基于紫杉烷的组合物及使用方法

专利名称：基于紫杉烷的组合物及使用方法
技术领域：
本发明涉及一种用于水不溶性药物给药的新颖组合物，这些药物包括已知的口服给药时难吸收的药物。本发明进一步涉及组合物及使用这些组合物以在哺乳动物体内达到紫杉烷的靶血药浓度的方法。此外，本发明还涉及利用这种组合物进行治疗的方法。
背景技术：
缺少处理很多药理上有用化合物(例如，亲脂性、疏水性和两亲性化合物)的难溶特点的有效途径是阻碍药物发展的严重缺陷。Kagkadis等在PDA J.Pharm.Sci.50(5)317-323(1996)中及Sweetana等在PDA Pharm.Sci.50(5)330-342(1996)中都教导了包括例如可的松、依托泊苷、环孢霉素和阿德斯白细胞素在内的难溶性化合物。依照惯例，由于难溶性药物的在胃肠道中很差的或不相容的全身吸收，它们一直是通过静脉来给药的(造成相当程度的身体及心理不适及潜在的局部损伤，同时还造成额外的经济损失)。
当被口服给药包括紫杉烷，例如紫杉醇这样的难溶性化疗和/或抗癌药物时，它们一般不具有生物利用性。Wani等在J.Am Chem.Soc.，932325(1971)中教导了紫杉醇，萜烯的紫杉烷族中的一种，是从太平洋紫杉水松树(紫杉属短叶植物)中分离出的天然双萜产品。尽管没有教导过导致紫杉醇化疗性质的确切机理，但是一些研究，例如Schiff等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，771561-1565(1980)；Schiff等的Nature，277665-667(1979)；及Kumar的J.Biol.Chem.，25610435-10441(1981)，都假定了紫杉醇抑制至癌发展的能力源于它结合微小管中β微管蛋白亚单位的N-末端31氨基酸的能力(参见Rao等，J Biol Chem 2693132-3134(1994))。Wood等在New Eng.J.M.332(15)1004-1014(1995)中将紫杉醇的抗肿瘤性质归因于其通过破坏细胞分裂及关键的间期进展中所需的正常动力而导致细胞死亡的，对导致微管格外稳定及功能障碍的微管分解的抑制作用。
科技文献中充满了对紫杉醇治疗不同不相关疾病方面功效的报道。例如参见Einzig等在Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2046(1996)中对肺癌及头颈癌的报道；Forastire等在Sem.Oncol.，2056(1990)中有关皮肤中赘生物的报道；Chang等在Cancer77(1)14-18(1996)中对胃癌的报道；Woo等在Nature，368750(1994)中对多囊肾疾病的报道；及Pouvelle等在J.Clin.Invest.44413-417(1994)中对疟疾的报道。
紫杉醇与紫杉萜(docetaxel)已被批准临床使用治疗一些不相关的疾病。Markman等在Bio.& Med.的Yale J.64583(1991)，和McGuire等在Ann.Intern.Med.111273(1989)中公开了在美国紫杉醇在顽固性卵巢癌中的用途；Mavrodius等在ASCO 18254a(1999)中记载了紫杉萜在胃癌中的用途；Holmes等在J.Nat.Cancer Inst.831797(1991)中公开了紫杉醇在化疗几种类型的赘生物包括乳腺癌中的用途(还可参Taxol(paclitaxel)Mead Johnson OncologyProducts package insert)；Fencel等在ASCO 18283a(1999)中教导了紫杉醇和紫杉萜在食道癌中的用途；Vanhoefer等在ASCO 18303a(1999)中记载了使用紫杉萜治疗转移性胃癌的II期研究；Kourossis等在ASCO 17266(a)(1998)中教导的紫杉萜作为晚期胃癌抢救化疗的用途；Xiao等在ASCO 17306(a)(1998)中评价了在先前接受过紫杉醇治疗的食道癌患者中新的紫杉醇治疗方案；Schultz等报道了紫杉萜在激素顽固性前列腺癌患者中的II期试验；Ajani等在J.Nat.Cancer Inst.861086-1091(1994)，及Kelsen等在Seminarsin Oncology 2144-48(1994)中记载了鳞状细胞癌和腺癌及食道表皮癌的紫杉醇治疗方案。
迄今为止，在旨在发展(i)适宜的紫杉烷注射和灌输制剂及(ii)更多水溶性紫杉烷类似物、衍生物及前体药物方面已作出了努力。因此，利用可以CREMOPHOR ELTM购得的聚乙氧基化蓖麻油作为药物载体，已开发了多数用于IV灌输的紫杉醇制剂。然而聚乙氧基化蓖麻油本身是有毒性的，并在狗体内造成血管舒张，呼吸困难、瞌睡、低血压及死亡，当静脉给药时它还被怀疑导致过敏型反应。
替换途径指向了更多的紫杉烷水溶性类似物、衍生物及前体药物。因此，例如“经修饰的紫杉酚IV；侧链经修饰的紫杉酚的合成及生物活性(Modified Taxols IV；Synthesis and biological activity oftaxols Modified in the side chain)”，Magri，N.F.；Kingston，DGI；J.Nat.Prod 1988，51，298，教导了衍生的紫杉醇类似物，其中2′和/或7-位被增强水溶性的基团衍生化。通过这些努力获得了比母体化合物更加水溶的并在激活作用上具有细胞毒性的前体药物化合物。这类前体药物的重要的一类包括紫杉醇和紫杉萜的2′-鎓盐(参见例如Nicolaou等的Angew.Chin.Int.Engl.331583-1587(1994))，尤其是在PCT公布No.WO 98/58927中记载的2′-甲基吡啶甲磺酸盐(2′-MPM)盐。Suffness(ed.)在TaxolScience and Applications，CRC Press(1995)中陈述了由于在溶解性、稳定性问题上很少取得改进以及低再生率使得迄今为止还在临床评价方面没有取得进展。
临床前研究已证明，仅紫杉醇本身在口服用药后不被吸收。Walle等在Drug Metabo.Disp.26(4)343-346(1998)中报道了紫杉酚在口服给药后不被吸收，并将低口服生物利用度归因于导向外部流出泵的作用。同样地，Eiseman等在Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(1992.9)，及Suffness(ed.)在TaxolScience and ApplicationslCRC Press(1995)中教导了当口服施用时紫杉醇很难被吸收(低于1％)。更具体讲，Eiseman等指出当口服给药时，紫杉醇具有0％的生物利用度，并且Suffness等也报道了口服给药紫杉醇似乎是不可能的。由于这些原因，紫杉醇还没有被口服施用于人类患者。同样，为了治疗乳腺癌，以TAXOTERE(Rhone-Poulenc-Rorer S.A.)为商标出售紫杉萜(N-脱苯甲酰基-N-叔-丁氧基羰基-10-脱乙酰紫杉醇)是以胃肠外方式施用的。
