专利名称：3-位环孢菌素衍生物在毛发生长中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含环孢菌素衍生物作为有效成分的一种毛发生长促进剂，特别涉及包含在3-位加以修饰的环孢菌素衍生物作为有效成分的一种毛发生长促进剂。
背景技术：
人的头皮平均含有大约100,000-150,000根毛发。每根毛发具有三个主要生长阶段生长期，退化期和毛发生长终期，之后毛发脱落。这种毛发生长循环是重复发生的，一次循环与其它循环的持续时间不同，范围在大约3-6年之间。因此，成年人平均每天脱落大约50-100根毛发。一般而言，脱发症是指一种现象，其中生长期的持续时间缩短，而退化期和毛发生长终期的毛发百分数增加，从而脱落的毛发数量过量并异常增加。
有许多理论解释毛发的脱落，包括例如血液循环差，雄性激素机能过度，皮脂的产生和分泌过量，由于过氧化物，细菌等导致头皮退化，遗传因素，年龄，压力等。然而，未揭示精确的机制。近年来因为饮食习惯的改变和现代社会环境等对个体造成的压力增加，患有毛发脱落的人群趋于增多。另外，受脱发症困扰的个体的年龄逐渐降低，而且女性脱发症的人群逐渐增多。
治疗和预防脱发症最常使用的制品之一是一种含有米诺地尔(minoxidil)的制剂。有两种美国食品药物管理局正式批准的毛发再生剂，米诺地尔是那些认可的毛发再生剂之一。米诺地尔最初是作为降低血压的高血压药物开发的。然而，当使用这种药物时，观测到毛发生长的副作用，此后这种药物逐渐作为毛发再生剂而闻名。尽管米诺地尔作为毛发再生剂的机制尚未明了，但推断米诺地尔通过扩张血管而增加血液流速，从而毛根获得更多的营养，最终促进毛发生长。
这种血流增加的模型已经由最近的报道间接支持，即米诺地尔增强血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达，VEGF是与组成毛根的主要细胞真皮乳头中的血管舒张相关的一种生长因子。另外，除了米诺地尔在毛发重建机制中的血管生长作用之外，还报道了米诺地尔促进在体外温育的毛发根部真皮乳头细胞激活，及促进体外毛囊组织培养物中毛囊的生长。这些事实表明米诺地尔也许作为生长因子直接对毛根起作用。
另外，非那雄胺(finasteride)，由Merck公司开始销售的保法止(Propecia)的一种主要成分，用于治疗脱发症。其抑制雄性激素睾酮转变为二氢睾酮，这是比睾酮更强的雄性激素。在1997年12月，1mg非那雄胺片剂由美国FDA许可作为毛发再生剂，仅限于治疗男性型毛发脱落，目前可以商购。在临床研究中，已经证实具有明显的促进毛发生长作用(trichogenous effect)。然而，有报道非那雄胺可能具有抑制男性性功能的副作用。由于非那雄胺和米诺地尔在临床测试中均未示出出众的作用，而且具有这样的副作用，因此引导许多研究人员去开发一种新的及改良的毛发再生剂。
环孢菌素家族药物具有免疫抑制作用。其还有效抑制病毒，真菌，原生动物等的生长，并具有各种生理作用如肾毒性，肝毒性，高血压，牙周组织肿胀作用，促进毛发生长等副作用。环孢菌素A，一种代表性的环孢菌素，是一种具有以下化学式的环肽，其包含11个氨基酸，包括若干N-甲基氨基酸和在第8位残基的D-丙氨酸。
其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸，Abu是L-α-氨基丁酸，Sar是肌氨酸，MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸，Val是L-缬氨酸，Ala是L-丙氨酸，DAla是D-丙氨酸，MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。
上述化学式I的环孢菌素A的氨基酸形式除非特别说明均是L-构型。氨基酸的残基编号起自MeBmt并顺时针方式进行，即如结构式I所示，1为MeBmt，11为最后的MeVal(N-甲基-L-缬氨酸)。各种衍生物包括环孢菌素A-Z根据常用方法命名(Helv.Chim.Acta，1987，7013-36)。例如，如果在环孢菌素A的2-位的Abu由L-丙氨酸，L-苏氨酸，L-缬氨酸或L-正缬氨酸取代，则由此制备的衍生物分别称为环孢菌素B，环孢菌素C，环孢菌素D或环孢菌素G。另外，当环孢菌素衍生物的氨基酸残基与环孢菌素A的那些残基不同时，衍生物通过描述取代基而命名。例如，如果环孢菌素A的第3位氨基酸残基肌氨酸由N-甲基-D-Abu3或N-甲基-D-Nva3取代，则由此制备的衍生物分别命名为[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A或[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A。同时，应用常规氨基酸缩写方法，即N-甲基-L-亮氨酸缩写为MeLeu，N-甲基-L-异亮氨酸缩写为MeIle，N-甲基-L-缬氨酸缩写为MeVal，N-甲基-L-丙氨酸缩写为MeAla，N-甲基-L-正缬氨酸缩写为MeNva，L-亮氨酸缩写为Leu，L-异亮氨酸缩写为Ile，肌氨酸缩写为Sar，L-丝氨酸缩写为Ser，L-缬氨酸缩写为Val，L-丙氨酸缩写为Ala，D-丙氨酸缩写为DAla，L-氨基丁酸缩写为Abu，L-苏氨酸缩写为Thr，及L-正缬氨酸缩写为Nva。另外，根据不同的参考文献，在第7位氨基酸残基用硫代替羰基氧而取代的环孢菌素衍生物，其名称可以是环孢菌素7-硫代酰胺或[7ψ8CS-NH]环孢菌素(Helv.Chim.Acta.741953-1990，1991；J.Org.Chem.58673-677，1993；J.Org.Chem.597249-7258，1994)。
迄今为止，许多研究组已经研究了环孢菌素作为毛发再生剂的可能性尤其已经广泛进行了研究包括动物毛发再生试验，人斑秃(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22242-250)，人男性型秃发(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22251-253和Skin Pharmacol.，1994，7101-104)，及在动物模型中对化疗脱发的抑制作用(Am.J.Pathol.，1997，1501433-1441)。在小鼠背上进行的对比试验中，示出环孢菌素的毛发再生作用比米诺地尔高出大约100倍。基于这种发现，已经尝试利用环孢菌素作为男性型秃发的治疗剂，并且提请了许多专利申请。
例如，日本专利出版物Kokai Nos.Sho 60-243008，Sho 62-19512和Sho62-19513揭示了环孢菌素衍生物作为毛发再生剂的应用。另外，欧洲专利出版物No.0414632B1揭示了一种在第8位加以修饰的环孢菌素衍生物，PCT出版物No.93/17039揭示了异环孢菌素。此外，美国专利No.5,807,820和英国专利No.2,218,334A揭示了根据环孢菌素作为毛发再生剂的用途而具有极佳经皮吸收能力的环孢菌素。
发明揭示因此，本发明是考虑到上述与环孢菌素A的副作用相关的问题而作出的。本发明的一个目的是提供一种毛发生长促进剂，其包含一种环孢菌素衍生物作为有效成分，其具有极佳的毛发生长促进能力。
根据本发明的一方面，可以通过提供毛发生长促进剂而实现上述及其它目的，所述毛发生长促进剂包含由以下式1表示的环孢菌素3-位类似物作为有效成分，其是通过合成各种其衍生物并评价它们的毛发生长促进作用而制备的，目的是揭示一种新的促进毛发生长的制剂。
