专利名称：用作药剂的异质晶体矿物的纳米颗粒及其生产方法
用作药剂的异质晶体矿物的纳米颗粒及其生产方法
技术领域：
本发明涉及纳米颗粒，具体涉及用于医药用途的纳米颗粒。
从WO 96/26730中已知一种用于治疗用途的物质的实施方案， 其是基于该物质产生化学活性试剂的性能。已知的材料包括有机金 属化合物，其#:用于在弱酸性pH下产生活性化学物种。该活性化 学物种作用于细胞，由于在化学反应过程中产生活性自由基及活性 氧，所以造成对细月包的损害。
已知物质的 一 个缺点是它的化学活性高度依赖于组织的酸度， 其必须人为地保持在特定水平，例如，通过施用体温过低或体温过高。
本发明的一个目的是提供一种用作药剂的物质，其表现出高的 内在(固有)化学及生物活性。
为了达到这种目的，根据本发明，提供了用作药剂的一种异质 晶体矿物(矿石)的纳米颗粒。
在本发明的术语中，纳米颗粒特别是指(尺寸)大小为 0.5-200nm，更^尤选大小为0.5-100nm，更4尤选大小为0.5-50nm。纳 米颗粒可具有3求状或一奉状的形状，它们的大小由本来已知的原子力 显樣丈4免(Atomic Force Microscope ) ( AFH )或4h4葛卩逸道(Stonnich Tunnel) (ST)进4亍才佥测。要注意的是，纳米颗沣立可包含各种尺寸 的纳米颗粒的混合物，因而，具有特定大小的纳米颗粒的相对百分 比也可以变4b。术i吾大小(尺寸，dimension)涉及纳米颗4立的所有
大小。通过术语异质晶体矿物，可以理解一种基本上化学同质的物 质，在相对于它们的种类与形状的不同晶格内的晶体中形成，产生
多形态物质，其可以通过本来已知的DSC方法才企测。
本发明的纳米颗4立尤其可用于下列用途中的一种或多种治疗 感染，尤其是细菌和/或病毒传染；治疗癌症；伤口愈合；治疗贫血； 解毒。
在本领域中，可以理解的是纳米颗粒的大小可以与葡萄糖分子 的大小相当，因而比人体细胞的平均尺寸小数千倍。因此，纳米颗 粒能够以与物质分子相当的方式参与化学及生物反应，它们的性能 依赖于制备其的物质(材料)的性能。从RU 1263840已知一种矿 物(石墨)减小至纳米颗粒的实施方案。已知的物质^皮用作用于净 化水的过滤器。
本发明的技术"f晉施(手段)基于如下发现由于纳米颗粒高的 化学活性是一种内在(固有)性能并且基本上不必采取额外的措施 来"^是高它们在受体(人或动物)中的特定化学或生物活性的事实， 所以纳米颗粒满足其在医药上的应用要求。本发明基于进一步的发 现纳米颗粒具有一种在水性介质中解吸很多早期吸附的物质的性 能，这对于药学目的尤其有用。在这方面，Si02纳米颗粒是特别感 兴趣的。同样地，也考虑主要包括生物相容性成分的用作药剂的纳 米颗粒。优选地，^吏用具有异质晶体结构的矿物来l是供纳米颗粒， 尤其是金纟工石(Ti02; (Ti,Nb,Fe)02 )、榍石(CaO.Si02.Ti02)、铈 铌4丐4太矿((Ti,Nb)2(Na,Ca,Ce)206 )、钙钬矿(CaTi03 )、锐钬矿(Ti02， (Ti,Nb，Fe)02 )、 钬铁矿 (Fel.l0Ti90O3; FeTi03; Fe+2Ti03; (Fe,Mg)(Ti，Fe)03， Fe+2Ti03， (Fe，Mg)Ti03; Fe+2Ti03/ Fe+20.Ti02 )、白4太石 (leukoxen ) ( Ti02Fe203+nH20/ Cr,Al,Si,P，Nb，Zr，Tr,Ta )、 4失氧体(纟失酸盐，ferrite ) (Fe203, Fe02 )、 石英岩(Si02)。这些矿物在自然界中大量存在，并且可轻易地3皮
石皮坏至纳米颗4立尺寸。因此，通过才兆选这些矿物用于生产用作药剂 的纳米颗粒，4是供了有用药剂的有效且相对便宜的来源。通过术语 异质晶体矿物(异质晶体矿石)，可以理解基本上^f匕学同质的物质， 在相对于它们的种类与形状的不同晶格内的晶体中形成，产生多形
态物质，其可以通过本来已知的DSC方法4企测。
