专利名称：结晶头孢硫脒及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及结晶头孢硫脒及其制备方法和用途。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，且在水中易溶，容易形成无定形粉末。采用制药生产上常用的结晶方法，如改变温度结晶、利用等电点结晶、加成盐剂结晶、共沸蒸馏结晶等生产操作不便，成本较高，质量不符合药用标准的头孢硫脒。
本发明的目的是提供一种结晶头孢硫脒；本发明的另一目的是提供了一种制备结晶头孢硫脒的方法；本发明的另一目的是提供了结晶头孢硫脒用于制备治疗由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌及链球菌所致的呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎或脑膜炎等的药物的用途；本发明的另一目的是提供了一种含有结晶头孢硫脒作为活性成分的药物组合物，尤其是注射剂。
本发明的技术方案是通过调节头孢硫脒溶液的pH值，并加入适当的溶剂，控制溶液饱和过程，得到头孢硫脒均匀粒度分布的良好结晶。
本发明的结晶头孢硫脒的特征表征为用按2θ、d-面间距和大于或等于5％的相对强度表示的X-射线粉末衍射图，该衍射图使用Cu，Kα射线测量2θ d 相对强度I/I。(＞＝5％)7.54 11.7158.34 10.5910010.92 8.09 513.24 6.68 514.88 5.94 916.94 5.22 517.78 4.98 518.5 4.79 1319.72 4.49 520.52 4.32 521.54 4.12 1022.44 3.95 623.28 3.82 523.52 3.78 926.48 3.36 630.6 2.91 532.18 2.78 5本发明的结晶头孢硫脒的特征还在于其KBr压片的红外图谱有如下特征吸收峰1770～1782cm-1(β-内酰胺的羰基)1730～1743cm-1、1227～1235cm-1(C3-醋酸酯)；1602～1608cm-1(C4-COO-)；；1388～1395cm-1；1333～1343cm-1〔-CH(CH3)2〕。
本发明的技术解决方案是通过控制头孢硫脒溶液pH为3.5-6.5，加入与头孢硫脒至多微溶的溶剂至溶液出现浑浊，控制饱和过程和晶体生长速度，继续加入溶剂结晶，分离、干燥，得结晶头孢硫脒。
以上所述与头孢硫脒至多微溶的溶剂是低级醇(如异丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇)、低级酮(如丙酮、甲乙酮、戊酮)、腈类(如乙腈)、醚类(如二恶烷、四氢呋喃)，或是上述溶剂二元、三元<p>第6组物质的总摩尔浓度为35％，其中，氮气35％，其余为0％；系统火用效率CEF为57.4％，比功耗为4.5升液体甲烷/度电(111.6K，0.1MPa)；图5给出了制冷量与分布温度负荷对应变化关系。
实施例6采用
图1所示制冷流程液化300K，0.5MPa的甲烷，压缩机高压为2.0MPa，低压为0.3MPa，压比为5，本实施例的多元混合工质A包括第1至第6组物质，其总摩尔浓度为100％，其中，各组物质的总摩尔浓度分别为第1组物质的总摩尔浓度为30％，其中，甲烷30％，其余为0％；第2组物质的总摩尔浓度为15％，其中，四氟甲烷(CF4)15％，其余为0％；第3组物质的总摩尔浓度为15％，其中，乙烯(C2H4)、乙烷(C2H6)、三氟甲烷(CHF3)各为5％；第4组物质的总摩尔浓度为5％，其中，全氟丙烷5％，其余为0％；第5组物质的总摩尔浓度为15％，其中，异丁烷(C4H10)5％、2-甲基丁烷(C5H12)10％，其余为0％；第6组物质的总摩尔浓度为25％，其中，氮气25％，其余为0％。
系统火用效率CEF为55％，比功耗5.5升液体甲烷/度电(液体压力，0.5MPa)。
实施例7采用图1所示制冷流程，环境温度为300K，混合物摩尔浓度、液化系统的工作参数及热力性能见下表实施例7 液化系统中混合物浓度配比及热力参数表
<p>本发明还包括一种含有结晶头孢硫脒作为活性成分的药物组合物，尤其是注射剂。
因此本发明还提供了一种含有结晶头孢硫脒作为活性成分的注射用药物。即在无菌生产环境条件下，通过机械分装，制备0.5克、1克、2克或5克装粉针剂，临床使用时加注射用水溶解稀释即可。
上述注射用头孢硫脒是治疗由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌及链球菌所致的呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎或脑膜炎等的抗生素药物。
本发明的优点是所得结晶头孢硫脒是一种较均匀粒度分布的良好结晶，它比无定形粉末更稳定；结晶头孢硫脒长期放置，产品色泽基本不变。生产过程简便易控，有利于过滤和干燥等操作，有利于降低生产成本。本发明结晶头孢硫脒具有抗革兰阳性菌所致感染，临床应用效果良好。
附图2是本发明的结晶头孢硫脒的KBr压片的红外图谱，其测定条件是采用德国BRUKER EQUINOX-55傅立叶变换红外光谱仪测定，用KBr压片。
