具有生长激素释放性质的化合物的制作方法

专利名称：具有生长激素释放性质的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物、含有它们的组合物和它们在治疗由生长激素不足引起的医学生理失调上的用途。本发明背景生长激素是刺激所有能够生长的组织生长的激素，此外，已知生长激素对于代谢过程(例如，刺激蛋白质的合成和游离脂肪酸的活动)具有一些作用并在能量代谢中引起从碳水化合物到脂肪酸代谢的交换，生长激素的不足能够产生一些严重的医学生理失调，例如，侏儒症。
生长激素是从垂体释放出来的，该释放是在一些激素和神经递质紧密控制下直接或间接进行的。生长激素的释放能够通过生长激素释放激素(GHRH)来刺激，并通过抑生长素抑制，在这两种情形中，激素从下丘脑释放出来，但是，它们的作用通过位于垂体中的特异性受体进行初步调节。对垂体中刺激生长激素释放的其它化合物也曾有描述。例如精氨酸、L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-Dopa)、胰高血糖素、加压素、PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)、毒覃碱受体激动剂和合成六肽、GHRP(生长激素释放肽)通过直接对垂体作用或通过影响下丘脑中GHRH和/或抑生长素的释放从而释放内源性生长激素。
在生理失调或需要增加生长激素水平的情形下，若非肠胃外给药则生长激素蛋白质的性质无法使任何东西存活，此外，其它直接起作用的天然促分泌剂(例如，GHRH和PACAP)是更长链的多肽，因为此原因，优选肠胃外给药。
以前，已有人提出了某些化合物对于增长哺乳类动物生长激素水平的用途，例如在EP18072、EP83864、WO89/07110、WO89/01711、WO89/10933、WO88/9780、WO83/02272/、WO91/18016/、WO92/01711、WO93/04081、WO9517422、WO9517423和WO9514666。
生长激素释放化合物的组合物对其生长激素释放药效和其生物效力极为重要，因此，本发明的目的是提供具有生长激素释放性质的肽模拟性质的化合物，该性质改进了相关的已知该类型化合物的性质。发明概述本发明提供的化合物在正常体外试验条件下直接作用于脑垂体细胞从中释放生长激素。
这些生长激素释放化合物能被用作体外独特的研究工具，特别是对于理解生长激素的分泌是如何受脑垂体水平调节的。
此外，本发明的生长激素释放化合物也能体内给药增加生长激素的释放。
如前所述，本发明涉及通式Ⅰ化合物或其药用盐，并且式Ⅰ化合物包括任何其光学异构体，以可分离的、纯的或部分纯化的光学异构体或其外消旋混合物形式
其中R1和R2独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；a和b独立地是1或2；G是氢，-O-(CH2)k-R27，
J是氢，-O-(CH2)1-R32，
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地是氢，卤素，芳基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；k和l独立地是0、1或2；D是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢或任选被卤素、氨基、羟基或芳基取代的C1-6-烷基；n、m和q独立地是0、1、2、或3；p是0或1；M是-CR11=CR11a-，芳基，-O-或-S-；R11和R11a独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；条件是R3、R4、R5和R6至少一个不为氢，当E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14,-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，
其中X是-N(R15)-,-O-或-S-，V是-C(R16)=或-N=，Y是-C(R17)=或-N=，Z是-C(R18)=或-N=，R15是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；R16、R17和R18独立地是氢，-COOR19,-CONR20R21,-(CH2)wNR20R21,-(CH2)wOR19,-(CH2)wR19或卤素；R12、R13、R19、R20和R21独立地是氢或任选被卤素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L独立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或价键，其中R26是氢或C1-6-烷基；t和u独立地是0、1、2、3或4；R13a是芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23独立地是氢或C1-6-烷基；v和w独立地是0、1、2或3；D是R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-其中R7、R8、R9和R10独立地是氢或任选被卤素、氨基、羟基或芳基取代的C1-6-烷基；
R7和R8或R7和R9或R8和R9任选形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2和U是-O-、-S-或价键；n和m独立地是0、1、2或3；o和p独立地是0或1；M是-CR11=CR11a，芳基，-O-或-S-；R11和R11a独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；当E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14或-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，其中R12和R13独立地是氢或任选被卤素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L独立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或价键，其中R26是氢或C1-6-烷基；t和u独立地是0、1、2、3或4；R13a是被芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23独立地是氢或C1-6-烷基；v和w独立地是0、1、2或3。
在上述式Ⅰ化合物中，优选D为3-(1-氨基乙基)苯基，4-氨基-4-乙基己-1-烯基，(1E)-2-(氮杂环丁烷-3-基)乙烯基，哌啶-4-基茚基，2-甲基哌啶-4-基，2-甲基哌啶-3-基，2-甲基哌啶-5-基，(1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基，4-氨基环己基，2-哌啶基甲氧基甲基，4-哌啶基氧基甲基，2-(2-氨基-2-甲基丙基)环丙基，(((2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基，(1E)-4-氨基-1-苄基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基-2-甲基丙氧基)甲基，(2S)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(2R)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(1E)-4-氨基-2,4-二甲基戊-1-烯基，(1E)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-1-烯基，(1Z)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-((2R)-2-羟基丙基氨基)-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基丁氧基)甲基，3-(1-氨基乙基)苯基，3-氨基甲基苯基，3-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基，2-(1-氨基环丙基)乙烯基，3-(1-氨基环丁基)-1-丙烯基，3-(1-氨基环丙基)-1-丙烯基或2-(1-氨基环丁基)乙烯基。
在上述式Ⅰ化合物中，优选E为甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，2-甲氧基乙基氨基甲酰基，(2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基，(2R)-2-羟基丙基氨基甲酰基，(环丙基甲基)氨基甲酰基，(2-(乙酰氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酰基，苯基乙基氨基甲酰基，4-吡啶基氨基甲酰基，(3-乙酰氧基丙基)氨基甲酰基，(3-羟基丙基)氨基甲酰基，甲磺酰基氨基甲基，((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基，3-环丙基硫脲基，N-甲基-N-(甲磺酰基氨基)甲基，(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基，环丙基氨基甲酰基，((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基，3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，甲磺酰基氨基甲基，2,2-二甲基-3-羟基丙基氨基甲酰基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基，N-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-N-甲基氨基甲酰基，N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基或3-环丙基硫脲基。
在上述式Ⅰ化合物中，优选G为2-萘基，1-萘基，2-苄氧基，联苯基-4-基或3-苯并[b]噻吩，4-甲氧基苯基，2,3,4,5,6-五氟苯基。
在上述式Ⅰ化合物中，优选J为苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，4-碘苯基，3,4-二氟苯基，2-噻吩基，4-甲氧基苯基，2,3,4,5,6-五氟苯基，2-萘基或1-萘基。
在上述式Ⅰ化合物中，优选R1为氢，甲基或乙基，更优选R1为氢或甲基。
在上述式Ⅰ化合物中，优选R2为氢，甲基或乙基。
在上述式Ⅰ化合物中，优选a为1。
在上述式Ⅰ化合物中，优选b为1。
本发明的优选化合物为(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-3-(3-氮杂环丁烷)丙烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(哌啶-4-基亚基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(2-氨基-2-甲基丙基)环丙烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-甲基哌啶-4-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-甲基哌啶-3-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-甲基哌啶-5-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
4-氨基环己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(苯基乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(乙酰基氨基甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基磺酰基氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((N-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基-氨基)-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((2-四氢呋喃基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-)-N-((1R)-1-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)甲基氨基)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)N-甲基氨基)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-2-(联苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
(2E)-5-氨基-2-苄基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)-丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)N-甲酰胺
(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基-氨基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)酰胺
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙酰基}氨基)-3-(2-萘基)乙基)丙酰胺
4-氨基环己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基}氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-[N-甲基-N-{哌啶-4-基氧基}乙酰基]氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
2-甲基-哌啶-4-甲酸N-{1-[N-甲基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-羟基丙基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺
(2E)-5-氨基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲基磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-5-甲基-N-甲基己-2-烯酰胺；
3-(1-氨基乙基)苯甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基]-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
(4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[2-氨基丁氧基)乙酰基]-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基]-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺
(2R)-N-甲基-2-(N-甲基-N-((2R)-2-(N-甲基-N-((((2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酰基)氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-苯基丙酰胺
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基]-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基]-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-[{哌啶-4-基氧基}乙酰基]氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙酰基}氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)酰胺
5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-甲基-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-苯基-1-乙基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
(2R)-2-(N-[{2-氨基-2-甲基丙氧基}乙酰基]-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺和其乙酸盐；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)-苯甲酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；或(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)甲基)-2-2-噻吩基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺；由于式Ⅰ化合物是非天然的，特别是因为天然酰胺键被非天然酰胺键模拟物所替代，因此可以确信式Ⅰ化合物显示增强了对蛋白酶解的抵抗力。对蛋白酶解增加的抵抗力结合本发明化合物减少的量与已知的激素释放肽比较可预计其生物利用率与现有文献中的肽比较提高了。
在上述结构式和本发明说明书全文中，下列术语具有明确的含义上述确定的C1-6-烷基基团包括线性或支链的或环状构型的特定长度的那些烷基基团，线性烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，支链烷基基团的实例是异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基，环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
特别优选的C1-6-烷基基团是C1-3-烷基基团，优选的C1-3-烷基基团是甲基、乙基、异丙基和环丙基。
上述确定的C1-6-烷氧基基团包括线性或支链的或环状构型的特定长度的那些烷氧基基团，线性烷氧基基团的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，支链烷氧基的实例是异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基，环烷氧基的实例是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
特别优选的C1-6-烷氧基基团是C1-3-烷氧基基团，优选的C1-3-烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙氧基。
在本发明中，术语C1-6-烷氧基羰基包括连接羰基部分的上述定义的C1-6-烷氧基基团。
在本发明中，术语C1-6-烷氧基羰基氧基包括连接羰基氧基部分的上述定义的C1-6-烷氧基基团。
在本发明中，术语“芳基”包括芳香环，如碳环和杂环芳香环，其选自任选被卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、呋喃基或噁二唑基，优选芳基是任选被卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、噁二唑基或萘基。
术语“卤素”包括Cl、F、Br和I。
本发明化合物可以有一个或多个不对称中心和其立体异构体，在本发明范围内，如果分离，包括其纯的或部分纯化的立体异构体或外消旋混合物。
式Ⅰ化合物的药物可接受的酸加成盐包括通过使化合物与无机或有机酸反应制备的那些盐，其中的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乳酸、马来酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、戊二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸或富马酸。
另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的通式Ⅰ化合物或其药用盐和药用载体或稀释剂。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过如雷明顿药物学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，1985.中所述的常规技术制备。组合物可以常规形式(如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部施用剂型)出现。
所用的药用载体或稀释剂可以是常规固体或液体载体，固体载体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素低级烷基酯。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷酸酯、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。
载体或稀释剂同样可以包括任何现有技术中已知的持续释放的物质，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡混合。
如果固体载体被用于口服给药，制剂可以压片得到，以粉末或团粒的形式放于硬明胶胶囊中或可以锭剂的形式。固体载体的量变化范围可以很宽，但是，通常是大约25mg-大约1g。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊或消毒注射液(如水或非水液体悬浮液或溶液)的形式。
可以通过常规压片技术制备的典型片剂可以含有片芯活性化合物(游离化合物或其盐) 100mg胶体硅胶(Aerosil) 1.5mg纤维素，微晶体(Avicel) 70mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸镁包衣HPMC大约 9mg*Mywacett 9-40 T大约 0.9mg*酰化单甘油酯用作形成膜包衣的增塑剂。
对于经鼻给药，对于使用气雾剂，制剂可以含有溶解在或悬浮于液体载体中的式Ⅰ化合物特别是含水载体，载体可以含有附加剂，如增溶剂(例如，丙二醇)，表面活性剂，吸附增强剂，如卵磷脂(磷酯酰胆碱)或环糊精，或防腐剂(如对羟苯甲酸酯类)。
通常，以单位剂量的形式配制本发明化合物，其中，每单位剂量含有50-200mg活性成分以及药用载体。
当给患者(如人)用药时，本发明化合物的剂量适合于0.1-500mg/每天，例如大约5-大约50mg、大约每剂10mg。
本发明化合物具有有价值的药理性质，已证明通式Ⅰ化合物具有在体内释放内源性生长激素的活性，因此，化合物可以用于治疗需要增加血浆生长激素水平(如在生长激素不足的人类或在高龄患者或家畜中)的疾病。
因此，本发明特别涉及刺激生长激素从垂体释放的药物组合物，组合物包括作为活性成分的通式Ⅰ化合物或其药用盐以及药用载体或稀释剂。
另一方面，本发明涉及刺激生长激素从垂体释放的方法，该方法包括施予需要这种治疗的患者有效量通式Ⅰ化合物或其药用盐。
本发明进一步涉及通式Ⅰ化合物或其药用盐在制备刺激生长激素从垂体释放的药物中的用途。
本领域技术人员都知道目前和潜在的人类生长激素的用途是变化多样的，因此，能够施用式Ⅰ化合物刺激生长激素从垂体释放，从而将具有生长激素本身同样的作用或用途。生长激素的用途可以总结如下刺激高龄者生长激素的释放；预防糖皮质激素分解代谢的副作用，预防和治疗骨质疏松，刺激免疫系统，促进伤口愈合，促进骨折的修复，治疗生长阻滞，治疗生长阻滞引起的肾衰竭和肾功能不全，治疗包括生长激素缺乏的儿童生理性身材矮小和与慢性疾病有关的身材矮小，治疗肥胖病和与肥胖有关的生长阻滞，治疗与Prader-Willi综合症和特纳氏综合症有关的生长阻滞；促进烧伤患者的恢复和减少住院；治疗宫腔生长阻滞、骨骼发育不良、皮质醇过多症和库兴氏综合症；诱导搏动生长激素的释放；替换精神紧张(stressed)患者的生长激素，治疗骨软骨发育不良、Noonan's综合症、精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆、耽搁的伤口愈合和精神疾病的消除(psychosocial deprivation)，治疗肺功能紊乱和通气依赖性、大手术后蛋白质分解代谢反应的衰减，减少由于慢性疾病如癌或艾滋病引起的噁液质和蛋白质流失；治疗包括成胰岛细胞瘤的高胰岛素血症，排卵诱导的辅助治疗；刺激胸腺生长和预防与年龄有关的胸腺功能衰退，治疗患者的免疫抑制，提高肌肉强度、活动能力、皮肤厚度的维持、新陈代谢的自身稳定，脆弱的高龄者肾的自身稳定、成骨细胞的刺激、骨的重塑和软骨的生长、成对动物免疫系统的刺激和成对动物老年疾病的治疗，家畜生长促进剂和羊毛生长的刺激。
由于上述的说明，剂量依据所用的式Ⅰ化合物、给药的形式和所需的治疗而改变，然而通常给患者或动物用药的剂量水平为每日0.0001-100mg/kg体重，从而得到内源性生长激素的有效释放。通常，对于口服、鼻、肺部或经皮给药的合适剂型包括大约0.0001mg-大约100mg(优选0.001mg-大约50mg)的与药用载体或稀释剂混合的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以药用酸加成盐的形式或(如果合适)作为碱金属或碱土金属或低级烷基铵盐给药，确信这些盐形式作为游离碱形式显示大约相同程度的活性。
本发明药物组合物非必需地可以包括与一种或多种显示不同活性(例如抗菌素或其它药理活性物质)的化合物结合的式Ⅰ化合物。
用药途径可以是将活性化合物有效地转移到合适的或所需的作用部位上的任何途径，如口、鼻、肺、经皮或肠胃外途径，优选口服途径。
式Ⅰ化合物除其药物用途外，它们还可以用作研究体外调节生长激素释放的工具。
式Ⅰ化合物还可以用作评价体内垂体释放生长激素能力的工具，例如，采集这些化合物施于人体以前或之后的血清样品便能够鉴定其中的生长激素，每个血清样品中生长激素的比较将直接用于确定患者垂体释放生长激素的能力。
式Ⅰ化合物可以施用于商业上重要的动物，以提高它们的生长速率和程度，并增加奶的生产。
式Ⅰ生长激素促分泌剂化合物的进一步的用途是与其它促分泌剂如GHRP(2或6)、GHRH和其类似物、生长激素和其类似物或包括IGF-1和IGF-2的促生长因子联合使用。药理方法可以体外评价式Ⅰ化合物对于鼠垂体基本培养液中的释放生长激素的效率和能力。
鼠垂体细胞的分离是O.Sartor等在内分泌学(Endocrinology)116,pp.952-957中的改进方法，从Mφllegaard,Lille Skensved，丹麦购得雄性Sprague-Dawley白鼠(250+/-25g)，以分组的笼子(四只/每笼)安放白鼠并置于室内12小时光循环，室温为19-24℃，湿度为30-60％。
使白鼠断头并摘取垂体，除去神经中叶，并将剩余组织迅速放于冰冷的分离缓冲液(补充以0.25％D-葡萄糖，2％非必需氨基酸(Gibco041-01140)和1％牛血清白蛋白(BSA)(Sigma A-4503)的Gey’s培养基[Gibco 041-04030]]中将组织切成小块并将其转移到补充以3.8mg/ml胰蛋白酶(Worthington # 3703 TRL-3)和330mg/mlDNase(Sigma D-4527)的分离缓冲液中，在95/5％O2/CO2气氛中、70转/分、37℃下、将该混合物孵育35分钟，然后，用上述缓冲液洗涤组织三次，用标准巴斯德移液管将组织吸成单细胞，弥散后，通过尼龙过滤器(160mm)过滤细胞以除去未消化组织，用补充以胰蛋白酶抑制剂(0.75mg/ml,Worthington#2829)的分离缓冲液洗涤悬浮液3次，最后，再次悬浮于培养介质中；将25mM HEPES(Sigma H-3375)、4mM谷氨酰胺(Gibco 043-05030H)、0.075％碳酸氢钠(Sigma S-8875)、0.1％非必需氨基酸、2.5％胎牛血清(FCS,Gibco 011-06290)3％马血清(Gibco 034-06050)、10％鲜鼠血清、1nM T3(Sigma T-2752)和pH7.340mg/L氟美松(Sigma D-4902)补充到DMEM(Gibco 041-01965)中使细胞密度达2×105细胞/ml。将细胞接种到微量滴定板(Nunc,丹麦)中(200ml/每孔)，在37℃、8％CO2中培养3天。化合物的测试培养以后，用刺激缓冲液(补充以1％BSA(Sigma A-4503)、0.25％D-葡萄糖(Sigma G-5250)和25mM HEPHS(Sigma H-3375)的pH7.3的Hanks盐平衡溶液)洗涤细胞两次，并在37℃下将其重新孵育1小时，用90ml刺激缓冲液(37℃)替换缓冲液，加入10ml测试化合物溶液，在37℃和5％CO2中孵育滴定板，倾析介质并在rGH SPA测试系统中分析其GH的含量。
在10pM-100mM剂量范围内测试所有化合物，用Hill方程式(图p,Biosoft)推定剂量-反应的关系，以GHRP-6的Emax％表示功效(最大GH释放量，Emax)，测定诱导一半最大刺激GH释放的浓度，来表示效力(EC50)。
能够估计式Ⅰ化合物的代谢稳定性。将化合物以1mg/ml的浓度溶解于水，将25ml该溶液加到175ml相应的酶溶液中(结果为酶与底物的比例(w/w)大约是1∶5)，使溶液在37℃下过夜，用液流注射电子喷射质谱(ESMS)和分子离子的选择离子监测，相应于零样品分析10ml各种降解溶液。如果与零样品比较，信号降低大于20％，为了精确辨别降解的程度和位点，则通过HPLC和质谱分析溶液的残余物。
为了核实各种溶液降解肽的能力，在稳定测试中包括了一些标准肽(ACTH 4-10，血管紧张肽1-14和高血糖素)。
标准肽(血管紧张肽1-14,ACTH 4-10和高血糖素)购于Sigma,MO，美国。
酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性酶、氨肽酶M和羧肽酶Y和B)均购于Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim，德国)。
胰酶混合物胰蛋白酶、糜蛋白酶和弹性酶于100mM碳酸氢铵pH8.0中(总浓度为0.025mg/ml)。
羧肽酶混合物羧肽酶Y和B于50mM乙酸铵pH4.5中(总浓度为0.025mg/ml)。
氨肽酶M溶液氨肽酶M(0.025mg/ml)于100mM碳酸氢铵pH8.0中。
用两种不同的质谱仪进行质谱分析，配备有电子喷射离子源的SciexAPI Ⅲ三倍四重LC-MS仪(Sciex仪，Thornhill,Ontario)和Bio-IIon 20倍量程等离子区解析仪(Bio-Ion Nordic AB,Uppsala,Sweden)。
在API Ⅲ仪上随着分析物的液流注射，用所述的分子离子的单离子监测进行化合物(降解前和后)的定量，通过ABI 140B HPLC单元(Perkin-Elmer Applied Biosystem Divisions,Foster City,CA)控制100ml/分的液体流(甲醇∶水1∶1)，将仪器参数设置到标准操作条件，用最强的分子离子(在多数情形下，相应于双电荷分子离子)进行SIM监测。
降解产物进一步的测定包括使用在硝基纤维素包被的钯物上使用样品的等离子区解析质谱(PDMS)和标准仪器设备，因此，测定质量的精确度通常是好于0.1％。
用HY-TACH C-18反相4.6×105mm HPLC柱(Hewlett-Packard Company,Palo Alto,CA)、标准乙腈进行降解产物的分离TFA分离梯度，使用的HPLC系统是HP1090M(Hewlett-PackardCompany,Palo Alto,CA)。
+稳定的(在降解溶液中24小时后，SIM信号降低少于20％)。-不稳定的(在降解溶液中24小时后，SIM信号降低高于20％)。
在此所描述的任何新颖的特征或结合特征均被认为是本发明的本质。实施例在下列实施例中进一步说明了式Ⅰ化合物的制备方法和含有它们的制剂，然而，并不局限于实施例。
通过元素分析(MA)、核磁共振(NMR)或质谱(MS)确定化合物的结构，以百万分之一给出NMR的位移(d)并给出唯一的选择峰，mp是熔点，以℃表示，用W.C.Still等在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,2923-2925中所述的技术于Merck硅胶60(Art9385)上进行柱层析，作为起始原料所用的化合物是已知化合物或能够用已知方法很容易制备的化合物。缩写TLC薄层层析DMSO 二甲基亚砜CDCl3氘代氯仿DMFN,N-二甲基甲酰胺min分钟h 小时HPLC-分析方法B1用UV在214nm监测，在Vydac 218 TP544.6mm×250mm 5m C-18硅胶柱(分离组，Hesperia)上进行RP-HPLC分析，以1ml/分钟的速度洗涤，使用两个溶剂系统溶剂系统Ⅰ0.1％在乙腈中的三氟乙酸；溶剂系统Ⅱ0.1％在水中的三氟乙酸。
用包括5％溶剂系统Ⅰ和95％溶剂系统Ⅱ的混合物平衡柱子，注射样品后，在5％-60％溶剂系统Ⅱ中的溶剂系统Ⅰ的梯度下运作50分钟，然后，在15分钟内，将溶剂系统Ⅰ的梯度扩大到100％，随后用100％该系统等度洗脱5分钟。方法A1用UV在214、254、276和301nm监测，在Vydac 218TP544.6mm×250mm 5m C-18硅胶柱(分离组，Hesperia)上进行RP-HPLC分析，在42℃，以1ml/min的速度洗涤，用5％包括0.1M硫酸铵的缓冲液(用4M硫酸调节pH至2.5)平衡柱子，注射样品后，通过5％-60％梯度的乙腈在同样的缓冲液中洗脱样品50分钟。实施例1(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺盐酸盐
3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯
步骤A在0℃下，将氯代甲酸乙酯(1.10ml,11.5mmol)滴加到3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g,11.5mmol)和三乙基胺(1.92ml,13.8mmol)在四氢呋喃(10ml)的溶液中，在0℃下，搅拌溶液40分钟，过滤形成的沉淀并用四氢呋喃(20ml)洗涤，迅速将液体冷却至0℃，滴加2M在四氢呋喃(14.4ml,28.8mmol)中的硼氢化锂溶液，在0℃下搅拌溶液2小时，然后，将其热至室温，4小时后，将其冷却至0℃，小心地加入甲醇(5ml)，加入1N盐酸(100ml)，用乙酸乙酯(2×100ml,3×50ml)萃取溶液，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥，真空中除去溶剂，粗品在硅胶(110g)上层析，用乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脱，得到1.84g 3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.33(s,6H)；1.44(s,9h)；1.88(t,2H)；1.94(br,1H)；3.75(q,2H)；4.98(br,1H).3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛
步骤B:
在-78℃下，将DMSO(1.22ml,17.2mmol)加到草酰氯(1.1ml,12.9mmol)的二氨甲烷(15ml)溶液中，在-78℃，搅拌混合物15分钟，在15分钟内，滴加3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.75g,8.6mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，在-78℃，再次搅拌混合物15分钟，加入三乙胺(6.0ml,43mmol)，在-78℃，搅拌溶液5分钟，然后，将其热至室温，用二氯甲烷(100ml)稀释溶液，并用1N盐酸(100ml)萃取，用二氯甲烷(50ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥，真空中除去溶剂，粗品通过硅胶(140g)柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)洗脱，得到1.10g 3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛。MHz-1H-NMR(CDCl3):d 1.39(s,6H)；1.45(s,9H)；2.85(d,2H)；4.73(br,1H)；9.80(t,1H).(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯
步骤C将三乙基膦酰基乙酸酯(Triethylphoshonoacetate)(1.96ml,9.8mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，加入叔丁醇钾(1.10g,9.8mmol)，室温下搅拌溶液40分钟，加入3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g,5.5mmol)的四氢呋喃溶液(6ml)，室温下搅拌溶液75分钟，用乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸(100ml)稀释，使其分相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(60ml)洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥，真空中除去溶剂，粗品通过硅胶(90g)柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脱，得到1.27g(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30(s,6H)；1.30(t,3H)；1.46(s,9H)；2.62(d,2H)；4.27(q,2H)；4.42(br,1H)；5.88(d,1H)；6.94(td,1H).(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸
步骤D将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1.233g,4.54mmol)溶解在二噁烷(20ml)中，加入固体氢氧化锂(0.120g,5.00mmol)，加入水(10ml)，直到溶液澄清。室温下搅拌溶液16小时，用水(70ml)稀释溶液，并用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取，用1N硫酸氢钠溶液(pH=1)酸化水相并用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到1.05g(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸，粗产品用于进一步合成。1H-NMR(DMSO d6):d 1.15(s,6H)；1.35(s,9H)；2.53(d,2H)；5.75(d,1H)；6.57(br,1H)；6.75(td,1H)；12.15(s,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤E将N-叔丁氧基羰基-N-甲基-D-苯基丙氨酸(1.22g,4.4mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.59g,4.4mmol)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(0.88g,4.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中并搅拌30分钟，加入甲基胺(0.51g40％甲醇溶液，6.6mmol)将混合物搅拌过夜，加入二氯甲烷(80ml)和水(100ml)并使其分相，用氢氧化钠(20ml,1N)、硫酸氢钠(50ml,10％)和水(50ml)洗涤有机相，干燥有机相(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到1.39g N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.25,1.35(二个s(br),9H)；2.73-2.94(m,7H)；3.30-3.50(m,1H)；4.68,4.90(二个m,1H)；5.90, 6.12(二个s(br)；1H)；7.12-7.25(m,5H).(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺
步骤F将N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.39g,7.23mmol)溶解在三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)混合物中并搅拌45分钟，真空下除去挥发物，与乙酸乙酯(10ml)和水(100ml)的混合物一起搅拌残渣，加入碳酸氢钠(50ml，饱和)并使其分相，干燥有机相(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到330mg(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.1(s(br),3H)；2.32(s,3H)；2.77(dd,1H)；2.81(一个s,3H)；3.21(dd,1H)；3.32(dd,1H)；7.12(s(br),1H)；7.20-7.34(m,5H).N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯
步骤G将(R)-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酸(548mg,1.66mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中；加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(227mg,1.66mmol)，同时加入N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(315mg,1.83mmol)，将溶液搅拌15分钟，将(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺(320mg,1.66mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入二异丙基乙基胺(0.28ml,1.66mmol)并搅拌混合物过夜，加入二氯甲烷(50ml)，用水(100ml)、硫酸氢钠(50ml,5％)和碳酸氢钠(50ml，饱和的)洗涤有机相，干燥有机相(硫酸镁)并真空除去溶剂，残渣进行层析，用乙酸乙酯/二氨甲烷(1∶1)洗脱，得到604mg N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.05,1.31,1.56(三个s,9H)；2.28-3.37(数个m,13H)；5.04,5.17,5.29,5.48(四个dd,2H)；7.05-7.79(m,12H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
步骤H在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1,5ml)中搅拌N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.19mmol)10分钟，真空下除去挥发物，用乙醚(2×5ml)汽提残渣并溶解在甲醇(2ml)中，与碳酸氢钠(10ml)和乙酸乙酯(15ml)混合，分离有机相，并干燥(硫酸镁)，得到420mg(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):(选择值)d 1.69(s,3H)；2.08(d,3H)；2.54(s,3H)；2.76(dd,1H)；2.92(dd,1H),3.12(dd,1H),3.31(dd,1H)；3.72(dd,1H),4.95(q(br),1H)；5.50(dd,1H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