紫杉醇在口服给药后的低生物利用度可归因于一种膜结合的P-糖蛋白，它作为能量依赖型转运或流出泵可通过将外源性化学物质逐出细胞而降低细胞内的药物累积(参见例如TaxolScience andApplications，同上)。据假设，通过预防小肠粘膜细胞的运动，P-糖蛋白可防止全身吸收。大量已知因子显示出可抑制P-糖蛋白(例如环孢霉素A、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和酚噻嗪类)。从从逻辑上讲，包括临床试验在内的努力被指向研究环孢霉素对已知的易于产生多药耐药(MDR)的抗癌药物的作用，例如紫杉醇(Fisher等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol 13143 1994)；阿霉素(Bartlett等，J.Clin.Onc.12835-842(1994)；和依托泊苷(Lum等，J.Clin.Onc.101635-1642(1992))。环孢霉素与抗癌药物联合的静脉给药已显示出更高血药浓度的结果(可能是通过降低机体清除)并在相当低剂量水平上展示出预期毒性。至于对P-糖蛋白抑制剂临床应用的药理学暗示的一般性讨论可参见Lum等的Drug Resist.Clin.Onc.Hemat.9319-336(1995)；Schinkel等的Eur.J.Cancer 31A1295-1298(1995)。
PCT公布WO 95/20980(1995.8.10公布)(此后为“Benet”)意味着教导了增加口服给药疏水性药物化合物生物利用度的方法。这一方法包含包括细胞色素P450 3A酶抑制剂或P-糖蛋白介导的膜转运抑制剂的生物增强剂的并发口服给药。Benet没有识别出生物利用度增强试剂可改善特异靶器官药物化合物的可利用度，也没有教导这种增强或靶向试剂给药的明确剂量值，方案或用药法。所公开的唯一的联合用药是作为增强剂的酮康唑和作为靶向药物的环孢霉素A。
Benet仅提供了为通常包含两个同面芳环、带正电的氮基团或羰基的疏水性化合物的生物增强剂-这一类包括不可确定数量的化合物，包括一些不可实施的实施方案。而且，由Benet公开的这些种类的活性试剂包括了列在“内科医生案头参考书Physicians′Desk Reference”中的绝大多数药用试剂，因此，对于寻求安全、实用的及有效的口服给药特效药物的方法的医药实践者来说，这是没有价值的。最后，Benet没有提供可被技术人员采纳以辨别适宜的生物增强剂/活性药物联合或设计出治疗上有效的口服用药程式的教导。
PCT公布号WO 98/30205(公布于1998.7.16)(此后为“Quay”)据说公开了增加难溶性药物生物利用度的方法。这一申请公开了包括一种表面活性剂的α-生育酚的乳剂。还被包括的有聚乙二醇化的维生素E。聚乙二醇化的α-生育酚包括通过琥珀酸二酯连结在维生素E环羟基上的聚乙二醇亚单位。α-生育酚据说作为α-生育酚乳剂中的一种表面活性剂、稳定剂及次级溶剂。值得注意的是，这一参考文献特别局限于(a)乳剂和(b)基本上无乙醇的制剂。
共同拥有的PCT公开号WO 97/15269公开了新颖的制备包括紫杉烷在内的生物可利用的靶向试剂的方法和组合物，否则如果通过口服联合给药生物利用度增强剂例如环孢霉素，这些试剂会显示出很差的口服生物利用度。
一直存在开发适宜紫杉烷口服给药的添加组合物及有效方法的需要。这些组合物将能够达到紫杉烷的目标治疗血药浓度。由于一些明显的实践理由，这些组合物将为(i)生物可利用的，(ii)适于将紫杉烷保持在溶液中，(iii)长期内化学上稳定，(iv)当展示出长期稳定性的同时还具有整体可口性。
发明概述本发明人发明了基于紫杉烷的组合物及使用这些组合物以在哺乳动物体内达到紫杉烷的目标血药水平的方法。该组合物展示出长期稳定性和整体可口性。正如在此的例证，例如，这种途径提供了达到与现有不方便的方法，例如治疗上有效的灌输用药程式相当的紫杉烷血药浓度的手段。因此本发明提供了组合物及用于改善紫杉烷从胃肠道吸收进入血液从而提供靶血药浓度，包括这种紫杉烷在哺乳动物体内的治疗上有效的血药浓度的方法。在一些实施方案中，达到的紫杉烷血药浓度超过了那些通过在WO 97/15269中公开的组合物所达到的浓度。此外，根据本发明的方法和组合物可用作生物化学研究的分析工具及治疗工具。
在第一方面中，本发明提供了显示出长期稳定性及整体可口性的药物组合物。这种组合物包括难溶药物、载体、辅助增溶剂和稳定剂。在本发明的一个更优选实施方案中，该药物为紫杉烷。本发明的优选实施方案可提供不止一种类型的紫杉烷、载体、辅助增溶剂或稳定剂。本发明的一些组合物进一步包括了附加成分，诸如在此的具体描述，例如表面活性剂、药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、调味剂或着色剂。在本发明具体的优选实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或紫杉萜。至于与口服生物利用度增强剂联合的口服给药，本发明的一些优选组合物提供了与通过静脉注射所达到的血药浓度相当的紫杉烷血药浓度。
在第二方面中，本发明提供了通过口服给药所述药物组合物，适宜在哺乳动物体内达到治疗上有效的紫杉烷血药浓度的方法。在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法包括给药生物利用度增强剂，导致了与通过长期灌输例如显示为治疗上有效的96小时灌输所达到的水平相当的紫杉烷血药浓度(例如，在Wilson等在J.Clin.Oncol.121621-1629(1994)，和Seidman等在J.Clin.Oncol.163353-3361(1998)中描述的用于治疗晚期转移的乳腺癌)。根据这一方面，有用的药物组合物和生物利用度增强剂为在本发明第一方面中所记载的那些。
在第三个方面中，本发明提供了研究二萜类化合物性质的方法。更具体地讲，本发明提供了研究能够介导溶解性大幅度增加的新颖制剂中的紫杉烷部分的生物化学性质的工具。这些研究将导致对于辨别新颖的应用并可进一步优化已有治疗结果至关重要的的更全面的紫杉烷药物代谢动力学及制药说明。
本发明的另一个方面涉及通过口服给药上述药物组合物而治疗患有紫杉烷应答疾病的哺乳动物的方法。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可与口服生物利用度增强剂联合口服给药从而提供与紫杉烷静脉注射所达到的相当的紫杉烷血药浓度。根据这一方面，有用的药物组合物及生物利用增强剂为那些在根据本发明的第一方面中记载的。
附图简要说明

图1为显示本发明组合物能力的图表说明(PG/TPGS/ETOH和抗坏血酸棕榈酸盐(40∶40∶20)与(●)12mg/ml，()15mg/ml，(■)20mg/ml，(○)25mg/ml，()50mg/ml的紫杉醇)，在溶液中在往复振动水浴中保持≥2小时内一段时间。
图2为显示(●)9名口服给药一种基于聚氧乙烯蓖麻油的制剂的患者的，和(○)2名口服给药本发明组合物(PG/TPGS/ETOH和抗坏血酸棕榈酸盐(40∶40∶20)的患者的紫杉醇平均血浆浓度的图表说明。
优选实施方案详述本发明人发明了新颖的组合物及使用这些组合物口服给药水不溶药物，包括已知的当口服给药难以被吸收的药物的方法。本发明进一步涉及组合物及使用这些组合物以在哺乳动物体内达到紫杉烷靶血药浓度，包括治疗性血药水平的方法。此外，本发明涉及利用这些组合物的治疗方案。经鉴定为这一领域的技术人员认识范围内的美国专利和其他公布在此被全部引用以作参考。
