍生物)、成膜物质(例如聚乙烯吡咯烷酮或脱乙酰壳多糖或其衍生物)、常规抗氧化剂、维生素(例如维生素C及衍生物、生育酚及衍生物，维生素A及衍生物)、2-羟基羧酸(例如柠檬酸、苹果酸、L-乳酸、D-乳酸或dl-乳酸)、护肤剂(例如胆固醇、神经酰胺、拟神经酰胺(pseuodceramide))、软化剂、保湿物质和/或湿润物质(humectantsubstance)(特别是甘油、脲或1，2-链烷二醇，比如1，2-戊二醇、1，2-己二醇和/或1，2-辛二醇)、饱和脂肪酸、单或多不饱和脂肪酸、α-羟基酸、多羟基脂肪酸或其衍生物(例如亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸或花生四烯酸及其相应的天然或合成酯)、蜡或其它化妆品或皮肤科制剂的典型成分，比如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、聚硅氧烷衍生物、活性去头屑化合物(例如氯咪巴唑(climbazole)、酮康唑、吡罗克酮油胺(piroctone oleamine)、硫氧吡啶锌)、护发剂、香料、抑制起泡剂、染料、具有着色作用的色素、增稠剂、表面活性物质、表面活性剂、乳化剂、植物部分和植物提取物(例如山金车、芦荟、长松萝、长春藤、大荨麻、人参、指甲花、甘菊、万寿菊、迷迭香、鼠尾草、黑莓、木贼或百里香)、蜂王浆、蜂胶、蛋白质、蛋白质水解物、酵母提取物、啤酒花提取物和小麦提取物、肽或胸腺提取物。
要使用的化妆品和/或药物(特别是皮肤病用的)、助剂和添加剂以及一种或多种有香气物质(香料)的具体量可以由本领域技术人员利用简单的试验根据相应产物的性质容易地确定。
包括式(I)的酚类化合物的本发明制剂也可包含具有美白皮肤作用的其它活性化合物。根据本发明，在本文中可使用所有通常用于或适于化妆品和/或药物特别是皮肤病应用的活性的美白皮肤化合物。
在这方面，有利的活性的美白皮肤化合物为曲酸(5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮)、曲酸衍生物例如曲酸二棕榈酸酯，熊果苷，抗坏血酸，抗坏血酸衍生物，氢醌，氢醌衍生物，含硫分子比如谷胱甘肽或半胱氨酸，α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物， N-乙酰基酪氨酸及衍生物，十一碳烯酰基苯丙氨酸，葡糖酸，色酮衍生物比如芦荟苦素、类黄酮，麝香草酚衍生物，1-氨基乙基次膦酸，硫脲衍生物，鞣花酸，烟酰胺，锌盐例如氯化锌或葡糖酸锌，苧侧素及衍生物，三萜比如山楂酸(maslicacid)，甾醇比如麦角甾醇，苯并呋喃酮比如洋川芎内酯(senkyunolide)，乙烯基愈创木酚和乙基愈创木酚，二酸(dionic acid)类比如十八碳烯二酸和壬二酸，一氧化氮合成抑制剂比如L-硝基精氨酸及其衍生物，2，7-二硝基吲唑或硫瓜氨酸，金属螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁传递蛋白、腐殖酸、没食子酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素)，类视黄醇(retinoid)，豆奶，大豆提取物，丝氨酸蛋白酶抑制剂或硫辛酸或用于美白皮肤和漂白头发的其它合成或天然的活性化合物，这些化合物还可以以植物提取物的形式使用，比如熊果提取物、米提取物、番木瓜提取物、甘草根提取物或由其浓缩的成分比如光甘草定或甘草查耳酮A、波罗蜜提取物、酸模属(Rumex)和Ramulus属的提取物、松属(Pinus)提取物和葡萄属提取物或由此浓缩的芪衍生物、虎耳草属(saxifraga)、桑椹、黄芩属(Scutelleria)和/或葡萄的提取物。
对于所述化妆品和/或药物的用途，特别是皮肤病学的用途，本发明的活性制剂以通常用于化妆品和皮肤病学产品的方式以足够量施用于皮肤和/或头发。在本文中，特别的优点尤其由下述化妆品和皮肤病学的制剂提供，所述制剂包含主要用于稳定以防止降解和变色的式(II)的光保护滤光剂和一种或多种其它防晒滤光剂(紫外吸收剂、紫外滤光剂)，作为结果，一方面更有效地保护了包含在所述制剂中的式(I)的酚类化合物以防止降解和变色，另一方面，所述制剂同样用作漂白头发或美白皮肤和减少老年斑的产品以及用作防晒剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的化妆品和/或药物制剂包括一种或多种其它防晒滤光剂(紫外吸收剂)，优选UV吸收剂总分数为基于所述制剂总重量的0.1wt.％～30wt.％、更优选0.2wt.％～20wt.％、特别是0.5wt.％～15wt.％。
出于稳定的目的，紫外滤光剂的总量优选为基于所述制剂总重量的0.01wt.％～10wt.％，特别是0.05wt.％～5wt.％。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化妆品和/或药物制剂，特别是皮肤病学活性的制剂，包含总量使本发明制剂的防晒指数大于或等于2(优选大于或等于5)的紫外滤光剂和/或无机色素。这些防晒剂适于保护皮肤和头发。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化妆品和/或药物制剂，特别是皮肤病学活性的制剂，还包含一种或多种防晒滤光剂(紫外吸收剂)，例如，对于这些防晒滤光剂而言，其可以通常用于防晒制剂的各种形式存在。因此，它们可以是例如水包油(O/W)型乳剂、凝胶、水分散体或气雾剂的形式。
本发明优选的化妆品和/或药物制剂包含式(II)的光保护性滤光剂，特别优选一种或多种式(IIA)、(IIB)和(IIC)的光保护性滤光剂。
有利地，对于所述制剂而言，其可包含一种或多种选自式(II)化合物的光保护性滤光剂和UV-A滤光剂或UV-B滤光剂 和/或至少一种其它广谱滤光剂 和/或 至少一种无机色素。
其它合适的光保护剂(紫外吸收剂)为例如来自下述种类的有机紫外吸收剂4-氨基苯甲酸及衍生物、水杨酸衍生物、其他二苯甲酮衍生物、其他二苯酰甲烷衍生物、二苯基丙烯酸盐(酯)类、3-咪唑-4-基丙烯酸及其酯、苯并呋喃衍生物、亚苄基丙二酸酯衍生物、包含一种或多种有机硅基团的聚合紫外吸收剂、肉桂酸衍生物、樟脑衍生物、三苯胺基-s-三嗪(trianilino-s-triazine)衍生物、2-羟基苯基苯并三唑衍生物、苯基苯并咪唑磺酸衍生物及其盐、邻氨基苯甲酸薄荷基酯、苯并三唑衍生物、吲哚衍生物。
以下列出的其它可用于本发明的目的的紫外吸收剂是优选的，但当然不限于此。
进一步优选的紫外滤光剂如下 UV-B滤光剂，例如 ·对氨基苯甲酸 ·乙氧基化的对氨基苯甲酸乙基酯(25mol) ·对二甲基氨基苯甲酸-2-乙基己酯 ·N-丙氧基化的对氨基苯甲酸乙酯(2mol) ·对氨基苯甲酸甘油酯 ·水杨酸高薄荷基酯(Homosalate)(Neo

