专利名称：取代的烷基胺衍生物的生产方法
技术领域：
本发明涉及作为医药、农药中间体使用的取代烷基胺衍生物的生产方法。更详细地讲，涉及工业上用2-氨基苯硫酚衍生物高收率地生产取代烷基胺衍生物或其酸加成盐的方法。
又，上述反应中原料的2-氨基苯硫酚衍生物，虽然通常用氢氧化钾等的碱金属氢氧化物，使具有取代基的苯并噻唑衍生物进行水解反应容易高收率地生产，但此时是作为碱金属盐得到生成物而呈碱性。另一方面，同样上述反应中原料的N-羧基氨基酸酐，由于在碱存在下容易分解而低聚物化，用前述方法合成的2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐必须成为中性或酸性，在该2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐中加入盐酸等进行游离化时，生成二硫化物，收率极低。
作为改进该问题的方案，发现使在空气中稳定而又无臭味的2-氨基苯硫酚衍生物成为锌盐等的金属盐，通过使其与N-羧基氨基酸酐反应后进行环化，可高收率地得到1-(2-苯并噻唑基)烷基胺衍生物(参照国际专利公开公报WO 99/16759号)。然而，由于此方法副产的锌等的金属盐混入排水中，成为废水处理负担增大的原因，又，取出2-氨基苯硫酚衍生物金属盐时，必须用过滤和干燥等烦杂工序，存在工业上难以实施的问题。
本发明是把提供工业上高收率地、且不污染环境、又容易用2-氨基苯硫酚衍生物生产1-(2-苯并噻唑基)烷基胺衍生物即取代烷基胺衍生物的方法作为课题而完成的。
即，本发明是通过提供下述[1]～[8]记载的发明，解决了上述课题。[1]一种取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中，使体系的pH达到6以下，从而将盐转化成通式(1)的游离的2-氨基苯硫酚衍生物 (式中，X表示卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基，n表示1～4的整数)，然后，与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐反应， (式中，R1、R2各自独立地表示可用苯基取代的烷基或氢原子，R1和R2也可以一起形成5～6员环)，由此而得到通式(3)表示的取代烷基胺衍生物。 (式中，X、n、R1、R2表示与前述相同的意思)[2]一种取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中，使体系的pH达到6以下，从而使盐转化成通式(1)表示的游离的2-氨基苯硫酚衍生物 (式中，X表示卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基，n表示1～4的整数)，然后，在水或水-有机溶剂混合溶剂体系中与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐进行反应， (式中，R1、R2各自独立地表示可用苯基取代的烷基或氢原子，R1与R2也可以一起形成5～6员环)，由此而得到通式(3)表示的取代烷基胺衍生物。 (式中，X、n、R1、R2表示与前述相同的意思)[3]上述[2]记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，2-氨基苯硫酚衍生物的盐与N-羧基氨基酸酐的反应在酸性条件下进行。[4]上述[3]记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，在pH6以下进行2-氨基苯硫酚衍生物的盐与N-羧基氨基酸酐的反应。[5]前述[1]或[2]记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，X是卤素原子。[6]前述[1]或[2]记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，X是氟原子。[7]前述[1]或[2]记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，2-氨基苯硫酚衍生物的盐是苯硫酚的碱金属盐。[8]前述[1]或[2]记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，2-氨基苯硫酚衍生物的盐是通过用碱金属氢氧化物水解通式(4)表示的苯并噻唑衍生物而生产的。 (式中，X、n表示与前述相同意思)
在本发明方法中，首先，是在酸中添加通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐，在酸中将盐转化成通式(1)表示的游离的2-氨基苯硫酚衍生物，此时反应体系的pH最好为6以下。然后，在得到的反应液中加入通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐进行反应，生产作为目的物的通式(3)表示的取代烷基胺衍生物，此时的反应体系的液性较好是酸性条件，更好是在维持pH6以下的同时进行反应。
作为在酸中将2-氨基苯硫酚衍生物的盐转化成游离的2-氨基苯硫酚衍生物的方法，较好是将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐(有时是其水溶液)加到酸中的方法，这种操作顺序是本发明方法的特征。反之，将酸加到2-氨基苯硫酚衍生物的盐(有时是其水溶液)中的方法，再与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐反应时，由于目的物的收率极低而不好(参见后述的比较例1)。