除非另行说明，否则在此所用的技术科技术语具有与本发明相关领域的技术人员公认的含义。为了确保对说明书及权利要求书，包括这些术语所被指定的范围的清楚完整的理解，给出了下列定义。可以理解的是所定义的术语可以以名词、动词、单数及相应的复数形式出现。
此处将本领域技术人员所知的各种方法学及物质作为参考。给出药物学普遍原则的标准参考书包括Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第九版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(1996)。给出现代药剂学普遍原则的标准参考书(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)及RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams & Wilkins(1995))。
任何技术人员所知的适宜物质和/或方法可被用在本发明中。然而，将对优选物质及方法有所描述。除非另行注释，否则在下列说明及实施例中的参考物质、试剂等是商业购得的。
本发明旨在供任何可能体验到本发明方法的益处的哺乳动物使用。这些哺乳动物中首先指人类，尽管本发明不想如此局限，但是它还可适于兽医使用。
在第一个方面中，本发明提供了展示出长期稳定性和整体可口性的药物组合物。这类组合物包含紫杉烷、载体、辅助增溶剂及稳定剂。为了达到本发明的目的，术语“载体”常表示维持(在优选实施方案中有所改进)紫杉烷在本发明的药物组合物中的水溶性的一部分。根据本发明的载体无限制性地包括还可作为辅助增溶剂的部分。本发明的载体以与至少一种脂肪酸酯配对的可为直链的聚醚或支链的二醇(例如乙二醇)的核心结构为特征。供本发明使用的优选载体为非离子型表面活性剂或具有至少约10的HLB值的乳化剂。已发现这种非离子型表面活性剂或乳化剂不仅仅是亲脂性紫杉烷(其在水中难溶)的可配伍载体，它还促进活性成分从胃肠道中吸收进到血流中。只有这一类表面活性剂中那些具有约10或更高HLB值的才可作为载体用在该主题组合物中。
根据本发明的载体的非限制性代表实施例包括购自EastmanChemical Co.Kingsport，TN的维生素E TPGS(d-α-生育酚)聚乙二醇1000琥珀酸酯；饱和聚二元醇解甘油酯例如包括C8-C18脂肪酸的甘油酯的GELUCIRETM和LABRASOLTM产品(Gattefossé Corp.，Westwood，NJ)；CREMOPHORTMEL或其他改性蓖麻油，包括聚氧乙基化的或氢化蓖麻油例如EL-P或RH40改良蓖麻油(购自BASF，Mt.Olive，NJ)；MYRJTM聚氧乙基化硬脂酸酯(由ICI Americas，Charlotte，NC出售)；TWEENTM(ICI Americas)及CRILLETM(购自Croda Inc.，Parsippany，NJ)聚氧乙基化山梨糖醇酯；BRIJTM聚氧乙基化脂肪醚(ICI Americas)；CROVOLTM改性(聚乙二醇)杏仁和玉米油甘油酯，包括聚乙二醇杏仁或玉米油甘油酯(Croda Inc.，Edison，NJ)；EMSORBTM二异硬脂酸山梨糖醇酯(Henkel Corp.，Ambler，PA)；SOLUTOLTM聚氧乙基化羟基硬脂酸酯(BASF)；和环糊精。
本发明的优选药物组合物包含至少30重量％的载体。在一个尤其优选的实施方案中，该载体含量为约30-约90％的组合物重量。在一个尤其优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含约40重量％的维生素E TPGS。
术语“辅助增溶剂”用于指代一个粘度降低部分，正如口服生物利用度通常所要求的，它可增加本发明组合物在体温下的流动性，和/或降低该组合物在低于体温时的熔点。根据本发明的优选辅助增溶剂降低其粘度并增加载体在体温下的流动性，而且与只使用载体相比还可增加活性成分溶解或分散在载体中的数量。根据本发明的辅助增溶剂包括还能够作为载体的部分。根据本发明的辅助增溶剂无限制性地包括还可提供紫杉烷经提高的溶解性的部分。
粘度降低辅助增溶剂的非限制性代表实施例包括PHARMASOLVETM(N-甲基-2-吡咯烷酮，International Specialty Products，Wayne，NJ)；MIGLYOLTM辛酸和癸酸的甘油或丙二醇酯(Hüls AG，Marl，Germany)；聚氧乙基化羟硬脂酸酯，包括硬脂酰或油基醚(例如SOLUTOLTMHS 15)(BASF，Mt.Olive，NJ)；TWEENTM聚氧乙基化山梨糖醇酯(ICIWilmington，DE)；SOFTIGENTM辛酸和癸酸的聚乙二醇酯(Hüls AG)；改性蓖麻油，包括聚氧乙基化或氢化蓖麻油(例如CREMOPHORTMEL，EP-P或RH 40)(BASF，Mt.Olive，NJ)；植物油例如橄榄油，聚氧乙基化脂肪醚或改性蓖麻油；某些饱和多糖解甘油酯，包括C8-C18脂肪酸的甘油酯(例如LABRASOLTM)；柠檬酸酯例如柠檬酸三丁酯，柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三乙酯，丙二醇、单独或与PHARMASOLVETM联合，乙醇(优选脱水乙醇)，水及低分子量丙二醇例如PEG 200，300和400。在一个尤其优选的实施方案中，该辅助增溶剂为乙醇。在一个更优选的实施方案中，该辅助增溶剂包含丙二醇和乙醇。高达90％的组合物重量为辅助增溶剂。在本发明的一些实施方案中，约10-约70％的重量为辅助增溶剂。在本发明的一个优选实施方案中，该辅助增溶剂的含量为约20％-约60％重量。相应地，优选药物组合物可包含约10％-约70％重量的丙二醇，更优选为约20-约60％重量的丙二醇。在一个尤其优选的实施方案中本发明的药物组合物包含约40％重量的丙二醇。
在一个尤其优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含约5-约50％重量的乙醇，更优选为约10-30％重量的乙醇。在最优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含约20％重量的乙醇。
确认为载体的几种物质还被发现是有效的辅助增溶剂，单独或是与粘度降低试剂联合都可，或含有其他载体。总体来说，任何紫杉醇或其他紫杉烷在体温下或微热时在其中至少适度溶解的溶剂可被用作该新颖组合物载体中的辅助增溶剂。优选的辅助增溶剂为约20-25℃下其中至少25mg/ml的紫杉醇或其他紫杉烷可溶解的那些。本发明的一些实施方案中包含多于一种的辅助增溶剂。在一些优选实施方案中，本发明组合物包含至少两种增溶剂。