HMS) ·水杨酸-2-乙基己酯(Neo

OS) ·水杨酸三乙醇胺盐(酯) ·水杨酸4-异丙基苄酯 ·邻氨基苯甲酸薄荷基酯(Neo

MA) ·二异丙基肉桂酸乙酯 ·对甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯(Neo

AV) ·二异丙基肉桂酸甲酯 ·对甲氧基肉桂酸异戊酯(Neo

E1000) ·对甲氧基肉桂酸二乙醇铵盐 ·对甲氧基肉桂酸异丙酯 ·2-苯基苯并咪唑磺酸及盐(Neo

Hydro) ·3-(4’-三甲基铵)-亚苄基莰烷-2-酮甲基硫酸盐 ·β-咪唑-4(5)-丙烯酸(尿刊酸) ·3-(4’-磺基)亚苄基莰烷-2-酮及盐 ·3-(4’-甲基亚苄基)-d，l-樟脑(Neo

MBC) ·3-亚苄基-d，l-樟脑 ·N-[(2和4)-[2-(氧代冰片-3-亚基)甲基]苄基]-丙烯酰胺聚合物 ·4，4’-[(6-[4-(1，1-二甲基)-氨基羰基)-苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)-二亚氨基]-二-(苯甲酸-2-乙基己酯)，(

HEB) ·亚苄基丙二酸酯-聚硅氧烷(

SLX) ·甘油基-乙基己酸酯-二甲氧基肉桂酸酯 ·二丙二醇水杨酸酯 ·4，4’，4”-(1，3，5-三嗪-2，4，6-三基三亚氨基)-三苯甲酸三(2-乙基己基)酯(

T150) 下述广谱滤光剂是优选的，例如 ·2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(Neo

303) ·2-氰基-3，3′-二苯基丙烯酸乙酯 ·2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸 ·羟基甲氧基二苯甲酮磺酸钠 ·2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基-5，5’-二磺基二苯甲酮二钠 ·苯酚，-(2H-苯并三唑-2-基-4-甲基-6-(2-甲基-3-(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲基甲硅烷基)-氧基)-二硅氧烷基)-丙基)，(

XL) ·2，2’-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚)，(

M) ·2，4-二[4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基苯基]-1，3，5-三嗪 ·2，4-二[{(4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，(

S) ·2，4-二[{(4-(3-磺酰)-2-羟基丙基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪钠盐 ·2，4-二[{(3-(2-丙基氧基)-2-羟基丙基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪 ·2，4-二[{4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-[4-(2-甲氧基乙基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪 ·2，4-二[{4-(3-(2-丙基氧基)-2-羟基丙基氧基)-2-羟基}苯基]-6-[4-(2-乙基羧基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪 ·2，4-二[{4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(1-甲基吡咯-2-基-)-1，3，5-三嗪 ·2，4-二[{4-三(三甲基硅氧基甲硅烷基丙基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪 ·2，4-二[{4-(2”-甲基丙烯基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪 ·2，4-二[{4-(1’，1’，1’，3’，5’，5’，5’-七甲基硅氧基-2”-甲基丙基氧基)-2-羟基}苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪 下述UV-A滤光剂是优选的，例如 ·对苯二亚甲基二莰烷磺酸及盐(

SX) ·4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷(Neo

357) ·亚苯基-二-苯并咪唑基四磺酸二钠盐(Neo

AP) ·2，2’-(1，4-亚苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)，单钠盐 ·2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸己酯(

A Plus) ·4-异丙基二苯甲酰基甲烷 ·亚茚满基(indanylidene)化合物本身DE 100 55 940(＝WO 02/38537)。
本文特别适于组合的紫外吸收剂如下 ·对氨基苯甲酸 ·3-(4’-三甲基铵)亚苄基莰烷-2-酮甲基硫酸盐 ·水杨酸高薄荷基酯(Homosalate)(Neo

HMS) ·2-苯基苯并咪唑磺酸及盐(Neo

Hydro) ·对苯二亚甲基二莰烷磺酸及盐(

SX) ·4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷(Neo

357) ·3-(4’-磺基)亚苄基莰烷-2-酮及盐 ·2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(Neo

303) ·N-[(2和4)-[2-(氧代冰片-3-亚基)甲基]苄基]丙烯酰胺聚合物 ·对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(Neo

AV) ·乙氧基化的对氨基苯甲酸乙基酯(25mol) ·对甲氧基肉桂酸异戊酯(Neo

E1000) ·2，4，6-三苯胺基(对羰基-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪(

T150) ·苯酚，2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3-(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲基甲硅烷基)氧基)二硅氧基)丙基)，(

XL) ·4，4’-[(6-[4-(1，1-二甲基)氨基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)-二亚氨基]二(苯甲酸2-乙基己酯)，(UvasorbHEB) ·3-(4’-甲基亚苄基)-d，l-樟脑(Neo

MBC) ·3-亚苄基-d，l-樟脑 ·水杨酸2-乙基己酯(Neo

OS) ·4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯(Padimate O) ·羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸和钠盐 ·2，2’-亚甲基二(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚)，(