使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN)X-衍射仪，用Cu、Kα1，λ＝1.54056A射线测量，结晶头孢硫脒的X-射线粉末衍射图(见附图1)按2θ、d-面间距和大于5％的相对强度表示如下2θd相对强度I/I。(＞5％)7.540 11.714658.340 10.592610010.920 8.0951 513.24 6.6814 514.88 5.9485 916.94 5.2295 517.78 4.9842 518.5 4.7919 1319.72 4.4981 520.52 4.3203 521.54 4.1219 1022.44 3.9586 623.28 3.8209 523.52 3.7824 926.48 3.3631 630.6 2.9190 532.18 2.7792 5采用德国BRUKER EQUINOX-55傅立叶变换红外光谱仪测定，用KBr压片，结晶头孢硫脒IR(KBr cm-1)有如下特征吸收峰(见附图2)1774.6(β-内酰胺的羰基)；1739.0、1230.9(C3-醋酸酯)；1605.9(C4-COO-)；1391.7、1340.6〔-CH(CH3)2〕。实施例二0℃下，向反应釜投入pH为5.5的14％(w/w)头孢硫脒水溶液50升，无菌过滤。在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，以每分钟70转的搅拌，向无菌滤液中加入300升丙酮至滤液浑浊，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入350升丙酮，养晶，抽滤，用50升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得结晶头孢硫脒无菌粉7.3千克。
所得结晶的X-射线和红外图谱与实施例一的一致。稳定性试验按照《中华人民共和国药典》附录药物稳定性试验指导原则，选择无定型头孢硫脒样品(批号8801)及按本实施例制备的结晶头孢硫脒样品(批号010210020)进行2-8℃留样观察，对头孢硫脒留样进行检验，结果表明(见表1)无定型头孢硫脒放置6个月，溶液色泽由小于黄绿色4号上升为小于黄绿色6号，溶液色泽变化非常明显，放置12个月后，溶液色泽已升为小于黄绿色7号，澄清度大于1，含量降为94.8％，外观为乳黄色，质量已不符合国家药品标准WS-10001-(HD-0607)-2002。
结晶头孢硫脒放置24个月，溶液色泽基本不变，产品稳定，放置24个月，药品质量仍符合国家药品标准。
由此可见，结晶头孢硫脒比无定型头孢硫脒稳定。
表1头孢硫脒留样观察结果
实施例三-8℃下，向反应釜投入5千克头孢硫脒，加入170升85％的异丙醇水溶液溶解，搅拌30分钟，压滤，用盐酸调节滤液pH为5.0，加入300升异丙醇至溶液浑浊，每分钟80转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度继续徐徐加入330升异丙醇，养晶，抽滤，用丙酮60升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒4.63千克。
所得结晶红外图谱与实施例一的一致。
所得结晶红外图谱与实施例一的一致。
所得结晶的X-射线和红外图谱与实施例一的一致。
所得结晶红外图谱与实施例一的一致。实施例七常温下，向反应瓶投入50克头孢硫脒粗品，加入180毫升75％的二恶烷水溶液溶解，搅拌30分钟，过滤，用氢氧化钠调节滤液pH为6.0，加入300毫升二恶烷至溶液浑浊，在每分钟50转的搅拌下，控制溶液过饱和浓度，继续徐徐加入250毫升二恶烷，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，常温下减压干燥，得结晶头孢硫脒45.3克。
所得结晶红外图谱与实施例一的一致。
所得结晶红外图谱与实施例一的一致。
上述注射用头孢硫脒是治疗由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌及链球菌所致的呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎或脑膜炎等的抗生素药物。
实验方法用肉汤稀释法(MIC)进行MIC测定，试验操作按美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)1995年度标准操作和结果判读。
结果结晶头孢硫脒对流感嗜血杆菌，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、卡他莫拉菌的MIC50，MIC90检测结果显示，结晶头孢硫脒显示了良好的抗菌效应(表2)。
表2结晶头孢硫脒体外抗菌活性
权利要求
1.结晶头孢硫脒，其特征在于该结晶使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中的2θ、d-面间距和相对强度具有如下数值2θ d I/I。8.34 10.59 10014.88 5.94 918.5 4.79 1321.54 4.12 1022.44 3.95 623.52 3.78 926.48 3.36 6