步骤I将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(200mg,0.82mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(112mg,0.82mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(173g,0.9mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合液中并搅拌15分钟，将N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(332g,0.82mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入二异丙基乙基胺(0.14ml)，在氮气氛中搅拌混合物过夜，用二氯甲烷(50ml)稀释混合物，用水(50ml)、碳酸氢钠(30ml，饱和的)和硫酸氢钠(30ml,5％)洗涤，分离各相，用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发，残余物进行层析(硅胶，2×40cm)，得到450mg((3E)-1,1-甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):(选择值)d 1.20,1.22,1.24,1.30,1.41,1.55(六个s,15H),4.30,4.40(二个s(br),1H)；5.08,5.18,5.32,5.60,5.87(五个dd,2H)；6.05(dd,1H)；6.75(m,1H).步骤J在三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(4ml)的混合物中，搅拌((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基((1R)-1-(甲基((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(403g,0.63mmol)10分钟，真空下除去挥发物，粗品在硅胶(400g)上进行层析，用二氯甲烷、乙醇和铵(25％水中)(80/18/2)洗脱，将分离的产物溶解在3M盐酸的乙酸乙酯中并蒸发，然后，再溶解在二氯甲烷中并蒸发，进行两次，得到140mg的标题产物。1H-NMR(CDCl3):d 1.05,1.10,1.15,1.16(四个s,6H)；2.07(s(br)；3H)；5.12,5.32,5.40,5.60,5.91(五个dd,2H)；6.05,6.14(二个d,1H)；6.80(m,1H)HPLC:Rt=29.02min(方法A1)ESMS:m/z=529(100％)(M+H)+实施例2(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-((2-甲氧基乙基)-氨基甲酰基)-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用与实施例1相似的方法制备该化合物，实施例1的步骤E中的甲基胺用1,2-甲氧基乙基胺代替。1H-NMR(CDCl3)(选择峰，旋转异构体混合物)d1.05；1.10(两个d,6H)，3.34(s,3H),6.02(d,1H)HPLC:Rt=30.47 min(方法A1) PDMS:m/z=573.3(100％)(M+H)+实施例3(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用与实施例1相似的方法制备该化合物，在实施例1的步骤E中的甲基胺用(S)-2-羟基丙基胺代替。1H-NMR(CDCl3)(选择峰，旋转异构体混合物)d 3.90(m,1H)；5.55(dd,1H)；5.58(d,1H)HPLC:Rt=29.03min(方法A1)PDMS:m/z=573.5(100％)(M+H)+实施例4(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)酰胺
用与实施例1相似的方法制备该化合物，实施例1的步骤E中的甲基胺用1,2-(甲基氨基)四氢呋喃代替。1H-NMR(CDCl3)(选择峰，旋转异构体混合物)d1.06；1.09(两个d,6H),2.78(d,2H)；5.25-5.62(m,2H)；6.05(m,1H)HPLC:Rt=33.65min(方法A1)实施例5(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-(环丙基甲基)-氨基甲酰基)-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用与实施例1相似的方法制备该化合物，实施例1的步骤E中的甲基胺用环丙基甲基胺代替。1H-NMR(CDCl3)(选择峰，旋转异构体混合物)d0.08-0.20(m,2H)；1.05；1.15(二个S,6H)；6.02,6.05(二个d,1H)HPLC:Rt=35.7分(方法A1)实施例6(2E)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)丙烯酰胺
3-羧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将氮杂环丁烷-3-甲酸(10.0g；98.9mmol)溶解在四氢呋喃(120ml)和水(20ml)中，加入氢氧化钠水溶液(10ml；1N)。将二羧酸二叔丁酯(25.9g；118.7mmol)溶解在四氢呋喃(80ml)中，滴加到反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌12小时并真空蒸发，将水(100ml)和氢氧化钠水溶液(100ml；1N)加到残渣中，用乙醚(2×100ml)萃取水相，用硫酸氢钠水溶液(1M)酸化水相至pH为2，加入乙醚(200ml)，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到20g 3-羧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.43(s,9H)；3.37(p,1H)；4.14(d,4H)；10.05(s,1H).3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将1-羧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g；24.8mmol)溶解在无水四氢呋喃中，加入三乙胺(4.1ml；29.8mmol)并将反应混合物冷却至0℃，加入氯代甲酸乙酯(2.4ml；24.8mmol)，在0℃下将反应混合物搅拌40分钟。过滤反应混合物，用无水四氢呋喃(30ml)洗涤滤饼，将合并的滤液冷却至0℃，将硼氢化锂(在四氢呋喃中2.0M；31ml；62.1mmol)滴加到反应混合物中，然后，将其加热至室温并搅拌12小时，将反应混合物冷却至0℃，滴加甲醇(10ml)，加入碳酸氢钠水溶液(100ml；10％)，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机相，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到3.43g 3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.43(s,9H)；2.7(p,1H)；3.63-3.70(m,2H),3.74(d,1H)；3.88(d,1H)；3.9-4.0(m,2H).3-甲酰氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将草酰氯(2.1ml；24.0mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中并冷却至-78℃，加入二甲基亚砜(2.3ml；32.0mmol)，将3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g；16.0mmol)在二氨甲烷(20ml)中的溶液滴加到反应混合物中。加入三乙胺(11.1ml；80.1mmol)，将反应混合物加热至室温，加入二氯甲烷(200ml)和盐酸(200ml；1N)，用二氯甲烷(100ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机相，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，残渣在硅胶上(3×30cm)层析，用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)洗脱，得到1.11g 3-甲酰氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.43(s,9H)；3.37(p,1H)；4.05-4.15(m,4H)；9.82(s,1H).3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将三乙基膦酰基乙酸酯(1.9ml,9.72mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，分批加入叔丁醇钾(1.1g,9.72mmol)，将3-甲酰氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.40mmol)溶解在四氢呋喃溶液(6ml)中并加到反应混合物中，室温下将反应混合物搅拌1小时，加入乙酸乙酯(100ml)和盐酸(100ml；1N)，使其分相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤合并的有机层并干燥(硫酸镁)，真空蒸发，残渣通过硅胶柱(3×30cm)层析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到1.0g 3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.24(t,3H)；1.48(s,9H)；3.22-3.32(m,1H)；3.75(dd,2H)；4.08(t,2H)；4.15(q,2H)；5.8(d,1H)；7.02(dd.1H).3-((E)-2-羧基乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.95g,3.72mmol)溶解在1,4-二噁烷(15ml)中，加入氢氧化锂(0.098g,4.1mmol)和水(10ml)，室温下将反应混合物搅拌12小时，加入水(70ml)，用叔丁基甲基醚(70ml)洗涤反应混合物并使其分相，用硫酸氢钠水溶液(10％)将水相调至pH2，用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取，干燥合并的有机相(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到0.76g 3-((E)-2-羧基乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.43(s,9H)；3.31-3.42(m,1H)；3.84(dd,2H)；4.16(t,2H)；5.88(d,1H)；7.18(dd,1H).3-(2-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-((E)-2-羧基乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.28mg,1.24mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.17g,1.24mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.26g；1.36mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将N-甲基-2-甲基氨基-N-(1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.50g,1.24mmol)(如实施例1所制备的)溶解在二氯甲烷(3ml)中，并将其加到反应混合物中，加入乙基二异丙基氨基(0.21ml；1.24mmol)，并在室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(20ml)，用水(10ml)、硫酸氢钠水溶液(10ml；10％)、碳酸氢钠水溶液(10ml，饱和的)和水(10ml)洗涤反应混合物，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，残渣在硅胶(2.5×20cm)上层析，用在二氯甲烷中的2.5％(在乙醇中7％铵)作为洗脱剂，得到0.49g((3E)-2-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.41,1.45(二个s,9H)；1.55,1.58(二个s,3H)；2.21(d,1H)；2.54(s,1H)；2.72-2.81(m,3H)；2.83-2.96(m,1H)；3.0(d,3H)；3.02-3.42(m,3H)；3.68-3.82(m,2H)；4.06(q,1H)；4.14(q,1H)；5.11,5.31(二个m,1H)；5.58,5.88(二个dd,1H)；6.03(d,1H)；6.88,6.91(二个dd,1H)；7.0-7.23(m,5H)；7.3-7.58(m,3H)；7.65-7.81(m,3H).
将((3E)-2-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g；0.73mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，将反应混合物搅拌7分钟，将二氯甲烷(50ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(50ml；pH9)和碳酸钠加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.29g的标题产物。1H-NMR(CDCl3)d(选择峰):2.25,2.26,2.28(三个s,3H)；5.12,5.31,5.59,5.88(四个dd,2H)；6.00(dd,1H；J1=15Hz；J2=2.5Hz)；6.91(m,1H).
ESMS:m/z 513.2(M+H)+HPLC:rt=29.40 min(A1)实施例7(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(甲基((哌啶-4-基亚基)乙酰基)氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将哌啶-4-酮盐酸盐(10.0g；74.3mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中，并加入氢氧化钠水溶液(74ml；74.3mmol 1N)。将二羧酸二叔丁酯(19.5g；89.2mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中并滴加到反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌12小时并真空蒸发，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取残渣，用硫酸氢钠水溶液(100ml；10％)洗涤合并的有机相，干燥有机相(硫酸镁)并蒸发，使残渣在庚烷中结晶并真空干燥，得到10.9g 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.50(s,9H)；2.44(t,4H)；3.71(t,4H).4-羧基亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g；40.2mmol)溶解在甲苯(80ml)中，加入碳化乙氧基亚甲基(carboethoxymethyene)三苯基膦(17.5g；50.2mmol)并在回流下，将反应混合物加热12小时，真空下，蒸发反应混合物，残渣在硅胶(4.5×30cm)上层析，用二乙醚/庚烷(1∶1)作为洗脱液，得到9.5g(35.7mmol)4-乙氧基羰基亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其溶解在1,4-二噁烷中，并冷却至0℃，将氢氧化锂(2.73g；114mmol)溶解在水(20ml)并加到上述混合物中，室温下，将混合物搅拌12小时，加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)，加入硫酸氢钠(10％；水溶液)使pH为2，用水(100ml)洗涤有机相，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到5.49g 4-羧基亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.47(s,9H)；2.31(t,2H),2.94(t,2H)；3.50(dt,4H)；5.75(s,1H)；10.75(s,1H).4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-羧基亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.60g；2.45mmol)溶解在二氨甲烷(50ml)中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.26g；1.36mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.5g,1.24mmol如实施例1所制备)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，用水(50ml)、硫酸氢钠水溶液(50ml；10％)、碳酸氢钠水溶液(50ml，饱和的)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)并真空蒸发，残渣在硅胶(2×20cm)上层析，用乙酸乙酯洗脱，得到0.27g 4-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.42(s,3H)；1.45(s,3H)；1.52,1.55(二个s,9H)；2.05-2.18(m,1H)；2.34-2.42(m,2H)；2.71-2.80(m,3H)；2.80-2.89(m,1 H)；2.90-3.01(m,3H)；3.02-3.36(m, 3H)；5.16,5.36(二个m,1H)；5.57,5.90(二个t,1H)；6.90-7.25(m,6H)；7.28-7.53(m,3H)；7.61-7.82(m,3H).
将4-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.27g；0.43mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入三氟乙酸(8ml)，将反应混合物搅拌10分钟，加入二氯甲烷(30ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml；饱和)，加入固体碳酸氢钠直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.17g的标题产物。1H-NMR(CDCl3)d(旋转异构体，选择峰)5.18；5.38；5.58；5.90(四个dd,2H)；5.49,5.52(二个s,1H)ESMS:m/z527.4(M+H)+HPLC:rt=28.62min(方法A1)实施例8(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-3-(-2萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺
甲基-((1R)-2-苯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙酸(5.0g；17.9mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入1-羟基苯并三唑(2.42g；17.9mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.58g；18.8mmol)室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入((四氢呋喃-2-基)甲基)胺(1.72g,17.1mmol)和二异丙基乙基胺(3.2ml；18.8mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(200ml)并用水(100ml)、硫酸氢钠水溶液(100ml；10％)、碳酸氢钠水溶液(100ml，饱和)、水(100ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)并真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3×40cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到5.62g甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.28；1.38(二个s,9H)；1.40-1.57(m,1H)；1.76-2.01(m,3H)；2.70-2.80(m,3H)；2.86-2.96(m,1H)；3.15-3.61(m,3H)；3.67-3.75(m,1H)；3.76-3.85(m,1H)；3.86-3.99(m,1H)；4.72；4.92(二个m,1H)；6.26；6.4(二个m,1H)；7.14-7.29(m,5H).(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氢呋喃基)甲基)丙酰胺
将甲基-((1R)-2-苯基-1-((四氢呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g；15.2mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(20ml)，室温下，将反应混合物搅拌1小时，加入二氨甲烷(100ml)和碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9,50ml)，加入固体碳酸氢钠直到pH为8，用二氯甲烷(100ml)萃取水相，干燥合并的有机相(硫酸镁)，真空除去溶剂，得到3.62g(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氢呋喃基)甲基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.46-1.57(m,1H)；1.62(s,1)；1.82-2.01(m,3H)；2.29(d,3H)；2.65-2.74(m,1H)；3.16-3.27(m,3H)；3.49-3.58(m,1H)；3.7-3.78(m,1H)；3.8-3.88(m,1H)；3.9-3.98(m,1H)；7.1 9-7.34(m,5H)；7.43(s,1H).甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(4.14g；12.58mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.71g；12.6mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.52g；13.2mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氢呋喃基)甲基)丙酰胺(3.0g,11.4mmol)和二异丙基乙基胺(2.15ml；12.6mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(200ml)并用水(200ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9,100ml)和硫酸氢钠水溶液(100ml；10％)、水(100ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(4×40cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到4.27g甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.01(s,2H)；1.24和1.27二个s,9H)；1.54-1.64(m,1H)；1.65-1.99(m,2H)；2.24(t,2H)；2.7-2.8(m,1 H)；2.82；2.88二个d,3H)；2.95(s,3H)；3.00-3.44(m,2H)；2.45-2.98(m,3H)；4.96-5.10(m,1H)；5.30-5.45(m,1H)；5.95；6.17二个m,1H)；7.02-7.10(m,1H)；7.11-7.23(m,4H)；7.34-7.47(m,3H)；7.65(s,1H)；7.68-7.8(m,4H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺
将甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g；7.32mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(20ml)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将二氯甲烷(100ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(100ml；pH9)和固体碳酸氢钠加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到3.5g(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺。(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.5g；2.06mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.2g；1.51mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.30g；1.58mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺(0.65g,1.37mmol)和二异丙基乙基胺(0.26ml；1.51mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(100ml)，用硫酸氢钠水溶液(50ml；10％)、碳酸氢钠水溶液(50ml；饱和)洗涤反应混合物并干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，通过硅胶过滤残渣，得到0.76g(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d:0.89-0.95(m,3H)；1.1；1.15(二个s,3H)；1.41；1.43(二个s,9H)；1.68-2.0(m,4H)；2.22(s,1 H)；2.26(s,1 H)；2.82；2.86(二个d,3H)；2.88-2.97(m,2H)；2.99(d,3H)；3.06-3.36(m,3H)；3.45-3.95(m,5H)；5.05；5.16(二个m,1H)；5.33(s,1H)；5.37-5.5(m,1H)；5.81；5.91 (二个q,1H)；6.89-7.1(m,2H)；7.13-7.24(m,4H)；7.34-7.47(m,3H)；7.63(s,1 H)；7.69-7.79(m,3H).
将(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.76g；1.08mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室温下，将反应混合物搅拌10分钟，将二氯甲烷(50ml)碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(50ml；pH9)和固体碳酸氢钠加到反应混合物中，直到pH为8，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相并干燥合并的有机相(硫酸镁)，真空蒸发，得到0.6g的标题产物。1H-NMR(CDCl3)d(旋转异构体，选择峰)1.00；1.02；1.03；1.09(四个s；6H)；5.07；5.15；5.78；5.97(四个dd,1H)；5.42(m；1H).
ESMS:m/z 602.9(M+H)+HPLC:Rt=33.30(方法A1)实施例9(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((2-四氢呋喃基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(1,1-二甲基-3-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
将草酸乙酰丙酮氢胺(Diacetonamine hydrogen oxalate)(30.0g；146mmol)悬浮在四氢呋喃(400ml)中，加入氢氧化钠水溶液(1N；146ml)，将二甲酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(38.3g；175mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中并将其滴加到反应混合物中，室温下，将反应混合物搅拌2小时，加入氢氧化钠(1N；146ml)并室温下将反应混合物搅拌12小时，加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(6×40cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)洗脱，得到28.4g(1,1-二甲基-3-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.34(s,6H)；1.42(s,9H)；2.14(s,3H)；2.86(s,2H)；4.85(s,1H).(E)-5叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基已-2-烯酸乙酯
将三乙基膦酰基乙酸酯(Triethyl phoshono acetate)(4.7g,20.9mmol)溶解在四氢呋喃(36ml)中，加入叔丁醇钾(2.3g,20.9mmol)，室温下将反应混合物搅拌40分钟，将(1,1-二甲基-3-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,11.6mmol)溶解在四氢呋喃(15ml)中，将其滴加到回流加热12小时的反应混合物中，加入乙酸乙酯(100ml)和盐酸(1N；100ml)，使其分相，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，用碳酸氢钠水溶液(饱和；60ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)并真空蒸发，残渣通过硅胶柱(3×40cm)层析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)洗脱，得到2.0g(E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.25(t,3H)；1.30(s,6H)；1.44(s,9H)；2.21(s,3H)；2.58(s,2H)；4.14(q,2H)；4.48(s,1H)；5.65(s,1H).(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸
将(E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(1.95g,6.83mmol)溶解在1,4-二噁烷(25ml)和水(15ml)中，加入氢氧化锂(0.18g,7.52mmol)，室温下将反应混合物搅拌12小时，加入水(150ml)和叔丁基甲基醚(150ml)，用硫酸氢钠水溶液(10％)稀释水相至pH2.5并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机相并真空蒸发，残渣在庚烷中(20ml)重结晶，得到0.6g(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.29(s,6H)；1.44(s,9H)；2.23(s,3H)；2.62(s,2H)；4.45(s,1H)；5.66(s,1H).((3E)-1,1,3-三甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
将(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基已-2-烯酸(0.3g；1.17mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.12g；0.85mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.17g；0.89mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟。
加入(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺(0.37g,0.78mmol)和二异丙基乙基胺(0.15ml；0.85mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(50ml)并用水(50ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和，30ml)和硫酸氢钠水溶液(30ml；10％)、水(30ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(2.5×30cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到0.21g((3E)-1,1,3-三甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体，选择峰)d:1.15；1.21；(两个S；6H)；1.30；1.41(两个S；9H)。
将((3E)-1,1,3-三甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g；0.28mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室温下，将反应混合物搅拌6分钟，将二氯甲烷(50ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(50ml；pH9)和固体碳酸氢钠加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0-155g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体，选择峰)d:1.36；1.41(二个s；6H)；4.38；5.12；5.31；6.25(四个m；2H).ESMS:m/z:61 3.7(M+H)+HPLC:Rt=34.47(方法d A1)实施例10(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺
(2R)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸
将(2R)-3-苄氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(7.0g,23.7mmol)溶解在无水四氢呋喃中，加入碘甲烷(11.9ml；189mmol)，将反应混合物冷却至0℃，加入氢化钠(60％矿物油中)(2.73g；71mmol)，在0℃下，不用搅拌将反应混合物放置3天，加入柠檬酸(5％)至pH为2.5，真空中除去四氢呋喃，用二氯甲烷(3×100ml)萃取残渣，干燥(硫酸镁)合并的有机相并真空蒸发，将残渣溶解在二乙醚(20ml)和二环己胺(10ml)中，加入庚烷(100ml)，在0℃下，不用搅拌将反应混合物放置3天，过滤反应混合物，得到5.78g(2R)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.40；1.42(二个s,9H)；2.91；2.97(二个s,3H)；3.90,3.91 (二个s2H)；4.55(二个d,2H)；3.83；4.90(二个t；1H)；7.25-7.38(芳族5H).N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸(0.39g；1.25mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.16g；1.14mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g；1.20mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟。
加入N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(0.2g,1.04mmol如实施例1所制备)和二异丙基乙基胺(0.2ml；1.14mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(30ml)并用水(50ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和，30ml)和硫酸氢钠水溶液(30ml；10％)和水(30ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(2.5×30cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到0.241g N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(选择峰)d 1.42；1.45(二个s；9H)；2.71；2.78(二个d,3H)；2.84；2.92(二个s；3H)；4.11；4.30 (二个d；1H)；4.43；4.57 (二个t；1H)(2R)-3-苄氧基-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丙酰胺
将N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.23g；0.476mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室温下，将反应混合物搅拌10分钟，将二氯甲烷(50ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为9，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.182g(2R)-3-苄氧基-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择数据)d 2.18(d,3H)；2.92-2.95(d和s,6H)；3.31-3.45(m,4H)；3.65(t,1H)；4.45(d,1H)；4.48(d,1H)；4.65(dd；1H).((3E)-4-(N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.12g；0.49mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.07g；0.49mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.1g；0.51mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-3-苄氧基-N-甲基-2-(甲基氨基)-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丙酰胺(0.17g,0.44mmol)和二异丙基乙基胺(0.084ml；0.49mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，用碳酸氢钠水溶液(饱和，30ml)和硫酸氢钠水溶液(30ml；10％)萃取反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(2.5×30cm)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.275g((3E)-4-(N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(选择的主要旋转异构体的数据)d 1.25(s,3H)；1.27(s,3H)；1.41(s,9H)；2.05(s,3H)；2.78(d,3H)；3.07(s,3H)；4.32(d,1H)；4.41(d,1H)；5.05(dd,1H)；5.51(dd,1H)；6.30(d；J=17 Hz；1H)；6.79(m,1H).将((3E)-4-(N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.275g；0.452mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室温下，将反应混合物搅拌7分钟，将二氯甲烷(30ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(30ml；pH9)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.13g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(选择的主要旋转异构体的数据)d 1.27(s,3H)；1.28(s；3H)；2.84(d,3H)；2.95(s,3H)；3.08(s,3H)；4.32(d；1H)；4.40(d,1H)；5.12(dd,1H)；6.34(d,J=18Hz,1H).ESMS:m/z 509.7(M+H)+HPLC:Rt=23.45min(方法A1)实施例11(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(-2萘基)-丙酰胺
2-(N-((1R)--1-(N-((1R)-1-(环丙基甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)乙酸(0.36g；1.49mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.2g；1.49mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.3g；1.49mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟。
加入(2R)-N-((1R)-1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.60g,1.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.26ml；1.49mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(30ml)，用碳酸氢钠水溶液(饱和，30ml)和硫酸氢钠水溶液(30ml；10％)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3.5×40cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到0.64g 2-((N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体，选择峰)d:-0.11(m 1H)；0.19(m,1H)；0.45(m,1H)；0.95；1.17；1.25；1.27；1.40；1.43；1.58(七个s,15H)；2.29；2.81；2.91；3.03(四个s,6H).