M) ·亚苯基二苯并咪唑基四磺酸二钠盐(Neo

AP) ·2，4-二[{(4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪，(

S) ·亚苄基丙二酸酯-聚硅氧烷(

SLX) ·邻氨基苯甲酸薄荷基酯(Neo

MA) ·己基2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯(

A Plus) ·亚茚满基化合物本身DE 100 55 940(＝WO 02/38537)。
此外，可使用微粒紫外滤光剂或无机色素，如果需要，其可以被疏水化处理，比如钛氧化物(TiO2)、锌氧化物(ZnO)、铁氧化物(Fe2O3)、锆氧化物(ZrO2)、硅氧化物(SiO2)、锰氧化物(例如MnO)、铝氧化物(Al2O3)、铈氧化物(例如Ce2O3)和/或混合物。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案包含0.01wt.％～10wt.％，优选0.1wt.％～8wt.％的(皮肤和/或头发)护理物质部分。根据一个优选的实施方案，所述组合物包含一种或多种动物和/或植物护理油脂(然后，其为油相的一部分)，比如橄榄油、葵花油、精制豆油、棕榈油、芝麻油、菜籽油、杏仁油、琉璃苣油、月见草油、椰子油、牛油树脂、霍霍巴油、鲸油、牛脂、牛脚油和猪油. 如果需要，本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还包含其它具有护理性质的成分，例如具有6～30个C原子的脂肪醇。本文中的脂肪醇可以是饱和或不饱和的和直链或支链的。而且，这些脂肪醇可以在某些情况下为油相(III)的一部分，如果它们符合在其中给出的定义。可以使用的醇为例如癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、十二烷烯醇、辛二烯醇、癸二烯醇、十二烷二烯醇、油醇、蓖麻油醇、瓢儿菜醇、硬脂醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、辛醇(caprylyl alcohol)、辛醇(capryl alcohol)、亚油醇、亚麻醇和山嵛醇，以及其格尔伯特醇(Guerbet alcoho)，例如2-辛基-1-十二烷醇，实际上根据需要可将此名单扩展到相关结构化学的其它醇。所述脂肪醇优选地源自天然脂肪酸，通常通过还原所述脂肪酸的相应酯而制备。此外，还可使用通过还原天然存在的脂肪和脂肪油(比如牛脂、花生油、菜籽油(colza oil)、棉籽油、豆油、葵花油、棕榈仁油、亚麻仁油、玉米油、蓖麻油、菜籽油(rapeseed oil)、芝麻油、可可脂和椰子脂)而形成的脂肪醇级分。
可以优选方式用于化妆品和/或皮肤病学活性制剂(其利用本发明的方法稳定且包含式(I)的酚类化合物)中的具有护理性质的物质还包括 -神经酰胺，这里神经酰胺理解为N-酰基鞘氨醇(鞘氨醇的脂肪酸酰胺)或这样的脂质的合成类似物(所谓的拟神经酰胺)的含义，其显著地提高角质层的保水能力。
-磷脂，例如大豆磷脂、卵磷酯和脑磷脂 -脂肪酸 -植物甾醇和含植物甾醇的脂肪或蜡 -凡士林、石蜡油和硅油；后者尤其包括二烷基硅氧烷和烷基芳基硅氧烷，比如二甲基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷，以及其烷氧基化和季铵化的衍生物。
还可以有利地将动物和/或植物蛋白水解产物加入到本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案中。在这方面有利的物质尤其为弹性蛋白、胶原、角蛋白、乳蛋白、大豆蛋白、燕麦蛋白、豌豆蛋白、杏仁蛋白和小麦蛋白的级分或相应的蛋白水解物以及其与脂肪酸的缩合产物，和季铵化的蛋白水解产物，优选使用植物蛋白水解产物。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还可包含抗氧化剂，可使用所有适于或通常用于化妆品和/或皮肤病学用途的抗氧化剂。所述抗氧剂有利地选自氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑类(例如尿刊酸)及其衍生物，肽比如DL-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物， 脂酮酸及其衍生物(例如二氢脂酮酸)，金硫葡萄糖，丙基硫尿嘧啶及其它硫醇(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺以及其糖酯、N-乙酰酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯和月桂酯、棕榈酰酯、油酯、γ-亚油酯、胆固醇酯及甘油酯)以及其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂醇酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)以及非常低耐受量的亚砜亚胺(sulfoximine)化合物(例如丁硫堇亚砜亚胺、高半胱氨酸亚砜亚胺、丁硫堇砜、戊硫堇亚砜亚胺、己硫堇亚砜亚胺、庚硫堇亚砜亚胺)，另外的(金属)螯合剂例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁传递蛋白、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物，维生素C及衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸乙酸酯)，生育酚及衍生物(例如维生素E、维生素E乙酸酯)，维生素A及其衍生物(维生素A棕榈酸酯)以及安息香树脂的苯甲酸松柏醇酯，芸香酸及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，去甲二氢愈创木脂酸，去甲二氢愈创木酸，三羟基苯丁酮，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(例如甲硫氨酸硒)，芪及其衍生物(例如芪氧化物、反式芪氧化物)及所提及的这些活性化合物的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还可有利地包含维生素和维生素原，可使用所有适于和通常用于化妆品和/或皮肤病学应用的维生素和维生素原。本文特别值得一提的是维生素和维生素原，比如生育酚、维生素A、烟酸和烟酰胺、以及复合维生素B特别是生物素、和维生素C及泛醇及其衍生物特别是泛醇的酯和醚，和阳离子衍生化的泛醇比如泛醇三醋酸酯、泛醇单乙基醚及其单乙酸酯和阳离子型泛醇衍生物。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还可包含活性的抗炎和/或减轻发红和/或减轻发痒化合物(抗刺激剂)。在本文可以使用所有适于或通常用于化妆品和/或皮肤病学用途的活性的抗炎或减轻发红和/或减轻发痒化合物。有利地使用的活性的抗炎和减轻发红和/或减轻发痒化合物为皮质类固醇类型的甾体抗炎物质，比如氢化可的松、地塞米松、地塞米松磷酸盐、甲基氢化泼尼松或可的松，可通过加入其它的甾体抗炎剂而将此名单扩展。还可以使用非甾体抗炎剂。本文要通过实例方式提及的那些为昔康(oxicam)类，比如吡罗昔康或替诺昔康；水杨酸酯，比如阿司匹林、双水杨酯、醋柳酸或芬度柳；醋酸衍生物，比如双氯芬酸、二氯苯氧苯乙酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁或clindanac；灭酸(fenamate)类，比如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸或尼氟酸；丙酸衍生物，比如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬或吡唑类比如保泰松、羟基保泰松、非普拉宗(febrazone)或阿扎丙宗。
或者，可以使用天然抗炎或减轻发红和/或减轻发痒的物质。可以使用植物提取物，特异性高活性植物提取物级分和从植物提取物中分离的高纯度活性物质。特别优选以下提取物、级分和活性物质甘菊、芦荟、没药属(Commiphora)、茜草属(Rubia)、柳树、烧地柳叶菜(rose-baywillow-herb)、燕麦，以及纯物质比如尤其是没药醇、芹菜苷元7-糖苷、乳香酸、植物甾醇、甘草酸、光甘草定或甘草查耳酮A。包含式(I)化合物的制剂还可包含两种或多种活性抗炎化合物的混合物。
没药醇、乳香酸以及来自燕麦和紫锥菊(Echinacea)的提取物和分离的高纯度活性化合物特别优选作为抗炎物质和减轻发红和/或减轻发痒的物质而用于本发明的上下文中，并且α-没药醇和燕麦提取物以及从燕麦中分离的高纯度活性化合物是尤其优选的。
制剂中抗刺激剂(antiirritant)(一种或多种化合物)的量优选为基于制剂总重量的0.0001wt.％～20wt.％，特别优选0.0001wt.％～10wt.％，特别是0.001wt.％～5wt.％。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还可有利地包含保湿调节剂。例如下述物质用作保湿调节剂(保湿剂)乳酸钠、脲、醇、山梨醇、甘油、丙二醇、具有5-10个C数的脂肪族1，2-二醇、胶原、弹性蛋白或透明质酸、二酰基己二酸酯、凡士林、四氢甲基嘧啶羧酸(ectoin)、尿刊酸、卵磷脂、泛醇、植烷三醇、番茄红素、藻类提取物、神经酰胺、胆固醇、糖脂、脱乙酰壳多糖、硫酸软骨素、聚氨基酸和聚氨基糖、羊毛脂、羊毛脂酯、氨基酸、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物、糖(例如肌醇)、α-羟基脂肪酸、植物甾醇、三萜酸比如白桦脂酸或熊果酸、藻类提取物。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还可有利地包含单糖、二糖和低聚糖，例如葡萄糖、半乳糖、果糖(fructose)、甘露糖、果糖(fruit sugars)和乳糖。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还可有利地包含植物提取物，其通常通过提取整个植物而制备，单在个别情况下只从植物的花和/或叶、木质、皮或根中提取。对于可使用的植物提取物，尤其参照由Industrieverband