本发明方法中，作为原料使用的2-氨基苯硫酚衍生物的盐只要是通式(1)所示的化合物均可。式中的X是氢原子；包括氯、氟、溴、碘的卤素原子；包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的C1～C6的直链或支链的烷基；烷基部分是前述烷基的烷氧基(烷基-O-基)；氰基；硝基，n表示1～4的整数。
作为用具有这样的X及n的通式(1)所表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐，可列举例如，2-氨基-6-氟-苯硫酚钾盐、2-氨基-6-氯-苯硫酚钠盐、2-氨基-5-氟-苯硫酚钾盐、2-氨基-5-氟-苯硫酚钠盐、2-氨基-5-溴-苯硫酚钾盐、2-氨基-5-氯-苯硫酚钾盐、2-氨基-5-甲基-苯硫酚钾盐、2-氨基-5-甲氧基-苯硫酚钾盐、2-氨基-4-氟-苯硫酚钾盐、2-氨基-4-氯-苯硫酚钾盐、2-氨基-4-氰基-苯硫酚钾盐、2-氨基-4-硝基-苯硫酚钠盐、2-氨基-4-甲基-苯硫酚钾盐、2-氨基-4，5-二氟-苯硫酚钾盐、2-氨基-3-氟-苯硫酚钾盐、2-氨基-3-溴-苯硫酚钾盐、2-氨基-3-氯-苯硫酚钾盐、2-氨基-3-甲基-苯硫酚钾盐等的2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐；2-氨基-5-氟-苯硫酚铵盐等的2-氨基苯硫酚衍生物铵盐；2-氨基-5-氟-苯硫酚三乙胺盐等的2-氨基苯硫酚衍生物有机胺盐。
又，作为2-氨基苯硫酚衍生物的盐，也可以使用碱金属以外的金属(例如，碱土类金属或第IIb族金属等)的盐，作为这样的盐，可列举例如，2-氨基-6-氟-苯硫酚锌盐、2-氨基-6-氟-苯硫酚钙盐、2-氨基-6-氟-苯硫酚钡盐等。
再有，工业上，作为2-氨基苯硫酚衍生物的盐，一般是钠盐或钾盐等的碱金属盐，收率方面也好。
获得通式(1)所示2-氨基苯硫酚衍生物盐的方法没有特殊限制，2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐，例如用特开平6-145158号公报记载的方法，如下述反应式所示 (式中，M表示碱金属，X、n表示与前述相同意思)用氢氧化钾等的碱金属氢氧化物使相应的2-氨基苯并噻唑衍生物发生水解反应而容易高收率地进行生产。又，如果用氢氧化钠等的碱金属氢氧化物代替上述的氢氧化钾，则可得到与其金属相对应的2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐。
本发明方法中，通式(1)所示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐可添加到相应的2-氨基苯并噻唑衍生物水解所得的水溶液形式的酸中，从而最好使反应体系的pH为6以下，这点在工业上可简化操作。
本发明方法中，成为通式(1)所表示的2-氨基苯硫酚衍生物盐的添加对象的酸，作为无机酸可列举例如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等，作为有机酸，可列举例如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。这些酸最好作为水溶液使用。
本发明方法中理想的是，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中后的反应体系的pH为6以下，更好是pH5以下。为此，酸的使用量，在直接进行2-氨基苯并噻唑衍生物的该水解反应所得水溶液的添加时，要考虑其水解反应所得水溶液中残存的碱性成分(碱金属氢氧化物、氨等)的量、所使用酸的强度等而决定，只要是使反应体系的pH达到上述pH范围的都可以。又，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加到酸中时的温度为-20～60℃，最好是-5～40℃的范围。
具体来讲，例如用2-氨基苯硫酚衍生物钾盐和浓盐酸时，相对于1mol的2-氨基苯硫酚衍生物钾盐，用盐酸1mol以上，最好用2mol以上，可将体系的pH控制在理想值。
在随后的通式(1)的游离的2-氨基苯硫酚衍生物与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐的反应中，可以直接使用通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加到酸中后的水溶液。
本发明方法中用的通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐，只要是通式(2)表示的化合物均可，通式(2)所示化合物的氨基酸部位可以是光学活性物，也可以是不同光学活性体的任意比例的混合物，又可以是外消旋体。用本发明方法所得取代烷基胺衍生物的立体化学保持着N-羧基氨基酸酐的生产中所用起始物质的氨基酸的立体与光学纯度。
通式(2)中的R1、R2表示氢原子或可以用苯基取代的烷基，该烷基可以是C1～C6的直链或支链的烷基，具体地可列举，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及正己基等，作为苯基取代的上述烷基，可列举例如苄基等。又，R1与R2可以一起形成三亚乙基、四亚乙基等，可以与氨基酸骨架一起形成环。
作为具有这样的R1与R2的通式(2)所表示的N-羧基氨基酸酐，可列举例如N-羧基甘氨酸酐、N-羧基-DL-丙氨酸酐、N-羧基-D-丙氨酸酐、N-羧基-L-丙氨酸酐、N-羧基-DL-缬氨酸酐、N-羧基-D-缬氨酸酐、N-羧基-L-缬氨酸酐、N-羧基-DL-苯基丙氨酸酐、N-羧基-D-苯基丙氨酸酐、N-羧基-L-苯基丙氨酸酐、N-羧基-DL-苯基甘氨酸酐、N-羧基-D-苯基甘氨酸酐、N-羧基-L-苯基甘氨酸酐、N-羧基-DL-脯氨酸酐、N-羧基-D-脯氨酸酐、N-羧基-L-脯氨酸酐、N-甲基-N-羧基-DL-丙氨酸酐、N-甲基-N-羧基-D-丙氨酸酐、N-甲基-N-羧基-L-丙氨酸酐等。