将(2-((N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g；0.951mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，将反应混合物搅拌5分钟，将二氯甲烷(25ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.48g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体，选择峰)d:0.55；0.57；0.80；0.82(四个s,6H)；2.09；2.62；2.75；2.84 (四个s；6H)；3.68；3.82(二个d,2H与3.69单峰在一起)；4.92；5.22；5.30；5.38；5.65(五个dd,3H)；ESMS:m/z 572.0(M+H)+HPLC:Rt=35.52min(方法A1)实施例12(2R)-2-(((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)甲基氨基)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸
(这里和本发明中其它实施例中的N-甲基化可以如Can.J.Chem.1977,55,906)进行)将(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟苯基)丙酸(5.0g,17.5mmol)溶解在无水四氢呋喃中，加入碘甲烷(7.2ml；115mmol)，将反应混合物冷却至0℃，加入氢化钠(悬浮于60％矿物油中)(1.41g；42.0mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入乙酸乙酯(50ml)，滴加水(20ml)，真空中除去乙酸乙酯，用乙醚(30ml)和水(100ml)洗涤残渣，用碳酸氢钠水溶液(含水；50ml)萃取有机相，将柠檬酸(5％)加到合并的水层中至pH为3，加入乙酸乙酯(3×50ml)并使其分相，用水(2×50ml)、硫代硫酸钠(5％；2×50ml)和水(50ml)洗涤合并的有机层并将其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，将残渣溶解在乙醚(10ml)中，加入二环己胺(9.0ml)，过滤反应混合物，得到5.57g(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸，为二环己基铵盐。1H-NMR(CDCl3)d 1.27；1.35(二个s,9H)；2.21；2.25(二个s,3H)；3.03(m,2H)；4.26；4.37(二个dd,1H)；6.9-7.3(芳族4H).N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁
将作为二环己基铵盐的(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸(5.57g；18.73mmol)溶解在二氯甲烷(30m1)中，将其用硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)洗涤，干燥有机相(硫酸镁)并过滤，将羟基苯并三唑水合物(2.53g；18.73mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.75g；19.6mmol)加到滤液中，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入甲基胺(在甲醇中占40％；0.53g；17.0mmol)和二异丙基乙基胺(3.2ml；18.7mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，用碳酸氢钠水溶液(50ml)和硫酸氢钠水溶液(50ml；10％)洗涤反应混合物，将其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3.5×40cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到2.4g N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)d:1.25；1.35；1.38(三个es,9H)；2.74(s,3H)；2.75(d,3H)；2.80-3.55(m,2H)；4.35；4.82；5.00；5.12(四个dd；6.9-7.3(芳族,4H).(2R)-3-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺
将N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4g；7.73mmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10ml)，室温下，将反应混合物搅拌30分钟，将二氨甲烷(30ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；30ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到1.1g(2R)-3-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺。H-NMR(CDCl3)d 2.31(s,3H)；2.80(d,3H)；2.86(dd,1H)；3.17(dd,1H)；3.28(dd,1H)；7.0-7.30(芳族4H).N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将叔丁氧基羰基氨基乙酸(0.18；2.39mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入1-羟基苯并三唑(0.32g；2.39mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.55g；2.87mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-3-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺(1.0g,4.78mmol)和二异丙基乙基胺(0.9ml；5.26mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，将2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(0.78g；2.39mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.33g；2.39mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.55g；2.87mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并将其加到上述反应混合物中，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(50ml)，用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(30ml；10％)碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；30ml)、和水(30ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(2.5×30cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到0.86gN-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)(选择峰，旋转异构体)d:1.34(s,9H)；2.35(s,3H)；2.78(s,3H)；5.03-5.45(四个m,2H).(2R)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺
将N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.85g；1.63mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入二氯甲烷(25ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.669g(2R)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺。H-NMR(CDCl3)(选择峰，旋转异构体)d:2.02(d,3H)；2.57(s,3H)；3.78(dd,1H)；5.55(dd,1H)(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.19g；0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.12g；0.86mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.17g；0.90mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.33ml；0.78mmol)和二异丙基乙基胺(0.17ml；0.86mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；50ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和；50ml)、水(50ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到0.47g(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)(旋转异构体，主体异构体的选择峰)d 1.03(s,3H)；1.06(s,3H)；2.78(s,3H)；2.80(d,3H)；3.98(s,3H)；4.95(d,1H)；5.00(d,1 H)；5.70(dd,1H),5.85(dd,1H).将(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g；0.707mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，将二氯甲烷(25ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.275g标题化合物。H-NMR(CDCl3)(旋转异构体，选择峰)d:0.76；0.99(二个d,6H)；2.30；2.80(二个d,3H)；2.47；2.78；2.94；2.97(四个s,6H)；(3.90(d),3.94(s),4.05(d),2H)；5.27；5.37；5.67；5.86(四个dd,2H)；6.96-7.82(芳族12H).PDMS:m/z 550.7(M+H)+HPLC:Rt=31.28min(方法A1)实施例13(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺
(R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(5.0g,17.7mmol)溶解在无水四氢呋喃中，加入碘甲烷(8.8ml；114mmol)，将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(2.1 g；53.0mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入乙酸乙酯(50ml)，将水(20ml)滴加到反应混合物中，真空中除去乙酸乙酯，用乙醚(30ml)和水(100ml)稀释残渣，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)萃取有机相，将柠檬酸(5％)加到合并的水层中至pH3，然后，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，并使其分相，用水(2×50ml)、硫代硫酸钠水溶液(5％；2×50ml)和水(50ml)洗涤有机相并将其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，将残渣溶解在乙醚(10ml)中，加入二环己基胺(10ml)，加入二氯甲烷(30ml)，将反应混合物加热至沉淀溶解，加入乙醚(20ml)和庚烷(20ml)，不用搅拌放置反应混合物12小时，过滤反应混合物，得到5.7g(R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸的二环已基铵盐。1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体混合物)d:1.21；1.31(二个s,9H)；2.75；2.84(二个s,3H)；2.86-3.02(m,1H)；3.28-3.42(m,1H)；4.65；4.85(二个dd,1H)；6.85-7.00(m,2H)；7.1 0-7.25(m,2H).((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯
将(R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸的二环己基铵盐(3.00g；10.1mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，将其用硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)洗涤，干燥有机相(硫酸镁)并过滤，将1-羟基苯并三唑(1.40g；10.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.0g；10.6mmol)加到滤液中，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入甲基胺(在甲醇中占40％；0.75g；9.17mmol)和二异丙基乙基胺(1.7ml；10.1mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，用碳酸氢钠水溶液(饱和；50ml)和硫酸氢钠水溶液(50ml；10％)洗涤反应混合物，将其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3×40cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到1.06g((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)d:1.29；1.37(二个s,9H)；2.74(s,3H)；2.8(s,3H)；2.82-2.95(m,1H)；3.36-3.48(m,1H)；4.63；4.86(m,1H)；5.89；6.14(二个s,1H)；6.9-7.0(m,2H)；7.1-7.21(m,2H).(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺
将((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g；3.22mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室温下，将反应混合物搅拌30分钟，将二氯甲烷(30ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；30ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为9，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.62g(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.31(s,1H)；2.29(s,3H)；2.65-2.73(m,1H)；2.82(d,3H)；3.12-3.20(m,2H)；6.96-7.02(m,2H)；7.11(s,1 H)；7.14-7.20(m,2H).((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.0g；3.1mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.43g；3.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.63g；3.3mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺(0.6g,2.9mmol)和二异丙基乙基胺(0.54ml；3.1mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(30ml)，用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(30ml；10％)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；30ml)、和水(30ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(4.0×30cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到1.07g((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d:1.34(s,9H)；2.23(d,3H)；2.76(s,3H)；2.87(s,3H)；5.70(dd,1 H)；5.95(dd,1 H).(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺
将((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g；1.92mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将二氯甲烷(25ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为8，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.75g(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.81(s,3H)；2.07(d,3H)；2.54(s,3H)；2.68-2.77(m,1H)；2.88-2.97(m,1H)；3.18(dd,1H)；3.27(dd,1H)；3.8(dd,1H)；4.95(s,1H)；5.43(dd,1H)；6.72(t,1 H)；6.90(t,2H)；7.12(dd,2H)；7.32(d,1 H)；7.42-7.50(m,2H)；7.62(s,1H)；7.70-7.83(m,2H).(4-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)甲酸叔丁酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.22g；0.89mmol，如实施例1所制备)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.13g；0.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.2g；1.02mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.38g；0.89mmol)和二异丙基乙基胺(0.17ml；0.98mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时。
加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；50ml)碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；50ml)、和水(50ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(4×30cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到0.34g(4-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体的选择峰)d:0.85(s,3H)；0.87(s,3H)；1.42(s,9H)；2.12(d.3H)；2.72(s,3H)；2.96(s,3H)；5.75(dd,1H)；5,92(dd,1H)；6.12(dd,1H).将(4-(((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.33g；0.51mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，将二氯甲烷(25ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为9，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.18g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体的选择峰)d:1.15(s,6H)；2.14(d,3H)；P11 2.73(s,3H)；3.09(s,3H)；5.23(dd,1H)；5.90(dd,1H)；6.12(dd,1H).PDMS:m/z 547.4(M+H)+HPLC:Rt=32.05min(方法A1)实施例14(2R)-2-(((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)甲基氨基)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺
(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.22g；0.89mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.13g；0.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.2g；1.02mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.38g；0.89mmol)和二异丙基乙基胺(0.17ml；0.98mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；50ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；50ml)和水(50ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到0.53g(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d:1.20(s,3H)；1.25(s,3H)；1.44(s,9H)；2.18(d,2H)；2.59(s,3H)；2.74(s,3H)；2.77(d,3H)；4.02(s),2H)；5.25(dd,1H)；5.82(dd,1H).将(2-((((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.53g；0.81mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(3ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，将二氯甲烷(25ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为9，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.26g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 0.99(s,3H)；1.09(s,3H)；2.25(d,3H)；2.28(s,3H)；2.95(s,3H)；3.90(s,2H)；5.31(dd,1H)；5.83(dd,1H).PDMS:m/z 550.6(M+H)+HPLC:rt=31.83min(A1)实施例15(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸((1R)-2-(联苯-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲酰胺
(2R)-3-(1,1′-联苯基-4-基)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙酸
将3-(1,1’-联苯基-4-基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(5.0g,14.66mmol)溶解在无水四氢呋喃(45ml)中，加入碘甲烷(7.3ml；117.3mmol)，将反应混合物冷却至0℃，加入氢化钠(1.75g；44.0mmol)，在室温下，将反应混合物搅拌5天，加入乙酸乙酯(50ml)并滴加水(20ml)，真空下除去溶剂，将残渣溶解在碳酸氢钠水溶液中(饱和；50ml)并用乙醚(30ml)洗涤，用柠檬酸(5％)酸化水相至pH3，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用硫代硫酸钠水溶液(5％；75ml)洗涤有机相，将其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到3.85g(2R)-3-(1,1′-联苯基-4-基)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙酸。1H NMR(200 MHz,CDCl3)d(旋转异构体混合物)1.47(s,4.5H),1.49(s,4.5H),2.54(s,1.5H,2.56(s,1.5H),3.00-3.40(bm,1H),3.45-3.91(bm,1H),4.53-4.55(m,0.5H),4.55-4.58(m,0.5H),7.3-7.6(m,9H).((1R)-2-(1,1’-联苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-3-(1,1’-联苯基-4-基)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)丙酸(1.50g；4.23mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.57g；4.23mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.89g；4.65mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(0.81g,4.23mmol)和二异丙基乙基胺(0.73ml；4.23mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(50ml)并用水(50ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和，50ml)和硫酸氢钠水溶液(50ml；10％)和水(50ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(4×25cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到1.02g((1R)-2-(1,1’-联苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转并构体选择峰)d:1.15(s,6H)；1.31和1.34(two s；9H)；2.24(d,3H)；2.80(s,3H)；2.98(s,3H)；4.98(m,1H)；5.38(m,1H).3-(1,1’-联苯基-4-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺
将((1R)-2-(1,1’-联苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g；1.8mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(4ml)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将二氯甲烷(40ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；40ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为9，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.76g(3-(1,1’-联苯基-4-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d:1.71(s,3H)；2.58(s,3H)；2.69(d,3H)；5.52(dd,2H).((3E)-4-(((1R)-2-(1,1’-联苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.24g；0.98mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.13g；0.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.2g；1.02mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，加入(2R)-3-(1,1’-联苯基-4-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺(0.38g,0.89mmol)和二异丙基乙基胺(0.17ml；0.98mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(50ml)，用水(50ml)、硫酸氢钠水溶液(50ml；10％)碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；50ml)、和水(50ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(4×20cm)上层析，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到0.46g((3E)-4-(((1R)-2-(1,1’-联苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d:1.22(s,3H)；1.23(s,3H)；1.42(s,9H)；2.75(d,3H)；2.82(s,3H)；2.98(s,3H)；5.54(dd,1H)；5.82(dd,1H)；6.12(d,J=17Hz,1H).将((3E)-4-(((1R)-2-(1,1’-联苯基-4-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g；0.69mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，将二氯甲烷(50ml)、碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(50ml；pH9)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为9，干燥有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.22g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d:1.18(s,6H)；2.75(d,3H)；2.78(s,3H)；2.97(s,3H)；5.45(dd,1H)；5.75(dd,1H)；6.08(d,J=17Hz,1H).ESMS:m/z 555.8(M+H)+HPLC:Rt=34.45min(方法A1).实施例16(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
((3E)-1,1,3-三甲基-4-(甲基-((1R)-(甲基-1-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
将(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸(0.30g；1.17mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.16g；1.17mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.26g；1.28mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟。
将N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.47g,1.67mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并加入其中，加入二异丙基乙基胺(0.20ml；1.66mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(10ml)，用水(10ml)、碳酸氢钠水溶液(pH8；10ml)和硫酸氢钠水溶液(10ml；10％)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3×30cm)上层析，用乙酸乙酯/二氨甲烷(1∶1)洗脱，得到0.37g((3E)-1,1,3-三甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d:1.16(s,3H)；1.17(s；3H)；1.42(s,9H)；1.68(s,3H)；2.75(d,3H)；2.76(s,3H)；2.95(s,3H)；5.21(dd,1H)；5.51(s,1H)；5.59(dd,1H).将((3E)-1,1,3-三甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.37g；0.56mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，将二氯甲烷(2ml)、水(5ml)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中，直到pH为9，用二氯甲烷(3×10ml)萃取有机相干燥合并的有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.17g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d:1.18(s,3H)；1.19(s,3H)；1.67(s,3H)；2.75(d,3H)；2.76(s,3H)；2.95(s,3H)；5.52(dd,1H)；5.62(s,1H)；5.86(dd,1H).HPLC:Rt=31.78 min(方法A1)PDMS:m/z 542.8(M+H)+实施例172-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸乙酯
将(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(4.00g；22.8mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入乙醇(1.60ml,27.40mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.31g,25.1mmol)，将溶液冷却至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.81g；25.11mmol)，将溶液温至室温时，搅拌溶液16小时，用乙酸乙酯(150ml)和10％硫酸氢钠水溶液(100ml)对其进行稀释，使其分相，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤合并的有机相，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(100g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脱，得到4.25g 2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30(t,3H)；1.47(s,9H)；3.90(d,2H)；4.21(q,2H)；5.06(br,1H).2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸乙酯(4.17g；20.52mmol)溶解在四氢呋喃(60ml)中并将其冷却至-78℃，滴加在甲苯/四氢呋喃中的22％甲基氯化镁溶液(购于Chemmetallgesellschaft,27.1ml,67.72mmol)，在-78℃下将反应混合物搅拌1.5小时，然后将其温热至室温，滴加10％氯化铵水溶液(200ml)，使其分相，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤合并的有机相，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(110g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到1.31g 2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.21(s,6H)；1.45(s,9H)；1.34(d,2H)；5.00(br,1H).2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
将2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(510mg,2.69mmol)溶解在二氯甲烷(7ml)中，将溶液冷却至0℃，顺序加入乙基二异丙基胺(0.70ml,4.04mmol)、4-二甲基氨基吡啶(33mg,0.27mmol)和乙酸酐0.33ml,3.5mmol)，将溶液缓慢温热至室温时，搅拌溶液16小时，将其用乙酸乙酯(30ml)稀释，用1N盐酸(30ml)萃取，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤合并的有机相，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(100g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)洗脱，得到550mg 2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.45(s,9H)；1.46(s,6H)；2.00(s,3H)；3.35(d,2H)；4.96(br,1H).2-氨基-1,1-二甲基乙基乙酸酯盐酸盐
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯(508mg,2.2mmol)溶解在乙酸乙酯(6ml)中，加入3M在乙酸乙酯中的氯化氢(4ml,12mmol)、室温下将反应混合物搅拌20小时，过滤沉淀并用乙酸乙酯(50ml)洗涤，真空下干燥，得到246mg 2-氨基-1,1-二甲基乙基乙酸酯盐酸盐。1H-NMR(DMSO d6):d 1.45(s,6H)；2.00(s,3H)；3.09(s,2H)；8.25(br,3H).2-((2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
将(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酸(391mg；1.4mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中，加入1-羟基苯并三唑水合物(189mg,1.4mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，在室温下，将反应混合物搅拌10min。加入固体2-氨基-1,1-二甲基乙基乙酸酯盐酸盐(237mg,1.4mmol)。加入乙基二异丙基胺(0.53ml,3.1mmol)。室温下，将反应混合物搅拌20小时，将其用乙酸乙酯(200ml)稀释、用1N盐酸洗涤，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤合并的有机相，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(80g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到442mg 2-((2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.35(双s，共6H)；1.41(s,9H)；1.98(s, 3H)；2.70-3.05(m,4H)；3.30-3.65(m,3H)；4.75- 4.95(m,1H)；6.65(br,1H)；7.15-7.35(m,5H).1,1-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙酰基氨基)乙基乙酸酯
将2-((2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯(426mg；1.1mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将其冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，将反应混合物搅拌15分钟，在20℃下，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，真空除去溶剂。将该后续过程重复两次，粗产品通过硅胶(45g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脱，得到312mg 1,1-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙酰基氨基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.43(s,6H)；2.00(s,3H)；2.30(s,3H)；2.67(dd,1H)；3.24(m,2H)；3.53(ABX,2H)；7.15-7.45(m,5H)；7.61(br,1H).2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
将乙酸(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(373mg；1.13mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(153mg；1.13mmol)，将溶液冷却至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(217mg；1.13mmol)，0℃下，将反应混合物搅拌10分钟，将1,1-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙酰基氨基)乙基乙酸酯(30mg,1.03mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并加入上述反应混合物中，加入乙基二异丙基胺(0.18ml；1.03mmol)，将温度升至室温时，将反应混合物搅拌20小时，将其用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用1N盐酸洗涤，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤合并的有机相，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(85g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到547mg 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3，选择值):d0.98和1.23(双s，共9H)；1.95和2.03(双s，共3H)；2.18和2.25(双s，共3H)；5.05和5.35-5.55(双m，共2H).1,1-二甲基-2-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-乙基乙酸酯
将2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯(511mg；0.85mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将其冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，将溶液搅拌15分钟，无需加热真空除去溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷(50ml)中，真空除去溶剂，重复该后续过程两次，粗产品通过硅胶(30g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脱，得到160mg 1,1-二甲基-2-(((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3，选择值):d0.82和0.90(s和m，共6H)；1.86和1.91(双s，共3H)；2.01和2.35(双s，共3H)；2.75和2.95(双s，共3H)；4.60和5.50(双dd，共1H).2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(81mg；0.33mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(45mg；0.33mmol)，将溶液冷却至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(69mg；0.36mmol)，将1,1-二甲基-2-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-乙基乙酸酯(152mg,0.30mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并顺序加入乙基二异丙基胺(0.05ml；0.30mmol)，将温度升至室温，将反应混合物搅拌16小时，将其用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用1N盐酸(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(40g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(首先为1∶1(250ml)，然后为2∶1)洗脱，得到221mg 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)d5.25,5.45,5.60,and 5.90(全部dd，共2H)；5.92-6.07(m,1H)；6.60-6.85(m,1H).
将2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基乙酸酯(199mg；0.27mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将其冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，将溶液搅拌15分钟，20℃下真空除去溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷(50ml)中，真空除去溶剂，重复该后续过程两次，粗产品通过硅胶(25g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100∶10∶1)洗脱，得到75mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3，选择值):d0.95,0.96,0.98,0.99,1.16,1.20,1.35，和1.40(全部s，共12H)；1.90和1.95(双s，共3H)；2.83和2.84(双s，共3H)；2.98和3.03(双s，共3H)；5.25,5.45,5.57，和5.90(全部dd，共2H)；6.95-6.10(m,1H)；6.65-6.90(m,1H).HPLC:(A1)Rt=36.15min.MS:630+1[M+1]+实施例18(2E)-5-氨基-2-苄基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-2-苄基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸甲基-(1-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙酰胺
将(2E)-2-苄基-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(0.125g；0.38mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.05g；0.37mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.08g；0.41mmol)，室温下将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.151g,0.37mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中并将其加入上述反应混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.064ml；0.37mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(5ml)，用水(10ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；10ml)和碳酸氢钠溶液(pH8；10ml)洗涤反应混合物并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣经硅胶(2×20cm)层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1洗脱，得到0.08g(2E)-2-苄基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸甲基-(1-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 0.96(s,3H)；1.11(s,3H)；1.38(s,9H)；2.65(d,3H)；2.71(s,3H)；2.99(s,3H)；4.80(m,1H)；5.30(m,3H)；5.80(t,1H).
将(2E)-2-苄基-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸甲基-(1-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙酰胺(0.10g；0.14mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，在室温下，将反应混合物搅拌5分钟，加入二氯甲烷(3ml)和碳酸氢钠(固体)至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水相，干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空除去溶剂，得到0.09g标题化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 0.89(s,3H)；0.92(s,3H)；2.38(d,3H)；2.45(s,3H)；2.95(s,3H)；5.21(m,1H)；5.45(m,1H).ESMS:m/z618.2(M+H)+HPLC:Rt=37.53min(方法A1)实施例19(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)酰胺
甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基)-丙酸(2.00g,6.07mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.83g,6.07mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.28g；6.68mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(1.17g,6.07mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并将其加到反应混合物中，加入二异丙基乙基氨基(1.04ml；6.07mmol)，并在室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(20ml)，用水(20ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；20ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和，20ml)洗涤反应混合物，并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶(3×30cm)上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1作为洗脱液，得到0.77g甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转并构体选择峰)d 1.39(s,9H)；2.30(s,3H)；2.75(s,3H)；3.68(dd,1H)；5.35(dd,1H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺
将甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.77g；1.52mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(4ml)，室温下，将反应混合物搅拌30分钟，加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，加入碳酸氢钠水溶液至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取有机相并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到0.64g(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.69(s,3H)；2.05(s,3H)；2.57(d,3H)；3.91(dd,1H)；5.45(dd,1H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.19g,0.80mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.108g,0.795mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.17g,0.87mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺(0.32g；0.80mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并将其加到反应混合物中，加入二异丙基乙基氨基(0.14ml；0.80mmol)，并在室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(5ml)，用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和，30ml)洗涤反应混合物，并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶(3×30cm)上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1作为洗脱液，得到0.26g((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.31(s,3H)；1.32(s,3H)；1.48(s,9H)；2.45(d,3H)；2.65(s,3H)；2.92(s,3H)；5.22(dd,1H)；6.03(dd,1H)；6.14(d,1H).
将((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.25g；0.40mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，加入二氯甲烷(5ml)和碳酸氢钠固体至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空下蒸发，得到0.21g标题化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.22(s,3H)；1.23(s,3H)；2.82(d,3H)；2.92(s,3H)；3.08(s,3H)；5.22(dd,1H)；5.92(dd,1H)；6.12(d,1H).ESMS:m/z 529.2(M+H)+HPLC:Rt=30.90min(方法A1)实施例20(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)-丙酰胺
(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.14g；0.54mmol)(如实施例33所制备)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.07g；0.54mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)丙酰胺(0.21g,0.54mmol)溶解在二氯甲烷中(10ml)并将其加入上述溶液中，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(10ml)，用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；20ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和；20ml)洗涤反应混合物并干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶(2×20cm)上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1作为洗脱液，得到0.27g(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.39(s,3H)；1.40(s,3H)；1.45(s,9H)；2.52(s,3H)；2.71(d,3H)；2.98(s,3H)；5.27(dd,1H)；5.95(dd,1H).
将(1,1-二甲基-2-((N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g；0.41mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，将二氯甲烷(5ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和)和固体碳酸氢钠加到反应混合物中至pH8，用二氯甲烷(3×15ml)萃取水相并干燥合并的有机相(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到0.25g的标题产物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.18(s,3H)；1.23(s,3H)；2.48(s,3H)；2.53(s,3H)；2.99(s,3H)；4.54(dd,1H)；5.25(dd,1H).ESMS:m/z 533.2(M+H)+HPLC:Rt=30.68min(方法A1)实施例21(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-甲酰胺
(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸
将(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(2.65g,8.25mmol)溶解在无水四氢呋喃中，加入碘甲烷并将反应混合物冷却至0℃，加入氢化钠(在矿物油中占60％，0.80g；24.8mmol)，在室温下，将反应混合物搅拌48小时，滴加乙酸乙酯(25ml)和水(10ml)，真空下除去溶剂，将残渣溶解在乙醚(15ml)和水(15ml)中，用碳酸氢钠水溶液(饱和；20ml)洗涤有机相，将柠檬酸(5％；30ml)加到水相中至pH3，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取，用水(2×30ml)、硫代硫酸钠水溶液(5％；30ml)和水(30ml)洗涤有机相，将其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，将残渣溶解在乙醚中(10ml)，加入二环己胺(50ml)，滤出沉淀的结晶，用乙醚(2×10ml)洗涤并将其溶解在水(30ml)中，加入硫酸氢钠水溶液(10％；20ml)和乙酸乙酯(40ml)，用乙酸乙酯(4×30ml)萃取水相并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到3.75g(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.45(s,9H)；2.81(s,3H)；3.21-3.61(m,2H)；4.88(dd,1H)；7.1 8(s,1H).((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酸(2.00g；5.96mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.81g；5.96mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.26g；6.56mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基-丙酰胺(1.15g,5.96mmol)溶解在二氯甲烷中并将其加到上述溶液中，加入二异丙基乙基胺(1.02ml；5.96mmol)，将反应混合物搅拌48小时，加入二氯甲烷(10ml)并用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和，30ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3×30cm)上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到0.89g((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.43(s, 9H)；2.26(d,3H)；2.75(s,3H)；2.76(s,3H)；4.96(dd,1H)；5.05(dd,1H).(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺
将((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.89g；1.70mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌45分钟，将二氯甲烷(5ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中至pH8，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，干燥合并的有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.66g(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰) d 1.71(s,3H)；2.38(s,3H)；2.62(d,3H)；3.82(dd,1H)；5.47(dd,1H).((3E)-4-(((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.19g；0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.11g；0.78mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(0.16g；0.86mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺(0.32g,0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并将其加入上述反应混合物，加入二异丙基乙基胺(0.13ml；0.78mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(10ml)，用水(20ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；50ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和；20ml)洗涤反应液并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(2×20cm)上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到0.26g((3E)-4-(((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,3H)；1.27(s,3H)；1.38(s,9H)；2.47(s,3H)；2.72(d,3H)；2.98(s,3H)；5.06(dd,1H)；5.67(dd,1H)；6.08(d,1H).将((3E)-4-(((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(甲基-(-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，加入水(5ml)，将二氯甲烷(8ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水相，干燥合并的有机相(硫酸镁)并真空下除去溶剂，得到0.13g标题化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,6H)；2.47,(s,3H)；2.75(d,3H)；2.96(s,3H)；4.98(dd,1H)；5.89(dd,1H)；6.10(d,1H).PDMS:m/z 535.7(M+H)+HPLC:Rt=30.87min(方法A1)实施例22(2R)-2-(((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)甲基-氨基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺
(2-((((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(0.193g；0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.11g；0.78mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.16g；0.86mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)丙酰胺(0.32g,0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并将其加到上述反应混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.13ml；0.78mmol)，室温下将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(10ml)，用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；20ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和，20ml)洗涤反应混合物，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3×30cm)上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到0.44g(2-((((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,3H)；1.28(s,3H)；1.42(s,9H)；2.70(s,3H)；2.78(d,3H)；2.97(s,3H)；4.99(dd,1H)；5.88(dd,1H).