undWaschmittel e.V.(IKW)，Frankfurt出版的Leitfaden zurlnhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel[Manual of Declaration of theConstituents of Cosmetic Compositions]的第3版第44页开始的表中所列出的提取物。特别地有利的提取物为来自下述的那些芦荟、金缕梅、藻类、橡树皮、烧地柳叶菜、大荨麻(stinging nettle)、野荨麻(dead nettle)、啤酒花、甘菊、欧蓍草、山金车、金盏花、牛蒡根、木贼、山楂、菩提花、杏仁、松针、七叶树、檀香、杜松、椰子、芒果、杏、桔、柠檬、酸橙、柚、苹果、绿茶、柚子核、小麦、燕麦、大麦、鼠尾草、百里香、野百里香、迷迭香、白桦、锦葵、酢浆草(lady′s smock)、柳树皮、芒柄花、款冬、木槿、人参和姜根。
在本文中，来自下述的提取物是特别优选的芦荟、甘菊、藻类、迷迭香、金盏花、人参、黄瓜、鼠尾草、大荨麻、椴树花、山金车和金缕梅。还可以使用两种或多种植物提取物的混合物。可用于制备所述植物提取物制剂的提取剂尤其为水、醇及其混合物。在本文中，优选醇中的低级醇比如乙醇和异丙醇和多元醇比如乙二醇、丙二醇和丁二醇，特别是作为单独的提取剂和与水的混合物。所述植物提取物可以以纯形式或稀释的形式使用。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案可以在许多情况下有利地包含下述防腐剂 在本文中优选选择的防腐剂为比如苯甲酸及其酯和盐、丙酸及其盐、水杨酸及其盐、2，4-己二烯酸(山梨酸)及其盐、甲醛和多聚甲醛、2-羟基联苯醚及其盐、2-锌-磺酰亚胺基吡啶N-氧化物(2-zinc-sulfidopyridineN-oxide)、无机亚硫酸盐和亚硫酸氢盐、碘酸钠、三氯叔丁醇(chlorobutanolum)、4-乙基汞(II)-5-氨基-1，3-二(2-羟基苯甲酸)及其盐和酯、脱氢乙酸、甲酸、1，6-二(4-脒基-2-溴苯氧基)-正己烷及其盐、乙基汞(II)-硫代水杨酸的钠盐、苯基汞及其盐、10-十一碳烯酸及其盐、5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基-六氢嘧啶、5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷、2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇、2，4-二氯苄醇、N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲、4-氯间甲酚、2，4，4′-三氯-2′-羟基联苯醚、4-氯-3，5-二甲基苯酚、1，1′-亚甲基-二(3-(1-羟甲基-2，4-二氧代咪唑烷-5-基)脲)、聚(六亚甲基双胍)盐酸盐、2-苯氧基乙醇、六亚甲基四胺、1-(3-氯代烯丙基)-3，5，7-三氮杂-1-氮鎓杂金刚烷氯化物、1-(4-氯苯氧基)-1-(1 H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-2-丁酮、1，3-二(羟甲基)-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮、苯甲醇、吡啶酮乙醇胺(Octopirox)、1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、2，2′-亚甲基二(6-溴-4-氯酚)、溴氯苯、5-氯-2-甲基-3(2H)-异噻唑啉酮和2-甲基-3(2H)异噻唑啉酮与氯化镁和硝酸镁的混合物、2-苄基-4-氯苯酚、2-氯乙酰胺、氯己定、醋酸洗必泰、氯己定葡糖酸盐、氯己定盐酸化物、1-苯氧基丙-2-醇、N-烷基(C12-C22)三甲基溴化铵和N-烷基(C12-C22)三甲基氯化铵、4，4-二甲基-1，3-噁唑烷、N-羟甲基-N-(1，3-二(羟甲基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-N’-羟基甲基脲、1，6-二(4-脒基苯氧基)-正己烷及其盐、戊二醛、5-乙基-1-氮杂-3，7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷，3-(4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇、季铵盐、烷基-(C8-C18)-二甲基苄基氯化铵、烷基-(C8-C18)-二甲基苄基溴化铵、烷基-(C8-C18)-二甲基苄基糖精铵、苄基半缩甲醛、3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯、羟基甲基氨基乙酸钠或羟基甲基氨基乙酸钠。
在多种情况下，还可将主要用于抑制动物有机体上或动物有机体内所不期望的微生物生长的物质有利地用于本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂中。在这方面，除了常规防腐剂之外，值得提及的其它活性化合物除了常规抗生素大类之外，尤其为与化妆品相关的产物，比如三氯生、氯咪巴唑、辛氧基甘油、吡啶酮乙醇胺(1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮、2-氨基乙醇)、脱乙酰壳多糖、法呢醇、单月桂酸甘油酯或所述物质的组合，尤其用于抗腋臭、脚臭或头屑形成。
此外，还可以将具有抑制排汗活性的物质(止汗剂)特别有利地应用于本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案中以对抗体臭。使用的抑制排汗活性化合物首先是铝盐比如氯化铝、盐酸铝、硝酸铝、硫酸铝、乙酸铝等。此外，仍然可有利地使用锌、镁和锆的化合物。对于在化妆品和皮肤病学中止汗剂的应用而言，铝盐和铝/锆盐组合(稍微较小程度地)已基本上被证明是合适的。还值得一提的是羟基氯化铝，其被部分中和，因此，可较好地为皮肤所耐受(但是活性不是那么好)。除了铝盐，其他物质也是可能的，例如，a)沉淀蛋白质的物质，比如尤其是甲醛、戊二醛、天然的和合成的单宁和三氯乙酸，其引起汗腺表面堵塞，b)局部麻醉剂(特别是例如利多卡因、丙胺卡因或这些物质混合物的稀溶液)，其通过阻断周围神经通路而消除汗腺的交感神经传入，c)X、A或Y类型的沸石，其除了减少汗液分泌以外，还起不良气味吸附剂的作用，和d)肉毒毒素(细菌肉毒杆菌(Chlostridium botulinum)的毒素)，其还应用于多汗的情况下，多汗是一种汗液分泌的病理性增加，其作用是基于不可逆地阻断递质物质乙酰胆碱(其与汗液分泌有关)的释放。
此外，本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂还可包含具有冷却作用的物质。所优选的用于本发明上下文中的个别活性冷却化合物列举如下。本领域技术人员可将大量的其它活性冷却化合物补充到下述名单中；所列出的活性冷却化合物还可以彼此组合使用l-薄荷醇、d-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩醛(商品名