其中A代表N-甲基-(4R)-4-(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸，(2S，3R，4R，6E)-3-巯基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸或(2S，4R，6E)-3-氧代(oxo)-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸；B代表L-氨基丁酸(Abu)，L-丙氨酸(Ala)，L-苏氨酸(Thr)，L-缬氨酸(Val)或L-正缬氨酸(Nva)；C代表由通式1表示的D-氨基酸，[通式1]CH3NH-CH(R)-COOH其中R选自以下一组氢，用选自氨基、羟基、卤素、卤烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多个基团取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、链烯基或炔基组分，以及由以下通式2表示的-X-R′，[通式2]-X-R′其中X是氧或硫，及R′选自氢，用选自氨基、羟基、卤素、卤烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多个基团取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、链烯基或炔基组分；D表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-缬氨酸；E表示L-缬氨酸或L-正缬氨酸；F表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；G表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；H表示由通式3表示的D-氨基酸，[通式3]-NH-CH(CH2R)-COOH其中R是氢或者由通式4表示的-X-R′，[通式4]
-X-R′其中X是氧或硫，及R′选自氢，由选自氨基、羟基、卤素、卤烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多个基团取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、链烯基或炔基组分；I表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；J表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；K表示N-甲基-L-缬氨酸或L-缬氨酸。
根据本发明的另一方面，提供了一种毛发生长促进剂，其包含具有极佳毛发生长促进作用的一种3-位环孢菌素类似物作为有效成分，由以下式2表示。
其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；A′表示L-氨基丁酸，L-丙氨酸，L-苏氨酸，L-缬氨酸或L-正缬氨酸；B′表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正缬氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰(hexa-4-ynoyl)，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰(pent-4-ynoyl)，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-丝氨酸或N-甲基-D-丝氨酸；C′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-缬氨酸；D′表示L-缬氨酸或L-正缬氨酸；E′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；F′表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；
G′表示D-丙氨酸或D-丝氨酸；H′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；I′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；及MeVal表示N-甲基-L-缬氨酸。
根据本发明的另一方面，提供了一种毛发生长促进剂，其包含具有极佳毛发生长促进作用的由下式3表示的3-位环孢菌素类似物作为有效成分。
其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；A”表示L-丙氨酸，L-苏氨酸，L-缬氨酸或L-正缬氨酸；B″表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正缬氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-丝氨酸或N-甲基-D-丝氨酸；MeLeu表示N-甲基-L-亮氨酸；Val表示L-缬氨酸；Ala表示L-丙氨酸；DAla表示D-丙氨酸及MeVal表示N-甲基-L-缬氨酸。
根据本发明的再一方面，提供了一种毛发生长促进剂，其包含3-位环孢菌素类似物的组合物，可以以液体配方，喷雾剂(spray)，凝胶，糊剂，乳剂(emulsion)，霜剂(cream)，护发剂(hair conditioner)或洗发香波(shampoo)等形式配制。
附图简述本发明的上述及其它目的，特征和其它优点通过以下详细描述并结合附图将更加明了，其中
图1是[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；图2是[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；图3是[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；图4是[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；图5是[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；图6是[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；图7是[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；图8是[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；图9是[D-2-(甲硫基)-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；图10是[D-2-(甲硫基)-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；图11是[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；图12是[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；图13是[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；图14是[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A的13C-NMR图谱。
实施本发明的最佳模式在后文，结合各种实施例对本发明进行了详细描述。所提供的这些实施例只是例证了本发明，本发明非限于这些实施例。
为开发一种新的具有毛发生长促进作用的制剂，本发明人化学合成了各种3-位环孢菌素类似物，并检测了它们的毛发生长促进作用。因此，本发明提供了一种包含环孢菌素衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂。
实施例1合成3-位环孢菌素类似物烷化环孢菌素A的通用方法如下。在-78℃氮气氛下将四氢呋喃(THF)与二异丙基胺((i-Pr)2NH)混合并添加于己烷中的n-丁基锂(BuLi)溶液，随后搅拌30分钟。向由此制备的LDA(二异丙基酰胺锂)中加入于THF中的环孢菌素A，搅拌1小时，并加入亲电子试剂。
1-1合成[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A化合物1根据上述通用方法，在-78℃向10当量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g环孢菌素A。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，并加入0.4ml乙基碘。在该溶液的温度达到室温后，将溶液进一步搅拌24小时并加入20ml水，随后浓缩。向残渣中加入乙醚(Et2O)，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并经过无水MgSO4干燥。在浓缩后，将残渣进行硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，随后进行HPLC，得到0.1g的题述化合物。