将(2-((((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-((甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)甲氧基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.435g；0.68mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，加入水(5ml)，将二氯甲烷(8ml)、碳酸氢钠水溶液(饱和)和碳酸氢钠(固体)加到反应混合物中至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)洗涤水相，干燥(硫酸镁)合并的有机相并真空蒸发，得到0.36g标题化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,6H)；2.65(s,3H)；2.75(s,3H)；2.98(s,3H)；4.68(dd,1H)；5.79(dd,1H).HPLC:Rt=30.35 min(方法A1)PDMS:m/z 538.1(M+H)+实施例23(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸甲基((1R)-1-(甲基((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基)-丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-萘基)丙酸(5.0g,0.015mmol)溶解在无水四氢呋喃(40ml)中，加入碘甲烷(7.6ml；0.12mol)，将反应混合物冷却至0℃，加入氢化钠，搅拌反应混合物48小时，滴加乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，真空下除去溶剂，加入醚(30ml)和水(20ml)，用碳酸氢钠水溶液(pH8；30ml)洗涤有机相，将柠檬酸(5％)加到水相中至pH3，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相，用水(2×40ml)、硫代硫酸钠水溶液(5％；40ml)和水(40ml)洗涤合并的有机相，使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，加入醚(10ml)和二环己胺(8.5ml)，滤出沉淀的结晶并将其溶解在水(20ml)中，加入盐酸至pH2，用乙酸乙酯(4×40ml)萃取反应混合物，使其干燥(硫酸镁)并真空蒸发，得到3.97g(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基)-丙酸。1H-NMR:(CDCl3)d 1.01(s,9H)；2.76(s,3H)；3.32(dd,1H)；3.93(dd, 1H)；4.95(dd,1H)；7.30-8.10(7芳族H)甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)-甲基)-氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-(1-萘基(-丙酸(0.68g；2.06mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.28g；2.06mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.43g；2.26mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-2-甲基氨基-3-苯基-N-((2-四氢呋喃)-甲基)丙酰胺(0.54g,2.058mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并将其加入上述反应混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.35ml；2.06mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(10ml)并用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)、碳酸氢钠水溶液(pH8,30ml)洗涤反应混合物，并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(5×50cm)上层析，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到1.08g甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)-甲基)-氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 0.71(s,9H)；1.64(s,3H)；2.25(s,3H)；2.83(d,2H)；2.85(s,3H)；5.1 5(dd,1H)；5.44(dd,1H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(1-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺
将甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)-甲基)-氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.84g；1.46mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，加入水(3ml)和二氯甲烷(5nl)加入碳酸氢钠(固体)至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取反应混合物，干燥合并的有机相(硫酸镁)并真空蒸发，得到0.68g(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(1-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.75(s,3H)；2.08(s,3H)；2.40(d,2H)；2.95(d,3H)；4.45(m,1H)；5.45-5.50(m,2H).((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.344g；1.41mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.19g；1.41mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.298g；1.56mmol)，室温下，将反应混合物搅拌15分钟，将(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(1-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺(0.67g,1.42mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并将其加到上述反应混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.242ml；1.41mmol)，室温下，将反应混合物搅拌12小时，加入二氯甲烷(20ml)，用水(30ml)、硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)、碳酸氢钠水溶液(pH8,30ml)洗涤反应混合物并使其干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，残渣在硅胶柱(3×30cm)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.81g((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.28(s,9H)；1.47(s,6H)；2.90(d,3H)；6.06(d,1H).将((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g；1.15mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下，将反应混合物搅拌5分钟，加入二氯甲烷(5ml)和碳酸氢钠至pH8，用二氯甲烷(3×10ml)萃取反应混合物，干燥(硫酸镁)合并的有机相并真空蒸发，得到0.50g标题化合物。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,6H)；2.25(d,2H)；2.08(s,3H)；2.89(d,3H)；3.1 8(s,3H)；5.90(dd,1H)；6.65(d,1H).PDMS:rm/z 599.8(M+H)+HPLC:Rt=33.50(方法A1)实施例243-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯
N-((1R)-1-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
室温下将3-氨基丙-1-醇(0.39ml；5.12mmol)加到N-叔丁氧基羰基-N-甲基-D-苯基丙氨酸(1.30,4.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，顺序加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.63g,1.4mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.89g,4.65mmol)，在室温下，将反应混合物搅拌22小时，将其用10％硫酸氢钠(300ml)稀释并用乙酸乙酯(4×100ml)萃取、用硫酸镁干燥合并的有机相，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(45g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到1.01gN-((1R)-1-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.40(双s，共9H)；1.65和1.72(双br，共2H)；2.77(s,3H)；2.90-3.75(m,6H)；4.75和4.86(双m，共1H)；6.50(m,1H)；7.10-7.25(m,5H).3-(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯
将N-((1R)-1-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶液(965mg,2.86mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，将溶液冷却至0℃，加入4-(二甲基氨基)吡啶(35mg,0.29mmol)、三乙胺(0.60ml,4.29mmol)和乙酸酐(0.32ml,3.43mmol)，将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌溶液5小时，用二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，并用硫酸氢钠10％溶液洗涤，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(90g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶3/1∶1)洗脱，得到890mg 3-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.25和1.39(双s，共9H)；1.85(m,2H)；2.06和2.07(双s，共3H)；2.76(s,3H)；2.95(m,1H)；3.35(m,3H)；4.00-4.20(m,2H)；4.70-4.87(双m，共1H)；6.22和6.37(双br，共1H)；7.10-7.35(m,5H).3-((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯
将3-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯(862mg；2.28mm0l)溶解在二氯甲烷(3ml)中并将其冷却至0℃，加入三氟乙酸(3ml)，将溶液搅拌10分钟，无需加热真空除去溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷中，真空下除去溶剂，将该过程重复两次，粗产品通过硅胶(70g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脱，得到602mg 3-((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.85(m,2H)；2.07(s,3H)；2.80(s,3H)；2.72(dd,1H)；3.20(m,2H)；3.35(m,2H)；4.10(t,1H)；7.15-7.40(m,6H).3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯
将(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(659mg；2.0mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和二氯甲烷(3ml)中，将溶液冷却至0℃，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(272mg；2.0mmol)。10分钟后，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(460mg；2.4mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，加入3-((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯(567mg,2.0mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，使温度升至室温，将溶液搅拌16小时，将反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用10％硫酸氢钠溶液(150ml)萃取，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，合并有机相并用硫酸镁干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(70g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到973mg3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 4.99,5.11,5.18,5.35，和5.42(全部dd，共2H)；5.75和6.15(双t，共1H).3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯
0℃下将三氟乙酸加到3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯(885mg；1.50mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，将反应混合物搅拌5分钟，20℃下真空除去溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷(40ml)中，重复该过程两次，粗产品通过硅胶(45g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脱，得到497mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯。1H-NMR(DMSO-d6):d 1.65(m,2H)；2.01和2.02(双s，共3H)；4.67和5.35(双dd，共1H).乙酸3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(277mg；1.14mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(155mg；1.14mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，将溶液冷却至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(254mg；1.32mmol)，将3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯的二氯甲烷(3ml)溶液加入以前，在0℃下将溶液搅拌10分钟，将温度缓慢升至室温，搅拌溶液18小时，将其用乙酸乙酯(100ml)稀释，用10％硫酸氢钠溶液萃取，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤合并的有机相，用硫酸镁使其干燥，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(45g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到427mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.80(m,2H)；4.10(m,2H)；6.05(m,1H)；6.75(m,1H).
将3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯(412mg；0.58mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将其冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，将溶液搅拌8分钟，20℃水浴温度下真空除去溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷(30ml)中，真空除去溶剂，重复该后续过程两次，粗产品通过硅胶(35g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脱，将产品溶解在乙酸乙酯(3ml)和3M盐酸的乙酸乙酯(0.7ml)中，真空下除去溶剂并使产品真空干燥过夜，得到0.21g标题化合物盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)(选择值)d 1.70(m,2H)；4.00(m,2H).MS实测值616.3±1[M+1]+HPLC:RT=20.47min(方法A1)实施例25(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
将3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯盐酸盐(140mg,0.21mmol)溶解在1,4-二噁烷(3ml)中，加入在水(1.5ml)中的氢氧化锂溶液(18mg,0.74mmol)，加入水至得到澄清的溶液。室温下搅拌反应混合物16小时，用水(30ml)稀释该溶液，并用叔丁基甲基醚萃取，用硫酸镁干燥合并的有机层，真空除去溶剂，将残渣溶解在水(15ml)和乙酸(0.8ml)中，冷冻干燥所得溶液得到105mg标题化合物的乙酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)(选择峰)d0.95(s,6H)；1.55(m,3H)；3.42(m,2H).HPLC:RT=30.97min(方法A1)实施例26(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇
用类似于M.J.Mckennon和A.I.Meyers有机化学杂志(J.Org.Chem.)1993(58),3568-3571.的方法制备(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇，m.p.69-69℃(对于(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇使用A.I.Meyers J.Org.Chem.1993(58),3568-3571中的方法为71-74℃；A.Karim,A.Mortreux,F.Petit,G.Buono,G.Pfeiffer,C.Siv,J.Organomet.Chem.1986,317,93中的方法为68℃)。N-((1R)-1-羟基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(6.00g；36.3mmol)溶解在四氢呋喃(80ml)中，加入1N氢氧化钠溶液(36.3ml；36.3mmol)，室温下将在四氢呋喃(60ml)中的二甲酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(9.50g；43.6mmol)缓慢加入其中，室温下，将溶液搅拌16小时，加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)使其分相，用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤水相，干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空下除去溶剂，粗品在硅胶(170g)上纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到7.85g(81％)N-((1R)-1-羟基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d=1.32-1.40(b r,9H)；2.55-2.95(m,5H)；3.65-3.67(br,2H)；4.10-4.35(br,1H)；7.05-7.35(m,5H).((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯
将N-((1R)-1-羟基甲基-2-苯基乙基-N-甲基氨基甲酸(3.98g,15.0mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(150ml)中，将溶液升温至75-80℃，加入乙酸铑(Ⅱ)(0.1g,0.4mmol)，6小时之内，加入重氮基乙酸乙酯(2.4ml,22.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，3小时后，加入另-批乙酸铑(Ⅱ)(0.1g,0.4mmol)，加入重氮基乙酸乙酯后，将溶液冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，真空下除去溶剂，粗品通过硅胶(100g)层析，得到1.53g((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d=1.28(m,3H)；1.39和1.48(双s，共9H)；2.65-2.95(m,9H)；3.58(m,1H)；3.67(br,1H)；3.98-4.27(m,4H)；4.35-4.55(br,1H)；7.10-7.30(m,5H).((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸
将((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯(0.60g,1.71mmol)溶解在二噁烷(5ml)中，加入在水(2ml)中的氢氧化锂(0.05g,2.20mmol)溶液，室温下将反应混合物搅拌56小时，加入乙酸乙酯(10ml)和水(2ml)，使其分相，用乙酸乙酯(10ml)萃取水相，用1N氢氧化钠溶液(20ml)萃取合并的有机相，用1M硫酸氢钠溶液(pH2)酸化合并的水相并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并乙酸乙酯层并用硫酸镁干燥，真空下除去溶剂，得到用于下一步骤的0.38g粗品((2R)-2-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸。1H-NMR(DMSO d6):d=1.15和1.27(双s，共9H)；2.55-2.70(m,5H)；3.45-3.65(m,2H)；4.00-4.10(m,2H)；4.30-4.50(m,1H)；7.15-7.35(m,5H)；13.60(br,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在-13℃下，将氯代甲酸异丁酯(0.80g；6.19mmol)缓慢加到((2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸(2.0g；6.18mmol)和N-甲基吗啉(0.68g；6.18mmol)的四氢呋喃溶液(25ml)中，在该温度下，将溶液搅拌15分钟，加入固体乙酰胺肟(Acetamidoxim)(0.92g；12.36mmol)，迅速加入后，将N-甲基吗啉(0.68ml,6.18mmol)加到反应混合物中，将其搅拌45分钟(-13℃)、3.5小时(室温)和回流16小时，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(100ml)稀释，将其用水和10％硫酸氢钠水溶液(10ml/40ml)萃取，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相并干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，粗品用硅胶(90g)纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，得到1.17gN-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.31和1.39(双s，共9H)；2.43(s,3H)；2.65-2.95(m,5H)；3.65(m,1H)；3.76(m,1H)；4.43和4.53(双br，共1H)；4.70-4.80(m,2H)；7.10-7.35(m,5H).3-甲基-5-(((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙氧基)甲基)-1,2,4-二噁唑
将N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g；3.13mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，将溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3ml)，0℃下，将反应混合物搅拌5分钟，无需加热，真空下除去溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷(100ml)中，真空下除去溶剂，将该过程重复两次，粗产品通过硅胶(70g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脱，得到0.75g 3-甲基-5-(((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙氧基)甲基)-1,2,4-二噁唑。1H-NMR(CDCl3)d 2.40(s,3H)；2.45(s,3H)；2.75(dd,1H)；2.85(dd,2H)；2.93(m,1H)；3.48(dd,1H)；3.56(dd,1H)；4.70(AB,2H)；7.1 5-7.35(m,5H)).N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(701mg,2.68mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)和N,N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合液中，将溶液冷却至0℃，将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(365mg,2.68mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(617mg,3.22mmol)顺序加入其中，在0℃下，将溶液搅拌15分钟，将3-甲基-5-(((2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙氧基)甲基)-1,2,4-二噁唑(701g,2.68mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入其中，将温度缓慢升至室温，搅拌反应混合物16小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)混合物对其进行萃取，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相并干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，粗产品通过硅胶(90g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到1.23gN-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d 0.95,1.02,1.13，和1.26(全部s，共9H)；2.35-2.45(m,3H)；7.00-7.80(m,12H).(2R)-2-(甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)酰胺
将N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.21mg；2.12mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，将溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(4ml)，在0℃下将溶液搅拌12分钟，无需加热，真空下除去溶剂，将残渣溶解在二氯甲烷(150ml)中并真空下除去溶剂，重复该过程两次，粗产品通过硅胶(70g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)洗脱，得到497mg(2R)-2-(甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)酰胺。1H-NMR(DMSO d6)d 1.67和1.92(双s，共3H)；2.32和2.34(双s，共3H)；2.71和2.86(双s，共3H)；4.60和4.79(双s，共2H)；7.05-7.90(m,12H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(258mg,1.06mmol)，溶解在二氯甲烷(3ml)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合液中，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(144mg,1.06mmol)，将溶液冷却至0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(260mg,1.36mmol)，在0℃下，将溶液搅拌15分钟，加入在二氯甲烷(3ml)中的(2R)-2-(甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)酰胺(456mg,0.97mmol)溶液，室温下将反应混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯(150ml)稀释反应混合物，将其用饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相并用硫酸镁干燥，真空下除去溶剂，粗品通过硅胶(60g)快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脱，得到514mg(3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.05-1.50(m,15H)；6.05(m,1H)；6.55和6.74(双m，共1H)；7.05-7.85(m,12H).
将(3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯(464mg,0.66mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，将反应混合物冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)，在0℃下，将反应混合物搅拌7分钟，真空下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)并真空除去溶剂，将后一步骤重复两次，粗品通过硅胶(30g)快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)洗脱，将产物溶解在乙酸乙酯(3ml)中并加入3M在乙酸乙酯中的盐酸(0.7ml)，真空下除去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯(50ml)中，真空下除去溶剂，得到285mg的标题化合物的盐酸盐。HPLC:Rt=35.40 min(方法A1)1H-NMR(DMSO-d6)d 1.03,1.04,和1.15(全部S，共6H)；2.35和2.36(双s，共3H).MS:598.3([M+1]+)C35H44N5ClO4·2H2O计算值C62.72 H7.22 N10.45测定值C62.72 H7.04 N10.30实施例272-甲基哌啶-4-甲酸N-{1-[N-甲基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺
(R)-N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
于-20℃，在(R)-N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(3.0g，9mmol)和N-甲基吗啉(0.91g,9.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中滴加氯甲酸异丁基酯(1.22g,9.0mmol)，15分钟后于-20℃加入乙酰胺肟(acetamidoxim)(1.33g,18mmol)，接着加入N-甲基吗啉(0.91g,9.0mmol)。30分钟后，使反应混合物由-20℃加热至20℃，并用N,N-二甲基甲酰胺(40ml)稀释。真空蒸发二氯甲烷，反应混合物于120℃加热16小时。将反应混合物倾入水(120ml)中并用乙酸乙酯(180ml)萃取。收集有机相，用水(40ml)洗涤和干燥(硫酸镁)。真空浓缩溶液得到3.5g粗制的(R)-N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，该产物不需要进一步纯化即可使用。(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺盐酸盐
将(R)-N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.3g,9.0mmol)溶于氯化氢于乙酸乙酯(75ml)中的饱和溶液，3小时后于20℃过滤反应混合物得到1.52g(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺盐酸盐。m.p.1 98-202℃.1H-NMR(DMSO-d6)d 2.35(s,3H)；2.68(s,3H)；3.43(dd,1H)；3.80(dd,1H)；5.29(dd,1H)；7.30(d,1H)；7.45-7.90(m,7H).HPLC:Rt=16.3min(方法A1)C16H17N3O1,HCl计算值C,63.26；H,5.97；N,13.83％；测定值C,63,37；H,6.11；N,13.53％.{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在(R)-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(1.84g,5.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.12g,5.85mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.8g,5.85mmol)。30分钟后，于20℃向其中加入(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺盐酸盐(1.27g,4.18mmol)和三乙胺(0.42g,4.18mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物。18小时后，于20℃将反应混合物倾入水(200ml)，并用乙酸乙酯(110ml)萃取数次。合并的有机相用柠檬酸水溶液(10％,40ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3×40ml)和水(3×40ml)洗涤，干燥(硫酸镁)后真空浓缩溶剂，得到2.4g粗制的{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯，该产物不需要进一步纯化即可使用。(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-3-(2-萘基)丙酰胺(为三氟乙酸盐)
于20℃，将{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯(2.4g,4.2mmol)溶于三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物，10分钟后，真空浓缩反应混合物，并用二氯甲烷(80ml)共蒸发，将残余物用乙酸乙酯结晶，得到1.19g(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp 190-191℃.1H-NMR(DMSO-d6)d 2.33(s,3H)；2.88(s,3H)；3.00-3.15(m,2H)；3.45(dd,1H)；3.65(dd,1H)；4.71(t,1H)；7.25-7.95(m,14H).HPLC:Rt=24.3min(方法A1)C28H28N4O2,CF3COOH 计算值C,64.35；H,5.05；N,9.68％；测定值C.64,30；H,5.13；N,9.44％.2-甲基哌啶-1,4-二甲酸的1-叔丁基酯
于60℃，将2-氯-4-羧基-6-甲基吡啶(5.1g,3.0mmol)于盐酸(1N,50ml)中的悬浮液用钯-碳(20％,0.95g)，在150psi氢气中氢化18小时。过滤和真空浓缩反应混合物，把粗产物溶于氢氧化钠水溶液(1N,53ml)，向其中加入二叔丁氧羰基(6.35g,29.1mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。室温，3天后，反应混合物在pH 10用乙醚(50ml)萃取。用硫酸(1N,30ml)调节水相的pH至2和用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机相用水(4×15ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和真空浓缩，残余物用硅胶(105g)经色谱纯化，以乙酸乙酯和庚烷(1∶1)为洗脱液，得到1.8g 2-甲基哌啶-1,4-二甲酸的1-叔丁基酯。M.p.109-112℃1H-NMR(DMSO-d6)d 1.13(d,3H)；1.42(s,9H)；1.70(m,1H)；1.95(m,2H)；2.60(m,1H)；3.12(m,1H)；3.31(s,1H)；3.77(m,1H)；4.15(m,1H)；12.25(s,1H).C12H21N1O4计算值C,59.24；H,8.70；N, 5.76％；测定值C,59.39；H,9.13；N,5.58％.4-(1-{甲基-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在2-甲基哌啶-1,4-二甲酸-1-叔丁基酯(0.59g,2.42mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.46g,2.42mmol)和1-羟基-苯并三唑一水合物(0.37g,2.41mmol)。30分钟后，于20℃向其中加入(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺(为三氟乙酸盐)(1.0g,1.73mmol)和二异丙基乙胺(0.22g,1.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液。18小时后，于20℃将反应混合物倾入水(100ml)，并用乙酸乙酯(总量60ml)萃取数次。合并的有机相用柠檬酸水溶液(10％,20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和水(3×20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)后真空浓缩溶液，得到1.25g粗制的4-(1-{甲基-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，该产物不需要进一步纯化即可在下一步骤中使用。HPLC:Rt=35.8min(方法A1)将4-(1-{甲基-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.25g,1.81mmol)溶于三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物，10分钟后，于20℃，用饱和碳酸氢钠水溶液(45ml)处理反应混合物使反应停止，并用二氯甲烷(60ml)萃取。收集有机相，干燥(硫酸镁)和真空浓缩，残余物用硅胶(105g)经色谱纯化，以10％氨在乙醇和二氯甲烷(1∶9)中的混合物为洗脱液，得到0.90g标题化合物，最后在10％乙酸中冷冻干燥。HPLC:Rt=24.3min(方法A1)PDMS计算值589.7[M]测定值589.5±1[M+1]实施例284-氨基环己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基}氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺
4-叔丁氧羰基氨基环己烷甲酸
在4-氨基环己烷甲酸(3.0g,20.95mmol)于二噁烷(40ml)和水(20ml)的悬浮液中加入20ml lM氢氧化钠溶液。向其中加入二甲酸二叔丁酯(5.0g,23.05mmol)，并将混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物至30ml溶剂，加入60ml乙酸乙酯并将混合物冷却至0℃。混合物用硫酸氢钠酸化至pH 2，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机相用水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。得到4.13g 4-叔丁氧羰基氨基环己烷甲酸。1H-NMR(DMSO-d6):dH 1.3(s,9H)1.3-1.6(m,5H)1.9(m,3H),2.3(m,1H)6.7(m,1H)(4-[N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯
在4-叔丁氧羰基氨基环己烷甲酸(115mg,0.47mmol)于5ml二氯甲烷的悬浮液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(64mg,0.47mmol)于0.5ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液，向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(100mg,052mmol)，搅拌该溶液20分钟。向其中加入二异丙基乙基胺(120mg,0.94mmol)和N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(191mg,0.47mol)于5ml二氯甲烷中的溶液，使混合物于室温静置过夜。混合物用水(5ml)、碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(20g)色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到242mg(4-[N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3):d 1.0-1.8(m,8H)1.5(d,9H)2.4(s,3H)2.7-3.3(m,4H)2.9(s,3H)3.0(s,3H)3.7(m,1H)4.6(m,1H)5.2-5.8(m,2H)7.0-7.8(m,12H)4-氨基环己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基}氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺
在(4-[N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.38mmol)的1ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml三氟乙酸，混合物搅拌5分钟。然后加入碳酸氢钠直到停止逸出气体，混合物用二氯甲烷(3×15ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。得到的粗产物用硅胶(16g)色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇(4∶1)为洗脱液。把得到的产物溶于3ml甲醇，加40ml水和0.5ml乙酸，冷冻干燥后得到99mg标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6),(游离碱)d 1.2-1.5(m,8H)2.05(s,3H)2.65(d,3H)2.7(s,3H)2.5-3.3(m,6H)5.4(m,1H)5.6(m,1H)7.1-7.8(m,12H)HPLC:Rt=30.2min(方法A1)实施例29N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙酰基}氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
2-(羧基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在N-叔丁氧羰基-2-羟甲基哌啶的500ml二氯乙烷溶液中加入180mg乙酸铑(Ⅱ)，把混合物加热至80℃。加入重氮基乙酸乙酯(3.7ml,35mmol)于180ml二氯乙烷的溶液(用差不多1小时时间)，并于80℃搅拌6小时。然后再加入另一份重氮基乙酸乙酯(1.25ml,12mmol)于40ml二氯乙烷中的溶液(用20分钟)，混合物于80℃搅拌7小时。将混合物冷却至室温和用饱和碳酸氢钠(150ml)和盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(100g)色谱纯化，以戊烷∶乙酸乙酯(4∶1)为洗脱液，得到2.64g 2-(((乙氧羰基)甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将得到的产物溶于40ml 1M氢氧化锂于水∶甲醇(1∶3)之中，并于室温下搅拌30分钟。真空浓缩混合物，加水(20ml)，溶液用乙醚(20ml)洗涤。水相用1M盐酸水溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯(50ml)萃取，硫酸镁干燥和真空浓缩得到2.41g 2-(羧基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
MHz-1H-NMR(CDCl3):d 1.45(s,9H)1.55(m,2H)1.85(m,2H)3.1(m,2H)3.6(m,1H)3.8(m,2H)4.15(s,2H)2-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在2-(羧基甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(225mg,0.82mmol)于5ml二氯甲烷的溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(112mg,0.82mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(173mg,0.90mmol)，搅拌该混合物30分钟。向其中加入N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(332mg,0.82mol)的二氯甲烷(5ml)溶液，接着加入二异丙基乙胺(0.14ml,0.82mmol)，使混合物于室温搅拌过夜。混合物用水(5ml)、碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(20g)色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到416mg 2-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)(选择峰)d 1.45(s,9H)2.45(d,3H)2.75(d,3H)2.90(d,3H)3.0(s,2H)在2-([N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基]甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(388mg,0.60mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，混合物于室温搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠直到pH 8，分离有机相。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。得到的粗产物用硅胶(15g)色谱纯化，以二氯甲烷∶甲醇(9∶1)为洗脱液。得到273mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(选择峰)d 5.3(m,1H)5.75(t,1H)7.0-7.8(m,12H)El/SPMS:559.5(M+)HPLC:Rt=32.0(方法A1)实施例30(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(甲基[{哌啶-4-基氧基}乙酰基]氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺
4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于80℃，在4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g,25mmol)和乙酸铑(Ⅱ)(180ml)的500ml二氯乙烷溶液(用90分钟时间)中加入重氮基乙酸乙酯(4.2ml,50mmol)的220ml二氯乙烷的溶液，搅拌混合物7小时，用碳酸氢钠(2×100ml)水溶液使反应停止。分离有机相，用盐水(2×100ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(80g)色谱纯化，以石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)为洗脱液，得到3.4g 4-(乙氧羰基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将得到的产物溶于40ml 1M氢氧化锂于水∶甲醇(1∶3)之中，并搅拌60分钟。真空浓缩混合物，混合物溶于20ml水，用1M盐酸水溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得到1.79g4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.45(s,9H)1.55(m,2H)1.9(m,2H)3.1(m,2H)3.6(m,1H)3.8(m,2H)4.2(s,2H)
将4-(羧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(228mg,0.88mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(120mg,0.88mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(186mg,0.97mmol)的溶液于室温搅拌30分钟。向其中加入N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(355mg,0.88mol)的5ml二氯甲烷溶液，接着加入二异丙基乙胺(0.2ml,1.14mmol)，混合物于室温搅拌2天。混合物用水(5ml)、碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(30g)色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到391mg 4-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。将产物溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷，并使其静置10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠直到pH 8，分离有机相。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。得到的粗产物用硅胶(15g)色谱纯化，以二氯甲烷∶甲醇(9∶1)为洗脱液。得到327g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(选择峰)d 3.75(q,2H)5.5(m,1H)5.8(t,1H)7.0-7.8(m,12H)El/SPMS:544.5(M+)HPLC:Rt=28.9(方法A1)实施例312-[1-甲基-2-(2-氨基-(2-甲基丙氧基))乙酰氨基]-N-(1-甲基-1-((1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
将2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醇(5.0g,26.46mmol)和乙酸铑(Ⅱ)(90mg)的二氯乙烷(500ml)溶液加热至80℃。用1小时时间缓慢加入重氮基乙酸乙酯(4.0g,37.48mmol)，使混合物回流搅拌3小时。再加入90mg乙酸铑(Ⅱ)，再将混合物回流5小时。将混合物冷却过夜，加入500ml饱和碳酸氢钠溶液，分离黄色的有机层，并用碳酸氢钠溶液(2×200ml)洗涤二次，硫酸镁干燥和真空浓缩。将黄色油溶于200ml 1M氢氧化锂于甲醇∶水(3∶1)的溶液中并搅拌过夜。真空除去溶剂至最小量，加水(pH＞9)，混合物用乙醚洗涤。然后加入1M盐酸直到pH＜4，混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥和真空浓缩得到2.5g(38％)(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸，为澄清的油。H1-NMR(CDCl3,400MHz)d 1.3(s,6H)；1.45(s,9H)；3.5(s,2H)；4.15(s,2H)；9.9(b,1H).