MGA)、乳酸薄荷酯(商品名

ML，乳酸薄荷酯优选l-乳酸薄荷酯，特别是l-乳酸l-薄荷酯)、取代的薄荷基-3-羧酸酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺、取代的环己烷羧酸酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟丙基薄荷酯、N-乙酰甘氨酸薄荷酯、异胡薄荷醇、羟基羧酸薄荷酯(例如3-羟基丁酸薄荷酯)、琥珀酸单薄荷酯、2-巯基环癸酮、2-吡咯烷-5-酮羧酸薄荷酯、2，3-二羟基-对薄荷烷、3，3，5-三甲基环己酮甘油缩酮、3，6-二-氧杂链烷酸3-薄荷酯和3，6-三-氧杂链烷酸3-薄荷酯、甲氧基乙酸3-薄荷酯、icilin。
优选的活性冷却化合物为l-薄荷醇、d-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名

MGA)、乳酸薄荷酯(优选乳酸l-薄荷酯，特别是l-乳酸l-薄荷酯，商品名

ML)，取代的薄荷基-3-羧酸酰胺(例如薄荷基-3-羧酸N-乙酰胺)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺、取代的环己烷羧酸酰胺、3-甲氧基丙烷-1，2-二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟丙基薄荷酯、异胡薄荷醇。
特别优选的活性冷却化合物为l-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名

MGA)、乳酸薄荷酯(优选乳酸l-薄荷酯，特别是l-乳酸l-薄荷酯，商品名

ML)、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟丙基薄荷酯。
非常特别优选的活性冷却化合物为l-薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名