异质晶体矿物的优选实例包括金红石、榍石、铈铌4丐钛矿、4丐 钛矿、锐钬矿、钛铁矿、白钛石、铁氧体、石英岩、重晶石、辉银 矿、石墨、氧化4丐、磷灰石一氧化物(phosphoritemonooxide )、磷 灰石二氧^匕物(phosphoritedioxide )及氧4匕4艮。
铁氧体属于一类包括铁的二氧化物的物质，其大部分为铁磁 体。铁氧体可指天然矿物或者利用Fe203化学生产的物质。金红石 是一种天然矿物，是钛的一种主要矿石，钛由于其重量轻、强度高 且抗腐蚀而是一种被用于高技术合金的金属。金红石中用显微镜可 见的内含物能够在石英、电气石、红宝石、兰宝石中发现。金红针 水晶也可以选择作为生产纳米颗粒的矿物源。生产这种石并+是因为 在高温高压下，n(Si02)-n(Ti02)为稳定态，^f旦是随着温度降j氐和压 力减小，这二者分离，其中金红石晶体留在石英晶体内部。其他适 于作为纳米颗并立来源的主要包4舌Ti02的异质晶体矿物包i舌榍石、 铈4尼钩4太矿、钙4太矿、锐4太矿、4太4失矿、白钬石。石英岩是一种几 乎全部由石英晶粒组成的天然矿物，源自砂岩(沙石)或隧石。砂 岩以两种不同的方式转变为石英岩。第一种方式涉及^f氐的温度和压 力，其中循环沪u体i真充在带有,圭土7K (泥石少浆，silica cement)的砂、 粒之间的空间。当这种岩石被破碎时，裂缝正好穿过原始晶粒而不 是在它们周围。这种石英岩(火成石英岩)并不是严格说的变质岩， 因为原始矿物晶粒仍存在，并且岩层层平面及其他沉积构造仍然明 显。在深埋的高的温度和压力下，矿物晶粒再结晶且原始沉积的痕 迹被消除。结果是真正的变质岩，称为变质石英岩。
本发明的技术措施基于以下发现当异质晶体矿物被破坏而产 生纳米颗粒时，所得的纳米颗粒包括具有不饱和键的晶格的碎片， 从而提供具有提高的化学活性的颗粒，因为能够引发共价键及离子 键的活性基团主要是在分子间断裂的部分上形成。本发明的技术措 施基于进一步的发现实际上，所有毒素以及有才几体中的病理过程
(pathologic processes )的i秀导剂或介体属于4曼々虫性(攻击')"生)4匕合 物，具有增大的对于参与各种化学反应的反应势。这些有毒物质的
自由化学键的能量中和(由于它们通过补充的纳米颗粒的饱和)能 够显著地终止所有的外因性或内因性中毒。在当纳米颗粒本身并不 显示任何毒性作用，且可以4艮容易地从有机体排泄时的情况下，这 一类物质尤其有利于用作解毒剂。因此，纳米颗粒可被用作这样的 药剂。广大类别的物质，例如金红石、铁氧体、石英岩等，当尺寸 减小至纳米颗粒时，属于合适用作解毒药剂的物质。这些物质具有 异质晶体结构，其中晶才各碎片通过氢氧离子(OH—)结合。优选地， 这些物质经受热石皮坏用于生产纳米颗粒的目的，由此随着加热才莫式 变化为冷却模式。在冷却阶段的过程中，氢氧离子的化学键经历结 晶，乂人而石皮坏了晶才各。随着内部损坏O皮裂，blast)引起物质尺寸 减小至纳米级，从而产生纳米颗粒时，可以 见察到交替的冷却/加热 模式的作用。该热破坏方法的进一步的细节将参照
图1进行讨论。
在解毒作用之后，作为额外的作用，金红石、榍石、铈铌4丐钬 矿、钙4太矿、4兌4太矿、4太4失矿、白4太石、4失氧体、石英岩的纳米颗 粒呈现出抗细菌和抗病毒作用，且适合用作具有抗病毒或抗细菌作 用的药剂。它们可应用于系统性乡合药或者局部施用。有利地，纳米 颗粒可用于清洁目的，卫生(保健，hygiene )，包括辐射保护及放 射线卫生。源自金红石、榍石、铈铌钙钛矿、钙钛矿、锐钛矿、钛 铁矿、白钛石、4失氧体及石英岩的纳米颗粒的抗细菌及抗病毒作用 是基于它们使肽、配糖体(glycozydes)等的不饱和化学键失活的 性能。而且，可将它们用作涂层或涂Ji到手术线、绷带上。可^夺换
地，这样的纳米颗粒可用来涂布空隙(intaersitial)假体，如人造心 脏瓣膜、旁路等。因此，这样的纳米颗粒使它们本身可用作这种抗 细菌及抗病毒物质(材料)。