将(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(184mg,0.74mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(101mg,0.74mmol)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(157mg,0.82mmol)于9ml二氯甲烷和1mlDMF中的溶液搅拌15分钟。向其中加入N-甲基-2-甲氨基-N-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(300mg,0.74mmol)和二异丙基乙胺(96mg,0.74mmol)的1ml二氯甲烷溶液，使其搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。混合物用100g硅胶进行色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液得到360mg(76％)2-[1-甲基-2-(2-(叔丁氧羰基)氨基-(2-甲基丙氧基))乙酰氨基]-N-(1-甲基-1-((1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。将得到的混合物溶于1ml TFA和1ml二氯甲烷，并于0℃搅拌5分钟。然后在冷却的溶液中缓慢加入饱和碳酸氢钠，分离有机层，用碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得到185mg(以(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸计为47％)2-[1-甲基-2-(2-氨基-(2-甲基丙氧基))乙酰氨基]-N-(1-甲基-1-((1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺，为油状。把得到的油溶于0.1N乙酸(50ml)并冷冻干燥得到无定形白色粉末。H1-NMR(CDCl3,400 MHz，游离胺)d 0.9(d,3H)；1.05(d,3H)；2.35(s,3H)；2.75(s,3H)；2.8(s,3H)；2.9(s,2H)；3.0(s,2H)；3.0-2.7(m,2H)；3.25(m,2H)；3.7(t,1H)；5.1(dd,J=20 Hz,1H)；5.8(t,1H，胺)；7.8-6.9(m,12H).HPLC:Rt=30.65min, A1；97％纯度C31H40N4O4,CH3COOH,H2O计算值C,64.9％；H,7.6％；N,9.1％；测定值C,64.2％；H,7.6％；N,8.5％实施例32(2R)-2-(N-((2R)-(N-((2E)-5-((2R)-2-羟基丙氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
(2R)-2-(N-((2R)-2--(N-((2E)-5-((2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺
将(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺(318mg,0.60mmol)溶于甲醇(20ml)和冰乙酸(0.48ml,8.4mmol)，向其中依次加入3分子筛(9g)和(2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙醛(1.33g,7.06mmol)的甲醇(10ml)溶液，以固体的形式加入氰基硼氢化钠(220mg,3.53mmol)。反应混合物于室温搅拌45分钟，然后加入第二批氰基硼氢化钠(220mg,3.53mmol)，反应混合物于室温搅拌16小时。通过硅藻土塞过滤出分子筛，硅藻土用甲醇(200ml)洗涤。真空除去合并的滤液中的溶剂，把残余物溶于1N氢氧化钠溶液(50ml)和叔丁基甲基醚(50ml)。分相，水相用叔丁基甲基醚(3×50ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物用硅胶(35g)快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷/三乙胺(20∶10∶1)为洗脱液，得到99mg(2R)-2-(N-((2R)-(N-((2E)-5-((2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 0.04,0.05,和0.10(全部s，共6H)；0.85和0.91(双s，共9H)；3.86(m,1H)；6.04和6.08(双d，共1H)；6.89(m,1H).MS:701.2[M+1].HPLC:RP-分析用UV检测器，于214,254,276和301nm进行，使用218TP54 4.6mm×250mm,5m的C-18硅胶柱(The SeperationsGroups,Hesperia)，于42℃以1mL/min的速度洗脱。该柱用含0.1％三氟乙酸水溶液的5％乙腈缓冲溶液平衡，用含0％至90％0.1％二氟乙酸的乙腈梯度洗脱50分钟，Rt=37.25min。
将(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-(叔丁基二甲硅烷氧基)丙氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(99mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，加入四正丁基氟化铵(0.18ml的1.1M四氢呋喃溶液，0.2mmol)。将该溶液搅拌3小时。然后再加入另外一份四正丁基氟化铵(0.23ml的1.1M于四氢呋喃中的溶液，0.25mmol)。反应混合物于室温搅拌2.5小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用10％碳酸钠水溶液(30ml)萃取。水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有机层并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物用硅胶(30g)快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)为洗脱液，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 3.65和3.72(双m，共1H)；5.15和5.30(双dd，共1H)；5.60和5.90(双dd，共1H)；6.03和6.05(双d，共1H)；6.78(m,1H).MS:587.2[M+1].HPLC:Rt=27.47(A1).
Rt=27.12(B1).
为进行生物试验，将该化合物与0.5M乙酸(20ml)进行冷冻干燥而转化成乙酸盐。实施例33(2E)-5-氨基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-5-甲基-N-甲基己-2-烯酰胺
N-((1R)-1-苄基-2-(苄基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将草酰氯(3.16ml,36.17mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加二甲亚砜(3.42ml,48.22mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌5分钟，用10分钟时间向其中滴加N-((1R)-1-(羟甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(6.40g,24.11mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。溶液于-78℃搅拌25分钟。于-78℃滴加乙基二异丙基胺(16.68ml,96.44mmol)。将溶液温热至-35℃，并立即冷却至-78℃。加入冰乙酸(6.07ml,106.08mmol)。把反应混合物温热至室温和用二氯甲烷(150ml)稀释。用饱和氯化钠溶液洗涤(2×200ml)和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将粗产物溶于甲醇(200ml)，加入苯甲胺(2.6ml,24.1mmol)、冰乙酸(6.0ml,106.mmol)和3A分子筛(32g)。加入氰基硼氢化钠(1.00g,15.9mmol)固体。搅拌反应混合物1小时，然后再加入一份氰基硼氢化钠(0.97g,15.4mmol)，反应混合物先于室温搅拌16小时，再在不搅拌的情况下放置3天。通过硅藻土塞过滤出分子筛，硅藻土用甲醇(200ml)洗涤。真空除去溶剂，把残余物溶于1N氢氧化钠溶液(50ml)/乙醚(250ml/250ml)。分相，水相用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物用硅胶(230g)快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(首先是100∶10∶1，然后是50∶10∶1)为洗脱液，得到4.54g N-((1R)-1-苄基-2-(苄基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.28和1.36(双br，共9H)；2.50-2.90(m,8H)；3.70(d,1H)；3.88(d,1H)；4.45和4.65(双br，共1H)；7.10-7.40(m,10H).MS:355.2[M+H]+.N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将20％氢氧化钯-碳(4.63g)和N-((1R)-1-苄基-2-(苄基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(4.40g,12.4mmol)的悬浮液在氢气氛(压力1大气压)中放置8小时。反应混合物用氮气清洗，并用硅藻土塞过滤，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(110g)快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到830mg N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.29和1.36(双s，共9H)；1.40(s,2H)；2.60-2.90(m,7H)；4.20和4.38(双br，共1H)；7.10-7.35(m,5H).N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(830mg,3.14mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入三乙胺(0.44ml,3.14mmol)。将溶液冷却至-78℃。向其中滴加甲磺酰氯(0.24ml,3.14mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应混合物搅拌16小时，温热至室温。反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释和用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(65g)快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)为洗脱液，得到990mg N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.40(双br，共9H)；2.60-3.00(m,5H)；2.93(br,3H)；3.15-3.50(m,2H)；4.40(br,1H)；4.50和4.70(双br，共1H)；7.05-7.35(m,5H).N-((1R)-2-甲基氨基-3-苯基丙基)甲磺酰胺
0℃下，将三氟乙酸(5ml)加入N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(913mg,2.67mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，反应混合物于0℃搅拌15分钟，在不加热的情况下真空除去溶剂。把残余物溶解于二氯甲烷(50ml)，真空除去溶剂。将后一步骤重复二次。粗产物用硅胶(20g)快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷/25％氨水为洗脱液，得到658mg N-((1R)-2-甲基氨基-3-苯基丙基)甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3,选择值)d 2.39(s,3H)；2.70-3.00(m,4H)；2.95(s,3H)；3.22(dd,1H),7.15-7.35(m,5H).N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.05g,3.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)。向其中加入羟基-7-氮杂苯并三唑(434mg,3.2mmol)固体，将该溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(612mg,3.2mmol)，将该溶液0℃搅拌5分钟。加入N-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙基)甲磺酰胺(703mg,2.9mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。加入乙基二异丙基胺(0.5ml,2.9mmol)。搅拌该溶液27小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(200ml)稀释，和1N盐酸(100ml)萃取，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(45g)快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)为洗脱液，得到1.037g N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.30和1.34(双br，共9H)；7.00-7.90(m,12H).N-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-(苯基丙基)甲磺酰胺
0℃下，将三氟乙酸(4ml)加入N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(997mg,1.8mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，将该溶液于0℃搅拌15分钟，在20℃下真空除去溶剂。把残余物溶解于二氯甲烷，真空除去溶剂。将后一步骤重复二次。粗产物用硅胶(45g)快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到646mg N-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-(苯基丙基)甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.87,2,33,2.38,2,50,2.62,2.80,2.82,2.88,and 2,92(全部s，共9H)；3.62和3.76(双dd，共1H)；4.56和4.72(双br，共1H)；4.84和5.02(双br，共1H)；6.90-7.95(m,12H).MS:454.2[M+H]+.(3E)-4-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1’-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(352mg,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)。向其中加入羟基-7-氮杂苯并三唑(197mg,1.45mmol)固体，将该溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(278mg,1.45mmol)，将该溶液0℃搅拌15分钟。依次加入N-((2R)-2-(N-甲基-N-((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-(苯基丙基)甲磺酰胺(598mg,1.32mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液和乙基二异丙基胺(0.23ml,1.32mmol)。搅拌该溶液18小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(100ml)稀释，和1N盐酸萃取，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100ml)和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(60g)快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)为洗脱液，得到740mg(3E)-4-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1’-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 2.60,2.80,2.89,2.92,3.06,和3.17(全部s，共9H)；6.06和6.25(双d，共1H)；6.82和6.96(双m，共1H)；7.00-7.85(m,12H).
将(3E)-4-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1’-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯(729mg,1.07mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，使该溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3ml)。反应混合物于0℃搅拌15分钟，在20℃下真空除去溶剂。把残余物溶解于二氯甲烷(100ml)，真空除去溶剂。将后一步骤重复二次。粗产物用硅胶(60g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到440mg标题化合物，为游离碱。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.10,1.11,1.1.14，和1.15(全部s，共6H)；2.64,2.71,2.88,2.90,3.06,3.18(全部s，共9H)；4.76和5.00(双br，共1H)；4.95和5.09(双dd，共1H)；6.08和6.28(双d，共1H)；6.83和7.00(双m，共1H).MS:579.0[M+H]+.HPLC:Rt=31.98 min(A1).
Rt=27.53 min(B1).
为进行生物试验，将该标题化合物与40ml 0.5M乙酸水溶液进行冷冻干燥而转化成乙酸盐。实施例343-(1-氨基乙基)苯甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)2-苯基乙基)氨基甲酰基)2(2萘基)乙基)酰胺
3-(1-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基)-苯甲酸
将乙酸铵(10.6g,138mmol)和无水乙醇(100ml)一起蒸发，并通过分子筛(3,3g)再溶于无水乙醇(100ml)中，加入3-乙酰基苄腈(2.0g,13.8mmol)。30分钟后在室温加入氰基硼氢化钠(0.87g,138mmol)，搅拌反应混合物18小时。真空浓缩反应混合物，并再溶解于水(100ml)。加入浓盐酸至pH2，水溶液用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。水相用固体氢氧化钾调节至pH11并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。干燥(硫酸镁)和真空浓缩合并的有机相。加入氯化氢在乙酸乙酯中的浓溶液(100ml)，和真空浓缩溶液。把残余物溶于乙醇(25ml)，加入硫酸(9N,25ml)。室温16小时和回流温度下2小时后，真空蒸发除去乙醇，将残余的含水混合物用固体氢氧化钾调节至pH大于8。0℃下加入溶解于四氢呋喃(100ml)的二甲酸二叔丁酯(2.0g)。室温下18小时后，真空浓缩反应混合物并再溶解于水(100ml)。加入固体柠檬酸直到pH 5。反应混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。真空浓缩，残余物用硅胶经柱色谱(3×40cm)纯化，以乙醇和二氯甲烷(1∶9)为洗脱液，得到1.1g 3-(1-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基)-苯甲酸。
将3-(1-(N-叔丁氧羰基)氨基乙基)-苯甲酸(132mg,0.50mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(68mg,0.50mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(96mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)并搅拌15分钟。向其中加入(2R)-N-甲基-N-((1R)-2-苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(100mg,0.25mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液，接着再加入二异丙基乙基胺(0.085ml,0.50mmol)，搅拌该混合物20小时。
在氮气流中蒸发反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(25ml)。混合物用碳酸氢钠水溶液(2×25ml,5％)和硫酸氢钾水溶液(25ml,5％)洗涤，干燥(硫酸镁)和真空蒸发有机相，残余物溶于二氯甲烷(2.5ml)，冷却至0-4℃，并于0-4℃用三氟乙酸(2.5ml)处理10分钟。用氮气流除去挥发物，将油状残余物溶于0.1％三氟乙酸于乙腈和水(7∶3,10ml)的溶液，并用水(290ml)稀释。
此溶液经半制备HPLC纯化，用25×200mm的C-18柱，和用含0.1M硫酸铵(pH 2.5)的25-40％乙腈水溶液线性梯度洗脱。产物如此纯化三次，在用Waters Seppak C 18离子交换后，将流出物冷冻干燥得到标题化合物。PD-MS计算值551.7(M+1)；测定值551.3(M+1)HPLC:Rt=31.8 min(方法A1)Rt=33.93 min(方法B1)实施例355-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
与实施例1类似制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.09(d,3H)；1.19(s,6H)；2.97(s,3H)；2.99(s,3H)；5.15(dd,1H)；5.53(dd,1H)；6.12(d,1H)HPLC:rt=31.8 min.(A1)PDMS:m/z 573.7(M+H)+实施例36(4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
与实施例1类似制备标题化合物。(4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸的制备见R.Graf，有机合成(Org.Synth.),46,51(1966)和实施例1。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 2.26(s,3H)；2.98(s,3H)；3.00(s,3H)；5.15(dd,1H)；5.57(dd,1H)；6.11(d,1H).HPLC:rt=32.2min.(A1)实施例375-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
与实施例1类似制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.10(d,3H)；1.14(s,3H；1.15(s,3H)；2.18(d,2H)；2.95(s,3H)；3.05(s,3H)；5.28(dd,1H)；5.72(dd,1H)；6.07(d,1H).HPLC:rt=30.4 min.(A1)实施例38(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-氨基丁氧基)乙酰基]-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基]-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺
(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸
在(1-(羟甲基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(7.2g,39mmol)的1,2-二氯乙烷(500ml)溶液中加入乙酸铑(Ⅱ)(180mg)，把混合物加热至80℃。用60分钟时间加入重氮基乙酸乙酯(6.0ml,57mmol)的1,2-二氯乙烷(180ml)溶液，混合物于80℃加热6小时。然后再加入另外一份重氮基乙酸乙酯(2.0ml,19mmol)的1,2-二氯乙烷(40ml)溶液，混合物回流7小时将混合物冷却至室温和用碳酸氢钠(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(300g)色谱纯化，以戊烷/乙酸乙酯7∶1为洗脱液，得到4.3g(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸乙酯。将该产物溶于1M氢氧化锂于水/甲醇1∶3(40ml)之中，并于室温下搅拌4小时。真空浓缩混合物，加水(100ml)，溶液用乙醚(20ml)洗涤。水相用1M盐酸酸化至pH 4，用乙酸乙酯(200ml)萃取，硫酸镁干燥和真空浓缩得到2.46g(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸。1H-NMR(CDCl3):d 0.95(t,3H)1.45(s,9H)1.60(m,3H)3.55(m,2H)4.10(s,2H)在(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸(1.1g,4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(612mg,4.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(9-5mg,5.0mmol)，搅拌混合物30分钟。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(605mg,1.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，接着再加入二异丙基乙基胺(0.33ml,2.0mmol)，室温下搅拌该混合物2小时。混合物用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(40g)色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷4∶1为洗脱液，得到766mg(1-[{N-甲基-(1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基}-氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基}甲氧基甲基]丙基)氨基甲酸叔丁酯。将得到的产物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)溶液并搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠直到pH 8，相分离。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩得到(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-氨基丁氧基)乙酰基]-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基]-N-甲氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺，为油状物。将产物再溶解于水(30ml)，加入乙酸(2ml)，冷冻干燥混合物得到标题化合物的乙酸盐，为无定形粉末。LC-MS:533.0(M+H)+HPLC:Rt=31.1(方法A1)1H-NMR(DMSO)(选择峰)d 0.6-0.8(m,3H)2.65(d,3H)2.75(s,3H)5.35(dd,1H)5.65(dd,1H)7.1-7.9(芳族，12H)实施例39(2R)-N-甲基-2-(N-甲基-N-((2R)-2-(N-甲基-N-((((2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酰基)氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-苯基丙酰胺
(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在N-叔丁氧羰基-(S)-prolinol(5.0g,25mmol)的1,2-二氯乙烷(500ml)溶液中加入乙酸铑(Ⅱ)(180mg)，把混合物加热至80℃。用90分钟时间加入重氮基乙酸乙酯(3.9ml,37mmol)的1,2-二氯乙烷(180ml)溶液，混合物于80℃加热3小时。然后再加入另一份重氮基乙酸乙酯(1.3ml,12mmol)的1,2-二氯乙烷(40ml)溶液，混合物回流6小时。将混合物冷却至室温和用饱和碳酸氢钠(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(300g)色谱纯化，以石油醚/乙酸乙酯4∶1为洗脱液，得到4.7g(2S)-2-(((乙氧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。将该产物溶于50ml 1M氢氧化锂于水/甲醇1∶3之中，并于室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，加水(20ml)，溶液用乙醚(20ml)洗涤。水相用1M盐酸水溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯(200ml)萃取，硫酸镁干燥和真空浓缩得到3.6g(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.45(2,9H)1.90(m,4H)3.55(t,2H)3.60(m,3H)4.10(s,2H)10.6(s,1H)在(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(612mg,4.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(950mg,4.95mmol)，搅拌混合物30分钟。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(605mg,1.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，接着再加入二异丙基乙基胺(0.33ml,2.0mmol)，室温下搅拌该混合物2小时。混合物用水(10ml)、碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(40g)色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷4∶1为洗脱液，得到760mg(2S)-2-([N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将得到的产物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)溶液并搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠直到pH8，相分离。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。产物溶于水(30ml)，加入乙酸(2ml)，将混合物冷冻干燥得到720mg标题化合物的乙酸盐，为无定形粉末。1H-NMR(DMSO)(选择峰)d 0.75(m,1H)1.35(m,1H)1.6(m,1H)1.7(m,1H)2.65(d,3H)2.75(d,3H)3.95(d,2H)5.35(dd,1H)5.55(dd,1H)LC-MS:544.8(M+H)+HPLC:Rt=31.1(方法A1)实施例403-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯
在(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(504mg,2.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(278mg,2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(429mg,2.3mmol)，搅拌混合物30分钟。向其中加入3-((2R)-2-(N-((2R)-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯(500mg,1.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，接着再加入二异丙基乙基胺(0.23ml,1.32mmol)，室温下将该混合物搅拌过夜。混合物用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(60g)色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷4∶1为洗脱液，得到623mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯，为油状物。将得到的产物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(3ml)溶液并搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠直到pH 8，相分离。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。产物溶于水(30ml)，将混合物冷冻干燥得到434mg标题化合物，为无定形粉末。1H-NMR(CDCl3)(选择峰)d 1.1(s,3H)1.2(s,3H)2.0(s,3H)2.15(s,3H)5.7(m,2H)5.25(m,1H)LC-MS:619.6(M+H)+HPLC:Rt=33.2(方法A1)实施例41(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
(2R)-N,N-二甲基-2-甲氨基-3-苯基丙酰胺
在(2R)-(2-叔丁氧羰基甲基氨基)-3-苯基丙酸(10.0g,36.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(6.8g,50.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(10.0g,55.0mmol)，搅拌混合物30分钟。向其中加入二甲胺盐酸盐(4.1g,50.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液和二异丙基乙胺(19.0ml,110mmol)，室温下将该混合物搅拌过夜。混合物用水(100ml)、碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(400g)色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇20∶1为洗脱液，得到6.3g((2R)-2-(N-(2-叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸N,N-二甲酰胺。将该产物溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)溶液并搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠直到pH 8，相分离。水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得到4.58mg(2R)-N,N-二甲基-2-甲氨基-苯基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.3(s,3H)2.7(s,3H)2.9(s,3H)2.8-3.4(m,2H)4.45(m,1H)7.1-7.3(m,5H)N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
在(2R)-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(8.78g,26.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.62g,26.6mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.54mg,28.9mmol)，搅拌混合物30分钟。向其中加入(2R)-N,N-二甲基-2-甲氨基-3-苯基丙酰胺(4.58g,22.2mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液和二异丙基乙胺(4.94ml,28.9mmol)，室温下将该混合物搅拌过夜。混合物用水(20ml)、碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(400g)色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷1∶4为洗脱液，得到6.64g N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体选择峰)d 1.1和1.4(二个s,9H)2.2,2.3,2.7和2.8(四个s,6H)2.35和2.6(二个s,3H)2.9和3.0(二个s,3H)将N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(6.6g,12.8mmol)于50％三氟乙酸/二氯甲烷(15ml)中的溶液搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠溶液直到pH 8，相分离。水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得到4.2g(2R)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.7(s,3H)2.75(s,3H)2.85(s,3H)2.9-3.15(m,4H)3.7(t,1H)5.8(t,1H)7.1-7.8(芳族，12H)在(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.5g,2.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，搅拌60分钟并真空浓缩。然后加入10％碳酸钠水溶液(30ml)和二噁烷(30ml)，接着加入9H-芴基甲基-琥珀酰亚胺基碳酸盐(0.67g,2.1mmol)并搅拌过夜。混合物用石油醚(2×20ml)洗涤，水层用4N硫酸酸化(pH～3)和用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用1N硫酸、水(4×20ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得到的产物在二氯甲烷/乙醚中沉淀和过滤得到280mg(2E)-5-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸，该化合物可不经纯化用于下述反应。
在(2E)-5-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(280mg,0.77mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(126mg,0.92mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(207g,l.08mmol)，搅拌混合物30分钟。向其中加入(2R)-N-((1R)-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(386mg,0.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液和二异丙基乙胺(0.17ml,1.00mmol)，室温下将该混合物搅拌过夜。混合物用水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物用硅胶(400g)色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1为洗脱液，得到401mg((3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。将得到的产物溶于20％哌啶于二甲基甲酰胺(10ml)的溶液并搅拌30分钟。混合物用硅胶(20g)色谱分离，以二氯甲烷/甲醇/氨水89∶10∶1为洗脱液，得到228mg(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺，为油状物。将产物再溶于水(30ml)，加入乙酸(2ml)，冷冻干燥混合物得到645g标题化合物的乙酸盐，为无定形粉末。LC-MS:543.0(M+H)+HPLC:Rt=32.9(方法A1)1H-NMR(DMSO)(选择峰)d1.0(s,6H)1.8(s,6H)2.4(s,3H)2,7(s,3H)2.8(s,3H)实施例425-氨基-5-甲基己-2-烯酸(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
{4-[(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基]-1,1-二甲基-丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.19g,0.783mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.12g,0.861mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.17g,0.900mmol)，反应混合物于室温搅拌15分钟。向其中加入N-[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.33g,0.783mmol)和二异丙基乙胺(0.15ml,0.861mmol)，反应混合物于室温搅拌12小时。
在反应混合物中加入二氯甲烷(50ml)，并用水(50ml)、硫酸氢钠(10％,50ml)、碳酸氢钠(饱和溶液，50ml)、水(50ml)洗涤，和硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到0.366g{4-[(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基]-1,1-二甲基-丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。
将{4-[(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基]-1,1-二甲基-丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(0.36g,0.557mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，向其中加入于三氟乙酸(3ml)，反应混合物于室温搅拌5分钟。向其中加入二氯甲烷(25ml)、碳酸氢钠/碳酸钠(3ml)和碳酸氢钠直到pH8，有机相用硫酸镁干燥和真空除去溶剂，冷冻干燥残余物得到0.237g标题化合物。实施例43(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
将(Z)(1,1,3-三甲基-4-(甲基-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.009g,0.014mmol)溶于二氯甲烷(0.12ml)，向其中加入三氟乙酸(0.08ml)，反应混合物于室温搅拌5分钟。向其中加水(0.100ml)，真空除去溶剂后得到0.007g(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，三氟乙酸盐。ESMS:Mw=542.4HPLC:Rt=34.82实施例44(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯酚
0℃下，在30分钟之内于3,5-二甲氧基苯酚(50g,320mmol)的亚磷酰氯(60ml,650mmol)溶液中加入二甲基甲酰胺(37ml,490mmol)，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物加入冰水(600ml)和用乙醚(3×200ml)洗涤。然后加入32％氢氧化钠水溶液直到pH为5.5，沉淀出化合物。将沉淀分离出来并用水(100ml)和乙醚水(100ml)洗涤，真空干燥。沉淀在乙醇(600ml)中重结晶得到22.6g4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯酚。
bp.224-226℃1H-NMR(DMSO):d 3.75(s,6H)6.1(s,2H)10.1(s,1H)5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸乙酯
在20分钟之内于4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯酚(22.6g,124mmol)和叔丁醇钾(15.3g,136mmol)于二甲基甲酰胺(125ml)中的悬浮液之中加入5-溴戊酸乙酯(28.5g,136mmol)的二甲基甲酰胺(125ml)溶液。混合物于110℃加热6小时并真空浓缩。在得到的产物中加入乙酸乙酯(400ml)，过滤混合物。滤液用水(100ml)、1N氢氧化钠(2×50ml)和盐水(3×100ml)洗涤，硫酸镁干燥，和真空浓缩，得到37g 5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.25(t,3H)1.85(m,4H)2.4(m,2H)3.9(s,6H)4.05(t,2H)4.15(q,2H)6.1(s,2H)10.3(1H)5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸
在5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸乙酯(37g,119mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入4N氢氧化钠溶液(200ml)，搅拌混合物2小时。真空除去甲醇，加水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(2×100ml)洗涤。水层用12N盐酸酸化至pH～3，再用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，将得到的产物用乙醇重结晶后得到26g 5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸。bp.134-136℃1H-NMR(CDCl3):d 1.85(m,4H),2.45(m,2H)3.85(s,6H)4.05(m,2H)6.05(s,2H)10.3(s,1H)固相合成(Solid-Phase Synthsis)的N-甲基-PAL-树脂(PAL如F.Albericio.等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.),55(1990),PP.3730-3743中定义)
将氨基甲基化的聚苯乙烯树脂(10g,7.8mmol，购自BachemAG,#D-1005)和1-羟基苯并三唑水合物(1g,6.6mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中震荡过夜。过滤出树脂并将树脂在二氯甲烷和二甲基甲酰胺中重复溶胀直到得到均匀的树脂，该树脂依次用5％二异丙基乙胺的二甲基甲酰胺溶液(2×100ml)和二甲基甲酰胺(100ml)洗涤。向其中加入5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(6.6g,23mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(3.5g,23mmol)和二异丙基碳化二亚胺(3.6ml,23mmol)于二甲基甲酰胺/二氯甲烷2∶1(50ml)中的溶液。室温，5小时后，过滤出树脂，用二甲基甲酰胺(3×100ml)、二氯甲烷(3×50ml)和二氯甲烷/甲醇1∶1(3×100ml)洗涤，氮气流干燥。
在树脂的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入5％乙酸的二甲基甲酰胺(50ml)溶液和40％甲胺的甲醇溶液(3.0ml,39mmol)，震荡混合物20分钟。加入三乙酰基硼氢化钠(8.3g,39mmol)，震荡混合物过夜。过滤混合物，树脂用二甲基甲酰胺(3×50ml)、二氯甲烷(3×50ml)、二氯甲烷/甲醇1∶1(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗涤，氮气流干燥，得到10g N-甲基-PAL-树脂(以N-分析为基础负载有0.35-.045mmol/g)。计算值N 1.82％测定值N 1.47％N-甲基-PAL-树脂(450mg)用5％二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液(2×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(3×2ml)洗涤，在二甲基甲酰胺(7ml)中溶胀。然后向其中加入(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸(163mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(137mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(49mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二异丙基乙胺(123ml,0.72mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震荡混合物过夜。过滤出树脂，树脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震荡混合物20分钟，过滤和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤。向其中加入(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(163mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(137mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(49mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二异丙基乙胺(123ml,0.72mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震荡混合物过夜。过滤出树脂，树脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震荡混合物20分钟，过滤和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤。然后向其中加入(2E)-5-(N-叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(88mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(137mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(49mg,0.36mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二异丙基乙胺(123ml,0.72mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震荡混合物过夜。过滤出树脂，树脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤。将树脂冷却至0℃，向其中加入50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4ml)，于0℃(将混合物振荡10分钟。过滤出树脂，并用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2×0.5ml)洗涤，在氮气流中浓缩合并的滤液。将得到的产物溶于乙腈/水1∶20(10ml)和加于C-18 SepPakClassic柱(0.25g，购自WatersTM)，其已用乙腈(10ml)和水(10ml)洗涤。然后先用水/三氟乙酸99.9∶0.1(5ml)，再用水/乙腈/三氟乙酸89.9∶10∶0.1(4ml)通过SepPak柱，弃去滤液。SepPak柱用水/乙腈/三氟乙酸64.9∶35∶0.1(4ml)洗涤，滤液用水(11ml)稀释，冷冻干燥后得到标题化合物。HPLC:(A1)Rt=35.03 min(B1)Rt=36.93 minLC-MS:579.0(m+1)+实施例45(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率44mgHPLC:(A1)Rt=30.22 min(B1)Rt=32.10 minLC-MS:559.2(m+1)+实施例46(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率38mgHPLC:(A1)Rt=30.68 min(B1)Rt=32.33 minLC-MS:529.0(m+1)+实施例47(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率70mgHPLC:(A1)Rt=34.52 min(B1)Rt=36.38 minLC-MS:579.0(m+1)+实施例48(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率490mgHPLC:(A1)Rt=30.52 min(B1)Rt=32.03 minLC-MS:529.0(m+1)+实施例49(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率51mgHPLC:(A1)Rt=30.20 min(B1)Rt=31.70 minLC-MS:559.2(m+1)+实施例50(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率26mgHPLC:(A1)Rt=25.75 min(B1)Rt=26.98 minLC-MS:539.2(m+1)+实施例51(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率26mgHPLC:(A1)Rt=31.05 min(B1)Rt=32.00 minLC-MS:599.0(m+1)+实施例52(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率31mgHPLC:(A1)Rt=25.68 min(B1)Rt=27.00 minLC-MS:509.2(m+1)+实施例53(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率38mgHPLC:(A1)Rt=34.88 min(B1)Rt=36.78 minLC-MS:619.0(m+1)+实施例54(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率25mgHPLC:(A1)Rt=30.72 min(B1)Rt=32.32 minLC-MS:599.0(m+1)1实施例55(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率30mgHPLC:(A1)Rt=30.88 min(B1)Rt=32.55 minLC-MS:569.0(m+1)+实施例56(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率25mgHPLC:(A1)Rt=25.95 min(B1)Rt=27.23 minLC-MS:509.4(m+1)+实施例57(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺
用类似于实施例44的方法制备标题化合物，只是用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸，和用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(1-萘基)丙酸。产率35mgHPLC:(A1)Rt=31.20 min(B1)Rt=32.47 minLC-MS:569.0(m+1)1实施例58(2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲氨基)-N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
N-((1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(4.00g,14.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液冷却至0℃，向其中加入碳酸氢铵(5.66g,71.60mmol)固体。依次加入1-羟基苯并三唑水合物(1.94g,14.32mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.75g,14-32mmol)，将悬浮液搅拌16小时，同时温热至室温。反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用饱和氯化钠溶液/水(200ml/300ml)萃取，水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(70g)快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)为洗脱液，得到2.80gN-((1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.29和1.40(双s，共9H)；2.74(s,3H)；2.95(m,1H)；3.37(m,1H)；4.75和4.96(双m，共1H)；5.55,5.73,5.95，和6.17(全部br，共2H)；7.05-7.40(m,5H).N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将N-((1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.73g,9.81mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，溶液冷却至5℃。向其中加入硼氢化钠(816mg,21.58mmol)于四氢呋喃(10ml)中的悬浮液，滴加碘溶液(1.24g,4.91mmol)。加完后，将溶液加热回流16小时。冷却至5℃，向其中滴加10％氯化铵水溶液(60ml)。溶液温热至50℃，1小时后冷却至室温。加入1N氢氧化钠溶液直到pH14。用叔丁基甲基醚(4×100ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物用硅胶(150g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1为洗脱液，得到453mg N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.29和1.36(双s，共9H)；2.60-2.90(m,7H)；4.20和4.38(双br，共1H)；7.10-7.35(m,5H).N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
0℃下，将环丙基异硫氰酸酯(0.32ml)加入N-((1R)-1-氨基甲基-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(410mg,1.06mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，混合物先在0℃搅拌10分钟，再在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂。粗产物用硅胶(50g)经快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷为洗脱液，得到492mg N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 0.62(br,2H)；1.26和1.36(双s，共9H)；2.37(br,1H)；2.60-3.00(m,5H)；3.60(m,1H)；3.98(m,1H)；4.60(m,1H)；6.30和6.85(双m，共2H)；7.10-7.35(m,5H).N-环丙基-N’-((2R)-2-甲氨基)-3-苯基丙基)硫脲
将N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(404mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，溶液冷却至0℃。向其中加入三氟乙酸(2ml)，搅拌反应混合物7分钟，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷和真空除去溶剂。将后一步骤重复二次。粗产物用硅胶(9g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)为洗脱液，得到225mg N-环丙基-N’-((2R)-2-甲氨基)-3-苯基丙基)硫脲。1H-NMR(CDCl3):d 0.64(br,2H)；0.85(m,2H)；2.38(s,3H)；2.45(m,1H)；2.77(ABX,2H)；2.99(m,1H)；3.58(m,1H)；3.74(m,1H)；6.25(m,1H)7.15(m,1H)；7.15-7.35(m,5H).N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-环丙基硫脲基)甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(290mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。向其中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(120mg,0.88mmol)固体，将该溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(202mg,1.06mmol)，将该溶液搅拌20分钟。加入N-环丙基-N’-((2R)-2-甲氨基)-3-苯基丙基)硫脲(231mg,0.88mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。搅拌反应混合物16小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释，和1N盐酸(100ml)萃取，水相用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(45g)经快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1为洗脱液，得到350mgN-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-环丙基脲基)甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 0.06,0.19,0.30,0.40,0.55(全部m，共4H)；1.25和1.33(双s，共9H)；1.41和1.60(双m，共1H)；2.12和1.27(双s，共3H)；2.70-3.00(m,6H)；3.25(m,1H)；3.55(m,1H)；4.00和4.15(双m，共1H)；5.02和5.37(双t，共1H)；5.12和5.25(双m，共1H)；5.90和5.99(双br，共1H)；6.60(m,1H)；7.10-7.85(m,12H).(2R)-N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基脲基)乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺
将N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((3-环丙基硫脲基)甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(579mg,1.01mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，将该溶液冷却至0℃。向其中加入三氟乙酸(2ml)，搅拌该溶液5分钟，在不加热的情况下真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)和真空除去溶剂。将后一步骤重复二次。粗产物用硅胶(45g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1为洗脱液，得到201mg(2R)-N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胶。1H-NMR(CDCl3):d 0.63(m,2H)；0.85(m,2H)；1.90(s,3H)；2.38(br,1H)；2.65(s,3H)；2.70-3.05(m,5H)；3.60(m,1H)；4.05(m,1H)；5.23(m,1H),6.30(m,1H)；6.90-7.85(m,13H).(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(182mg,0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)。向其中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(102mg,0.75mmol)，将该溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(l44mg,0.75mmol)，将该溶液于0℃搅拌15分钟。把(2R)-N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(178mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷并加入反应混合物中。加入乙基二异丙基胺(0.13ml,0.75mmol)。搅拌该溶液16小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(200ml)稀释，和用10％硫酸氢钠溶液洗涤(100ml)，水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(150ml)和硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(45g)经快速色谱纯化，得到89mg(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)；d-0.08,0.11, 0.20,0.30，和0.60(全部m，共4H)；3.34(dd,1H)；4.00(m,1H)；5.52和5.87(dd,1H)；6.00和6.05(双d，共1H)；6.65和6.80(双m，共1H).