MGA)、乳酸薄荷酯(优选乳酸l-薄荷酯，特别是l-乳酸l-薄荷酯，商品名

ML)。
取决于所述物质，待使用的活性冷却化合物的使用浓度优选为基于完成的(即用的)化妆品或药物制剂总重量的0.01wt.％至20wt.％的浓度范围，更优选0.1wt.％至5wt.％的浓度范围。
本发明的化妆品和/或药物(特别是皮肤病学活性的)制剂的优选实施方案还可包含阴离子、阳离子、非离子和/或两性表面活性剂，尤其是当晶体或微晶固体例如无机微色素(micropigments)被引入所述制剂中时。表面活性剂是可以在水中溶解有机非极性物质的两亲性物质。因此，根据本发明，表面活性剂不属于油相。在本文中，表面活性剂分子的亲水性部分通常为极性官能团，例如-COO-、-OSO32-、-SO3-，而疏水性部分通常为非极性烃基。通常根据亲水性分子部分的性质和电荷对表面活性剂进行分类。本文可以将它们分成四组 -阴离子表面活性剂， -阳离子表面活性剂， -两性表面活性剂，和 -非离子型表面活性剂。
阴离子表面活性剂通常含有作为官能团的羧酸基、硫酸基或磺酸基。在水溶液中，它们在酸性或中性介质中形成带负电荷的有机离子。阳离子表面活性剂几乎毫无例外地特征在于存在季铵基团。在水溶液中，它们在酸性或中性介质中形成带正电荷的有机离子。两性表面活性剂同时含有阴离子和阳离子基团，并因此根据pH在水溶液中具有阴离子或阳离子表面活性剂性质的表现。它们在强酸介质中具有正电荷，在碱性介质中具有负电荷。另一方面，它们在中性pH范围内为两性离子性的。聚醚链是典型的非离子表面活性剂。非离子表面活性剂在水介质中不会形成离子。
A.阴离子表面活性剂 可有利地使用的阴离子表面活性剂为酰基氨基酸(及其盐)，比如 -酰基谷氨酸，例如酰基谷氨酸钠、二-TEA-棕榈酰天冬氨酸盐和辛酸/癸酸谷氨酸钠， -酰基肽，例如棕榈酰基水解乳蛋白、椰油酰基水解大豆蛋白钠盐和椰油酰基水解胶原钠盐/钾盐， -肌氨酸盐，例如肉豆蔻酰基肌氨酸、月桂酰基肌氨酸TEA盐、月桂酰基肌氨酸钠和椰油酰基肌氨酸钠， -牛磺酸盐，例如月桂酰牛磺酸钠和甲基椰油酰基牛磺酸钠。
-酰基乳酸盐，月桂酰基乳酸盐，己酰基乳酸盐， -丙氨酸盐 羧酸及衍生物，例如 -月桂酸、硬脂酸铝、链烷醇镁(magnesium alkanolate)和十一碳烯酸锌， -酯-羧酸，例如硬脂酰乳酸钙、月桂醇聚醚-6-柠檬酸盐和PEG-4月桂酰胺羧酸钠， -醚-羧酸，例如月桂醇聚醚-13-羧酸钠和PEG-6-椰油酰胺羧酸钠， 磷酸酯和盐，例如油醇聚醚-10-磷酸酯DEA盐和二月桂醇聚醚-4-磷酸酯， 磺酸和盐，比如 -酰基羟乙基磺酸盐，例如椰油酰基羟乙基磺酸钠/铵， -烷基芳基磺酸盐， -烷基磺酸盐，例如甘油单椰油基酯硫酸钠、C12-14烯烃磺酸钠、月桂基磺基乙酸钠和PEG-3-椰油酰胺硫酸镁， -磺基琥珀酸盐，例如二辛基磺基琥珀酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠和十一碳烯酰胺-MEA-磺基琥珀酸二钠， 和 -硫酸酯，比如 -烷基醚硫酸盐，例如月桂醇聚醚硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸铵、月桂醇聚醚硫酸镁、月桂醇聚醚硫酸MIPA、月桂醇聚醚硫酸TIPA、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠和C12-13烷醇聚醚硫酸钠， -烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵和月桂基硫酸TEA。
B.阳离子表面活性剂 可有利地使用的阳离子表面活性剂为 -烷基胺， -烷基咪唑， -乙氧基化的胺， -季盐表面活性剂， -RNH2CH2CH2COO-(在pH＝7时) -RNHCH2CH2COO-B+(在pH＝12时)B+＝任意所期望的阳离子，例如Na+和 -酯季铵盐(ester quats)。
季盐表面活性剂包含至少一个共价键合至4个烷基或芳基的N原子。这产生正电荷，与pH无关。烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱和烷基酰胺丙基羟基硫鎓盐(sulphaine)是有利的。所使用的阳离子表面活性剂还可优选自季铵化合物，特别是苄基三烷基氯化铵或苄基三烷基溴化铵，例如苄基二甲基硬脂基氯化铵以及烷基三烷基铵盐例如鲸蜡基三甲基氯化铵或鲸蜡基三甲基溴化铵、烷基二甲基-羟基乙基氯化铵或烷基二甲基-羟基乙基溴化铵、二烷基二甲基氯化铵或二烷基二甲基溴化铵、烷基酰胺乙基三甲基硫酸铵醚酯，烷基吡啶鎓盐例如月桂基氯化吡啶鎓或鲸蜡基氯化吡啶鎓，咪唑啉衍生物和具有阳离子特性的化合物比如氧化胺例如烷基二甲基胺氧化物或烷基氨基以及二甲基胺氧化物。可特别有利地使用鲸蜡基三甲基铵盐。
C.两性表面活性剂 可有利地使用的两性表面活性剂是 -酰基/二烷基乙二胺，例如酰基两性基乙酸钠(sodiumacylamphoacetate)、 酰基两性基二丙酸二钠(disodiumacylamphodipropionate)、 烷基两性基二乙酸二钠(disodiumalkylamphodiacetate)、 酰基两性基羟丙基磺酸钠(sodiumacylamphohydroxypropylsulphonate)、酰基两性基二乙酸二钠(disodiumacylamphodiacetate) 和酰基两性基丙酸钠 (sodiumacylamphopropionate)， -N-烷基氨基酸，例如氨基丙基烷基谷氨酰胺、烷基氨基丙酸、烷基亚氨基二丙酸钠和月桂基亚氨基羧基甘氨酸盐(lauroamphocarboxyglycinate)。
D.非离子表面活性剂 有利地使用的非离子表面活性剂为 -醇类 -烷醇酰胺，比如椰油酰胺类MEA/DEA/MIPA， -氧化胺，比如椰油酰胺丙基氧化胺， -通过羧酸与环氧乙烷、甘油、失水山梨醇或其它醇进行酯化而形成的酯， -醚，例如乙氧基化/丙氧基化的醇、乙氧基化/丙氧基化的酯、乙氧基/丙氧基化的甘油酯、乙氧化基/丙氧基化的胆固醇、乙氧化基/丙氧基化的甘油三酯、乙氧化基/丙氧基化的羊毛脂、乙氧基/丙氧基化的聚硅氧烷、丙氧基化的POE醚和烷基多糖苷比如月桂基葡糖苷、癸基糖苷和椰油基糖苷， -蔗糖酯、蔗糖醚 -聚甘油酯，二甘油酯和单甘油酯， -甲基葡萄糖酯、羟基酸的酯 此外，使用阴离子表面活性剂和/或两性表面活性剂与一种或多种非离子表面活性剂的组合也是有利的。
在本文中，表面活性物质在本发明的制剂中的存在量为基于制剂总重量的0.5wt.％～98wt.％。
本发明的优选的实施方案和其他方面存在于所附专利权利要求书和下述实施例中。除非另有说明，所有的数据都是基于重量计。
制备包括式(I)的化妆品和/或皮肤病学活性酚类化合物的颜色稳定的制剂的方法的实施例 下述实施例给出了根据本发明用于稳定化妆品制剂的特别有效的方法。在本文中，通过本发明的多种方法，特别是通过本发明加入式(II)的光保护滤光剂，以及通过加入金属螯合剂和/或通过调节pH值小于或等于5.5且优选小于或等于4.5，以及通过所述方法的组合而实现式(I)酚类化合物在化妆品和药物制剂中稳定性的改善。实施例1 用于加入到化妆品和药物制剂中的颜色稳定的油相的制剂，其包含4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))，为了颜色稳定的目的，将式(IA)化合物预溶解在油相(异壬酸2-乙基己酯；INCI异壬酸乙基己酯)中，所述油相还含有2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-3，式(IIC)) 用4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯溶液(CARN85-27-8；式(IA)化合物)进行的稳定性试验表明当用光(光源Ultra-Vitalux W300)照射时物质表现出某些不稳定性，其显示出呈淡黄色至褐色的变色。为检验通过预溶在油相中可将式(IA)化合物的稳定性增加到何程度，向所述油相中加入了式(II)的油溶性光保护滤光剂，进行了照射试验。为此目的，制备了表1中列出的溶液。使用的油相为异壬酸2-乙基己酯(INCI异壬酸乙基己酯)。在这种情况下，4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(式(IA))的含量为基于油相重量的10wt.％～20wt.％。在每种情况下，用于颜色稳定而加入的光保护滤光剂2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-3，式(IIC))的量为1wt.％(以重量计)。为检验加入式(II)的光保护滤光剂有利到何种程度，用光(光源Ultra-Vitalux W300)照射所有的样品24小时。为了测定所存在的任何颜色变化，在照射前后，对所有的样品采用比色法以测定b＊值，其代表蓝色-黄色轴的位移的度量，因此给出了存在的黄色变色的直接指示。以这种方式测定的值也列在表1中。表1各种油相的配方和用比色法测定的b＊值，所述油相包含4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))，为了颜色稳定的目的已向所述油相中加入了2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-3；式(IIC))