该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析测定。为证实分子结构，在600MHz(Bruker)进行核磁共振(NMR)测定1H-NMR，及在150MHz(Bruker)进行13C-NMR测定，图谱分别示于图1和2。
1-2合成[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A化合物2根据上述通用方法，在-78℃向10当量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g环孢菌素A。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，并加入0.41ml乙基碘。在该溶液的温度达到室温后，将溶液进一步搅拌24小时并加入20ml水，随后浓缩。残渣中加入乙醚(Et2O)，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并经过无水MgSO4干燥。在浓缩后，将残渣进行硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，随后进行HPLC，得到0.12g的题述化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析测定。为证实分子结构，在600MHz(Bruker)进行核磁共振(NMR)1H-NMR测定，及在150MHz(Bruker)进行13C-NMR测定，图谱分别示于图3和4。
1-3合成[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A化合物3根据上述通用方法，在-78℃向10当量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g环孢菌素A。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，并加入0.73ml 1-溴-2-丁炔。在该溶液的温度达到室温后，将溶液进一步搅拌24小时并加入20ml水，随后浓缩。残渣加入乙醚(Et2O)，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并经过无水MgSO4干燥。在浓缩后，将残渣进行硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，随后进行HPLC，得到0.13g的题述化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析测定。为证实分子结构，在600MHz(Bruker)进行核磁共振(NMR)1H-NMR测定，及在150MHz(Bruker)进行13C-NMR测定，图谱分别示于图5和6。
1-4合成[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A化合物4根据上述通用方法，应用THF(200ml)，(i-Pr)2NH(3.2ml)，BuLi(8ml)，于50ml THF中的环孢菌素A(3.76g)和炔丙基溴(3.57g)进行烷化。在该溶液的温度达到室温后，将溶液进一步搅拌24小时并加入40ml水，随后浓缩。残渣加入乙醚(Et2O)，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并经过无水MgSO4干燥。在浓缩后，将残渣进行硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，随后进行HPLC，得到题述化合物3(0.18g)和化合物4(0.08g)。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析测定。为证实分子结构，在600MHz(Bruker)进行核磁共振(NMR)1H-NMR测定，及在150MHz(Bruker)进行13C-NMR测定，图谱分别示于图7和8。
1-5合成[D-2-(甲硫基)-Sar3]环孢菌素A化合物5根据上述通用方法，应用THF(100ml)，(i-Pr)2NH(1.6ml)，BuLi(4.0ml)，于30ml THF中的环孢菌素A(1.0g)和甲基二硫化物(Me2S2)(1.5ml)进行烷化。将该溶液在0℃搅拌14小时，并加入20ml水，随后浓缩。向残渣中加入乙醚(Et2O)，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并经过无水MgSO4干燥。在浓缩后，将残渣进行硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～96∶4)，随后进行HPLC，得到题述化合物5(0.36g)和化合物6(0.05g)。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析测定。为证实分子结构，在600MHz(Bruker)进行核磁共振(NMR)1H-NMR测定，及在150MHz(Bruker)进行13C-NMR测定，图谱分别示于图9和10。
1-6合成[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A化合物6根据上述通用方法，将[D-甲基丝氨酸3]环孢菌素A(0.62g，0.5mmol)，四丁基氯化铵(0.11g，0.5mmol)和芳基溴(0.24g，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，然后加入30％NaOH(1.5ml)，并将混合物搅拌2小时。在加入50ml二氯甲烷后，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并经过无水MgSO4干燥。在浓缩后，将残渣进行硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，随后进行HPLC，得到0.4g题述化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析测定。为证实分子结构，在600MHz(Bruker)进行核磁共振(NMR)1H-NMR测定，及在150MHz(Bruker)进行13C-NMR测定，图谱分别示于图11和12。
1-7合成[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A化合物7根据上述通用方法，在-78℃向10当量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g环孢菌素A。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，并加入2.0g低聚甲醛。在该溶液的温度达到室温后，将溶液进一步搅拌24小时并加入20ml水，随后浓缩。向残渣中加入乙醚(Et2O)，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并经过无水MgSO4干燥。在浓缩后，将残渣进行硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，随后进行HPLC，得到0.3g的题述化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析测定。为证实分子结构，在600MHz(Bruker)进行核磁共振(NMR)1H-NMR测定，及在150MHz(Bruker)进行13C-NMR测定，图谱分别示于图13和14。