优选使用包括金属二氧化物的矿物，如金红石、榍石、铈铌钓 钛矿、4丐钬矿、锐钛矿、钛铁矿、白钛石及铁氧体作为纳米颗粒的 来源，这是因为所得到的纳米颗粒由于它们具有额外的能够在经受 光辐射时产生主要是单线态活性氧的光敏剂的性能而可以用作治 疗癌症的药剂。本发明的技术措施基于以下发现当生物相容性金 属二氧化物的纳米颗粒用作光敏剂时，具有多种有利的作用。这些 纳米颗粒具有最大的4妄触表面，从而改善活化过禾呈的效力，该活化 过程实质上是依赖于反应表面的面积的质交纟臭过程(mass exchange process )。优选;也，制备大小为0.5-200 nm,更4尤选大小为0.5-100 nm，更优选大小为0.5-50 nm的纳米颗粒，因为它们的尺寸与糖分 子相当，所以进一步增大它们的化学活性。纳米颗粒可具有^求状和 /或棒状形状，它们的大小由本来已知的原子力显微镜(AFH)或扫 描隧道(ST)进行检测。要注意的是，根据本发明的光敏剂可包含 各种尺寸的纳米颗冲立的混合物，由此，具有特定大小的纳米颗粒的 相对百分比也可以变化。术语大小涉及纳米颗粒的所有尺寸大小。
金属-催化剂的纳米颗粒具有双重作用，首先由于纳米颗粒的通 有性质，如参照前述所指出的；其次由于光敏剂的性能，如它们响 应于光辐射而额外地催化活性氧形成，特别是在大范围的波长内， /人紫外至红外的范围。而且，以纳米颗粒形式4是供一种光壽丈剂具有 额外的有利效果，即物质对于大范围波长的光是透明的，从而改善 物质响应于光辐射的效力。
进一步要注意的是，包含二氧化钬及二氧化4失的纳米颗粒的光 敏剂(基本上为透明介质)能够被可见光活化。因此，这样的物质 极好地适合以粉末的形式使用从而局部提供至表面靶上。例如，合 适量的包括二氧化4太或二氧化4失的纳米颗粒4分末可施用到革巴区域 并且可经受环境光照射，或者可替换地，预先或在合适的临床或美 容程序期间它可经受例如来自激光的另一种活化。要注意的是，对 于表面施用，活性氧可由大气中的氧形成，且光^:剂对于活性氧产 生的催化作用应当有效。活性氧必须理解为具有增大的活化电势的 氧，特别是(《，△)单线态氧。
可^辜才炎i也，/人金红石、榍石、4申铌钙4太矿、4丐4太矿、4兌4太矿、 钛铁矿、白钛石或铁氧体制备的纳米颗粒可以制备适当浓度的悬浮 液，这使得能够将光敏剂系统、腔内或通过注射给予受体。适合用 于本发明的液体的优选实施方式包括水、胶体溶液、包含蛋白质如 白蛋白的液体、或生理盐水。优选地，所得的悬浮液是利用每l升 液体中至少含0.5 mg纳米颗粒(特别是二氧化4太或二氧化4失)的比 例制备的。要注意的是，矿物如金红石、榍石、铈铌钙钛矿、钙钛 矿、锐钛矿、钛铁矿、白钛石及铁氧体通常分别包括质量分数为 10%-30%的金属二氧化物。因此，对于这些矿物，制备的纳米颗粒 总质量应当选择为每1升液体中至少含5mg。进一步要注意的是， 当纳米颗粒被用作光敏剂时，它们可充当用于产生活性氧形式的催 化剂，从而不参与化学反应。因此，光每丈剂的总量对于产生活性氧 不是关键参数，假定制备每升液体中含有最小量为0.5 mg的Ti02 或Fe02或它们的混合物。因为液体与环境氧的表面相互作用并不 足以产生悬浮液的必要氧化水平，所以可以借助于泵而将氧乂人合适 容器提供给所得的悬浮液。悬浮液内优选的氧气分压为约40-100 mmHg,更优选为约70 mmHg。优选地，光壽文剂通过利用波长在 0.8-0.9孩支米范围内的激光辐射进行活化，这对应于氧气的最大吸收 率以及组织对于光的光学透明的区i或。
更4尤选地，光壽文剂在一个装置(单元，unit)中:f皮活化，该装 置布置用来通过光源辐射光壽文剂的悬浮液，特别是所述悬浮液的液流。通过辐射光敏剂的悬浮液液流，基本上可在包含光敏剂的悬浮 液的整个体积中能够产生活性氧。这个步骤有利地在体外进行，例 如作为针对适当健康紊乱(失调)的光动力学治疗的准备步骤。优