将(3E)-4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基氨基甲酸叔丁基酯(63mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，使该溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)。反应混合物于0℃搅拌15分钟，在20℃下真空除去溶剂。把残余物溶解于二氯甲烷(50ml)，真空除去溶剂。将后一步骤重复二次。将残余物溶于乙酸乙酯(2ml)，加入庚烷(5ml)。过滤出沉淀经鉴定为50mg标题化合物的三氟乙酸盐。1H-NMR(DMSO-d6，选择值)d 0.25-0.75(m,4H)；3.15(dd,1H)；6.41(m,1H).HPLC:
RP-HPLC分析，使用UV检测器，于254nm进行，使用LichosorpRP-18 5mM柱，以1mL/min的速度洗脱。所用的两种溶剂系统是溶剂系统Ⅰ乙腈中含0.1％三氟乙酸；溶剂系统Ⅱ水中含0.1％三氟乙酸。
该柱用由20％的溶剂系统Ⅰ和80％的溶剂系统Ⅱ组成的混合物平衡，在注射样品之后用在溶剂系统Ⅱ中含20％至80％的溶剂系统Ⅰ的溶剂梯度洗脱30分钟，在5分钟内将梯度洗脱的范围扩大到100％溶剂系统Ⅰ，接着以此系统平衡(isocratic)洗脱6分钟。Rt20.42 min.MS测定值599.6[M+H]+，计算值599.3.
m.p.:138-145℃.
C35H45N5O2S·CF3COOH·2H2O计算值C59.26 H6.72 N9.34测定值C59.23 H6.64 N8.83.实施例59(2R)-2-(N-[{2-氨基-2-甲基丙氧基}乙酰基]-N-甲氨基)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺
(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸
将2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醇(5.0g,26mmol)和乙酸铑(Ⅱ)(90mg)的1,2-二氯乙烷(500ml)溶液加热至80℃。在1小时之内向其中加入重氮基乙酸乙酯(4.0g,35mmol)，将混合物搅拌回流3小时。在混合物中加入另一份乙酸铑(Ⅱ)(90mg)，混合物再搅拌回流5小时。混合物冷却过夜，加入饱和的碳酸氢钠(500ml)。相分离，有机层用饱和碳酸氢钠(2×200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和真空浓缩。将得到的产物溶于1M氢氧化锂的甲醇/水3∶1溶液(200ml)并搅拌过夜。真空除去溶剂，加水(pH＞9)，混合物用乙醚(200ml)洗涤。然后加入1M盐酸至pH小于4，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，干燥(硫酸镁)和真空浓缩，得到2.5g(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸。1H-NMR(CDCl3):d 1.3(s,6H)1.45(s,9H)3.5(s,2H)4.15(s,2H)9.9(b,1H).
在(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙氧基)乙酸(480mg,1.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(264mg,1.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(409mg,2.1mmol)，混合物搅拌30分钟。向其中加入(2R)-N-((1R)-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-N-甲基-2-甲氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(434mg,0.97mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，接着再加入二异丙基乙胺(0.22ml,1.3mmol)，混合物于室温搅拌过夜。混合物用水(20ml)、饱和碳酸氢钠(2×20ml)、水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，粗产物用硅胶(400g)经色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷7∶3为洗脱液，得到432mg(2-[{N-((1R)-1-[N-{(1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基}-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基}-甲氧基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。将得到的产物溶于50％三氟乙酸的二氯甲烷(3ml)溶液，搅拌10分钟。然后加入饱和碳酸氢钠至pH8，相分离，水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和真空浓缩，得到产物再溶于水(20ml)，将混合物冷冻干燥得到300mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(选择峰)d 1.2(d,6H)2.2(s,6H)2.7(s,3H)2.8(s,3H)4.0(q,2H)5.7(m,1H)5.8(m,1H)7.1-7.8(m,12H).HPLC(A1):Rt=32.8(B1):Rt=34.6LC-MS:547.0(M+H)+实施例605-甲氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
与实施例1类似制备此化合物，只是用2-(3,4-二氟苯基)丙氨酸代替苯丙氨酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.22(s,6H)；2.10(d,3H)；2.71(s,3H)；2.85(s,3H)；5.22(dd,1H)；5.86(dd,1H)；6.17(d,1H).HPLC:rt=33.18 min.(A1)PDMS:m/z 566.0(M+H)+实施例615-甲氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-苯基-1-乙基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
与实施例1类似制备此化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 0.61(t,3H)；1.05(s,6H)；1.98(s,3H)；2.24(s,3H)；2.97(d,3H)；5.57(dd,1H)；5.85(dd,1H)；6.07(d,1H).HPLC:rt=33.0 min(A1)PDMS:m/z 544.0(M+H)+实施例62(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸
将(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(5.00g,18.4mmol)溶于四氢呋喃(60ml)，向其中加入甲基碘(9.2ml,147mmol)，并将溶液冷却至0℃。向其中分批加入氢化钠(60％，油中，1.90g,55.3mmol)，反应混合物于室温搅拌2天。向其中滴加乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)。真空除去溶剂，残余物溶于乙醚(30ml)和水(30ml)。相分离，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，混合水相。加入柠檬酸水溶液(5％)直到pH3，水相用乙酸乙酯(4×30ml)萃取，合并的有机相用水(2×30ml)、硫代硫酸钠水溶液(5％,30ml)和水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚(10ml)，加入二环己基胺(8.5ml)，使混合物在冰箱中静置过夜。过滤出沉淀，用乙醚(2×15ml)洗涤，并再次溶于二氯甲烷和用水(15ml)和硫酸氢钠水溶液(15ml,10％)的混合物洗涤。水相用二氯甲烷(3×15ml)洗涤。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂后得到5.10g(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体)d 1.38(s,9H)；2.85(s,3H)；3.14(dd,1H)；3.56(dd,1H)；4.62(dd,1H)；6.80-7.11(3芳族H).N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(2.00g,7.01mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羟基苯并三唑(0.95g,7.01mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.48mg,7.71mmol)，室温下搅拌该溶液l5分钟。向其中加入甲胺(40％，甲醇中，0.38ml,7.71mmol)和二异丙基胺(1.2ml,7.01mmol)，室温下将该混合物搅拌2天。在溶液中加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)。相分离，有机相用硫酸氢钠水溶液(10％,15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空除去溶剂。粗产物用硅胶(4×40cm)经色谱纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1为洗脱液，得到1.18g N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体)d 1.42(s,9H)；2.80(s,6H)；3.20(m,1H)；3.49(dd,1H)；4.92(dd,1H)；6.81-7.18(芳族；3H).(2R)-N-甲基-2-甲氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺
将N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.17g,3.92mmol)溶于二氯甲烷(4ml)将反应物冷却至0℃，并加入三氟乙酸。混合物于室温搅拌1.5小时。加水(30ml)和固体碳酸氢钠直到pH8。相分离，水相用二氯甲烷(4×20ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥和真空除去溶剂，得到0.70g(2R)-N-甲基-2-甲氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)d 2.35(s；3H)；2.85(d；3H)；3.08(dd；1H)；3.25(dd；1H)；3.39(dd；1H)；6.88-7.29(芳族；3H)N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.20g,3.55mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.48g,3.55mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.75g,3.90mmol)，反应混合物于室温搅拌15分钟。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(0.70g,3.55mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，并加入二异丙胺(0.61ml,3.55mmol)，反应混合物于室温搅拌2天。在反应混合物中加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)。相分离，有机相用硫酸氢钠水溶液(10％,20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空除去溶剂。粗产物用硅胶(2×20cm)经色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1为洗脱液，得到1.38g N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.33(s,9H)；2.27(d,3H)；2.81(s,3H)；2.95(s,3H)；5.02(dd；1H)；5.22(dd,1H).(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
将N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1-38g,2.71mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，加入三氟乙酸(4ml)，反应混合物于室温搅拌1小时。加水(30ml)和固体碳酸氢钠直到pH8。相分离，水相用二氯甲烷(4×20ml)萃取，有机相用硫酸镁干燥和真空除去溶剂，得到1.06g(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.95(s,3H)；2.28(d,3H)；2.55(s,3H)；3.90(dd,1H)；5.42(dd,1H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.30g,1.22mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.17g,1.22mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.26g,1.34mmol)，反应混合物于室温搅拌15分钟。向其中加入(2R)-N-甲基-2-甲氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(0.50g,1.22mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，并加入二异丙胺(0.21ml,1.22mmol)，反应混合物于室温搅拌12小时。在反应混合物中加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)。相分离，有机相用硫酸氢钠水溶液(10％,20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空除去溶剂。粗产物用硅胶(2×20cm)经色谱纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1为洗脱液，得到0.66g((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。
将((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.66g,1.04mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，加入三氟乙酸(2ml)，反应混合物于室温搅拌5分钟。加水(2ml)和固体碳酸氢钠直到pH8。相分离，水相用二氯甲烷(4×15ml)萃取，有机相用硫酸镁干燥和真空除去溶剂，得到0.53g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 2.31(d,3H)；2.63(s,3H)；2.91(s,3H)；5.18(dd,1H)；5.55(dd,1H)；6.19(d,1H).HPLC:rt=30.3 min(A1).PDMS:m/z 534.8(M+H)+实施例63(2E)-5-甲基-5-甲氨基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸
将(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(5.00g,20.6mmol)溶于四氢呋喃(70ml)，向其中加入甲基碘(10.3ml,164mmol)，并将溶液冷却至0℃。向其中分批加入氢化钠(60％，油中)(2.07g,61.6mmol)，该溶液于室温搅拌4天。向其中滴加乙酸乙酯(70ml)和水(60ml)，真空除去溶剂。粗产物溶于乙醚(40ml)和水(40ml)。相分离，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，混合水相。加入5％柠檬酸水溶液直到pH3。，水相用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，有机相用水(2×40ml)、硫代硫酸钠水溶液(5％,40ml)和水(40ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(45ml)，用硫酸氢钠水溶液(5％,3×30ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩，得到4.00g(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.38(s,6H),1.45(s,9H)；2.80(d,2H)；2.85(s,3H)；5.88(d,1H)；7.01(q.1H).
用类似于实施例1的方法制备标题化合物，只是用5-甲氨基-5-甲基己-2-烯酸代替5-氨基-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,3H；1.30(s,3H)；2.28(d,3H)；2.52(s,3H)；2.72(s,3H)；2.99(d,3H)；5.69(dd,1H)；5.81(dd,1H)；6.13(d,1H).PDMS:m/z 544.4(M+H)+HPLC:rt=31.3 min(A1).实施例64(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
用类似于实施例1的方法制备标题化合物，只是用2-噻吩丙氨酸代替苯丙氨酸，和用5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸代替5-氨基-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.24(s,3H)；1.25(s,3H)；1.76(s,2H)；2.32(s,3H)；2.76(d,3H)；2.99(s,3H)；5.65(dd,1H)；5.76(s,1H)；5.90(dd,1H)HPLC:Rt=31.45 min.PDMS:m/z 549.7(M+H)+实施例655-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺
用类似于实施例1的方法制备标题化合物，只是用2-(3,4-二氟苯基)丙氨酸代替苯丙氨酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.01(t,3H)；1.10(s,6H)；2.74(s,3H)；3.04(s,3H)；5.08(dd,1H)；5.56(dd,1H)；6.07(d,1H).HPLC:rt32.9 min.(A1)PDMS:m/z 610.3(M+H)+实施例665-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基酰胺
用类似于实施例1的方法制备标题化合物，只是在步骤E中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-联苯基丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸，和在步骤1中用(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,3H)；1.28(s,3H)；1.57(s,3H)；2.32(s,3H)；2.73(d,3H)；2.94(s,3H)；5.34(dd,1H)；5.45(dd,1H)；5.75(s,1H).HPLC:rt=35.37 min(方法A1)PDMS:m/z=569.7(M+H)+实施例67(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘代苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
用类似于实施例1的方法制备此化合物，只是在步骤E中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-4-碘代苯丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.15(s,6H)；2.09(d,3H)；2.69(s,3H)；2.70(s,3H)；5.24(dd,1H)；5.90(dd,1H)；6.18(d,1H).HPLC:rt=35,25 min(方法A1)PDMS:m/z=655.7(M+H)+实施例68(2E)-5-甲基-5-甲氨基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘代苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
用类似于实施例1的方法制备此化合物，只是在步骤E中用N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-4-碘代苯丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸，和在步骤1中用(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.17(s,6H)；2.07(d,3H)；2.39(s,3H)；2.71(s,6H)；2.92(s,3H)；5.25(dd,1H)；5.90(dd,1H)；6.20(d,1H).HPLC:rt=35.38 min(方法A1)PDMS:m/z=668.9(M+H)+实施例69(2E)-5-甲基-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
用类似于实施例1的方法制备此化合物，只是用1-噻吩丙氨酸代替苯丙氨酸，和用5-甲基-5-甲氨基己-2-烯酸代替5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.25(s,3H)；1.28(s,3H)；2.26(d,3H)；2.68(s,3H)；2.95(s,3H)；3.06(s,3H)；5.25(dd,1H)；5.89(dd,1H)；6.22(d,1H).HPLC:rt=30.4 min.PDMS:m/z 549.2(M+H)+实施例70(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺
(2R)-2-(甲酰氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸
将(2R)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸(5.00g,29.2mmol)溶于甲酸(50ml)，把溶液冷却至0℃。向其中滴加乙酸酐(20ml)。搅拌反应混合物16小时，同时使其温热至室温。冷却至0℃，向其中滴加水(20ml)，使溶液温热至室温。真空除去溶剂，残余物悬浮于乙酸乙酯(20ml)。将沉淀过滤，收集和真空干燥，得到3.60g(2R)-2-(甲酰氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸的粗产物，该产物可直接用于下一步骤。1H-NMR(DMSO d6):d 3.05和3.15(双ABX，共1H)；3.30和3.55(m和ABX，共1H)；4.30和4.55(双m，共1H)；6.90(m,1H)；6.95(m,1H)；7.35(d,1H)；8.03(s,1H)；8.40(d,1H)；12.92(br,1H).(2R)-2-甲氨基-3-(2-噻吩基)丙-1-醇
将(2R)-2-(甲酰氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸(3.58g,18.0mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加入冷却至7-12℃(内温)的硼氢化钠于四氢呋喃(50ml)的悬浮液中，加完后滴加碘(4.57g,18.0mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，反应混合物加热回流16小时。冷却至0℃，滴加甲醇(200ml)，真空除去溶剂。将残余物溶于新制备的20％氢氧化钠溶液(200ml)中。水相用叔丁基甲基醚萃取(4×150ml)，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到3.26g(2R)-2-甲氨基-3-(2-噻吩基)丙-1-醇粗产物。1H-NMR(DMSO d6，选择值)d 2.32(s,3H)；2.56(m,1H)；2.84(m,2H)；3.30(m,2H)；6.85(m,1H)；6.93(m,1H)；7.28(d,1H).N-((1R)-1-(羟基甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在(2R)-2-甲氨基-3-(2-噻吩基)丙-1-醇于1N氢氧化钠(19ml)和四氢呋喃(20ml)中的溶液中滴加入二甲酸二叔丁基酯(4.97g,22.8mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，反应混合物于室温搅拌16小时。将其用水(100ml)稀释，和用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，和硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物用硅胶(220g)，经快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1为洗脱液，得到3.85g N-((1R)-1-(羟基甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3,选择值)d 1.41(br,9H)；2.75(br,3H)；3.05-3.20(双br，共2H)；3.75(br,2H)；4.10和4.27(双br，共1H)；6.82(br,1H)；6.90(m,1H)；7.14(d,1H).N-甲基-N-((1R)-2-甲氨基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将草酰氯(1.81ml,20.8mmol)的二氯甲烷(180ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加二甲亚砜(2.15ml,27.8mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，于-78℃搅拌溶液15分钟。向其中滴加N-((1R)-1-(羟基甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.78g,13.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。该溶液于-78℃搅拌20分钟。向其中滴加三乙胺(7.71ml,55.6mmol)，该溶液于-78℃搅拌5分钟并温热至-35℃，在刚达到-35℃时尽快地再冷却至-78℃。加入乙酸(3.50ml,61.2mmol)。把溶液温热至室温和用盐水(200ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂。把残余物溶于甲醇(180ml)，加入4分子筛(20g)，加入乙酸(5.50ml,97.3mmol)。加入8.0M甲胺的乙醇溶液(5.2ml,41.7mmol)，加入固体氰基硼氢化钠(0.57g,9.1mmol)，室温下搅拌该溶液1小时，然后再加入一份固体氰基硼氢化钠(0.57g,9.1mmol)，反应混合物于室温搅拌16小时，通过硅藻土塞过滤，硅藻土用甲醇(150ml)洗涤。真空除去滤液中的溶剂，把残余物溶于1N氢氧化钠溶液(200ml)。溶液用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物用硅胶(150g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)为洗脱液，得到1.72g N-甲基-N-((1R)-2-甲氨基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.32和1.42(双br，共9H)；2.44(s,3H)；2.63(ABX,1H)；2.70-2.90(m,4H)；2.95和3.03(双br，共2H)；4.40(br,1H)；6.82(br,1H)；6.92(m,1H)；7.15(d,1H).N-甲基-N-(1(R))-2-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将N-甲基-N-((1R)-2-甲氨基-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.72g,2.05mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，向其中加入三乙胺(0.84ml,6.05mmol)，将该溶液冷却至-78℃。向其中滴加甲磺酰氯(0.47ml,6.05mmol)，用3.5小时时间将反应混合物温热至室温。在室温搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，10％硫酸氢钠溶液(200ml)洗涤。水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤和用硫酸镁干燥。真空除去溶剂粗产物用硅胶(180g)经快速色谱纯化，以乙酸乙酯烷/庚烷1∶1为洗脱液，得到1.94g N-甲基-N-((1R)-2-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.40和1.45(双s，共9H)；2.74和2.80(s和m，共6H)；2.91(s,3H)；3.06(m,3H)；3.57(m,1H)；4.55(br,1H)；6.85(d,1H)；6.92(m,1H)；7.16(m,1H).N-甲基-N-((2R)-2-(甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙基)甲磺酰胺
将N-甲基-N-((1R)-2-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-1-((2-噻吩基)甲基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.87g,7.12mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(7ml)。反应混合物于0℃搅拌45分钟，加入二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。加入固体碳酸氢钠直到pH为7。加入水(100ml)直到得到澄清溶液。相分离，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(120g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到1.24g N-甲基-N-((2R)-2-(甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙基)甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3)d 2.47(s,3H)；2.81(s,3H)；2.88(s,3H)；2.90-3.10(m,4H)；3.22(dd,1H)；6.86(m,1H)；6.95(m,1H)；7.19(m,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.46g,4.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(5ml)。向其中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.60g,4.42mmol)，将该溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.85g,4.42mmol)，将该反应混合物于0℃搅拌20分钟。依次加入N-甲基-N-((2R)-2-(甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙基)甲磺酰胺(1.16g,4.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，和乙基二异丙基胺(0.76ml,4.42mmol)。搅拌该溶液16小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(90ml)稀释，和用10％硫酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(240g)经快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷(2∶1)为洗脱液，得到2.05g N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.09和1.33(双s，共9H)；5.05和5.37(双dd，共1H).(2R)-2-甲氨基-N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
将N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.94g,3.37mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(7ml)。反应混合物于0℃搅拌45分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)。加入固体碳酸氢钠直到pH为7。加入水(100ml)直到得到澄清溶液。相分离，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(200g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到1.70g(2R)-2-甲氨基-N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3,选择值)d 2.04和2.32(双s，共3H)；2.61and 2.65(双s，共3H)；2.71和2.73(双s，共3H)；2.82和2.85(双s，共3H)；3.68和3.75(双t，共1H)；5.14(br,1H).((3E)-1,1’-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(158mg,0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和二氯甲烷(3ml)。向其中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑，将该溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(88mg,0.65mmol)，反应混合物于0℃搅拌15分钟。依次加入(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)甲磺酰胺的二氯甲烷(3ml)溶液和乙基二异丙基胺(0.12ml,0.65mmol)。搅拌该反应混合物16小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(50ml)稀释，和用10％硫酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(120g)经快速色谱纯化，先以乙酸乙酯/庚烷2∶1(250ml)，再以乙酸乙酯/庚烷3∶1为洗脱液，得到282mg((3E)-1,1’-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.15-1.35(m,6H)；1.40和1.69(m和br，共9H)；5.69和5.85(双m，共1H)；6.06,6.13，和6.27(全部d，共1H).将((3E)-1,1’-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-((N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(251mg,0.36mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(3ml)。该溶液于0℃搅拌50分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)。加入固体碳酸氢钠直到pH为7。加入水(70ml)直到得到澄清溶液。相分离，水相用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥两次，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(120g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到159mg标题化合物，该混合物为标题化合物的外消旋体，HPLC表明不纯物为20％。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.14(br,6H)；5.05(br,1H)；5.66,5.77，和5.85(全部dd，共1H)；6.08,6.13和6.40(全部dd，共1H).MS598.8[M+1]+；599.0[M+1]+，异构体杂质.HPLC 31.22 min(A1)；32.75 min(A1，异构体杂质)33.18 min(B1)；34.88 min(B1，异构体杂质)为进行生物试验，将该化合物与0.5M乙酸(20ml)进行冷冻干燥而转化成乙酸盐。实施例71(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺
N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.18g,11.4mmol)加入(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(3.0g,11.4mmol)和1-羟基苯并三唑(1.54g,11.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(4ml)溶液中。反应混合物于0℃搅拌15分钟。依次加入2,2,2-三氟乙胺(0.91ml,11.4mmol)和乙基二异丙基胺(2.0ml,11.39mmol)。搅拌反应混合物16小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(150ml)稀释，和用10％硫酸氢钠水溶液(200ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(240g)经快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷(1∶2)为洗脱液，得到3.52g N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d 1.30和1.42(双br，共9H)；2.76(s,3H)；3.04(m,1H)；3.35和3.48(双m，共1H)；3.65和3.85(双m，共1H)；4.13(m,1H)；4.74和4.92(双br，共1H)；5.25和6.75(双br，共1H)；7.10-7.40(m,5H).MS:361.0[M+1]+；261.0[M+1-BOC]+.(2R)-2-甲氨基-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺
将N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.45g,9.57mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，把溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(8ml)。反应混合物于0℃搅拌45分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)。加入固体碳酸氢钠直到pH为7。加入水(100ml)直到得到澄清溶液。相分离，水相用二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(180g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到1.13g(2R)-2-甲氨基-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d 2.27(s,3H)；2.73(dd,1H)；3.15-3.35(m,2H)；3.95(m,2H)；7.15-7.40(m,5H)；7.70(br,1H).N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2R)-2-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.35g,4.1mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.56g,4.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.79g,4.1mmol)，反应混合物于0℃搅拌15分钟。加入(2R)-2-甲氨基-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺(1.07g,4.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，和乙基二异丙基胺(0.71ml)。反应混合物搅拌16小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(100ml)稀释，和用10％硫酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(170g)经快速色谱纯化，先以乙酸乙酯/庚烷1∶2(300ml)，再以乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷1∶1∶1为洗脱液，得到1.14g N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.09和1.31(双s，共9H)；5.00-5.50(m，共2H)；7.00-7.80(m,12H).(2R)-2-甲氨基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺
将N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.12g,1.97mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，将溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(6ml)。反应混合物于0℃搅拌45分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)。加入固体碳酸氢钠直到pH为7。加水(100ml)直到得到澄清溶液。相分离，水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(90g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1为洗脱液，得到946mg(2R)-甲氨基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.77,2.36,2.65，和2.91(全部s，共6H)；4.56和5.55(双dd，共1H)；6.85-7.90(m，共12H).((3E)-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)-1,1’-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(168mg,0.69mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(94mg,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和二氯甲烷(3ml)。将该溶液冷却至0℃。向其中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(132mg,0.69mmol)，反应混合物于0℃搅拌15分钟。加入(2R)-甲氨基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺(327mg,0.69mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液和乙基二异丙基胺(0.12ml,0.69mmol)。搅拌该溶液16小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯(50ml)稀释，和用10％硫酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤和用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(160g)经快速色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷1∶1为洗脱液，得到447mg((3E)-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)-1,1’-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3,选择值)d 1.20,1.23,1.28,和1.29(全部s，共15H)；2.55,2.76,2.95，和3.02(全部s，共6H)；7.00-7.85(m,12H).