制备实施例1生发剂(hair tonic)1-1准备含有[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A的生发剂将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表1所示。发现表1的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表1生发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3乙醇 40.0 40.040.0[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A 0.1 1.0 8.0乙酸维生素E0.1 0.1 0.1水杨酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的 典型的色料(colorant) 典型的 典型的 典型的水 余量 余量余量1-2制备含有[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A的生发剂将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表2所示。发现表2的组合物I具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表2生发剂的配方(单位重量％)成分组合物1 组合物2 组合物3乙醇 40.0 40.040.0[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A 0.1 1.0 8.0乙酸维生素E 0.1 0.1 0.1水杨酸0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水余量 余量余量1-3制备含有[D-2(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A的生发剂将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表3所示。发现表3的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表3生发剂的配方(单位重量％)成分组合物1 组合物2组合物3乙醇 40.040.0 40.0[D-2-(甲基氨基)己-4-炔3]环孢菌素A0.1 1.0 8.0乙酸维生素E 0.1 0.1 0.1水杨酸0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的水余量余量 余量1-4制备含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A的生发剂将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表4所示。发现表4的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表4生发剂的配方(单位重量％)成分组合物1 组合物2 组合物3乙醇 40.040.040.0[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A 0.1 1.0 8.0乙酸维生素E 0.1 0.1 0.1水杨酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量余量1-5制备含有[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A的生发剂将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表5所示。发现表5的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表5生发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3乙醇 40.0 40.0 40.0[D-2-(甲硫基)-Sar3]环孢菌素A 0.1 1.08.0乙酸维生素E0.1 0.10.1水杨酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3Tween 20 0.5 0.50.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量 余量1-6制备含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A的生发剂将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表6所示。发现表6的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表6生发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2组合物3乙醇 40.0 40.0 40.0[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A 0.1 1.08.0乙酸维生素E 0.1 0.10.1水杨酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3Tween 20 0.5 0.50.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量 余量1-7制备含有[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A的生发剂将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表7所示。发现表7的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表7生发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2组合物3乙醇 40.040.0 40.0[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A 0.1 1.08.0乙酸维生素E0.1 0.10.1水杨酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3Tween 20 0.5 0.50.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量 余量制备实施例2发乳(hair cream)2-1制备含有[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A的发乳将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表8所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表8的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表8发乳配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3石蜡 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5矿脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚(polyoxyethyleneoctyldodecylether)3.0 3.0 3.0对羟苯甲酸丙酯0.3 0.3 0.3[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一缩二丙二醇(dipropylenelycol)20.020.020.