在此所用的术语“稳定剂”表示增加紫杉烷稳定性的部分。根据本发明的稳定剂可通过降低溶剂分解的速率(例如，在C-13上失去酯的侧链或在C-10上的脱乙酰基作用)和/或相对于紫杉烷，使紫杉烷分子(例如，在C-7上)的表面异构化作用而使紫杉烷稳定。根据本发明通过稳定剂对紫杉烷的稳定作用可通过减少一个或更多已知退化产物(例如，7-表-紫杉醇(taxol)C、10-脱乙酰基紫杉醇(taxol)、7-表-紫杉醇(taxol)、7-表-10脱乙酰基-紫杉醇(taxol)、浆果赤霉素III、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、西双版纳粗榧碱、nitine、7-表-西双版纳粗榧碱)而被测定(参见，例如，Miller等J.Org.Chem.461469-1474(1981)和Volk等J.Chromatography B 69699-115(1997))。在本发明的一个尤其优选的实施方案中，该稳定剂是抗坏血酸6-棕榈酸酯(即，抗坏血酸棕榈酸酯)。其他在本发明中有用的稳定剂包括酸的金属盐例如α-羟基或β-羟基酸、金属硫酸盐类(例如，FeSO4)、金属α-羟甲基亚磺酸盐和金属磺酸盐。这些金属盐是申请人平常所持的与此同时申请的名为“金属盐在稳定基于紫杉烷的组合物中的用途(Uses of Metal Salts to Stabilize Taxane-basedCompositions)”美国专利申请第PCT/US01/09416号的主题，在此被引用作为参考。
不想被任何限制本发明的特别的理论所束缚，申请人相信通过抑制原子基的形成和/或通过在相邻两极的氧之间形成在紫杉烷骨架上含有取代物的合成物，一些稳定剂可减少紫杉烷的降解。这一新的结构产生一个“锁”，它可将这些化学基团保存在原位。使这些取代基与周围介质的相互作用最小化，由此降低溶剂分解的速率和/或那些位点的脱质子化并因此而降低母体化合物的降解速率。因此，在本发明的一些实施方案中，优选稳定剂为原子基抑制剂。原子基抑制剂为本领域熟知的(参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，同上)。根据本发明的非限制性代表性原子基抑制剂包括葡糖酸Fe、葡糖酸Cu2+、葡糖酸Zn2+、抗坏血酸Ca2+、HOCH2SO2Na、抗坏血酸棕榈酸酯、β-胡萝卜素、甲硫氨酸锌和枸缘酸锌。
然而本申请人考虑过的其他优选稳定剂可额外帮助保持该药物组合物的颜色。这种类型的稳定剂的实例有d1-α-生育酚，购自BASF(Mt.Olive，NJ)。
本发明组合物中的稳定剂的含量范围优选为约组合物总重量的0.2％-约1.0％。一般而言，该范围为约0.05％-约2.0％重量。需要测定是否给定物质可作为稳定剂用于本发明目的，如果可以，加入组合物最佳的量通过例行试验决定。例如，使含有不同量化合物的紫杉烷制剂遭受应力条件(例如，80℃24小时)然后再用HPLC分析。将该制剂与对照物(不含有该化合物)比较，并从HPLC分布图中计算出未改变的紫杉烷的百分比。达到97％的紫杉烷比例的化合物一般被认为是可以接受的；优选达到98.5％的比例的化合物。还可参见以上的Miller和Volk公布。
根据本发明的药物组合物可包括不止一种类型的载体、辅助增溶剂、或稳定剂。在一些实施方案中，本发明的组合物可任选地与附加成分配方，诸如在此所作的更具体的描述例如表面活性剂、药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、调味剂或着色剂。通常的药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、调味剂、着色剂和任何其他惰性填充剂一般包括在用于口服给药的剂型中，这是本领域所公知的(参见Remington′s PharmaceuticalSciences，同上)。
根据本发明的“表面活性剂”是能够在水性介质中维护和/或促进疏水性化合物的分散，具有表面活性的两亲性部分。本领域的技术人员将可理解适宜在本发明组合物中的表面活性剂是本领域公知的。非限制性的代表表面活性剂包括维生素E(例如α-生育酚)和β胡萝卜素。
用于辨别双萜部分的术语“紫杉烷”是在水中微溶的。根据本发明的紫杉烷非限制性地包括从太平洋紫杉水松树(短叶紫杉属)分离出来的部分，其衍生物、类似物、代谢产物和前体药物及其他紫杉烷也是如此。该紫杉烷优选选自由紫杉醇、紫杉萜、紫杉醇和紫杉萜的衍生物、类似物、代谢产物和前体药物，及其盐、多晶型物和水合物组成的组。该紫杉烷更优选包含紫杉醇。在本发明的一些实施方案中，包含了多于一种的紫杉烷作为活性成分。
本发明组合物中的紫杉烷浓度可根据所选的载体、辅助增溶剂和/或稳定剂及所需口服给药哺乳动物的紫杉烷总剂量而决定。根据本发明的药物组合物中的紫杉烷浓度范围可为约2-约100mg/ml，优选约6-约60mg/ml，更优选约10-约50mg/ml。
申请人已发现，有效口服量的生物利用度增强剂与根据本发明的组合物联合使用可促进达到与通过静脉注射紫杉烷所达到的血药水平相当的紫杉烷血药水平。如下所述，生物利用度增强剂可在本发明组合物给药前、同时、或紧接其后施用。相应地，在本发明的一些优选实施方案中，该药物组合物包括生物利用度增强剂。
术语“生物利用度增强剂”还可指“增强剂”或“促成剂”，其也被用于指代一种能够促进其他试剂的吸收或生物利用度的试剂。优选的生物利用度增强剂包括环孢霉素和由Topycladium属物种所产生的相关寡肽、酮康唑、右维拉帕米、胺碘酮、硝苯地平、利舍平、奎尼丁、尼卡地平、依地尼酸、普罗帕酮、利舍平、阿米洛利、麦角生物碱、头孢哌酮、四环素、氯喹、磷霉素、伊维霉素、他莫昔芬VX-710、VX-853、染科木黄酮及相关的异黄酮类、钙感光蛋白、神经酰胺、吗啡、吗啡同源物、其他阿片样物质和阿片样拮抗剂。环孢霉素是一组无极性环状寡肽(其中一些具有免疫抑制剂活性)，由Topycladium属产生，包括，例如，Topycladium inflatum gams(以前被指定为木霉属polysporum)，Topycladium terricola和其他不完全真菌。主要成分，环孢霉素A(环孢霉素A或CsA)，已与其他几种类似物一起被鉴定，例如，环孢霉素B至Z，其中的一些表现出比环孢霉素A低得多的免疫抑制活性。已制备出了许多合成和半合成的类似物。通常可参见Jegorov等，植物化学(Phytochemistry)，38403-407(1995)。本发明包括了天然、半合成、合成的环孢霉素的类似物，和衍生物。环孢霉素，尤其环孢霉素A，是已知的P-糖蛋白流出泵的抑制剂也是其他运载体泵，还是某些P450降解酶的抑制剂，但是迄今为止针对临床及商业可行性或调控许可，还没有开发出将这一性质应用于临床的有效用药法。
可用于本发明优选实施方案中的环孢霉素包括，但不局限于环孢霉素A至Z，但尤其为环孢霉素A(环孢霉素)，环孢霉素F、环孢霉素D、二氢环孢霉素A、二氢环孢霉素C、乙酰环孢霉素A、PSC-833、SDZ-NIM 811，它是(Me-Ile-4)-环孢霉素，为抗病毒的、非免疫抑制性环孢霉素。优选的环孢霉素组合物为在WO 98/10747和WO 01/12229中记载的。定义环孢霉素A-Z的特异氨基酸变体在下面的表1中有所描述。
表1环孢霉A-Z素
Cy＝环孢霉素在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种长期稳定的药物组合物，用于给哺乳动物口头施用包括紫杉烷、维生素E TPGS、聚乙二醇、乙醇和抗坏血酸棕榈酸盐。