将((3E)-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)-1,1’-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(407mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(4ml)。反应混合物于0℃搅拌45分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。加入固体碳酸氢钠直到pH为7。加水(100ml)直到得到澄清溶液。相分离，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。粗产物用硅胶(90g)经快速色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇/25％氨水为洗脱液，得到251mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3，选择值)d 1.00和1.13(双s，共6H)；2.57,2.77,2.98，和3.06(全部s，共6H)；5.30(m,1H)；5.60和5.87(双dd，共1H)；6.04和6.05(双d，共1H)6.86(m,1H).MS:597.0[M+1]+HPLC:35.55 min(A1)37.87 min(B1).
为进行生物试验，将该化合物与0.5M乙酸(20ml)进行冷冻干燥而转化成乙酸盐。实施例72(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
按照类似于实施例1的方法制备此化合物，只是用环丙胺代替甲胺。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 0.43(m,4H)；1.08(s,6H)；2.99(s,3H)；5.15(dd,1H)；5.57(dd,1H)；6.04(d,1H).HPLC:rt=33.2 min(A1)PDMS:m/z 554(M+H)+实施例73(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
按照类似于实施例1的方法制备此化合物，只是用(3,4-二氟苯基)丙氨酸代替苯丙氨酸，以及用(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸(如R.Graf.有机合成(Org.Synth.),46,52(1966)中制备)代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰) d 1.93(s,6H)；2.05(s,3H)；2.75(s,3H)；2.91(s,3H)；5.24(dd,1H)；5.92(dd,1H)；6.29(d,1H)HPLC:rt=33.9 min(A1)PDMS:m/z 576(M+H)+实施例74(2E)-4-(氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
按照类似于实施例1的方法制备此化合物，只是用环丙胺代替甲胺，以及用(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸(如R.Graf.Org.Synth.,46,52(1966)中制备)代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 0.45(m,4H)；2.49(s,3H)；2.95(s,3H)；5.18(dd,1H)；5.78(dd,3H)；6.33(d,1H)HPLC:rt=33.9 min(A1)PDMS:m/z 567(M+H)+实施例75(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基酰胺
按照类似于实施例1的方法制备此化合物，只是用联苯丙氨酸代替苯丙氨酸，以及用(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸(如R.Graf.Org-Synth.,46,52(1966)中制备)代替(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR:(CDCl3)(主要旋转异构体选择峰)d 1.98(m,6H)；2.49(s,3H)；2.59(d,3H)；2.95(s,3H)；5.50(dd,1H)；5.78(dd,1H)；6.18(d,1H).HPLC:rt=34.9 min(A1)PDMS:m/z(M+H)+LC-MS:569.0(m+1)+实施例763-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
N-甲基-PAL-树脂(75mg,0.045mmol，负载0.60)用5％二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液(2×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(3×2ml)洗涤，然后在二甲基甲酰胺(2ml)中溶胀。向其中加入2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸(46mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(34mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(15mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二异丙基乙胺(31ml,0.18mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震荡混合物过夜。过滤出树脂，树脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震荡混合物20分钟，过滤和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤。然后向其中加入2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(41mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(34mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(15mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二异丙基乙胺(31ml,0.18mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震荡混合物过夜。过滤出树脂，树脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤，然后加入20％哌啶的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，震荡混合物20分钟，过滤和用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤树脂。然后向其中加入3-(1-(叔丁基羰基氨基)乙基)苯甲酸(22mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(34mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(15mg,0.09mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液和二异丙基乙胺(31ml,0.18mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，震荡混合物过夜。过滤出树脂，树脂用二甲基甲酰胺(3×2ml)、二氯甲烷(3×2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)洗涤。将树脂冷却至0℃，向其中加入50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(4ml)，混合物于0℃震荡20分钟。过滤出树脂，树脂用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2×0.5ml)洗涤。在氮气流中浓缩合并的滤液。将得到的产物溶于乙腈/水1∶20(10ml)和加于C-18SepPak Classic柱(0.25g，购自WatersTM)，其已用乙腈(10ml)和水(10ml)预先洗涤。然后先用水/三氟乙酸99.9∶0.1(5ml)，再用水/乙腈/三氟乙酸89.9∶10∶0.1(4ml)通过SepPak柱，弃去滤液。SepPak柱用水/乙腈/三氟乙酸64.9∶35∶0.1(4ml)洗涤，滤液用水(11ml)稀释，冷冻干燥后得到标题化合物4mg。HPLC:(A1)Rt=31.05 min(B1)Rt=33.00 minLC-MS:557.0(m+1)+实施例773-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例76的方法制备标题化合物，用3-(1-(叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸代替3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸。产率5.0mgHPLC:(A1)Rt=30.32 min(B1)Rt=32.22 minLC-MS:542.8(m+1)+实施例78(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例76的方法制备标题化合物，用(2-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)乙酸代替3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸。产率10.4mgHPLC:(A1)Rt=30.13 min(B1)Rt=31.98 minLC-MS:(m+1)+实施例79(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例76方法制备标题化合物，用(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替3-(1-(叔丁基羰基氨基)乙基)苯甲酸。产率9.4mgHPLC:(A1)Rt=30.07 min(B1)Rt=31.88 minLC-MS:(m+1)+实施例80(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例76方法制备标题化合物，用(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸代替3-(1-(叔丁基羰基氨基)乙基)苯甲酸。产率10.5mgHPLC:(A1)Rt=29.77 min(B1)Rt=31.62minLC-MS:(m+1)+实施例813-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例76方法制备标题化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率3.2mgHPLC:(A1)Rt=30.62 min(B1)Rt=32.57 minLC-MS:563.0(m+1)+实施例823-(1-氨基甲基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例77方法制备标题化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率2.0mgHPLC:(A1)Rt=29.82 min(B1)Rt=31.73 minLC-MS:549.0(m+1)+实施例83(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例78方法制备标题化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+实施例84(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例79方法制备标题化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率7.6mgHPLC:(A1)Rt=29.42 min(B1)Rt=31.23 minLC-MS:557.0(m+1)+实施例85(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例80方法制备标题化合物，用(2R)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率:5.8mgHPLC:(A1)Rt=29.22 min(B1)Rt=31.00 minLC-MS:544.8(m+1)+实施例86(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)酰胺
用类似于实施例85方法制备标题化合物，只是用(2E)5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。产率2.0mgHPLC:(A1)Rt=29.62 min(B1)Rt=31.50 minLC-MS:541.2(m+1)+实施例873-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例76方法制备标题化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲酰基)甲氨基)-3-苄氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率10.0mgHPLC:(A1)Rt=28.85 min(B1)Rt=30.67 minLC-MS:(m+1)+实施例883-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例77方法制备标题化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲酰基)甲氨基)-3-苄氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率8.4mgHPLC:(A1)Rt=30.45 min(B1)Rt=30.43 minLC-MS:522.8(m+1)+实施例89(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例78方法制备标题化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基氨基甲酰基)甲氨基)-3-苄氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率9.8mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:519.0(m+1)+实施例90(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例79方法制备标题化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲酰基)甲氨基)-3-苄氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率11.1mgHPLC:(A1)Rt=27.77 min(B1)Rt=29.40 minLC-MS:(m+1)+实施例91(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例80方法制备标题化合物，用(2R)-2-((9H-芴-9-基甲氧基-氨基甲酰基)甲氨基)-3-苄氧基丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率11.9mgHPLC:(A1)Rt=28.50 min(B1)Rt=29.23 minLC-MS:519.0(m+1)+实施例92(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)酰胺
用类似于实施例91方法制备标题化合物，只是用(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。产率1.5mgHPLC:(A1)Rt=28.03 min(B1)Rt=29.77 minLC-MS:(m+1)+实施例933-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例76方法制备标题化合物，用(2R)-3-(联苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率2.0mgHPLC:(A1)Rt=34.58 min(B1)Rt=36.67 minLC-MS:(m+1)+实施例943-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例77方法制备标题化合物，用(2R)-3-(联苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率12.3mgHPLC:(A1)Rt=33.92 min(B1)Rt=35.97minLC-MS:(m+1)+实施例95(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例78方法制备标题化合物，用(2R)-3-(联苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率13.5mgHPLC:(A1)Rt=33.57 min(B1)Rt=34.47 minLC-MS:(m+1)+实施例96(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例79方法制备标题化合物，用(2R)-3-(联苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率11.0mgHPLC:(A1)Rt=33.30 min(B1)Rt=35.24 minLC-MS:(m+1)+实施例97(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例80方法制备标题化合物，用(2R)-3-(联苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸。产率13.1mgHPLC:(A1)Rt=27.68 min(B1)Rt=30.22 minLC-MS:(m+1)+实施例98(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)酰胺
用类似于实施例97方法制备标题化合物，只是用(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。产率13.1mgHPLC:(A1)Rt=28.48 min(B1)Rt=30.03 minLC-MS:(m+1)+实施例993-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例76方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率5.0mgHPLC:(A1)Rt=32.00 min(B1)Rt=33.98 minLC-MS:568.8(m+1)+实施例1003-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例77的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率2.8mgHPLC:(A1)Rt=31.30 min(B1)Rt=33.23 minLC-MS:555.0(m+1)+实施例101(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例78的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率10.1mgHPLC:(A1)Rt=31.25 min(B1)Rt=33.03 minLC-MS:(m+1)+实施例102(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例79方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率12.0mgHPLC:(A1)Rt=31.90 min(B1)Rt=32.73 minLC-MS:563.0(m+1)+实施例103(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例80方法制备标题化合物，用(2R)-2-((N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率11.5mgHPLC:(A1)Rt=30.83 min(B1)Rt=32.63 minLC-MS:551.0(m+1)+实施例1043-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例81方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率3.6mgHPLC:(A1)Rt=31.60 min(B1)Rt=33.57 minLC-MS:575.0(m+1)+实施例1053-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例82的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率3.3mgHPLC:(A1)Rt=30.82 min(B1)Rt=32.77minLC-MS:561.0(m+1)+实施例106(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例83的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率10.5mgHPLC:(A1)Rt=30.62 min(B1)Rt=32.45 minLC-MS:557.0(m+1)+实施例107(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例84方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2(R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率7.0mgHPLC:(A1)Rt=30.47 min(B1)Rt=32.30 minLC-MS:569.0(m+1)+实施例108(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例85方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率7.5mgHPLC:(A1)Rt=30.33 min(B1)Rt=32.10 minLC-MS:557.0(m+1)+实施例1093-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例87方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率4.6mgHPLC:(A1)Rt=31.07 min(B1)Rt=32.97 minLC-MS:549.0(m+1)+实施例1103-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例88的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率5.2mgHPLC:(A1)Rt=30.25 min(B1)Rt=32.10minLC-MS:535.2(m+1)+实施例111(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)1-((甲基氨基
按照类似于实施例89的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率23.6mgHPLC:(A1)Rt=29.32 min(B1)Rt=30.97 minLC-MS:(m+1)+实施例112(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例90方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率26.0mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:543.2(m+1)+实施例113(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例91方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率20.1mgHPLC:(A1)Rt=30.17 min(B1)Rt=30.77 minLC-MS:531.0(m+1)+实施例1143-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例93方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率10.1mgHPLC:(A1)Rt=35.40 min(B1)Rt=37.58 minLC-MS:594.8(m+1)+实施例1153-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例94的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率6.6mgHPLC:(A1)Rt=34.70 min(B1)Rt=36.08 minLC-MS:581.0(m+1)+实施例116(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例95的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率23.3mgHPLC:(A1)Rt=34.13 min(B1)Rt=36.08 minLC-MS:(m+1)+实施例117(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例96方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率20.5mgHPLC:(A1)Rt=27.65 min(B1)Rt=30.18 minLC-MS:(m+1)+实施例118(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例97方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率12.2mgHPLC:(A1)Rt=34.32 min(B1)Rt=36.13 minLC-MS:577.0(m+1)+实施例119(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)酰胺
按照类似于实施例98方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸代替2(R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率5.1mgHPLC:(A1)Rt=27.68 min(B1)Rt=30.20 minLC-MS:(m+1)+实施例1203-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例81方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率4.6mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:557.0(m+1)+实施例1213-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例82的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率3.1mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:542.8(m+1)+实施例122(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例83的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率1.2mgHPLC:(A1)Rt=30.48 min(B1)Rt=minLC-MS:539.2(m+1)+实施例123(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例84方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率2.9mgHPLC:(A1)Rt=30.47 min(B1)Rt=minLC-MS:550.8(m+1)+实施例124(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例85方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率3.3mgHPLC:(A1)Rt=30.18 min(B1)Rt=minLC-MS:539.2(m+1)+实施例125(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)酰胺
按照类似于实施例86方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率1.1mgHPLC:(A1)Rt=30.57 min(B1)Rt=minLC-MS:535.2(m+1)+实施例1263-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例87方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-2-(2-噻吩基)丙酸。产率15.9mgHPLC:(A1)Rt=30.87 min(B1)Rt=32.50 minLC-MS:531.2(m+1)+实施例1273-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例88的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率13.2mgHPLC:(A1)Rt=30.02 min(B1)Rt=31.65 minLC-MS:517.0(m+1)+实施例128(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例89的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率14.7mgHPLC:(A1)Rt=29.38 min(B1)Rt=30.85 minLC-MS:513.2(m+1)+实施例129(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例90方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率17.9mgHPLC:(A1)Rt=29.00 min(B1)Rt=30.45 minLC-MS:525.0(m+1)+实施例130(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例91方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率16.5mgHPLC:(A1)Rt=29.15 min(B1)Rt=30.57 minLC-MS:513.2(m+1)+实施例1313-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例93方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9m芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率7.5mgHPLC:(A1)Rt=34.63 min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+实施例1323-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例94的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率9.5mgHPLC:(A1)Rt=35.25 min(B1)Rt=36.93 minLC-MS:(m+1)+实施例133(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例95的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率13.3mgHPLC:(A1)Rt=34.30 min(B1)Rt=36.10 minLC-MS:559.0(m+1)+实施例134(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例96方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率20.9mgHPLC:(A1)Rt=34.47 min(B1)Rt=36.17 minLC-MS:571.0(m+1)+实施例135(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例97方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率25.4mgHPLC:(A1)Rt=34.05 min(B1)Rt=35.78 minLC-MS:559.0(m+1)+实施例1363-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例76方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率8.3mgHPLC:(A1)Rt=31.32 min(B1)Rt=32.92 minLC-MS:580.8(m+1)+实施例1373-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例77的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率4.1mgHPLC:(A1)Rt=30.62 min(B1)Rt=minLC-MS:566.8(m+1)+实施例138(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例78的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率18.0mgHPLC:(A1)Rt=30.78 min(B1)Rt=32.27 minLC-MS:563.2(m+1)+实施例139(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例79方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率24.0mgHPLC:(A1)Rt=30.85 min(B1)Rt=32.40 minLC-MS:574.8(m+1)+实施例140(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺
按照类似于实施例80方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率15.6mgHPLC:(A1)Rt=30.37 min(B1)Rt=31.90 minLC-MS:563.2(m+1)+实施例141(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺
按照类似于实施例140方法制备标题化合物，用(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸代替(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙氧基)乙酸。产率2.9mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:559.0(m+1)+实施例1423-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例81方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率3.4mgHPLC:(A1)Rt=30.90 min(B1)Rt=minLC-MS:586.8(m+1)+实施例1433-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例82的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率5.5mgHPLC:(A1)Rt=30.15 min(B1)Rt=minLC-MS:573.0(m+1)+实施例144(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例83的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率7.5mgHPLC:(A1)Rt=30.18 min(B1)Rt=minLC-MS:569.0(m+1)+实施例145(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例84方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率10.5mgHPLC:(A1)Rt=30.20 min(B1)Rt=minLC-MS:581.0(m+1)+实施例146(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)丙酰胺
按照类似于实施例85方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率9.9mgHPLC:(A1)Rt=29.87 min(B1)Rt=minLC-MS:569.0(m+1)+实施例147(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙基)酰胺
按照类似于实施例86方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率4.0mgHPLC:(A1)Rt=30.42 min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+实施例1483-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例87方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率6.1mgHPLC:(A1)Rt=30.82 min(B1)Rt=minLC-MS:561.2(m+1)+实施例1493-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例88的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率7.3mgHPLC(A1)Rt=36.23 min(B1)Rt=minLC-MS:547.0(m+1)+实施例150(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例89的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率2.4mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:(m+1)+实施例151(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例90方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率19.0mgHPLC:(\1)Rt=28.65 min(B1)Rt=30.02 minLC-MS:555.0(m+1)+实施例152(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺
按照类似于实施例91方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率20.5mgHPLC:(A1)Rt=28.80 min(B1)Rt=30.17 minLC-MS:543.2(m+1)+实施例153(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)酰胺
按照类似于实施例92方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率4.0mgHPLC:(A1)Rt=28.37 min(B1)Rt=minLC-MS:539.2(m+1)+实施例1543-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例93方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率8.2mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:607.0(m+1)+实施例1553-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺
按照类似于实施例94的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率7.2mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:593.2(m+1)+实施例156(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例95的方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率6.0mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:589.2(m+1)+实施例157(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺
按照类似于实施例96方法制备标题化合物，用(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸代替(2R)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸。产率10.0mgHPLC:(A1)Rt=min(B1)Rt=minLC-MS:601.0(m+1)+实施例158-533的通用方法下面的376种化合物作为单个整体通过类似合成方法在固体载体上制备，使用化工模型进展(Advanced ChemTech Model)384 HTS中的Fmoc方法，以HATU/HOAt(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
六氟磷酸酯/1-羟基-7-氮杂苯并三唑)为原料，在二甲基甲酰胺(DMF)中按照本领域熟练技术人员已知的方法进行酰胺偶合。
这些化合物按下面的方程式顺序制备树脂-[结构单元l]→树脂-[结构单元1]-[结构单元2]→树脂-[结构单元1]-[结构单元2]-[结构单元3]→树脂-[结构单元1]-[结构单元2]-[结构单元3]-[结构单元4]以及同时将树脂用50％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)溶液脱保护和裂解，得到所需要的如下式的单个本体化合物[结构单元4]-[结构单元3]-[结构单元2]-[结构单元1]。
作为原料的树脂都可以如实施例44所述制备N-Me-PAL的方法，将[结构单元1]和5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸酯树脂进行还原胺化分别予以制备。
树脂的可取代容量为0.5-0.7mmol/g，通过UV检测Fmoc保护基团的脱保护来测定。
376种化合物都是以下式的一个支架和四个可变基团为基础的，它们包括在通式Ⅰ之中
376种化合物可按照基于四种选出的结构单元总的结合方式的三种不同方案(参见实施例158-253，实施例254-353和实施例354-533)进行制备，并可按照与实施例158所述类似的方法制备。
下面所述及的树脂可用作树脂[结构单元1]树脂名称N-Me-PAL(实施例44所述)
名称N-苯乙基-PAL(按类似于制备N-Me-PAL的方法制备)
名称N-(4-吡啶基)乙基-PAL(按类似于制备N-Me-PAL的方法制备)
名称N-((S)-2-羟基丙基)-PAL(按类似于制备N-Me-PAL的方法制备)
名称N-(2，2-二甲基-3-羟基丙基)-PAL(按类似于制备N-Me-PAL的方法制备)
名称N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL(按类似于制备N-Me-PAL的方法制备)
下面是所用的结构单元结构单元1名称甲胺
名称苯乙胺
名称2-(4-吡啶基)乙胺
名称(S)-2-羟基丙胺
名称2,2-二甲基-3-羟基丙胺
名称2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺
结构单元2名称(2R)-2-[N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸缩写Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH
名称(2R)-2-(N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸缩写Fmoc-N-Me-D-Phe-OH
名称(2R)-2-(N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸缩写Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH
名称(2R)-2-[N-(9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸缩写Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
结构单元3名称(2R)-2-(N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸缩写Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH
名称(2R)-3-(联苯-4-基)-2-(N-((9H-芴-9-基)甲氧羰基)-N-甲氨基)丙酸缩写Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH
结构单元4名称3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸缩写Boc-AEB-OH
名称3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸缩写Boc-AMB-OH
名称(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸缩写Boc-ADH-OH
名称(2E)-5-(N-(叔丁氧羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸缩写Boc-MAMH-OH
名称(2S)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯缩写Boc-SPMA-OH
名称(2R)-2-(((羧基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯缩写Boc-RPMA-OH
名称(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-乙基庚-2-烯酸缩写Boc-AEHA-OH
名称(2E)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)环丁基)丁-2-烯酸缩写Boc-ACBB-OH
名称(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸缩写Boc-AMH-OH
实施例158将取代容量为0.6mmol/g的N-Me-PAL树脂(连接于树脂的[结构单元1])(0.05mmol)在二氯甲烷和二甲基甲酰胺中溶胀2分钟并过滤，重复(4次)。1.0偶合加入DIEA(0.025mmol)的DCM(0.034ml)溶液，HATU(0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液，HOAt(0.0125mmol)和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH[结构单元2](0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液与DMF(0.5ml)。使混合物震荡16小时，树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(5次)。1.5偶合加入DIEA(0.00625mmol)的DCM(0.0085ml)溶液，HATU(0.003125mmol)的DMF(0.125ml)溶液，HOAt(0.003125mmol)和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH[结构单元2](0.003125mmol)的DMF(1.25ml)溶液。使混合物震荡4小时，树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(5次)。脱保护加入20％吡啶的DMF(1.5ml)溶液，将混合物震荡20分钟。树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(7次)。2.0偶合加入DIEA(0.025mmol)的DCM(0.034ml)溶液，HATU(0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液，HOAt(0.0125mmol)和Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH[结构单元3](0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液与DMF(0.5ml)。使混合物震荡16小时，树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(5次)。2.5偶合加入DIEA(0.00625mmol)的DCM(0.0085ml)溶液，HATU(0.003125mmol)的DMF(0.125ml)溶液，HOAt(0.003125mmol)和Fmoc-N-Me-D-2-Nal-OH[结构单元3](0.003125mmol)的DMF(1.25ml)溶液。使混合物震荡4小时，树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(5次)。脱保护加入20％吡啶的DMF(1.5ml)溶液，将混合物震荡20分钟。树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(7次)。3.0偶合加入DIEA(0.025mmol)的DCM(0.034ml)溶液，HATU(0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液，HOAt(0.0125mmol)和Boc-AMH-OH[结构单元4](0.0125mmol)的DMF(0.5ml)溶液与DMF(0.5ml)。使混合物震荡16小时，树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(5次)。3.5偶合加入DIEA(0.00625mmol)的DCM(0.0085ml)溶液，HATU(0.003125mmol)的DMF(0.125ml)溶液，HOAt(0.003125mmol)和Boc-AMH-OH[结构单元4](0.003125mmol)的DMF(1.25ml)溶液。使混合物震荡4小时，树脂在二甲基甲酰胺中溶胀90秒钟并过滤，重复(5次)。
树脂在二氯甲烷中重复溶胀(3次)90秒钟并过滤。
由树脂中裂解出本发明化合物，并在-5℃下与50％三氟乙酸的二氯甲烷(1.5ml)溶液一起震荡10分钟进行脱保护。加入乙醇(1.5ml)，过滤混合物，真空浓缩后得到目的化合物。
得到的最终产物通过RP-HPLC(保留时间)和LC-MS(分子量)分析进行鉴定。
RP-HPLC分析用Waters的HPLC体系进行，其组成是WatersTM600S控制器，WatersTM996光二极管组件检测器(Photodiode ArrayDetector)，WatersTM717自动进样器，WatersTM616泵，WatersTM3mm×150mm 3.5m C-18 Symmetry Millennium QuickSet ControlVer.2.15，使用UV检测器，于214nm测定，用5％至90％乙腈/0.1％三氟乙酸/水进行梯度洗脱15分钟，流速1ml/min。
LC-MS分析应用PE Sciex API 100 LC/MS体系进行，使用WatersTM3mm×150mm 3.5m C-18 Symmetry柱和阳离子喷射，流速20ml/min。实施例159-253下面的95种化合物作为单个整体可以类似于实施例158的方法同时进行合成，使用化工模型进展(Advanced ChemTech Model)384 HTS的方法，按照下面的ChemFile程序控制合成器的操作(化工操作手册(ChemTech Operator’s Manual)1.2版，1996年6月，4-13页)
<pre listing-type="program-listing"><![CDATA[ChemFile C:\ACT\CHEMFILE\2PETER.CHM page 11 FlushArm1 with DMF and NMP,Arm2 with DCM and DMF42 Empty RB1_1to96 for 3.000 minute(s)34 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1000μl to RB1_1to96[1-96]5 Mix“RB1_1to96”for 2.00 minutes at 700 rpm(s)6 Wait for 28.000 minute(s)7 Empty RB1_1to96 for 3.000 minute(s)89 REM Syntesestart her. Aminosyre 110 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF11 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF12 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)13 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF14 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA)to RB1_1to96 [1-96] usingDMF15 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB1_1to96 [1-96]16 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)17 Wait for 25.000 minute(s)18 Repeat from step 16,31 times19 Pause20 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)21 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 12223 REM Anden kobling 1ste AA24 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF25 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF26 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)27 Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF28 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] usingDMF29 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB1_1to96 [1-96]30 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)31 Wait for 25.000 minute(s)32 Repeat from step 30,9 times33 Empty RB1_1to96 for 3.000 minute(s)34 Pause35 Goto ChemFile COUPLING.CHM,line 136 Pause3738 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 139 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 140 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 14142 REM Her starter anden aminosyre-kobling43 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF44 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 500μl to RB1_1to96 rackusing DMF45 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)46 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF47 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] usingDMF48 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB1_1to96 [1-96]49 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)50 Wait for 25.000 minute(s)51 Repeat from step 49,31 times5253 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)54 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 15556 REM Anden AA.Anden kobling57 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF58 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 125μl to RB1_1to96 rackusing DMF59 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)60 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF61 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] usingDMF62 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB1_1to96 [1-96]63 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)64 Wait for 25.000 minute(s)65 Repeat from step 63,9 times66 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)67 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 168 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 169 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 17071 Pause7273 REM N-terminalkobling starter her74 Dispense Sequence C:\ACY\displist\N1N2N3N4.DSP with 500μl to RB1_1to96rack using DMF75 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)76 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF77 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] using DMF78 Dispense System Fluid Dualarms_1+4* 500μl to RB1_1to96 [1-96]79 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)80 Wait for 25.000 minute(s)81 Repeat from step 79,20 times82 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)83 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 18485 REM N-terminal.Anden kobling86 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N1N2N3N4.DSP with 125μl to RB1_1to96rack using DMF87 Mix“RB1_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)88 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB1_1to96 [1-96] using DMF89 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB1_1to96 [1-96] using DMF90 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB1_1to96 [1-96]91 Mix“RB1_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)92 Wait for 25.000 minute(s)93 Repeat from step 91,9 times94 Empty RB1 1to96 for 3.000 minute(s)95 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 196 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 197 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 198]]></pre>