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的2-2制备含有[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A的发乳将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表9所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表9的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表9发乳的配方(单位重量％)成分组合物1 组合物2 组合物3石蜡 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5矿脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯 3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.0 3.0 3.0对羟苯甲酸丙酯 0.3 0.3 0.3[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一缩二丙二醇 20.0 20.0 20.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的2-3制备含有[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A的发乳将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表10所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表10的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表10发乳的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3石蜡5.05.05.0Cetostearyl alcohol 5.55.55.5矿脂5.55.55.5甘油一硬脂酸酯 3.03.03.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.03.03.0对羟苯甲酸丙酯 0.30.30.3[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A0.11.08.0甘油7.07.07.0一缩二丙二醇20.0 20.0 20.0聚乙二醇5.05.05.0水不包括香料和色料的余量香料典型的 典型的 典型的色料典型的 典型的 典型的2-4制备含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A的发乳将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表11所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表11的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表11发乳的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3石蜡 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5矿脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯 3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.0 3.0 3.0对羟苯甲酸丙酯 0.3 0.3 0.3[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一缩二丙二醇 20.0 20.0 20.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的典型的典型的色料 典型的典型的典型的2-5制备含有[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A的发乳将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表12所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表12的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表12发乳的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3石蜡5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5矿脂5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯 3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.0 3.0 3.0对羟苯甲酸丙酯 0.3 0.3 0.3[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油7.0 7.0 7.0一缩二丙二醇20.020.020.0聚乙二醇5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料典型的 典型的 典型的色料典型的 典型的 典型的2-6制备含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A的发乳将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表13所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表13的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表13发乳的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3石蜡 5.05.05.0Cetostearyl alcohol 5.55.55.5矿脂 5.55.55.5甘油一硬脂酸酯 3.03.03.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.03.03.0对羟苯甲酸丙酯 0.30.30.3[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A 0.11.08.0甘油 7.07.07.0一缩二丙二醇 20.0 20.0 20.0聚乙二醇 5.05.05.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的2-7制备含有[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A的发乳将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表14所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表14的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表14发乳的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3石蜡 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5矿脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚3.0 3.0 3.0对羟苯甲酸丙酯0.3 0.3 0.3[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一缩二丙二醇 20.0 20.020.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水不包括香料和色料的余量香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的制备实施例3香波3-1制备含有[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A的香波将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表15所示。