选地，^吏用包含光4文剂的悬浮液的至少1焦耳/ml的光强度。更优 选地，光强度在光敏剂的悬浮液的2-3焦耳/ml范围内加以选取。 进一步优选包含光敏剂的悬浮液的流速在1-2 ml/秒范围内选取。优 选地，将合适的Y型体用于一种装置，由此，Y型体的第一个臂用 来将光4文剂的悬浮液液流供应到该装置的主通道中，而Y型体的第 二个臂用来将光才是供到Y型体的主通道中，优选地，借助于适当选 才奪和连接的光学纤维。优选地，根据通过光学纤维提供的光强，选
择光敏剂的悬浮液的流速。 一般地，流速与光强之间的优选关系在 每lml悬浮液为2-5W光能的范围内。更优选地，Y型体的主通道 连接于用于在使用前储存活化的光敏剂的储存腔体。优选地，该腔 体以一种无菌方式准备，以1更可以通过例如在医学或美容治疗过禾呈 中的注射4十吸取(4由出，extracted )活4匕光每文剂的所需体积。所述 装置的优选实施方式将参照图2进行详细描述。可替换地，可以布 置该装置以将活化的光敏剂卩)入到供应装置，其中该供应装置用于 将活^b的光壽丈剂给予到革巴区i或中。在这种情况下，光壽丈剂的液流有 利地充当对于光波的光学导体，从而进一步将活性氧沉积集中在靶 区域。
更优选地，悬浮液被臭氧化，对于这个过程，可以使用本身已 知的用于臭氧化液体的设备。该步骤的优点是在包括光敏剂的介质 中提供增大的氧浓度及在对活化的光敏剂的反应中产生各种活性 氧类型△)。优选地，将臭氧化的水平保持在每1升包含光敏 剂的悬浮液含5-10mg臭氧的范围内。臭氧化过程是有利的，因为 它在悬浮液中提供了各种活性氧形式，如单线态氧及臭氧，这可相 互补足它们的化学及生物活性。与来自环境的其他元素相互作用之 后，活性氧及它的次级书f生物成为 一 系列向细力包4是供营养供应的生
物学目标物的破坏源。因此，在生物物质中，经受与根据本发明的 ^ft合物的相互作用，引发了纤维化过禾呈以及血液和淋巴堵塞过程，
充当血液及'淋巴循环中的枳4戒阻挡，/人而例如将肿瘤与供应源隔离 开。结果，显著降低了肿瘤细胞的代谢活性及侵蚀性(攻击性)， 且肺瘤不能表现它的侵害性和转移活性。
可替换的实施方式指的是包含减小至纳米颗粒的铁氧体并且 用作治疗贫血的药剂的矿物。仅次于纳米颗粒由于它们特有的化学 活性的优点，铁的存在被用于治疗各种原因的贫血，尤其是缺铁起 源的。该技术措施基于以下发现细胞内部铁的提供积极影响蛋白 质合成的机制，其中，铁发酵物起到了积极的作用。由于纳米颗粒 比活有机体的细胞的平均尺寸小数千倍，所以它们能够容易地在细
于注射，F202的总剂量可选择为约10mg,因而，对于表面施用， 对剂量没有限制。
在进 一 步可替换的实施方式中，用作药剂的减小至纳米颗粒的 矿物包含石英岩。石英岩的特征在于存在Si02,其以纳米颗粒的形 式具有引发纤维组织的有利作用。这种有利作用(通常在血液或淋 巴阻塞时表现它本身)可用于癌变组织的定位，,人而用于消除恶性 细胞的任何营养源。对于利用注射给予Si02纳米颗粒，Si02的优 选剂量为约10mg,对于表面施用则没有限制。进一步要注意的是， 当化学地结合于适当分子时，Si02纳米颗粒可用作转移剂。例如， 可以将Si02纳米颗粒与氧化4艮或二氧化《艮化学地结合，这可以通 过Si02的光敏化性能补充它的作用。可替换地，可以将Si02结合 的Ag02添加至包含4太的二氧化物或4失的二氧化物的纳米颗粒中， 从而补充它们作为用于产生活性氧形式的金属催化剂的作用。
在进一步的可替换实施方式中，将包含DNA分子的异质晶体 矿物的纳米颗粒用作药剂。优选地，纳米颗粒与DNA分子结合，
特别是通过静电力或共价键。要注意的是，可设想多种这样的结合
的实施方案，即首先，当单个纳米颗并立与单个DNA分子结合时； 其次，当多个纳米颗并立与单个DNA分子结合时；再次，当多个DNA 分子与一个纳米颗粒结合时。可如下实施这种才支术手革殳，通过例如
将商业上称为"Derinat"的DNA分子的钠盐引入至包含所述纳米颗 粒的悬浮液中，优选基于的比例为，每1份包含至少0.5 mg二氧化 钛、二氧化铁或二氧化硅的剂量的纳米颗粒，1份1.5%的钠盐溶液。