本发明的一个特别优选的实施方案包括以下成分成分％w/vU/mL紫杉醇 1.20 12.0mg维生素E TPGS(*) 40.00400.00mg丙二醇USP40.00400.00mg抗坏血酸棕榈酸盐NF 0.50 5.0mgd1-α-生育酚USP 0.50 5.0mg无水乙醇 适量至100mL 适量至1.0mL(*)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯本发明的另一个尤其优选的实施方案包括以下成分成分重量(克)紫杉醇 1.2维生素E TPGS(*) 40.0丙二醇 35.0抗坏血酸棕榈酸盐0.50维生素E 0.50无水乙醇≈22.3(28.1mL)(*)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在这些实施方案中，丙二醇的含量为组合物总重量的约35-约40％。
本发明的组合物可由本制药领域中的技术人员所知的任何制备包含表面活性剂载体和亲脂性活性成分的液体或其他流体口服制剂所用的常规方法制备。用于制备本发明组合物的适宜的非限制性代表方法包括例如在这些实施例中记载的实验设计。由于优选载体中的大多数在室温下是粘稠的，并在一些情况下，即使加入少量的辅助增溶剂，它们也保持相对高的粘度，所以通常在制备这些组合物时优选混合载体和辅助增溶剂以待使用，加入紫杉烷活性成分，并搅拌同进使所得的混合物升温，例如至40℃。该方法可制得澄清溶液。然而，有些辅助增溶剂，尤其是PHARMASOLVETM，却可在一定程度上降低载体的粘度并增加紫杉烷的溶解度以至于可在无需加热的情况下在室温下搅拌制备该组合物。理想的是该最终的组合物的粘度在体温下(约为37℃)不高于40,000cps。
本发明的口服组合物可为真溶液、乳剂或混悬液的形式，但是载体或载体/辅助增溶剂体系中的活性紫杉烷成分的溶液形式是优选的。
本发明还提出了将该组合物用于各种目的的方法，这些目的包括，但不局限于治疗应用。因此，在第二个方面中，本发明提供了通过口服施用有效量的上述药物组合物在哺乳动物体内达到紫杉烷靶血药浓度的方法。这些方法适宜于提供与通过静脉施用紫杉烷而达到的浓度相当的紫杉烷靶血药浓度。尽管本发明中的一些口服药物组合物当单独施用时可提供靶血药浓度，包括紫杉醇的治疗血药浓度，但是本发明的优选方法是与至少一个剂量的口服生物利用度增强剂共施用该口服药物组合物，因为随后所达到的紫杉烷浓度实际上是与紫杉烷的药理学活性相关联的。
根据这一方面的有用的药物组合物和生物利用度增强剂是本发明第一方面中所记载的那些。
根据本发明的“靶血药浓度”是观察与被寻找的紫杉烷相关联的特别活性所必需的阈浓度或其之上的紫杉烷血液浓度。非限制性代表实例包括微管蛋白分解抑制作用，它发生在约0.1μM或约85ng/ml的血药浓度下，及蛋白异戊二烯化抑制作用(它发生在约0.03μM或约25ng/ml的血药浓度下)。另外，诸如紫杉醇这样的紫杉烷已展示出抑制血管发生并抑制细胞内Bcl-2的phosphorlation。这些活性中的一些(例如癌基因功能的直接抑制或转导要素的抑制作用)与紫杉烷抗肿瘤发生的性质直接相关。因此，在本发明的一些尤其优选的实施方案中，靶血药浓度即为治疗血药浓度，在这一浓度下可观察到特殊的药理学活性。靶血药浓度可根据许多变量而变化，例如，并同使用药物、在被治疗的哺乳动物体内的肝炎状态、白蛋白水平及不同药物制剂之间的变化。靶血药浓度可很容易地通过常规方法论而确定，例如在监测紫杉醇在哺乳动物体内浓度的同时逐步增大施用本发明组合物。
在本发明的一些优选实施方案中，其中的哺乳动物是需要一种用药法来抑制微管蛋白分解的人，靶血药浓度在一段时期内(例如几个小时)至少为约0.1μM或约85ng/ml。在本发明的一些优选实施方案中，其中的哺乳动物为需要一种用药法来抑制蛋白异戊二烯化的人，靶血药浓度为至少约0.03μM或约25ng/ml。这样的靶血药浓度非限制性地包括约25ng/ml-约85ng/ml的血药浓度。
在第三个方面，本发明提供了一种研究二萜类化合物物理性质的方法。更具体地讲，本发明提供了用于研究紫杉烷部分的生物化学性质的工具，该紫杉烷部分是在能够在活体内在不增加毒性的情况下介导组织分配的大幅度增长的新颖制剂中。这种能够扩展紫杉烷分布容量的工具，将使得研究者可以阐明活体内的各种生物化学性质，例如紫杉醇在微管蛋白水平上和/或对微管相关蛋白(MAPs)过表达、细胞分裂周期进展和各种组织中的微管组装的成核现象的影响。这些研究将导致一个对于鉴别新颖的应用至关重要的更全面的紫杉醇的药物代谢动力学和药理学说明并使进一步优化已有治疗结果成为可能。
最后，本发明的方法和组合物可用于紫杉烷应答疾病的治疗途径中。“紫杉烷应答疾病”是用来指包括疾病状态的任何状态，它可通过口服施用有效剂量的在此记载的药物组合物而得以改善的。一般而言，紫杉烷应答疾病是以不受控的细胞增生为特点的，其包括，但不局限于癌症的异种疾病、肿瘤、血管发生、牛皮癣和多囊性肾病。同上所述，紫杉烷应答疾病的非限制性代表性实例包括癌症、肿瘤、卡波济氏肉瘤、恶性肿瘤、不受控组织和组织受损后续发性细胞增生。根据本发明的方法，这些类型的癌瘤中可被部分有效治疗的为肝细胞癌和肝转移、胃肠道、胰腺、前列腺和肺癌和卡波济氏肉瘤。根据本发明，可被有效治疗的非癌疾病为组织受损后续发性不受控组织或细胞增生、多囊性肾病、炎性疾病(例如，关节炎)和疟疾，包括耐氯喹和耐乙胺嘧啶疟原虫(Pouvelle等，同上)。
此处所用的关于紫杉烷应答疾病的术语“治疗”和“处理”是指通过改变紫杉烷血药浓度而预防并改善在个体上出现的症状。将可被技术人员理解的是一种治疗在防止疾病发生或消除疾病相关症状方面不一定是完全有效的，也不一定为了起效而要求一种治疗治愈一种疾病。任何对症状严重性的降低、延迟症状发作、或延迟严重症状进展速度都是被考虑的。处于发展紫杉烷应答疾病的危险中的人可以任何各种证明疾病发生可能性的因素为基础接受预防性治疗，该可能性例如，家族史、环境接触、基因标记、早期症状等。
与针对其他发面的讨论相同，尽管本发明的一些口服药物组合物在单独施用时可提供靶血药浓度，包括紫杉烷的治疗血药浓度，但是本发明用于治疗遭受紫杉烷应答疾病的哺乳动物的优选方法是与一种口服生物利用度增强剂一起共施用含有紫杉烷例如紫杉醇的口服组合物。因此，本发明方法的一个优选实施方案包括在该口服给药的同时、或之前、或同时和之前口服施用一种增强剂，以增加紫杉烷吸收到血液中的数量。本发明这一方面的有用的药物组合物和生物利用度增强剂是本发明第一方面中记载的那些。
总体而言，依照本发明，与紫杉烷共施用的生物利用度增强剂的剂量范围是患者体重的约0.1-约20mg/kg，优选为患者体重的约3-约15mg/kg，更优选为5-10mg/kg。增强剂的“共施用”包含了基本上与紫杉烷同时施用(在少于0.5小时之前、少于0.5小时之后或一起)，约0.5-约72小时之前施用紫杉烷，或两皆，即至少0.5小时之前给予一个或多个剂量的不同增强剂，及与靶试剂基本上同时给予一个剂量(一起或紧接之前或之后)。此外，“共施用”包括在一个剂量的增强剂后72小时内施用多于一个剂量的紫杉烷，换言之，该一个或多个增强剂在每次施用紫杉烷之前或同时不一定再次被施用，但是可在治疗过程中间歇施用。