2.根据权利要求1的结晶头孢硫脒，其特征在于其KBr压片的红外图谱有如下特征吸收峰1770～1782cm-1；1730～1743cm-1；1602～1608cm-1；1388～1395cm-1；1333～1343cm-1；1227～1235cm-1。
3.一种制备结晶头孢硫脒的方法，其特征是通过控制头孢硫脒溶液的pH为3.5-6.5，加入与头孢硫脒至多微溶的溶剂至溶液出现浑浊，控制溶液饱和过程和晶体生长速度，继续加入溶剂结晶，分离、干燥，得结晶头孢硫脒。
4.根据权利要求3所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是与头孢硫脒至多微溶的溶剂为低级酮、低级醇、腈类、醚类，或所述溶剂的混合物。
5.根据权利要求4所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是低级酮是丙酮、甲乙酮、戊酮。
6.根据权利要求4所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是低级醇是乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇。
7.根据权利要求4所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是腈类为乙腈。
8.根据权利要求4所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是醚类为二恶烷、四氢呋喃。
9.根据权利要求4所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是与头孢硫脒至多微溶的溶剂为丙酮、甲乙酮、戊酮、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇、乙腈、二恶烷、四氢呋喃或它们的二元、三元或多元混合物。
10.根据权利要求9所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是与头孢硫脒至多微溶的溶剂是乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或它们的混合物。
11.根据权利要求4所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是控制饱和过程是继续加入溶剂，控制过饱和浓度稳定，使其稳定结晶。
12.根据权利要求3-11之一所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征在于控制晶体的生长，是在饱和溶液析出晶体后，每分钟低于150转的搅拌速度搅拌下，继续加入溶剂使微细晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。
13.根据权利要求12所述的结晶头孢硫脒的制备方法，其特征是搅拌速度为每分钟20-80转。
14.权利要求1-2之一的结晶头孢硫脒用于制备治疗由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌及链球菌所致的呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎或脑膜炎的药物的用途。
15.一种治疗由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌及链球菌所致的呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎或脑膜炎的药物组合物，其含有权利要求1-2之一的结晶头孢硫脒或/和可药用载体。
16.根据权利要求15的药物组合物，其特征在于是注射剂。
全文摘要
本发明涉及结晶头孢硫脒及其制备方法和用途，该方法是通过控制头孢硫脒溶液pH为3.5－6.5，加入适当溶剂至溶液出现浑浊，控制饱和过程和晶体生长速度，继续加入溶剂结晶，分离、干燥，得结晶头孢硫脒。本发明的方法生产过程简便易控、制备成本低廉，得到的结晶头孢硫醚粒度分布均匀，比无定形粉末稳定。本发明的结晶头孢硫脒可制备成用于治疗金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌及链球菌所致的呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、耳鼻喉感染、心内膜炎、败血症、肺炎或脑膜炎等感染用的药物。
文档编号C07D501/00GK1462751SQ0313619
公开日2003年12月24日 申请日期2003年5月19日 优先权日2002年6月10日
发明者王文梅, 谢彬, 黄伟东, 刘学斌, 周可祥, 许淑文 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