结果如照射实验所显示的，通过加入式(II)的光保护性滤光剂例如二苯甲酮-3(式(IIC))可显著减少含有酚类化合物的溶液变色。为稳定的目的，向包含10、15或20重量百分数的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的溶液中各自加入1重量百分数的光保护性滤光剂2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-3，式(IIC))，上述溶液的b＊值为10.3和15.5以及10.6，相比于参照样品(b＊值34.0)的值显著低，所述参照样品未用2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(INCI二苯甲酮-3，式(II C))稳定。因此，所述结果明确表明借助于本发明方法的将4-(1苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))预溶解在油相中和加入式(II)的光保护性滤光剂(例如二苯甲酮-3(式(IIC)))，有可能高度防止式(I)酚类化合物的光诱导降解和相关的黄色至褐色的变色。实施例2 pH对含有0.5wt.％的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8式(IA))的水-乙醇溶液的颜色稳定性的影响 为检验在化妆品和药物制剂中的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的降解和相关的黄色至褐色变色受制剂的pH值影响达到何种程度，通过将4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))溶解在已经使用缓冲溶液调节至不同pH值(pH 4、5、7和9，表2)的水/乙醇溶液中进行了一系列pH试验。在每种情况下，4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的量均为0.5wt.％(以重量计)。所有的样品于室温下在黑暗中储存28天。为了测定所存在的任何颜色变化，在开始试验时和在储存时间为28天结束时，对所有的样品进行比色法测定以测定b＊值，其代表蓝色-黄色轴的位移的度量，因此给出了任何存在的黄色变色的直接指示。以这种方式测定的值列在表2中。
表2使用缓冲溶液调节至不同pH值的含有4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的不同水-乙醇溶液的配方和用比色法测定的b＊值
结果如pH值实验系列所示，可通过调节含有0.5wt.％的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的乙醇/水溶液的pH值至值小于或等于5.5，尤其通过调节所述pH值至值小于或等于pH 4.5以显著减少所述溶液的变色。仅对于pH值为9(b＊＝55.3)和pH 7(b＊＝19.4)的溶液可以发现特别强的变色，而对于在pH 5(b＊＝4.6)和pH 4(b＊＝2.0)的溶液，仅发现可估计的轻微水平的变色(表2)。因此，该结果清楚地表明利用调节pH值至小于或等于5.5和优选至小于或等于4.5的本发明的方法，可高度防止式(I)的酚类化合物的降解和相关变色。
实施例3 加入乙二胺四乙酸二钠(INCIEDTA二钠)对具有不同pH值且含有0.5wt.％的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8式(IA))的乙醇-水溶液的颜色稳定性的影响 进一步，为了检验通过向具有不同pH值的溶液中加入金属螯合剂可将4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的稳定性进一步改善到何种程度，将已经使用缓冲溶液调节pH值为9、7、5和4的实施例2的溶液各自与0.15wt.％(以重量计)的金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠(INCIEDTA二钠)混合。在每种情况下，4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的量还都是0.5wt.％(以重量计)。同样，将所述样品于室温下在黑暗中储存28天。为了测定所存在的任何颜色变化，对所有的样品再次进行比色法测定以测定b＊值，其代表蓝色-黄色轴的位移的度量，因此给出了任何存在的黄色变色的直接指示；这些测定试验开始时和28天的储存时间为结束时进行。以这种方式测定的值列在表3中。
表3含有4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-37-8；式(IA))的不同水-乙醇溶液的配方和采用比色法测定的b＊值，使用缓冲溶液调节所述溶液至不同pH值且为了进一步改善稳定性的目的向其中加入乙二胺四乙酸二钠(INCIEDTA二钠)
结果如在实施例3中列出的实验系列所显示的，向含有0.5wt.％的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN；85-27-8；式(IA))的乙醇/水溶液中加入乙二胺四乙酸二钠，调节pH值小于或等于pH 5.5和优选小于或等于pH 4.5，更加有效地防止溶液的变色，使得仅发现可估计的特别轻微水平的变色(表3)。在pH 5(b＊＝4.6，未加入乙二胺四乙酸二钠)，通过加入乙二胺四乙酸二钠可将b＊值进一步降低至3.6。在pH 4(b＊＝2.0，未加入乙二胺四乙酸二钠)，通过加入乙二胺四乙酸二钠可降低b＊值至b＊＝1.5。相反，甚至通过加入乙二胺四乙酸二钠，也不能充分地防止pH为9(b＊＝40.2)和pH为7(b＊＝14.8)的溶液的特别严重的变色。然而，结果清楚地表明，通过利用根据实施例2的调节pH值至小于或等于5.5和特别优选地至小于或等于4.5的本发明的方法和根据实施例3的加入乙二胺四乙酸二钠的方法的组合，与实施例2(仅调节pH值)相比，可将对式(I)酚类化合物的降解和有关变色的防止达到额外增加的程度。
实施例4化妆品和药物制剂的制备 颜色特别稳定的含有4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8式(IA))的化妆品和药物制剂的制备，为了使根据实施例1的制剂的颜色稳定，向其中加入了预溶在油相(异壬酸2-乙基己酯；INCI异壬酸乙基己酯)中的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8式(IA))，，并且，另外还通过调节pH值至小于或等于5.5和通过加入乙二胺四乙酸二钠稳定所述制剂。
为了检验通过实施例1-3的方法的组合可以将在化妆品和药物制剂中的4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的稳定性特别有利地改善到何种程度，向制备的制剂中加入4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))，直接加入或将其预溶在油相中而加入。此外，利用缓冲溶液调节所述制剂至皮肤生理上可接受的pH值5.4。另外，向所述制剂中加入金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠。在每种情况下，4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))的量同样还都是0-5wt-％。同样，将所述制剂于室温下在黑暗中贮存28天。为了测定所存在的任何颜色变化，对所有的样品再次进行比色法测定以测定b＊值，其构成蓝色-黄色的轴的位移的度量，并由此给出了任何存在的黄色变色的直接指示；这些测定试验开始时和在28天的储存时间结束时进行。同样，所述制剂的准确组成以及在贮存期开始时和结束时作为稳定性试验一部分而测定的b＊值列在表4中。
表4含有4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))并通过不同方法制备的不同化妆品制剂的配方和通过比色法测定的b＊值
结果 如稳定性研究所显示的，可通过多种方法的组合而以特别成功的方式减少化妆品和药物制剂的变色，所述方法比如 -本发明的将式(I)的酚类化合物预溶解在油相中，所述油相还包含式(II)的本发明的光保护性滤光剂 和 -另外调节pH值至小于或等于5.5，优选小于或等于4.5 和 加入金属螯合剂，比如乙二胺四乙酸二钠(INCIEDTA二钠)。
在本文中，对于如下的制剂获得了最低的b＊值2.5和由此最低水平的变色，将4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))以预先溶于油相中的形式加入到所述制剂中，所述油相含有二苯甲酮-3，另外还向所述制剂中加入乙二胺四乙酸二钠并调节其pH值至5.4(表4 C栏b＊＝2.5)。如下制剂不包含二苯甲酮-3(式(IIC))且不以在含有二苯甲酮-3的油相中的预溶解形式向所述制剂中加入1-苯基乙基-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA)，且还不包含乙二胺四乙酸二钠，所述制剂在28天后显示出基本上更强的变色，如可以通过实验基于显著较高的b＊值证实(参见表4A栏；b＊＝12.6)。
因此，结果毫无疑问地证实通过实施例1至3的方法的组合，有可能几乎完全防止式(I)的酚类化合物的降解和相关变色。
实施例5颜色稳定的制剂的制备 根据稳定通式(I)的酚类化合物的本发明方法制备的颜色稳定的制剂的其它实例描述如下 表5通过实例列出了包含二元酚(例如4-(1-苯基乙基)-1，3-二羟基苯(CARN85-27-8；式(IA))或例如4-丁基间苯二酚(CARN18979-61-8))的其它颜色稳定的制剂。通过加入式(II)的光保护性滤光剂，且特别通过加入以在油相(所述油相另外包含式(II)的本发明光保护性滤光剂)中的预溶解形式的通式(I)的酚类化合物而获得稳定性(特别是颜色稳定性)的改善，此外，还可通过加入金属螯合剂和通过调节pH至值小于或等于5.5和优选小于或等于4.5而进一步防止降解和相关的颜色变化。
表5 实例1具有UVA/B广谱保护的“水包油”型乳剂 实例2具有UVA/B广谱保护的“水包油”型乳剂 实例3具有UVA/B广谱保护和低油含量的防晒喷雾剂(sun spray) 实例4具有UVA/UVB保护的美白皮肤香膏 实例5具有UVB/UVA保护的美白皮肤气雾剂泡沫 实例6美白皮肤非气雾剂泡沫 实例7具有UVB/UVA保护的美白皮肤护发素 实例8水包油型美白皮肤保湿霜 实例9水包油型美白皮肤面霜