“有效量”用于指示本发明药物组合物中足以达到特殊紫杉烷血药浓度的已知的紫杉烷量。本发明组合物中的口服施用的紫杉烷的剂量范围将依据许多因素而变化，它们包括具体的紫杉烷、基于治疗指数、被治疗疾病的需要、哺乳动物的年龄和状态、被受治疗疾病的性质、疾病的阶段、及哺乳动物使用的其他药物等。紫杉烷，尤其是紫杉醇和紫杉萜的药理学和药代动力学是熟知的。其药理学信息可与接受治疗的哺乳动物的急需一起被使用从而优化剂量及用药时间安排方案。本领域的技术人员将可理解的是可通过不断摸索可具体制定该组合物的具体剂量和用药时间安排从而满足每个患者的需求并同时监视患者的反应(参见Rowinsky，Oncology 11(3)7-19(1997)for dosing and schedulingconsiderations)。
每个包含在口服剂量形式中紫杉烷的确切量将依据患者的年龄、体重、疾病和状态而变化。例如，紫杉醇或其他紫杉烷剂量形式可含有足够数量的靶药剂从而提供作为每日单或分剂量的约20-200mg/m2的每日剂量(基于该哺乳动物/患者体表面积)或约0.5-30mg/kg(基于哺乳动物/患者的体重)。优选剂量数量为约50-200mg/m2或约2-6mg/kg从而每次口服剂量后在延长的时间间隔内(例如8-12小时)将紫杉烷的血药浓度保持在50-500ng/ml的范围内。这些浓度至少相当于那些96小时IV灌输紫杉醇治疗法所达到的(这不同于口服给药所造成的患者的极度不便、不适、缺失质量时间、潜在传染性等)(Wilson等，J.Clin.Oncol.121621-1629(1994))。此外，这些紫杉醇血药浓度高于足够提供靶药物预期药理活性的量，这些活性为例如，抑制微管蛋白分解及抑制蛋白质异戊二烯化，它们通过已知癌基因及抑制被视为在细胞生长调节中起中枢作用的信号转导蛋白而直接与其抗癌作用相关。
优选的口服紫杉醇给药剂量方案为(a)每日给有这种需要的患者施用1-3个提供约20-1000mg/m2(基于体表面积)，优选约50-200mg/m2的等分剂量，每隔2-3周每天给药持续连续1-4天，(b)每隔一周给药约一天，及(c)持续2或3周每天给药，随后是一周的休息时间。前一个用药时间安排与每隔2-3周96-小时紫杉醇灌输的用法相当，这被一些人认为是优选的IV治疗方案。
在本发明的一个尤其优选的实施方案中，所施用的药物组合物包括约60mg/m2重量比的紫杉醇。在另一个尤其优选的实施方案中，该药物组合物包含约180mg/m2重量比。
在本发明方法的各个方面中两种或更多不同的增强剂和/或两种或更多不同的紫杉烷靶试剂可同时、替换或间歇地施用。
如下所讨论的，单独口服施用紫杉醇(例如，以固体制剂形式或甚至以不含口服吸收促进载体的液体载体)展示出几近零的生物利用度。在口服生物利用度增强剂的有效口服剂量施用1小时后口服施用本发明组合物，吸收到血液中的紫杉烷的量至少为以标准的静脉载体静脉给药相同剂量的紫杉醇时所被吸收的量的约15％，该静脉载体例如有，CREMOPHORTMEL/乙醇载体。通过本领域中的标准方法论可测量吸收的相对百分值，例如通过对比各自的AUC(就是血浆浓度-时间曲线下的面积，通常用于药代动力学中以量化口服/静脉给药后测定的药物的吸收及清除百分值)。高AUC就暗示着所测药物很可能可获得以到达靶组织或器官。该新颖的药物组合物可以任何已知的药物剂量形式施用。例如，该组合物可被装入硬明胶胶囊中或可以液体制剂的形式施用。
依据本发明，紫杉烷的口服给药与现用的IV治疗法相比，实际上在多数情况下可降低毒副作用。该活性试剂通过肠道的吸收(由增强剂促进)没有产生如在通常IV灌输情况中的突然迅速的高血药浓度，而是在血药浓度中提供了一个渐增的表现。用口服给药可比在已经免疫妥协的宿主中用不方便并有感染危险的方法更容易实现长时间间隔内在一个理想范围内或其附近将这些浓度保持在一个稳定的、持续的状态。
在本发明的一个进一步实施方案中，可以两部分体系施用本发明的口服组合物(例如，调节与预期辅助成份例如调味剂或着色剂化学上或物理上不相容的载体的使用)。在这种情况下，该紫杉烷可作为增溶载体中的药物第一部分而被施用，它可以正如所预期的为变甜的、经调味的或着色的。紫杉烷的施用后可施用更多体积的液体，例如1-8液量盎司(30-240ml)，依据本发明包含至少一种载体或一种载体/辅助增溶剂体系。现已发现，紫杉烷给药短时间后施用的第二个“追踪”配方可延缓紫杉烷的沉淀，而该沉淀在其他情况中可能在进入胃液时发生，同时还可极大程度地促进了口服吸收，使其相当于将紫杉烷与载体混合并同时施用时所观察到的吸收。
“追踪”配方的示范性实例可用在两部分口服紫杉烷药物中，这包括a)2-20％(重量)的维生素E TPGS+水适量；b)2-25％的维生素E TPGS+2-25％的PHARMASOLVETM+水适量；及c)2-20％的维生素E TPGS+2-25％的丙二醇+水适量。
依据本发明的另一方面，本发明的口服组合物在一个联合剂型中不仅包含一种或多种紫杉烷，而且还包括一种或多种生物利用度增强剂。例如，这种联合剂型可包含约0.1-约20mg/kg(基于患者的平均体重)的一种或多种环孢霉素A、D、C、F和G，二氢CsA，二氢CsC和乙酰CsA，及约20-约1000mg/m2(基于患者的平均体表面积)，优选约50-200mg/m2的紫杉醇、紫杉萜、其他紫杉烷或紫杉醇或紫杉萜衍生物。
与现有技术和静脉用药方案相比，本发明的组合物和方法提供了很多优点(例如，更好的稳定性、整体适口性、由于更低的峰浓度而得到降低的毒性、患者的便利和舒适性、给药的便捷性和更低的花销)。此外，本发明的组合物和方法还极大程度地降低了IV给药时常发的过敏性超敏反应的可能性，因此，降低或克服了前驱给药法的必要性(例如H-1和H-2阻滞剂加甾体)。由于众所周知的是甾体可导致糖尿病，因此后者与糖尿病癌症患者的治疗尤其相关。
本发明提供了以比较频繁的日剂量(例如，约两次/天)和/或根据用药时间安排施用紫杉烷例如紫杉醇，这些时间安排在其他情况下通过静脉途径可能是不可能或不实际的。即使一天内施用多于一个剂量的紫杉烷，每天一次施用一种生物利用度增强剂(例如，环孢霉素A)也可是足够的。因此，为了在安全有效的“窗口”内保持该浓度，例如，紫杉醇能够作为固定用药时间安排(每周，双周等)中的单剂量混合给药或在每隔2-4周的连续几天内(例如，4天)长期给药。
下列实施例旨在进一步说明本发明的某些有限实施方案，并不是限定性的。然而，这些实施例不以任何方式限制本发明，也不旨在提出唯一使用的以实施本申请的特殊的活性成份、载体、辅助增溶剂、增强剂、剂量范围、测试步骤或其他参数。因此，使用紫杉醇以从整体上阐述紫杉烷的各个方面纯粹是为了说明目的的，而不应被理解为限制本发明。
只用常规试验本领域的技术人员就可以识别或能够确定许多在此记载的特殊物质及步骤的等价物。这些等价物被认为是在本发明的范围内，也被以下权利要求所包括。
实施例1代表性药物组合物的制备本领域普通技术人员很容易地判断许多种途径可用于制备本发明代表性组合物。以下仅表明本发明代表性组合物制备的容易程度。制备如处方I和IA指定的代表性组合物。
处方I组分 ％w/vU/ml紫杉醇 1.20 12.0mg维生素E TPGS(*) 40.00400.00mg丙二醇USP40.00400.00mg抗坏血酸棕榈酸酯NF 0.50 5.0mgd1-α-生育酚USP 0.50 5.0mg无水乙醇 适量至100ml 适量至100ml处方IA组分 Weight(克)紫杉醇 1.2维生素E TPGS 40.0丙二醇 35.0抗坏血酸棕榈酸酯 0.5