由下面的各组中选择结构单元[结构单元1]N-Me-PAL,N-苯乙基-PAL,N-(4-吡啶基)乙基-PAL,N-((S)-2-羟基丙基)-PAL,N-(2,2-二甲基-3-羟基丙基)-PAL,N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL。[结构单元2]Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH。[结构单元3]Fmoc-N-Me-D-Nal-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。[结构单元4]Boc-AMB-OH,Boc-ACBB-OH,Boc-SPMA-OH和Boc-AEB-OH。见表1实施例254-353下面的100种化合物作为单个整体可以类似于实施例158的方法同时进行合成，使用化工模型进展(Advanced ChemTech Model)384 HTS的方法，按照下面的ChemFile程序控制合成器的操作(化工操作手册(ChemTech Operator’s Manual)1.2版，1996年6月，4-13页)
<pre listing-type="program-listing"><![CDATA[ChemFile C:\ACT\CHEMFILE\3PETER.CHM page 11 Flush Arm1 with DMF and NMP,Arm2 with DCM and DMF42 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)34 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*l000μl to RB2_1to96[1-96]5 Mix“RB2_1to96”for 2.00 minutes at 700 rpm(s)6 Wait for 28.000 minute(s)7 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)89 REM Syntesestart her. Aminosyre 110 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF11 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF12 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)13 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF14 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF15 Dispense System Fluid Dualarms_1 +4*500μl to RB2_1to96 [1-96]16 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)17 Wait for 25.000 minute(s)18 Repeat from step 16,31 times19 Pause20 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)21 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 12223 REM Anden kobling 1ste AA24 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF25 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF26 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)27 Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF28 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF29 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB2_1to96 [1-96]30 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)31 Wait for 25.000 minute(s)32 Repeat from step 30,7 times33 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)34 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 135 Pause3637 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 138 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 13940 REM Her starter anden aminosyre-kobling41 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF42 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 500μl to RB2_1to96 rackusing DMF43 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)44 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF45 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF46 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB2_1to96 [1-96]47 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)48 Wait for 25.000 minute(s)49 Repeat from step 47,31 times5051 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)52 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 15354 REM Anden AA. Anden kobling55 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF56 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 125μl to RB2_1to96 rackusing DMF57 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)58 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF59 Transfer 20μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] usingDMF60 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB2_1to96 [1-96]61 Mix“RB2 1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)62 Wait for 25.000 minute(s)63 Repeat from step 61, 7 times64 Empty RB2_1to96 for 3.000 minute(s)65 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 166 Pause6768 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 169 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 17071 Pause7273 REM N-terminalkobling starter her74 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56789.DSP with 500μl to RB2_1to96rack using DMF75 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)76 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_1to96 [1-96] using DMF77 Transfer 68μl from Monomer1to36 [10] (DIEA) to RB2_1to96 [1-96] using DMF78 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB2_1to96 [1-96]79 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750 rpm(s)80 Wait for 25.000 minute(s)81 Repeat from step 79,20 times82 Empty RB2 1to96 for 3.000 minute(s)83 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 18485 REM N-terminal.Anden kobling86 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56789.DSP with 125μlto RB2_1to96rack using DMF87 Mix“RB2_1to96”for 1.00 minutes at 600rpm(s)88 Transfer 125μl from REAGENT_3[1](HATU)to RB2_1to96[1-96]using DMF89 Trahsfer 20μl from Monomer1to36[10](DIEA)to RB2_1to96[1-96]using DMF90 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1 250μl to RB2_1to96[1-96]91 Mix“RB2_1to96”for 5.00 minutes at 750rpm(s)92 Waitfor 25.000 minute(s)93 Repeat from step 91,7 times94 Empty RB2 1to96 for 3.000 minute(s)95 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 196 Goto ChemFile WASH_DCM.CHM,line 197]]></pre>由下面的各组中选择结构单元[结构单元1]N-苯乙基-PAL,N-(4-吡啶基)乙基-PAL,N-((S)-2-羟基丙基)-PAL,N-(2,2-二甲基-3-羟基丙基)-PAL,N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL。[结构单元2]Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH。[结构单元3]Fmoc-N-Me-D-Nal-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。[结构单元4]Boc-AMB-OH,Boc-ADH-OH,Boc-MAMH-OH,Boc-RPMA-OH和Boc-AEHA-OH。理论值C,57.86、H,4.64、N,8.80实测值C,57.83、H,4.59、N,8.80(制造例102和103)通过与制造例101同样的反应，合成了第44表的化合物。
第44表
(制造例104)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙酯的合成
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸58.94g(0.127摩尔)、4-(2-羟基乙基)吗啉25.05g(0.191摩尔)、4-二甲19 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF20 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF21 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)22 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF23 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)24 Transfer 500μl from REAGENT_3 [1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF425 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)26 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB3_1to96 [1-96]27 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB4_1to96 [1-96]28 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF29 Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)30 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF431 Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)32 Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)33 Wait for 25.000 minute(s)34 Repeat from step 31, 31 times35 Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)36 Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)37 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 13839 REM Anden kobling 1ste AA40 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF41 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF42 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)43 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A1A2_4.DSP with 125μl to RB4_1to96rack using DMF44 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF45 Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF46 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)47 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF48 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)49 Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF450 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)51 Dispense System Fluid Dualarms_ 1+4*1250μl to RB3_1to96 [1-96]52 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB4_1to96 [1-96]53 Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF54 Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)55 Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF456 Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)57 Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)58 Wait for 25.000 minute(s)59 Repeat from step 56,7 times60 Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)61 Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)6263 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 164 Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 165 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 16667 Pause6869 REM Start anden AA-kobling70 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1_3.DSP with 500μl to RB3_1to96 rackusing DMF71 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_3.DSP with 500μl to RB3_1to96 rackusing DMF72 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)73 Dispense Sequence C:\ACt\displist\B1_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF74 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF75 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)76 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF77 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)78 Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF479 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)80 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB3_1to96 [1-96]81 Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB4_1to96 [1-96]82 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF83 Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)84 Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF485 Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)86 Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)87 Wait for 25.000 minute(s)88 Repeat from step 85,31 times89 Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)90 Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)91 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 19293 REM Anden kobling anden AA94 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF95 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF96 Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)97 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B1_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF98 Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF99 Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)100Transfer 125μl from RE AGENT_3[1] (HATU)to RB3_1to96 [1-96] using DMF101Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)102Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4103Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)104Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB3_1to96 [1-96]105Dispense System Fluid Dualarms_1 +4*1250μl to RB4_1 to96 [1-96]106Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF107Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)108Transfer 20μl from Monomer1to36[16](DIEA)to RB4_1to96 [1-96] usingDMF109Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)110Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)111Wait for 25.000 minute(s)112Repeat from step 109,7 times113Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)114Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)115116Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1117Goto ChemFile DEPROTEC.CHM,line 1118Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1119120Pause121122REM N-terminal kobling start123Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_3.DSP with 500μl to RB3_1to96 rackusing DMF124Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)125Dispense Sequence C:A\CT\displist\N_4.DSP with 500μl to RB4_1to96 rackusing DMF126Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)127Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF128Mix“RB3_1 to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)129Transfer 500μl from REAGENT_3[1] (HATU)to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4130Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)131Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB3_1to96 [1-96]132Dispense System Fluid Dualarms_1+4*500μl to RB4_1to96 [1-96]133Transfer 68μl from Monomer1to36[16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96]usingDMF134Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)135Transfer 68μl from Monomer1to36 [16] (DIEA)to RB4_1to96 [1-96]usingDMF4136Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)137Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)138Wait for 25.000 minute(s)139Repeat from step 136,31 times140Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)141Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)142Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1143144 REM145Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_3.DSP with 125μl to RB3_1to96 rackusing DMF146Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)147Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_4.DSP with 125μl to RB4_1to96 rackusing DMF148Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)149Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1to96 [1-96] using DMF150Mix“RB3_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)151Transfer 125μl from REAGENT_3[1] (HATU) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4152Mix“RB4_1to96”for 30 seconds at 300 rpm(s)153Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB3_1to96 [1-96]154Dispense System Fluid Dualarms_1+4*1250μl to RB4_1to96 [1-96]155Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB3_1to96 [1-96] usingDMF156Mix“RB3_1to96”for 1.00 minutes at 600 rpm(s)157Transfer 20μl from Monomer1to36 [16] (DIEA) to RB4_1to96 [1-96] usingDMF4158Start mixing“RB3_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)159Mix“RB4_1to96”for 5.00 minutes at 600 rpm(s)160Wait for 25.000 minute(s)161Repeat from step 158,7 times162Empty RB3_1to96 for 3.000 minute(s)163Empty RB4_1to96 for 3.000 minute(s)164Goto ChemFile WASH_DMF.CHM,line 1165]]></pre>
由下面的各组中选择结构单元[结构单元1]N-苯乙基-PAL,N-(4-吡啶基)乙基-PAL,N-((S)-2-羟基丙基)-PAL,N-(2,2-二甲基-3-羟基丙基)-PAL,N-((1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-PAL。[结构单元2]Fmoc-N-Me-D-Phe-OH和Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH。[结构单元3]Fmoc-N-Me-D-Nal-OH和Fmoc-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH。[结构单元4]Boc-AMH-OH,Boc-ACBMA-OH,Boc-RPMA-OH,Boc-AEB-OH,Boc-AMB-OH,Boc-ADH-OH,Boc-MAMH-OH,Boc-RPMA-OH，和Boc-AEHA-OH。见表3
表1
表2
表3
实施例534(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基-N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基)-2-(苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用N,N,N’-三甲基丙烯二胺代替甲胺，按类似于实施例1的方法制备标题化合物。实施例535(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
按类似于实施例1的方法制备标题化合物，只是用乙基碘代替甲基碘进行D-Boc-苯丙氨酸的N-乙基化。实施例536(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(N,N’-二甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基)-2-(苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用甘氨酸二甲酰胺代替甲胺，按类似于实施例1的方法制备标题化合物。实施例537(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基)-2-(苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
用甘氨酸二甲酰胺代替甲胺，按类似于实施例1的方法制备标题化合物。
权利要求
1.式Ⅰ化合物或其药用盐
其中R1和R2独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；a和b独立地是1或2；G是氢，-O-(CH2)k-R27，
J是氢，-O-(CH2)1-R32，
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地是氢，卤素，芳基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；k和l独立地是0、1或2；D是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢或任选被卤素、氨基、羟基或芳基取代的C1-6-烷基；n、m和q独立地是0、1、2、或3；p是0或1；M是-CR11=CR11a-，芳基，-O-或-S-；R11和R11a独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；条件是R3、R4、R5和R6至少一个不为氢，当E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14,-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，
其中X是-N(R15)-,-O-或-S-，V是-C(R16)=或-N=，Y是-C(R17)=或-N=，Z是-C(R18)=或-N=，R15是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；R16、R17和R18独立地是氢，-COOR19,-CONR20R21,-(CH2)wNR20R21,-(CH2)wOR19,-(CH2)wR19或卤素；R12、R13、R19、R20和R21独立地是氢或任选被卤素、-NR22R23、-CF3、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L独立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或价键，其中R26是氢或C1-6-烷基；t和u独立地是0、1、2、3或4；R13a是芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23独立地是氢或C1-6-烷基；v和w独立地是0、1、2或3；或D是R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-其中R7、R8、R9和R10独立地是氢或任选被卤素、氨基、羟基或芳基取代的C1-6-烷基；R7和R8或R7和R9或R8和R9任选形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2和U是-O-、-S-或价键；n和m独立地是0、1、2或3；o和p独立地是0或1；M是-CR11=CR11a-，芳基，-O-或-S-；R11和R11a独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；当E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14或-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，其中R12和R13独立地是氢或任选被卤素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L独立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或价键，其中R26是氢或C1-6-烷基；t和u独立地是0、1、2、3或4；R13a是被芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23独立地是氢或C1-6-烷基；v和w独立地是0、1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中D是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢或甲基；n、m和q独立地是0、1、或2；M是-CR11=CR11a-，芳基或-O-；R11和R11a独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；条件是R3、R4、R5和R6至少一个不为氢，当E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13, -(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14,-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，
X是-N(R15)-,-O-或-S-，V是-C(R16)=或-N=，Y是-C(R17)=或-N=，Z是-C(R18)=或-N=，R15是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；R16、R17和R18独立地是氢，-COOR19,-CONR20R21,-(CH2)wNR20R21,-(CH2)wOR19,-(CH2)wR19或卤素；R12、R13、R19、R20和R21独立地是氢或任选被卤素、-NR22R23、-CF3、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L独立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或价键，其中R26是氢或C1-6-烷基；t和u独立地是0、1、2、3或4；R13a是芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23独立地是氢或C1-6-烷基；和v和w独立地是0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中D是R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-其中R8和R9独立地是氢或甲基；R7和R10独立地是氢或任选被卤素、氨基、羟基或芳基取代的C1-6-烷基；或R7和R8或R8和R9能够形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2而U是-O-、-S-或价键；n和m独立地是0、1或2；M是-CR11=CR11a-，芳基或-O-；R11和R11a独立地是氢或任选被芳基取代的C1-6-烷基；当E是-CONR12R13,-(CH2)v-NR12SO2R14,-(CH2)v-NR12COR13,-(CH2)v-OR13a,-(CH2)v-OCOR13,-CH(R12)R13,-(CH2)v-NR12-CS-NR13R14或-(CH2)v-NR12-CO-NR13R14，其中R12和R13独立地是氢或任选被卤素、-CONR22R23、-NR22R23、-CF3、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氧基或芳基取代的C1-6-烷基；或R13是
其中Q是-CH＜或-N＜，K和L独立地是-CH2-,-CO-,-O-,-S-,-NR26或价键，其中R26是氢或C1-6-烷基；t和u独立地是0、1、2、3或4；R13a是被芳基取代的C1-6-烷基；R14是C1-6-烷基；R22和R23独立地是氢或C1-6-烷基；v和w独立地是0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中D是3-(1-氨基乙基)苯基，4-氨基-4-乙基己-1-烯基，(1E)-2-(氮杂环丁烷-3-基)乙烯基，哌啶-4-基茚基，2-甲基哌啶-4-基，2-甲基哌啶-3-基，2-甲基哌啶-5-基，(1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基，4-氨基环己基，2-哌啶基甲氧基甲基，4-哌啶基氧基甲基，2-(2-氨基-2-甲基丙基)环丙基，(((2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)甲基，(1E)-4-氨基-1-苄基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基-2-甲基丙氧基)甲基，(2S)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(2R)-(2-吡咯烷基)甲氧基甲基，(1E)-4-氨基-2,4-二甲基戊-1-烯基，(1E)-4-甲基-4-(甲基氨基)戊-1-烯基，(1Z)-4-氨基-4-甲基戊-1-烯基，(1E)-4-((2R)-2-羟基丙基氨基)-4-甲基戊-1-烯基，(2-氨基丁氧基)甲基，3-(1-氨基乙基)苯基，3-氨基甲基苯基，3-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基，2-(1-氨基环丙基)乙烯基，3-(1-氨基环丁基)-1-丙烯基，3-(1-氨基环丙基)-1-丙烯基或2-(1-氨基环丁基)乙烯基。
5.根据权利要求1,2或3，其中E是甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，2-甲氧基乙基氨基甲酰基，(2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基，(2R)-2-羟基丙基氨基甲酰基，(环丙基甲基)氨基甲酰基，(2-(乙酰氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酰基，苯基乙基氨基甲酰基，4-吡啶基氨基甲酰基，(3-乙酰氧基丙基)氨基甲酰基，(3-羟基丙基)氨基甲酰基，甲磺酰基氨基甲基，((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基，3-环丙基硫脲基，N-甲基-N-(甲磺酰基氨基)甲基，(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基，环丙基氨基甲酰基，((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基，3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，甲磺酰基氨基甲基，2,2-二甲基-3-羟基丙基氨基甲酰基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)氨基甲酰基，N-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-N-甲基氨基甲酰基，N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基或3-环丙基硫脲基。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R1和R2独立地是氢、甲基或乙基。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中a和b独立地是1。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中G是氢，-O-(CH2)k-R27，
J是氢，-O-(CH2)1-R32，
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地是氢，卤素，芳基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；和k和l是1；
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35和R36是氢，卤素或苯基。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其化合物选自(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺或其盐酸盐，(2E)-3-(3-氮杂环丁烷)丙烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(哌啶-4-基亚基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(2-氨基-2-甲基丙基)环丙烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-甲基哌啶-4-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-甲基哌啶-3-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-甲基哌啶-5-甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)乙酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，4-氨基环己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(苄基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(苯基乙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(乙酰基氨基甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(甲基磺酰基氨基甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((N-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基-氨基)-N-甲基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)丙酰胺，(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((2-四氢呋喃基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-苄氧基-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-)-N-((1R)-1-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)甲基氨基)-N-((1R)-2-(2-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)N-甲基氨基)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)-丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-2-(联苯-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲酰胺，(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，2-(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)乙基)-3-苯基丙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基甲酸酯，(2E)-5-氨基-2-苄基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-3-(1-萘基)-丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)N-甲酰胺，(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基-氨基)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)丙酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基-2-(1-萘基)乙基)酰胺，3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰基氨基)丙基乙酸酯或其盐酸盐，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺或其乙酸盐，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，或其盐酸盐N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙酰基}氨基)-3-(2-萘基)乙基)丙酰胺，4-氨基环己烷甲酸N-甲基-N-((1R)-1-[N-甲基-N-{(1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基}氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)酰胺，或其乙酸盐(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-[N-甲基-N-{哌啶-4-基氧基}乙酰基]氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺，2-甲基-哌啶-4-甲酸N-{1-[N-甲基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)酰胺或其乙酸盐，(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-羟基丙基氨基)-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺，(2E)-5-氨基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-苄基-2-((甲基磺酰基)氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-5-甲基-N-甲基己-2-烯酰胺，3-(1-氨基乙基)苯甲酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基]-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(2R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺，(4-(1-氨基环丁基)丁烯-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-(1-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺，5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲酰胺，(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-氨基丁氧基)乙酰基]-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基]-N-甲基氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺，(2R)-N-甲基-2-(N-甲基-N-((2R)-2-(N-甲基-N-((((2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酰基)氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-3-苯基丙酰胺，3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基]-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基]-N-甲基氨基)-3-苯基丙酰氨基)丙基乙酸酯，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺，(2R)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-[{哌啶-4-基氧基}乙酰基]氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺，N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-(N-甲基-N-{[(2-哌啶基)甲氧基]乙酰基}氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(1-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2-萘基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(1-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2,3,4,5,6-五-氟苯基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-苯基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-苯基乙基)酰胺1-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基-2-苄基-4-乙基氨基脲1-((2S)-2-(N-(2-(((2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基-2-苄基-4-乙基氨基脲1-((2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-2-苄基-4-乙基氨基脲(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(2-苯基-1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(1-萘基)乙基)酰胺5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-甲基-5-甲基氨基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-甲基-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺5-甲基氨基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-苯基-1-乙基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺5-氨基-5-甲基-己-2-烯酸(1-{[2-(2-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺(2Z)-5-氨基-3,5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺(2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-苄基-2-(3-环丙基硫脲基)乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺(2R)-2-(N-[{2-氨基-2-甲基丙氧基}乙酰基]-N-甲基氨基)-N-((1R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基-3-(2-萘基)丙酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-2-苯基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺和其乙酸盐；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(环丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R))-2-(联苯基-4-基)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R))-1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)-苯甲酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R))-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)-3-(联苯-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苯并[b])噻吩-3-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苯并[b])噻吩-3-基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基-2-甲基丙氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(苄氧基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(苄氧基)乙基)酰胺；3-(1-氨基乙基)-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基甲酰基)-2-(联苯基-4-基)乙基)苯甲酰胺；(2R)-2-(N-((2-氨基丁氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(N-((((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基)乙酰基)-N-甲基氨基)-N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-(联苯基-4-基)丙酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基-N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-(甲基磺酰)氨基)甲基)-2-(2-噻吩基)乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)己-2-烯酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基已-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-(N,N-二甲基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；或(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N-氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺；或其药用盐。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其化合物选自基团

12.药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐以及药用载体或稀释剂。
13.根据权利要求12所述单位剂量形式的组合物，包括大约10到大约200mg任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐。
14.刺激生长激素从垂体释放的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐以及药用载体或稀释剂。
15.根据权利要求12-14任何一项所述的药物组合物，该药物组合物口、鼻、经皮、肺或肠胃外给药。
16.刺激生长激素从垂体释放的方法，该方法包括将有效量的任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐，或任何一项前面组合物权利要求所述的组合物施于需要中的客体。
17.增加生长的速率和程度、奶和毛产品或治疗疾病的方法，该方法包括将有效量的任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐，或任何一项前面组合物权利要求所述的组合物施于需要中的客体。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐或酯的有效量的范围为大约0.0001到大约100mg/kg体重/日，优选大约0.001到大约50mg/kg体重/日。
19.根据权利要求16-18所述的方法，其中所述的用药通过口、鼻、经皮、肺或肠胃外途径进行。
20.任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐在药物制备中的用途。
21.任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐在制备刺激生长激素从垂体释放的药物中的用途。
22.任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐在制备对动物给药以增加其生长的速率和程度、增加其奶和毛产量或治疗疾病的药物中的用途。
23.任何一项前面化合物权利要求所述的化合物或其药用盐在制备治疗下列情形的药物中的用途刺激高龄者生长激素的释放；预防糖皮质激素分解代谢的副作用，预防和治疗骨质疏松，刺激免疫系统，促进伤口愈合，促进骨折的修复，治疗生长阻滞，治疗生长阻滞引起的肾衰竭和肾功能不全，治疗包括生长激素缺乏的儿童生理性身材矮小和与慢性疾病有关的身材矮小，治疗肥胖病和与肥胖有关的生长阻滞，治疗与Prader-Willi综合症和特纳氏综合症有关的生长阻滞；促进烧伤患者的恢复和减少住院；治疗宫腔生长阻滞、骨骼发育不良、皮质醇过多症和库兴氏综合症；诱导搏动生长激素的释放；替换精神紧张患者的生长激素，治疗骨软骨发育不良、Noonan’s综合症、精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆、耽搁的伤口愈合和精神疾病的消除，治疗肺功能紊乱和通气依赖性、大手术后蛋白质分解代谢反应的衰减，减少由于慢性疾病如癌或艾滋病引起的噁液质和蛋白质流失；治疗包括成胰岛细胞瘤的高胰岛素血症，排卵诱导的辅助治疗；刺激胸腺生长和预防与年龄有关的胸腺功能衰退，治疗患者的免疫抑制，提高肌肉强度、活动能力、皮肤厚度的维持、新陈代谢的自身稳定，脆弱的高龄者肾的自身稳定、成骨细胞的刺激、骨的重塑和软骨的生长、成对动物免疫系统的刺激和成对动物老年疾病的治疗，家畜生长促进剂和羊毛生长的刺激。
全文摘要
具有通式(Ⅰ)肽模拟性质的化合物是具有提高生物利用度的生长激素促分泌剂,其中a和b独立地是1或2,R
文档编号B41J19/20GK1211991SQ96199770
公开日1999年3月24日 申请日期1996年12月16日 优先权日1995年12月22日
发明者T·K·汉森, B·比施克, J·劳, B·F·伦德特, M·安可森, B·瓦特逊, K·曼德森 申请人:诺沃挪第克公司