又，此时使用的N-羧基氨基酸酐可以是干燥的酸酐，也可以是用例如生产时所使用的例如四氢呋喃之类反应溶剂或再结晶时所用有机溶剂等湿润的酸酐，或用四氢呋喃或乙腈等的溶液。
获得这些通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐的方法没有特殊限制，例如，可使用有机化学杂志(J.Org.Chem.)，第53卷，836页(1988)记载的方法，使相应的氨基酸衍生物与光气反应制得。
在通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐的反应中，所用的N-羧基氨基酸酐的使用量，相对于1mol的通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐，为0.7～3mol，最好是1.0～1.2mol。
又，该反应为了使反应体系的pH在6以下的范围，可以添加酸进行反应，该目的使用的酸，作为无机酸可列举例如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等。作为有机酸可列举例如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。该目的所用酸的使用量，只要是使反应体系的pH较好在6以下，更好是5以下，任何量均可。
该反应中，作为溶剂可直接使用2-氨基苯硫酚衍生物的盐的水溶液，也可添加与水混合的有机溶剂。
作为该反应中所使用的与水混合的有机溶剂，可列举，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷等的醚系有机溶剂；乙腈等的腈系有机溶剂；包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，1，3，3-四甲基脲等的酰胺系非质子性极性溶剂；包括环丁砜、二甲亚砜等的含硫非质子性极性溶剂；六甲基磷酸三酰胺等。其中，最好使用四氢呋喃等的醚系有机溶剂或乙腈等的腈系有机溶剂。
该有机溶剂可以单独用，也可以将两种以上混合用。但溶剂的熔点比反应温度高的时候，例如，最好与酰胺系非质子性极性溶剂混合使用。
有机溶剂的使用量，相对于1mol的通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐，为0～20000ml，最好是0～1000ml的范围。
再者，当可与水混合的有机溶剂被无极性或低极性的不与水混合的有机溶剂(例如氯苯等)代替时，即使使用相转移催化剂进行二相反应，收率也不高，选择那样的反应缺乏实质性的意义。
该反应温度为-50～60℃，最好是-30～40℃的范围。反应时间通常是12小时以内。该反应在常压下、给定温度下，将N-羧基氨基酸酐加到通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐溶液中，只进行搅拌即可，通常不需要进行加压。
该反应对反应结束后的反应液，根据需要进行碱处理后，可用有机溶剂萃取的方法，分离出目的的取代烷基胺衍生物。另外，采用加酸(无机酸或有机酸)的方法，也可分离得到目的的取代烷基胺衍生物的盐。作为该目的使用的无机酸，可列举例如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等，作为有机酸可列举，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。
另外，该反应中，在反应结束后，成为目的物的取代烷基胺衍生物形成与酸的盐，使该盐利用盐析作用等从反应体系析出时(例如，目的物的对甲苯磺酸盐)，也可经过滤等分离出。再者，在反应结束后的反应液中，例如加入氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物的水溶液，使取代烷基胺衍生物的氨基变得游离后，也可采用有机溶剂萃取的方法，分离出目的的取代烷基胺衍生物。又，目的物的取代烷基胺衍生物与酸形成的盐进行溶解时，也可作为其盐的水溶液，或溶解在水与有机溶剂的混合溶剂中的溶液取出。
如前述，该反应在取代烷基胺衍生物的立体化学方面，仍保持N-羧基氨基酸酐起始物质的氨基酸的立体与光学纯度进行。
作为可用本发明方法生产的通式(3)表示的取代烷基胺衍生物，可列举，例如(6-氟-2-苯并噻唑基)甲胺、(RS)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(S)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-溴-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-氰基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-硝基-2-苯并噻唑基)乙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙基胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙基胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙基胺、(RS)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙基胺、(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙基胺、(S)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙基胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)苄胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)苄胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)苄胺、(RS)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷、(R)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷、(S)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷等。
又，用本发明方法所得的通式(3)表示的取代烷基胺衍生物，极适合用作生产农业、园艺用杀菌剂(参照特开平8-176115号公报)的中间体。
以下，用实施例进一步具体地说明本发明方法。
在500ml的反应烧瓶中加入水80ml、36％盐酸60g(0.592mol)，冷却到0～2℃。然后，边搅拌边在0～5℃滴加2-氨基-5-氟苯硫酚钾金属盐水溶液96.0g(0.112mol)。调整后的pH为0.90。再加入对甲苯磺酸一水合物20.0g(0.105)后，在16～20℃滴加16～20℃预制的N-羧基-D-丙氨酸酐(16.7g，纯度78.3％，0.318mol)的四氢呋喃(30ml)溶液。在15～20℃熟化4小时后，过滤结晶，在60℃干燥，得到纯度98.95％的[2-(6-氟苯并噻唑基)]乙胺对甲苯磺酸盐31.5g(收率75.5％(以2-氨基-5-氟苯硫酚钾盐为基准))。
产业上的利用可能性本发明提供工业上用2-氨基苯硫酚衍生物高收率地生产用作医药、农药中间体的取代烷基胺衍生物或其酸加成盐的方法。在本发明方法中，甚至可以使用容易二硫化物化、氟原子取代的2-氨基苯硫酚衍生物，而且由于没有锌等的金属盐混入排水中，废水处理的负担减轻，2-氨基苯硫酚衍生物金属盐取出时，不一定需要过滤干燥等，作为通式(3)表示的取代烷基胺衍生物或其酸加成盐的工业生产法极为有用。
权利要求
1.一种取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中，使体系的pH达到6以下，从而将盐转化成通式(1)表示的游离的2-氨基苯硫酚衍生物 (式中，X表示卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基，n表示1～4的整数)，然后，与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐反应 (式中，R1、R2各自独立地表示可用苯基取代的烷基或氢原子，R1与R2也可以一起形成5～6员环)，由此得到通式(3)表示的取代烷基胺衍生物。 (式中，X、n、R1、R2表示与前述相同意思)
2.一种取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，将通式(1)表示的2-氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中，使体系的pH达到6以下，从而将盐转化成通式(1)表示的游离的2-氨基苯硫酚衍生物 (式中，X表示卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基，n表示1～4的整数)，然后，在水或水-有机溶剂混合溶剂体系中与通式(2)表示的N-羧基氨基酸酐进行反应， (式中，R1、R2各自独立地表示可用苯基取代的烷基或氢原子，R1与R2也可以一起形成5～6员环)，由此得到通式(3)表示的取代烷基胺衍生物。 (式中，X、n、R1、R2表示与前述相同意思)
3.权利要求2记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，2-氨基苯硫酚衍生物的盐与N-羧基氨基酸酐的反应在酸性条件下进行。
4.权利要求3记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，2-氨基苯硫酚衍生物的盐与N-羧基氨基酸酐的反应在pH6以下的条件下进行。
5.权利要求1或2记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，X是卤素原子。
6.权利要求1或2记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，X是氟原子。
7.权利要求1或2记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，2-氨基苯硫酚衍生物的盐是苯硫酚的碱金属盐。
8.权利要求1或2记载的取代烷基胺衍生物的生产方法，其中，2-氨基苯硫酚衍生物的碱金属盐是通过用碱金属氢氧化物水解通式(4)表示的苯并噻唑衍生物而生产的。 (式中，X、n表示与前述相同意思)
全文摘要
本发明是通过将通式(1)表示的2－氨基苯硫酚衍生物的盐添加在酸中,使体系的pH成为6以下,从而将盐转化成通式(1)表示的游离的2－氨基苯硫酚衍生物,然后,再与通式(2)表示的N－羧基氨基酸酐进行反应而生产通式(3)表示的取代烷基胺衍生物或其酸加成盐的方法(式中,X、n、R
文档编号C07D277/64GK1366522SQ01801131
公开日2002年8月28日 申请日期2001年4月2日 优先权日2000年4月3日
发明者土方主税 申请人:伊哈拉化学工业株式会社