表15香波的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3POE十二烷基硫酸钠40.0 40.040.0(30wt％ 水溶液)棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.0 3.0丙二醇 2.0 2.0 2.0甲基对羟苯甲酸 0.2 0.2 0.2乙醇 2.0 2.0 2.0[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A1.0 3.0 10.0水杨酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量余量3-2制备含有[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A的香波将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表16所示。
表16香波的配方(单位重量％)成分组合物1组合物2组合物3POE十二烷基硫酸钠40.040.0 40.0(30wt％水溶液)棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.03.0丙二醇 2.0 2.02.0甲基对羟苯甲酸 0.2 0.20.2乙醇 2.0 2.02.0[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A1.0 3.010.0水杨酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量 余量3-3制备含有[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A的香波将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表17所示。
表17香波的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3POE十二烷基硫酸钠 40.0 40.0 40.0(30wt％ 水溶液)棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺3.03.03.0丙二醇2.02.02.0甲基对羟苯甲酸0.20.20.2乙醇 2.02.02.0[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A 1.03.010.0水杨酸0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水余量 余量 余量
3-4制备含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A的香波将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表18所示。
表18香波的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3POE十二烷基硫酸钠 40.0 40.0 40.0(30wt％ 水溶液)棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.0 3.0丙二醇 2.0 2.0 2.0甲基对羟苯甲酸 0.2 0.2 0.2乙醇 2.0 2.0 2.0[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A 1.0 3.0 10.0水杨酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的水 余量 余量 余量3-5制备含有[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A的香波将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表19所示。
表19香波的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3POE十二烷基硫酸钠(sodium POE laurylsulfuric acid) 40.0 40.0 40.0(30wt％ 水溶液)棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.03.0丙二醇 2.0 2.02.0甲基对羟苯甲酸 0.2 0.20.2乙醇 2.0 2.02.0[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A1.0 3.010.0水杨酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的水 余量 余量 余量3-6制备含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A的香波将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表20所示。
表20香波的制备(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3POE十二烷基硫酸钠(30wt％ 水溶液) 40.0 40.0 40.0棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺 3.03.03.0丙二醇 2.02.02.0甲基对羟苯甲酸 0.20.20.2乙醇 2.02.02.0[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A 1.03.010.0水杨酸 0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量余量3-7制备含有[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A的香波将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表21所示。
表21香波的制备(单位重量％)成分 组合物1 组合物2组合物3POE十二烷基硫酸钠40.0 40.040.0(30wt％ 水溶液)棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺 3.03.0 3.0丙二醇 2.02.0 2.0甲基对羟苯甲酸 0.20.2 0.2乙醇 2.02.0 2.0[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A1.03.0 10.0水杨酸 0.30.3 0.3L-薄荷醇 0.30.3 0.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量余量制备实施例4护发剂4-1制备含有[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A的护发剂在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表22所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表22护发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1 组合物2 组合物3鲸蜡醇 3.0 3.