剂(药物)结合时，提供在每一情形下改善细胞内部的致纤维化物 质(Si02)的沉积的技术效果，且在另一情形下通过抗代谢剂的作 用进一步损害细力包。当DNA分子与抗代j射剂和纳米颗粒结合时， 在前述的两个效果之间会发生协同作用，更进一步改善纳米颗粒对 受体的医疗效果。这种实施方式具有更进一步"l是高所述纳米颗粒的 生化作用的选择性的技术效果，这是由于它们通过DNA分子的作 用而在细^^内部转移的事实导致的。
更优选地，纳米颗粒，特别是金红石、榍石、4市4尼钙4太矿、钙 钛矿、锐钬矿、钛铁矿、白钬石、铁氧体、石英岩、重晶石、辉4艮 矿、石墨、氧化钙、磷灰石一氧化物、磷灰石二氧化物及银中的至 少一种，包含抗代谢剂。
特别地，这样的试剂包括具有抗代谢作用的抗肺瘤药、具有抗 代谢作用的细胞生长抑制剂以及具有抗代谢作用的抗癌药。抗代谢 剂在本领域中是众所周知的。
这种^支术措施基于以下发现纳米级化合物可用作在细胞内部 进一步运送药剂的运送剂。所述的结合可以通过简单地将抗^^射剂 添加至纳米颗4立而实现。抗代i射剂与所述纳米颗粒的结合l是供一种 药剂，该药剂对于细胞具有累积毒害作用，乂人而更进一步改善如此
制备的物质的效力。例如，抗代谢剂可以包含本领域中本身已知的 合适的化疗物质。
要注意的是，尽管参照通过异质晶体矿物的破坏而生产的纳米 颗粒的单独的实施方案，解释了特定的技术效果，但也考虑了这些 实施方案的多种^"改(变形)，特别地，4皮露的矿物的混合物作为 纳米颗粒来源的用途。还考虑了用作药剂的纳米颗粒，特别是包含
DNA分子的纳米颗冲立，和/或抗代j射剂。进一步要注意的是，来自 所披露的矿物的纳米颗粒的生产提供了 一种高效生产药剂的简单 且经济的方式，因为这些矿物在自然界是大量存在的。所4皮露的用 作药剂的纳米颗粒的部分说明将参照实施例进行讨论。
实施例1:用于用作治疗癌症的来自金红石或4失氧体的纳米颗并立。
这个应用领域基于金属二氧化物的光敏性能，其在光辐射下产 生活性氧形式。对于位于表面上的癌变块，例如利用合适的注射针， 将纳米颗粒形式的活化的光壽丈剂？ 1入该癌变块的表面及周围。包含 活化的纳米颗4立光4t剂的悬浮液的体积必须至少比癌变块的体积 大数倍。优选地，比癌变块体积大5倍至10倍。要注意的是，可 以提供具有Y型体的注射针， 一个臂为包含光敏剂的悬浮液的供应 通道，另一个臂为才是供光的光学通道。优选地，光强度不小于 1W/cm2。更优选;也，光按照悬浮液流动的方向4是供，并且经过在 要被治疗的组织中的进一步传播。当选择激光作为光源并允许在要 进行光动力学治疗的组织内部传播时，其具有诱导更进一 步改善该 手术过程的医疗效果的局部体温过高的效果。液体的流速优选不低 于lml/1焦耳光能。优选地，为降4氐受体的疼痛感觉，将适当的麻 醉剂在干预程序之前引入到悬浮液中。优选地，使用0.2%的利多卡 因和10 mg/1的臭氧(ozon )。
病例1
患者B，年龄18岁，(档案No.212/01 )在2001年进4亍只于胸右 半部的软组织肉瘤的复发的治疗。组织学上证实的复发出现在肿瘤 切除三个月时间后。检查期间，在手术后的疤痕区域中检测到直径
约4cm的j求形结节，所述结节是静态的、牢固地附着于n-m肋骨
前表面的骨膜。利用超声波及X-射线检查，未才企测到向远处的转移， 4旦是腋'淋巴结(nodilymphatici axillare )扩大了 。患者组织间地4妄受 了 200ml的悬浮液，该悬浮液包含l mg的通过热破坏金红石而制 备的纳米颗粒，在6分钟至8分钟期间，通过0.56樣史米波长且强度 为5W的$敫光进4亍辐射。该程序以间隔一周地重复两次。在治疗过 程中，组织的温度升高不超过1.4摄氏度。在第二次程序之后三天 进4亍的活纟且织才企查i正实，该肿瘤属于肉瘤。继续一年之后，未冲企测 到肿瘤生长，并且在直径4 cm的复发位置，发现了 1 cm的纤维化 组织的结节。在后续跟踪程序过程中，未4企测到肿瘤出现。