权利要求
1.化妆品和/或药物制剂，其包括以下物质或由其组成
a)酪氨酸酶抑制量的一种或多种式(I)化合物
其中，对于式(I)而言
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基，
R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基，
n 为0～20的整数，和
R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基，
和
b)一种或多种式(II)的化合物，
其中，对于式(II)而言
R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13，
和
R13为甲基或者具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C 原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1的制剂，其中对于一种或多种式(I)化合物而言
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢或OH基，其中来自基团R1、 R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团同时代 表OH基，
R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或者具有2、3、4或5个C 原子的直链或支链烷基，
n 为0～20的整数，和
R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基。
3.根据权利要求1的制剂，其中对于一种或多种式(I)化合物而言
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、OH基、卤素、甲基或具有2、 3或4个C原子的直链或支链烷基，其中来自R1、 R2、R3、R4和R5的两个基团是氢和两个基团是OH 基，
R6 为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原子的直链或 支链烷基，
R7 为甲基或具有2、3、4或5个C原子的直链或支链 烷基，
R8 为苯基
和
n为0。
4.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含作为式(I)的化合物或化合物之一的苯乙烯基间苯二酚和/或4-丁基间苯二酚。
5.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包括以下物质或由其组成
重量比为5:1的
(i)作为式(I)化合物的苯乙烯基间苯二酚，
和
(ii)作为式(II)化合物的2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮。
6.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂的pH为小于或等于5.5，优选小于或等于4.5。
7.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含一种或多种金属螯合剂。
9.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含量为基于所述制剂总重量的25wt.％～95wt.％、优选40wt.％～90wt.％的水。
10.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含量为基于所述制剂总量的0.05wt.％～12wt.％的油相。
11.根据权利要求10的制剂，其为水包油型乳剂形式。
12.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含一种或多种其它的紫外滤光剂和/或一种或多种其它的酪氨酸酶抑制剂。
13.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包括总量能使所述制剂的防晒因子大于或等于2，优选大于或等于5的紫外滤光剂和/或无机色素。
14.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含其它美白皮肤和/或漂白头发的活性化合物，所述化合物优选以美白皮肤和/或漂白头发的活性量存在。
15.根据前述权利要求中任一项的制剂，其还包含足以获得皮肤冷却效应的量的活性冷却化合物。
16.根据前述权利要求中任一项的制剂，其还包含一种或多种用于护理和/或清洁(a)皮肤和/或(b)头发的化合物。
17.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含感知活性量的一种或多种有香气物质。
18.预混物，其包括以下物质或由其组成
a)一种或多种式(I)化合物
其中，对于式(I)而言
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、 3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来自基 团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团 同时代表OH基，
R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基，
n 为0～20的整数，和
R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基
和
b)一种或多种式(II)化合物，
其中，对于式(II)而言
R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13
和
R13为甲基或者具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C 原子的直链或支链烷基，
和
c)一种或多种油组分，所述油组分在所述预混物中的总量为基于预混物总量的45wt.％或更高，优选60wt.％或更高。
19.通过制备包含下述物质或由其组成的混合物而稳定式(I)化合物的方法
a)一种或多种式(I)化合物
其中，对于式(I)而言
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基团、甲基或具有 2、3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来 自基团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基 团同时代表OH基，
R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基，
n 为0～20的整数，和
R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基，
和
b)一种或多种式(II)化合物，
其中，对于式(II)而言
R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13
和
R13为甲基或者具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基，
和
c)如有必要，一种或多种油组分。
20.根据权利要求19的方法，其中得到的混合物是根据权利要求1至17中任一项的制剂或根据权利要求18的预混物。
21.根据权利要求19或20的方法，其中得到的混合物是根据权利要求1至17中任一项的制剂，所述方法包括下述步骤或由其组成
a)提供一种或多种式(I)化合物，
b)提供包含一种或多种式(II)化合物和一种或多种油组分的混合物，所述油组分的总量为基于所述混合物的45wt.％或更高，
c)将一种或多种来自步骤a)的式(I)化合物溶于来自步骤b)的混合物中，随后
d)混合由步骤c)得到的预混物与化妆品和/或药物制剂的其它成分。
22.美白皮肤和/或漂白头发和/或减少老年斑的方法，其包括以下步骤或由其组成
将根据权利要求1至17的制剂施用于皮肤和/或头发。
23.一种或多种式(II)化合物用于制备包含一种或多种式(II)化合物和一种或多种式(I)化合物的混合物的用途，
其中，对于式(II)其中
R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13，
和
R13为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基，
其中，对于式(I)其中
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有 2、3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来 自基团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的 基团同时代表OH基，
R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基，
n 为0～20的整数，和
R8 为甲基或者具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基。
24.一种或多种式(II)化合物用于一种或多种式(I)化合物的长期稳定和/或着色稳定的用途，
其中，对于式(II)而言
R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13
和
R13 为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原 子的直链或支链烷基，
其中，对于式(I)而言
R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有 2、3、4或5个C原子的直链或支链烷基，其中来 自基团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的 基团同时代表OH基，
R6和R7 彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原 子的直链或支链烷基，
n 为0～20的整数，和
R8 为甲基或具有2或3个C原子的直链或支链烷基、 具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基。
全文摘要
本发明主要涉及一种化妆品和/或药物制剂，其包含一种或多种式(I)的酚类化合物和一种或多种式(II)化合物或由一种或多种式(I)的酚类化合物和一种或多种式(II)化合物组成，其中，对于式(I)，情形是R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、OH基、甲基或具有2、3、4或5个C原子的直链或支链烷基，来自基团R1、R2、R3、R4和R5的1、2或3个不同的基团同时代表OH基，R6和R7彼此独立地为氢、甲基或具有2、3、4或5个C原子的直链或支链烷基，n为0～20的整数，R8为甲基或具有2或3个C原子的直链或支链烷基、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基或苯基，其中，对于式(II)，情形是R9、R10、R11和R12彼此独立地为氢、甲基、OH基或基团-O-R13，R13为甲基或具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链或支链烷基，本发明还涉及式(II)化合物用于稳定式(I)化合物的用途以及稳定式(I)化合物的方法。
文档编号A61Q5/08GK101365414SQ200780001957
公开日2009年2月11日 申请日期2007年1月5日 优先权日2006年1月5日
发明者扎比内·朗格, 格哈德·施毛斯, 加布里埃莱·菲尔哈伯, 卡林·沙佩尔 申请人:西姆莱斯有限责任两合公司