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.0 2.0 3.0鲨烯 10.0 10.0 10[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A1.0 5.0 10.0丙二醇 2.0 2.0 2.0硬脂酰二甲基苄基氯化铵(25wt％ 水溶液) 8.0 8.0 8.0甲基对羟苯甲酸 0.2 0.2 0.2水杨酸 0.3 0.3 0.3L-簿荷醇 0.3 0.3 0.3水 余量 余量 余量香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的4-2制备含有[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A的护发剂在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表23所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表23护发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3鲸蜡醇3.03.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯2.02.0 3.0鲨烯 10.0 10.0 10.0[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A 1.05.0 10.0丙二醇2.02.0 2.0硬脂酰二甲基苄基氯化铵8.08.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基对羟苯甲酸0.20.2 0.2水杨酸0.30.3 0.3L-薄荷醇 0.30.3 0.3水余量 余量 余量香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的4-3制备含有[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A的护发剂在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表24所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表24护发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2 组合物3鲸蜡醇3.0 3.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯2.0 2.0 3.0鲨烯 10.010.0 10.0[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A 1.0 5.0 10.0丙二醇2.0 2.0 2.0硬脂酰二甲基苄基氯化铵8.0 8.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基对羟苯甲酸0.2 0.2 0.2水杨酸0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3水余量余量 余量香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的4-4制备含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素的护发剂在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表25所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表25护发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3鲸蜡醇3.03.03.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯2.02.03.0鲨烯 10.0 10.0 10.0[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A 1.05.010.0丙二醇2.02.02.0硬脂酰二甲基苄基氯化铵8.08.08.0(25wt％ 水溶液)甲基对羟苯甲酸0.20.20.2水杨酸0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3水余量 余量 余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的4-5制备含有[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A的护发剂在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表26所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表26护发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3鲸蜡醇 3.03.03.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.02.03.0鲨烯 10.0 10.0 10.0[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A1.05.010.0丙二醇 2.02.02.0硬脂酰二甲基苄基氯化铵 8.08.08.0(25wt％ 水溶液)甲基对羟苯甲酸 0.20.20.2水杨酸 0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3水 余量 余量 余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的4-6制备含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A的护发剂在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表27所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表27护发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2 组合物3鲸蜡醇 3.03.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.02.0 3.0鲨烯10.0 10.0 10.0[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A 1.05.0 10.0丙二醇 2.02.0 2.0硬脂酰二甲基苄基氯化铵 8.08.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基对羟苯甲酸 0.20.2 0.2水杨酸 0.30.3 0.3L-薄荷醇0.30.3 0.3水 余量 余量 余量香料典型的 典型的典型的色料典型的 典型的典型的4-7制备含有[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A的护发剂在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表28所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表28护发剂的配方(单位重量％)成分 组合物1组合物2组合物3鲸蜡醇 3.0 3.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.0 2.0 3.0鲨烯 10.010.0 10.0[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A 1.0 5.0 10.0丙二醇 2.0 2.0 2.0硬脂酰二甲基苄基氯化铵 8.0 8.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基对羟苯甲酸 0.2 0.2 0.2水杨酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3水 余量余量 余量香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的测试实施例测试本发明的环孢菌素衍生物的毛发生长促进作用利用6-7周龄的雌性C57BL/6小鼠进行测试。在用电动剃须刀除去背部中间的毛发后，将小鼠称重并随机分配成具有均匀体重分布的测试组。使小鼠有一天的适应期。从第二天开始，在小鼠背部每天应用一次实施例1中通过HPLC制备的环孢菌素A和环孢菌素A衍生物(化合物1-7)，数量为100μl(浓度为0.1％w/v)，共30天。通过目测毛发再生程度确定结果。针对各个除去毛发的面积检测并对比新毛发生长速度。