病例2
对于不能仅通过4企查就能够定位的位置深的肿瘤，诊断装置用 来提供关于包含肿瘤的目标区域的空间位置及其大小的数据。并且 在这个实施方案中，可以将适当布置的注射针用于肿瘤中及其周围 沉积活化的光敏剂。患者K，年龄64 (档案No.923 )由于泌尿病 (disurrhea)而于2000年11月在泌尿科门诊部住院治疗。在冲佥查 的过程中，在前列^泉左叶的上部#:测到^>癌(才艮据才各里森的4和4 才企测)。辅助膀胱的导管化，自2001年12月7日以来进行了施用 金红石来源的纳米颗粒的治疗。前列腺的两叶接受250 ml的悬浮 液，该悬浮液包含在二氧化4艮溶液中的1.5mg的二氧化钬，通过波 长0.84樣么米、强度16W/cm2的激光辐射8分钟时间。在治疗过程 中，控制组织温度，并且升高不超过1.2摄氏度。消除了所述泌尿 病现象，且在原发肿瘤的位置"^断筛查只显示纤维化组织。这种状 态通过#4居本发明的治疗后的进一步三年的跟踪而得到证实。2004 年的夏天，进行的生物活组织检查(8个点)未显示出肿瘤细胞， 且证实了腺组织的纤维化。2005年一月，由于增大的排尿困难，实 施了经尿道切除术。手术程序中切除的一些组织碎片4企测到由结实 治愈组织包围的肿瘤"岛"。未检测到进一步的新肺瘤发展的证据。 2006年四月，前列A泉抗原的浓度为2.1 mg/ml。
病例3
包括在志愿患者小组中的一名年龄59岁(档案No,176/32)的 女性患者L,接受了通过给予源自根据本发明的矿物的纳米颗粒的 治疗。患者被诊断出左侧乳房的导管型癌，T3N2Mx阶段。患者所 接受的放射疗法并不成功。在根据本发明的治疗前的检查过程中， 才企测到具有相当大体积(10 cm3 )的肿瘤块，其已经发展成30 cm2 面积的溃疡。在治疗过程中，患者接受了 10次包含20%二氧化钛、 30%二氧化钓及至少15。/。的二氧化硅的活化光壽文剂的癌内及癌旁注 射。使用5 mg的光敏剂以利用无菌水产生体积约1升的悬浮液， 向其中添力口5 ml的1.5% Derinat及5mg链霉菌形式的抗代i射剂。 紧接着癌内及癌旁注射，淋巴结点还接受了活化光敏剂的悬浮液。 在跟踪的过程中，未4企测到在处理的体积内的癌变细胞现象，这通 过大量组织学分析得到"i正实。溃疡损伤的面积减小约5倍，也没有 7见察到任<可癌变进展的征兆。溃疡的皮力夫缺陷可通过整形手术闭 合。
实施例2:用作伤口愈合药剂的由异质结构物质制备的纳米颗 粒的应用。
病例4
一名76岁女性患者(病例No.318/A),由于她左胸(left check) 相当大的(18cm3)的癌变溃疡的存在，在多于四年的期间内是多 个肿瘤it所的病人。对于终止皮力夫缺损的传统尝试是不成功的。然 后对她进行了利用由铁氧体及石英岩的混合物制备的纳米颗粒的 为期一个月的治疗，其中纳米颗粒以干燥粉末形式给药。紧接着粉 末在溃疡上的施加，用强度为3W/cm2的以1.3k焦耳的剂量的卣灯 对其进4亍辐射。治疗后，皮月夫缺损消失，由此，溃疡的痕迹显示出 细胞凋亡期的纤维细胞形状。要注意的是，尽管本实施例表明了来 自铁氧体及石英岩的纳米颗粒的累积作用，但是前者用于治疗癌 症，而后者用作对于刺激纤维化的辅助治疗添加剂，以便闭合皮肤 缺损。必须理解的是，这里同样也考虑了乂人石英岩制备的纳米颗粒 用于伤口愈合的临床应用。
病侈寸5
一名60岁男性患者，在治疗胰腺癌的综合手术之后，呈现出 按常规方法不能闭合的小的肠道瘘管。 一个月之后，在包扎过程中， 将由60% SiO2及70。/。TiO2制备的干燥粉末层施加至瘘管区域及存 在的肠道。之后五分钟内，利用Bioptrone i殳备(20mWt/dm2 )辐 射该区域。 一周后，化脓伤口停止并缩小。在第二周内，瘘管通过 连续的包4L而闭合。
实施例3:用作治疗贫血药剂的来自异质结构矿物"失氧体) 的纳米颗并立。
病侈')6.