维生素E 0.5无水乙醇 -22.3(28.1ml)(*)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐将上述指定量的紫杉醇(NaPro BioTherapeutics，Inc.，Boulder，CO)，抗坏血酸棕榈酸酯NF(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI)，和d1-α-生育酚USP(Roche Vitamins，Nutley，NJ)置于一个合适容积的容器中，并将其分散于至少三分之二总量的无水乙醇(FloridaDistillers Co.，Lake Alfred，FL)中，如上所述(1.0或100ml)。临近结束分散时，加入合适量的丙二醇并且混合至少30分钟。加入液化的维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(EastmanChemical Co.，Kingsport，TN))(将其各自加热至约50-60℃或至其液化)。然后加入剩余量的无水乙醇，最终制剂缓慢冷却至约25-30℃(室温)。一旦溶液达到室温，在不断搅拌的条件下用乙醇调整溶液至最终体积，形成浅黄色透明溶液。
实施例2稳定性分析如前所述，本发明组合物的一个优点是它们的稳定性。以下的实验显示了本发明组合物的稳定性。遵守ICH指导测定根据实施例1中描述制备得到的代表性组合物。使用合适大小的埃彭道夫吸管和具有PolySeal Liner的28/400 Black Phenolic Cap，将10.2-10.5ml的溶液移入单一的15cc棕色玻璃瓶。记录每一瓶的总重，毛重和净重。随后在40℃和75％湿度下直立放置瓶子。移开各组瓶子，以本领域公知的方法测试(即，通过HPLC在每一个如下所示时间点(两周和1-6个月)之后测试已知降解产物的存在)。如下表2所示，发现组合物是稳定的，与基于CREMOPHOREELTM(未给出数据)的阴性对照配方相比，作为紫杉醇降解标志的化合物如7-表-紫杉醇C，10-脱乙酰基紫杉醇，或浆果赤霉素III显示了最小水平(以总杂质百分比表示)。另外，长达6个月培育之后杂质低于3.5％(未给出数据)。
表2稳定性分析
实施例3溶解度分析评价本发明代表性组合物中的紫杉醇溶解性，将按处方I的方法制备具有紫杉醇最终浓度为12，15，25和50mg/ml的制剂用水稀释成1∶11的比例(1ml紫杉醇和10ml水)。然后使用HPLC分析方法测定溶液。如图1所示，除了50mg/ml制剂的其他所有制剂中，紫杉醇在溶液中存留了至少两小时(因此显示了足够长时间的溶解度)。显著地，含有12-20mg/ml的制剂在研究的全过程中保持在溶液中。
实施例4药物动力学分析在哺乳动物中使用本发明的组合物和方法获得紫杉烷靶血药浓度，包括治疗量的血药浓度。为例证本发明这个方面，首先对两组患者(共五人)给予一种增效剂，如5mg/kg Neoral(Cyclosporin A，Novartis Pharmaceuticals，Inc.，Summit，New Jersey)，30分钟之后给予单剂量为60mg/m2(n＝2)和180mg/m2(n＝3)紫杉醇的处方1药物。在30-48小时内频繁提取一系列血样，测定紫杉醇。表3显示了紫杉醇的个体和平均药物动力学参数。这些结果表明使用处方1后的Cmax和AUC值略高于使用CREMOPHOR ELTM处方。两种剂量均达到了治疗量的血药浓度，比较两种剂量下血浆浓度与时间曲线下的面积时，体内紫杉醇有了大约2倍的增长。后者表明本发明的组合物能提供血浆中足够水平的紫杉醇，并且与基于CREMOPHOR ELTM的制剂相比摄入更少量的乙醇。
表3药物动力学参数比较
表4显示了基于CREMOPHOR ELTM(聚乙氧化蓖麻油)/乙醇的制剂(n＝9)与本发明处方1(n＝4)制剂药物动力学参数的比较。
表4药物动力学参数比较(C/E与处方1比较)
实施例5适口性测试与它们对应的基于CREMOPHORTMEL(聚乙氧化蓖麻油)/乙醇的制剂相比，本发明组合物的另一个特性是它们适口性。用传统的稳定剂制备的制剂有令人不快的可能是由于蓖麻油引起的苦味。为此5ml整份的处方1(40％ Vitamin E.TPGS+40％丙二醇+20％乙醇，参见实施例1)和75％CREMOPHORTMEL+25％乙醇置于17个小玻璃瓶内(另一个不加制剂的药瓶用作阴性对照)。如表5所示的加入这16个药瓶的各种芳香剂(商业可得自International Flavor & Fragrances，Inc.，Dayton，NJ；Crompton & Knowles，Charlotte，N.C.and Virginia Dave，Brooklyn，NY)如下香蕉(0.5％)，樱桃(0.2和0.5％)，葡萄(0.5％)，葡萄矫味剂(grape maskant)(0.5％)，薄荷(0.2和0.5％)，欧薄荷(0.2和0.5％)，草本薄荷(0.2和0.5％)，pharmasweet(0.1％)，prosweet(1％)，彩虹冰冻果子露(0.5％)，西瓜(0.5％)和冬绿树(0.5％)。制剂混盲给予测试者品尝并打分为(-)不好，(+)可接受/可以，(++)良好，或(+++)非常好。分数标记于包含安慰剂的两组样品药瓶(含有不同芳香剂的处方1或75％Cremophor EL/25％乙醇)的盖子上。使用滴管从瓶中随机提取溶液。经两位化学家品尝，记录分数结果如表5所示，处方1的不同制剂较对应制剂更为适口。而且，以香蕉为芳香剂的制剂尤为出色。
表5味道测试
*没有添加芳香剂；下一列**，-，不好的，+，可接受的/可以的，++，好的，+++，优秀的实施例6比较吸收测试以下的实验的目的在于说明本发明代表性的组合物和方法产生了比现有技术IV方法中所观测到的更高的吸收值。为此以三只雄性大鼠为一组，在给以3H放射性元素标记的紫杉醇之前将其禁食16-18个小时。在给予包括紫杉醇的本发明代表性药物组合物之前，使每组动物接受口服剂量的环孢霉素A(5mg/kg)。环孢霉素给药后一小时，使每组口服接受约9mg/kg的在本发明组合物中的紫杉醇。每组接受不同的口服配方。在紫杉醇剂量后的0.5，1，2，3，4，6，8，12和24小时收集每只动物种的血样。消耗并测定血样的总放射性强度。将相对于时间剂量后的总血液放射性强度水平(相应于3H-紫杉醇的血中浓度)绘制在服药后时间图上。以平均AUC，Cmax和Tmax的形式汇编每组大鼠的数据。通过比较每组的平均AUC值与相应的以包括CREMOPHORTMEL，乙醇和柠檬酸的PAXENETM(Baker Norton Pharmaceuticals，Miami FL)形式静脉给药3H-紫杉醇(9mg/kg)的参照组大鼠的平均AUC值，来计算每组动物3H-紫杉醇的百分吸收度。如表6所示，现已发现，与IV紫杉醇(未给出数据)相比，按配方加入到本发明的含紫杉醇的口服组合物中的一些载体和载体/辅助增溶剂组合产生了15％或更高的百分吸收度值。
表6超过15％紫杉醇吸收的载体和载体/辅助增溶剂结合物
*已被证实具有增溶剂和载体两种作用注解以上列出的所有载体能在37℃溶解超过25mg/ml的紫杉醇实施例7载体评价此后描述的实验举例说明了口服不同载体配置的代表性口服组合物较其各自的IV对应物具有吸收率高的能力。