从表29中可以看出，与只应用运载体的对照组小鼠相对比，本发明的环孢菌素衍生物具有明显的毛发生长促进作用。另外，所述衍生物示出与环孢菌素A相似水平的毛发生长促进作用。在30天期间，对照小鼠和所有测试小鼠的背部均示出无特异性皮肤过敏。
表29在小鼠中对环孢菌素衍生物的毛发再生作用的评估应用的化运载体 环孢菌素A 1234567合物毛发再生面积比率 35 91 95 91 95 96 93 94 90(％)基于上述结果，本发明的环孢菌素衍生物可以以任何形式配制，包括液体配方，喷雾剂，凝胶，糊剂，乳剂，霜剂，护发剂，洗发香波等形式。虽然司以获得各种形式，但考虑到高度的商业需要，在此提供了生发剂，发乳，护发剂和洗发香波形式。正如在测试实施例中所证实的，与对照组相比，所述环孢菌素衍生物呈现极佳的毛发生长促进作用。
工业适用性从上述描述中得知，本发明提供了一种毛发生长促进剂，其包含在环孢菌素A的3-位取代的环孢菌素A衍生物作为有效成分，其呈现极佳的毛发生长促进作用。
权利要求
1.一种毛发生长促进剂，其包含由式1表示的环孢菌素3-位类似物作为有效成分，[式1] 其中A表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸，(2S，3R，4R，6E)-3-巯基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸或者(2S，4R，6E)-3-氧代-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸；B表示L-氨基丁酸(Abu)，L-丙氨酸(Ala)，L-苏氨酸(Thr)，L-缬氨酸(Val)或者L-正缬氨酸(Nva)；C表示由通式1表示的D-氨基酸，[通式1]CH3NH-CH(R)-COOH其中R选自氢，用选自氨基、羟基、卤素、卤烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多个基团取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、链烯基或炔基组分，及由通式2表示的-X-R′，[通式2]-X-R′其中X是氧或硫，R′选自氢和用选自氨基、羟基、卤素、卤烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多个基团取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基，、链烯基或炔基组分；D表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-缬氨酸；E表示L-缬氨酸或L-正缬氨酸；F表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；G表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；H表示由通式3表示的D-氨基酸，[通式3]-NH-CH(CH2R)-COOH其中R是氢或者由通式4表示的-X-R′，[通式4]-X-R′其中X是氧或硫，R′选自氢和用选自氨基、羟基、卤素、卤烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多个基团取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、链烯基或炔基组分；I表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；J表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；K表示N-甲基-L-缬氨酸或L-缬氨酸。
2.权利要求1的毛发生长促进剂，其中环孢菌素的3-位类似物由式2表示[式2] 其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；A′表示L-氨基丁酸，L-丙氨酸，L-苏氨酸，L-缬氨酸或L-正缬氨酸；B′表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正缬氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-丝氨酸或N-甲基-D-丝氨酸；C′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-缬氨酸；D′表示L-缬氨酸或L-正缬氨酸；E′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；F′表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7φ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；G′表示D-丙氨酸或D-丝氨酸；H′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；I′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；MeVal表示N-甲基-L-缬氨酸。
3.权利要求1的毛发生长促进剂，其中环孢菌素的3-位类似物由式3表示[式3] 其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；A″表示L-丙氨酸，L-苏氨酸，L-缬氨酸或L-正缬氨酸；B″表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正缬氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-丝氨酸或N-甲基-D-丝氨酸；MeLeu表示N-甲基-L-亮氨酸；Val表示L-缬氨酸；Ala表示L-丙氨酸；Dala表示D-丙氨酸；MeVal表示N-甲基-L-缬氨酸。
4.权利要求1的毛发生长促进剂，其包含[N-甲基-D-Abu3]环孢菌素A作为有效成分。
5.权利要求1的毛发生长促进剂，其包含[N-甲基-D-Nva3]环孢菌素A作为有效成分。
6.权利要求1的毛发生长促进剂，其包含[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]环孢菌素A作为有效成分。
7.权利要求1的毛发生长促进剂，其包含[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]环孢菌素A作为有效成分。
8.权利要求1的毛发生长促进剂，其包含[D-2-甲硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
9.权利要求1的毛发生长促进剂，其包含[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]环孢菌素A作为有效成分。
10.权利要求1的毛发生长促进剂，其包含[N-甲基-D-Ser3]环孢菌素A作为有效成分。
11.权利要求1-10任一项的毛发生长促进剂，其配制成选自液体配方，喷雾剂，凝胶，糊剂，霜剂，乳剂，护发剂和洗发香波的一种形式。
全文摘要
本发明揭示了一种包含环孢菌素衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂，更特别地，本发明揭示了一种包含在3－位取代的环孢菌素A衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂。
文档编号C07K7/64GK1507339SQ02809675
公开日2004年6月23日 申请日期2002年5月11日 优先权日2001年5月11日
发明者金祥年, 安浩井, 李昌雨, 李珉镐, 金正勋, 金钟一, 金胜镇, 赵浩成, 李宪植, 金炯晋 申请人:Lg生活健康株式会社