一名31岁男性患者(例No.l272/A)，在2003年对其后背左半 部的黑素瘤实施手术，进4亍了化学疗法及》文射线疗法，因此呈现出 急性贫血(血色素水平6.8g/升)。对他进行利用来自《失氧体的纳米颗粒的治疗，该治疗是在外科手术部位的难愈合性伤口的背景下进
行的。该治疗包括IO次lOmg纳米颗粒(二氧化铁的质量分数22%) 的给药，纳米颗粒在总体积150ml的水性悬浮液中制备。在由此制 备的悬浮液的注射过程中，对其进行波长0.88微米、总剂量1.4 k 焦耳的激光辐射。在第三次注射之后，血液中的血色素浓度提高了 50%,高达9 mg/1的水平，且伤口表现出导致整个伤口愈合的粒化 过程。
本发明的这些及其他方面将参照图进一步详细讨i仑。
图1以示意性方式示出了利用热石皮坏方法的用于纳米颗粒生产 的"i殳备的一种实施方式。
图2以示意性方式示出了用于活化用作光每丈剂的纳米颗粒的Y 型体的一种实施方式。
图1示出了利用热破坏方法的用于纳米颗粒生产的设备10的 一种实施方式的示意性图解。为了这个目的，将异质晶体矿物的层 12提供到用于实现与适宜源14a、 14b、 14c、 14d热接触的合适载 体12a上。优选地，沿图1中示意性示出的z-方向的层12的厚度 为几个毫米级，更优选地，其可选择为一个毫米级，对应于金红石、 榍石、铈铌钓钛矿、锐钛矿、钛铁矿、白钛石、铁氧体、石英岩的 晶才各尺寸。沿图1中示意性示出的x-方向的层的大小可大至一米。 优选地，选择陶瓷用作载体12a,其可传导在9-15W/cm2范围内的 能量。源14a、 14b、 14c、 14d包含热壽文元4牛，电连4妄至电源16。 优选地，通过处理器18控制电源，这优选通过适宜的计算才几程序 18a进行才喿作。更优选地，将电源单元16及控制单元18作为集成 装置17来实现。才艮据本发明的方法，电能供应源产生了恒电流的 月^K冲，振幅为至少10A/mm2，其可4皮传递至热壽文元件14a、 14b、 14c、 14d。在才艮据本发明的方法中，可以使用热壽丈元件，该热敏元
皮设计根据本身已知的Peltier-Zeebeck的热电作用进行操作，从 而在施加具有适当极性的电流之后，热敏元件的结点充当冷却器或 加热器。要注意的是，考虑了单个热敏元件或多个热敏元件的应用。 在才艮据本发明的方法的实施方案中，在例如104秒至1秒的周期内 应用正向极性(direct polarity )的脉沖，其结果为，面向层12的热 敏元件的表面温度立即下降到至少-50摄氏度，优选降到-73摄氏 度。这使得层12的材料显著冷却，由此，水分子的氢氧基团结晶， 从而引起层12的材料中的〗敞型石皮裂。这之后，将正向极性的脉冲 变为反向极性的脉冲，从而使面向层12的热，敏元件的表面立即升 高至少+80摄氏度，优选升到+95摄氏度的温度，从而将晶体中的 水组分融化，并且由于晶格的热振动而石皮坏晶格结构。这之后，再 次改变电源单元16的才及性，嫂:水组分结晶。优选地，在例如1秒 至l分钟的周期内，这种改变至少重复数次。在重复冷却模式及加 热才莫式之后，层12 ^C石皮坏减小至纳米颗粒。4艮据所期望的纳米颗 粒的粒径，可选择进行重复的次数。通常，按照本发明的方法，能 够生产出大小为0.5-200 nm的纳米颗粒。也可以生产出具有各种在 0.5-200 nm范围内的大小的纳米颗粒的混合物。还可以改变混合物 中具有特定大小的纳米颗粒的相对百分比。