聚氧乙基化的(POE)山梨聚糖脂肪酸酯作为载体表7列出了包括某种POE山梨聚糖脂肪酸酯单独或与共增溶剂合用作为载体的配方。配方中存在一种以上的成分并给出了各成分的重量比。每一配方在如上所述的动物模型中测试，并发现口服时紫杉醇的吸收率提高了15％。表中列出了与各种载体结合的紫杉醇实际给予试验动物的总剂量，组合物中紫杉醇的浓度，载体的HLB值，接受制剂的大鼠组的平均AUC值和与接受IV给药的大鼠相比紫杉醇吸收的比例。
表7聚氧乙基化(POE)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂作为载体的吸收结果
*相对于紫杉醇IV AUC的百分吸收度(与表4-11相同)
POE烷基醚作为载体表8概述了含有POE烷基醚作为载体的配方数据。列出的数据与前表的数据相对应。
表8聚氧乙基化(POE)烷基醚表面活性剂作为载体的吸收结果
*没有混合物的实际HLB值。数据表示纯表面活性剂HLB值POE硬脂酸酯作为载体表9概述了含有POE硬脂酸酯作为载体的配方数据。列出的数据与实施例7中描述的数据相对应。
表9聚氧乙基化(POE)硬脂酸酯作为载体的吸收结果
*没有混合物的实际HLB值。数据表示纯表面活性剂HLB值乙氧基化改性甘油三酯作为载体表10概述了含有乙氧基化改性甘油三酯作为载体的配方数据。列出的数据与实施例7中描述的数据相对应。
表10乙氧基化改性甘油三酯作为载体的吸收结果
POE 660羟基硬酯酸盐作为载体表11概述了含有POE 660羟基硬酯酸盐作为载体的配方数据。列出的数据与实施例7中描述的数据相对应。
表11聚氧乙基化(POE)660羟基硬酯酸盐作为载体的吸收结果
饱和的经聚乙二醇处理的甘油酯作为载体表12概述了含有饱和的经聚乙二醇处理的甘油酯作为载体的配方数据。列出的数据与实施例7中描述的数据相对应。
表12饱和的经聚乙二醇处理的甘油酯作为载体的吸收结果
Labrasol饱和的经聚乙二醇处理的C8-C10甘油酯(HLB＝14)Mygliols中性油(饱和的椰子和棕榈核脂肪酸)主要为C8-nC10脂肪酸Cremophor ELPolyoxyl 35蓖麻油(HLB 12-14)Cremophor RH 40Polyoxyl 40氢化蓖麻油(HLB 14-16)维生素E TPGS系统作为载体表13概述了含有维生素E TPGS系统作为载体的配方数据。列出的数据与实施例7中描述的数据相对应。
表13TPGS系统作为载体的吸收结果
Softigen 767PEG-6-辛酸/癸酸甘油酯POE和氢化蓖麻油衍生物作为载体表14概述了含有POE和氢化蓖麻油衍生物作为载体的配方数据。列出的数据与实施例7中描述的数据相对应。
表14聚氧乙烯化蓖麻油(Cremophor)衍生物系统做载体的吸收结果
聚山梨酯80载体表15概述了含有聚山梨酯80作为至少一种载体的配方数据。列出的数据与实施例7中描述的数据相对应。
表15聚山梨酯80(吐温80)系统做载体的吸收结果
TBC＝柠檬酸三丁酯(柠檬酸酯)ATEC＝乙酰柠檬酸三乙酯(柠檬酸酯)因此也显示了提供能实现本发明不同目的并较好地适用于实际应用情况的组合物和方法。由于各种可能的实施方案可由上述的发明构成，而且各种变化可以在以上提出的实施方案中进行，可以理解本文所描述的所有内容可解释为说明性的而非限制性的。
这里所用的术语“大约”意指这里公开的数值和范围是可变的，并且使用超出范围或与单个数值不同的温度，浓度，数量等，本发明的实践也能取得预期的效果。该术语典型地包括其修饰的数值有±10％的偏差。
本发明是有用的临床药物，特别地用于治疗恶性和非恶性疾病。
权利要求
1.一种组合物，包含一种紫杉烷、一种包括维生素E TPGS的载体、一种包含占组合物重量至少约5％的乙醇、和丙二醇的辅助增溶剂、和一种稳定剂，其中所述的组合物为适于对哺乳动物口服给药的形式。
2.权利要求1中的组合物，其中所述的紫杉烷是紫杉醇或紫杉萜。
3.权利要求1中的组合物，其中所述的紫杉烷的浓度为约2-约100mg/ml。
4.权利要求3中的组合物，其中所述的紫杉烷的浓度为约10-约50mg/ml。
5.权利要求1中的组合物，其中所述的载体进一步包括饱和聚二元醇解甘油酯、改性蓖麻油、聚氧乙基化硬脂酸酯、聚氧乙基化山梨糖醇酯、聚氧乙基化脂肪醚、改性杏仁和玉米油甘油酯、二异硬脂酸山梨糖醇酯、聚氧乙基化羟基硬脂酸酯和环糊精。
6.权利要求1中的组合物，其中的乙醇为脱水的。
7.权利要求1中的组合物，进一步包括一种表面活性剂。
8.权利要求7中的组合物，其中所述的表面活性剂是dl-α-生育酚或β-胡萝卜素。
9.权利要求8中的组合物，包括约2mg/g(0.2％)-约10mg/g(1.0％)重量的dl-α-生育酚。
10.权利要求1中的组合物，其中所述的稳定剂是抗坏血酸棕榈酸酯。
11.权利要求1中的组合物，其中的稳定剂是dl-α-生育酚。
12.权利要求1中的组合物，其中的稳定剂是自由基抑制剂。
13.权利要求1中的组合物，进一步包含一种药用赋形剂、稀释剂、甜味剂、调味剂和/或着色剂。
14.权利要求1中的组合物，进一步包括一种生物利用度增强剂。
15.权利要求14中的组合物，其中所述的生物利用度增强剂是环孢霉素。
16.权利要求1中的组合物，其中所述的乙醇是脱水的。
17.权利要求1中的组合物，其中所述的聚丙二醇的含量为约35-约40％重量。
18.权利要求1中的组合物，其中所述的紫杉烷包括紫杉醇，其含量是所述组合物重量的约1.2％，其中所述的维生素E TPGS含量是所述组合物重量的约40％，其中所述的乙醇的含量是所述组合物重量的约18％，该所述组合物中的所述丙二醇含量约为40％重量，所述的稳定剂包括抗坏血酸棕榈酸酯，含量为约0.5％重量，其中所述的组合物进一步包括dl-α-生育酚，其含量为约0.5％重量。
19.权利要求1中的组合物，其中所述的紫杉烷包括紫杉醇，其含量是所述组合物重量的约1.2％，其中所述的维生素E TPGS含量是所述组合物重量的约40％，其中所述的乙醇的含量是所述组合物重量的约22％，该所述组合物中的所述丙二醇含量约为35％重量，所述的稳定剂包含抗坏血酸棕榈酸酯，含量为约0.5％重量，其中所述的组合物进一步包含dl-α-生育酚，其含量为约0.5％重量。
20.一种在哺乳动物体内达到紫杉烷靶血药浓度的方法，包含对所述的哺乳动物口服施用一种药物组合物，其包含一种紫杉烷、一种包括维生素E TPGS的载体、一种包含占组合物重量的至少约5％的乙醇、和丙二醇的辅助增溶剂、和一种稳定剂。
21.一种治疗遭受紫杉烷应答疾病的哺乳动物患者的方法，包含对所述的哺乳动物口服施用一种药物组合物的步骤，该组合物包含一种紫杉烷、一种包括维生素E TPGS的载体、一种包含占组合物重量的至少约5％的乙醇、和丙二醇的辅助增溶剂、和一种稳定剂。
全文摘要
公开了基于紫杉烷的组合物及使用这些组合物在哺乳动物体内达到紫杉烷的靶血药浓度的方法，例如，治疗紫杉烷应答恶性和非恶性疾病。本发明的组合物显示出长期稳定性和整体适口性。公开的还有将这些组合物用作药代动力学研究的分析工具的方法。
文档编号C07D305/14GK1615130SQ02827386
公开日2005年5月11日 申请日期2002年12月27日 优先权日2001年12月28日
发明者张凯, G·A·史密斯 申请人:Ivax研究公司