图2以示意性方式示出了用于活化光壽丈剂液流的单元的一种实 施方式20。混合单元20a包含Y型体， 一个臂21设计为主要用于 4妾收光壽丈剂的悬浮液液流22，另 一个臂23 i殳计为供应来自光源(未 示出)的光波24,优选利用适宜的光学纤维。将单元20a的Y型 体以这样一种方式进4亍布置，以使液体光壽文剂22a由光束24a充分 辐射。这种布置确保在被辐射的整个体积内的光敏剂的完全活化。 制造的Y型体的部件25可以具有相当大的大小，以便容纳被设计 在治疗程序中使用的光敏剂的整个体积。还发现，对部分25提供 具有10-500 ml容积就足够了。优选地，可选4奪部分25的体积为 50ml左右。当光敏剂被活化并储存在隔间25中时，可将供应单元 27连4妾至其远端部分。供应单元可包含用于将光每丈剂29给予到受 体的目标区域的导管、注射针、或喷射装置。在使用注射针或导管 的情况下，可以优选不中断活化的光壽丈剂的液流22b,允许它将光 学放射物引入受体的组织中。以这种方式，基本上以其活化的实时 实施活化光敏剂的给予，由此，液体光敏剂充当了光束进入组织的 光学导体。该程序具有有利的临床效果，因为纳米级光敏剂立即沉 积活化的氧的剂量，以及在微小水平的光学剂量。在使用激光的情 况下，由于因激光引导过高温的局部切除，所以由此递送的光学剂 量引起额外的组织损伤。优选地，使用波长为0.8-0.9微米的激光， 对应于氧的最大吸收率及组织的光学透明区i^。
权利要求
1.用作药剂的异质晶体矿物的纳米颗粒。
2. 根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，所述矿物包括下列物 质中的至少一种榍石、铈铌4丐钛矿、钙钬矿、钛铁矿、白钛 石、铁氧体、石英岩、锐钛矿、金红石、重晶石、辉银矿、石 墨、氧化钓、磷灰石一氧化物、磷灰石二氧化物及氧化银。
3. 根据前述4又利要求1或2中任一项所述的纳米颗粒，其中，纳米颗粒包含DNA分子。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的纳米颗粒，其中，所述纳米 颗粒包含抗代"射抗肿瘤剂。
5. —种组合物，包含如在前述权利要求1至4中任一项所限定的 纳米颗粒，以及一种液体，优选为水或空气。
6. 根据前述权利要求1至4中任一项所述的异质晶体矿物的纳米 颗粒在制备用于治疗感染，优选细菌或病毒感染的药剂中的应 用。
7. 根据前述权利要求1至4中任一项所述的异质晶体矿物的纳米 颗粒在制备用于治疗癌症的药剂中的应用。
8. 根据权利要求1至4中任一项所述的异质晶体矿物的纳米颗粒 在制备用于治愈伤口的药剂中的应用。
9. 根据权利要求1至4中任一项所述的异质晶体矿物的纳米颗粒 在制备用于治疗贫血的药剂中的应用。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的异质晶体矿物的纳米颗粒 在制备用于一个对象的解毒的药剂中的应用。
11. 一种从异质晶体矿物生产纳米颗粒的方法，所述方法包括使所 述矿物的层经受重复施加的冷却和加热。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中，对于重复施加的所述冷 却和所述加热的步骤使用热敏元件。
全文摘要
本发明涉及通过矿物破坏所得到的用作药剂的纳米颗粒。这样的纳米颗粒表现出高的内在活性、抗菌作用、抗病毒作用，而且还可以用于癌症治疗及伤口治愈。优选地，将金红石、榍石、铈铌钙钛矿、钙钛矿、锐钛矿、钛铁矿、白钛石、铁氧体及石英岩用于纳米颗粒的生产。优选地，通过施加交替的冷却及加热模式，优选利用热敏元件，使矿物源的层12经受热破坏。
文档编号C01B13/14GK101346148SQ200680049030
公开日2009年1月14日 申请日期2006年10月27日 优先权日2005年10月28日
发明者阿卜杜拉·库尔卡耶夫 申请人:阿卜杜拉·库尔卡耶夫