新的杂环肟化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：新的杂环肟化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的杂环肟化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
本发明中所述的化合物是新化合物并且具有特别重要的药理学性质它们是优异的降血糖剂和降血脂剂。
尽管市场上已有大量旨在促进胰岛素分泌和促进其在外周靶组织中的作用的口服降血糖化合物，但是非胰岛素依赖型II型糖尿病的治疗仍然不能令人满意。
在过去的十年中，一类具有噻唑烷二酮结构的化合物(US 5089514、US 5306726)通过促进患有非胰岛素依赖型II型糖尿病动物模型的外周靶组织(骨骼肌、肝脏、脂肪组织)对胰岛素的敏感性而显示出显著的抗糖尿病活性。这些化合物还可降低相同动物模型中的胰岛素水平和脂质水平，并可在体外诱导前脂肪细胞系分化成脂肪细胞系(A.Hiragun等人，J.Cell.Physiol.，1988，134，124-130；R.F.Kleitzen等人，Mol.Pharmacol.，1992，41，393-398)。
用噻唑烷二酮罗格列酮处理前脂肪细胞系导致诱导脂肪代谢的特定基因如aP2和脂肪细胞蛋白酶(adipsin)的表达，以及葡萄糖转运子GLUT1和GLUT4的表达，这表明所观察到的噻唑烷二酮的体内作用可通过脂肪组织介导。该特定作用通过刺激核转录因子过氧化物酶体增殖物活化的γ受体(PPARγ2)而获得。所述化合物能够恢复在外周组织如脂肪组织或骨骼肌对胰岛素的敏感性(J.E.Gerich，New Engl.Med.，19，321，1231-1245)。
但是，具有噻唑烷二酮结构的化合物(曲格列酮、罗格列酮)在人中显示出令人困扰的副作用，包括肝脏问题(Script No.2470，1999，9月8日，25)。
众多降血糖药具有显著的副作用(肝脏、心脏、造血方面的)，这限制了它们在非胰岛素依赖型II型糖尿病的治疗中的长期使用。
对这种疾病而言，开发毒性更小且长期有效的新治疗剂是完全必要的。
此外，在糖尿病患者中经常可见高脂血症(Diabetes Care，1995，18(增刊1)，86/8/93)。高血糖症和高脂血症的结合增加了糖尿病患者患心血管疾病的危险性。高血糖症、高脂血症和肥胖症已成为以摄入大量食物并长期缺乏锻炼为特征的现代病。
这些疾病的发生频率的增加要求开发对这些疾病有效的新治疗剂因此在这些病理学的治疗和/或预防中，具有优异降血糖和降血脂活性并可同时避免使用噻唑烷二酮类所观察到的副作用的化合物非常有益于预防这些疾病，并且特别适用于治疗非胰岛素依赖型II型糖尿病，以降低外周抗胰岛素性和使葡萄糖控制正常化。
除了它们是新化合物这一事实外，本发明的化合物还满足以上的药理学标准，并且是优异的降血糖和降血脂剂。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物 其中●X代表氧或硫原子，或基团CH2或 (其中R’2与R2一起形成另外的键)，●R1和R2可以相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，或者R1和R2一起形成氧代、硫代或亚氨基，也可能R2和R’2一起形成另外的键，●A代表(C1-C6)亚烷基链，其中一个CH2基团可被选自氧和硫的杂原子替代，或者被基团NRa替代，其中Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或被亚苯基或亚萘基替代，●R3和R4可以相同或不同，各自代表氢或卤素原子或基团R、OR或NRR’，其中R和R’可以相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，或者当R3和R4被两个相邻的碳原子携带时，它们与携带它们的碳原子一起形成具有5或6个环成员且可含有选自氧、硫和氮的杂原子的环。
●R5和R6可以相同或不同，各自具有与上文所定义的R相同的含义，●D代表苯核，在这种情况下X不能代表上文所定义的基团 或者D代表吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，●B代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)-链烯基，这些基团被以下基团取代◆式(II)的基团
其中-R7代表基团 或 其中Z代表氧或硫原子，且R和R’可相同或不同，如上文所定义，-R8代表芳基、其中烷基部分含有1至6个碳原子且可为直链或支链的芳基烷基、杂芳基、其中烷基部分含有1至6个碳原子且可为直链或支链的杂芳基烷基、CN、四唑、-OR、-NRR’、 或 ，其中Z如上文所定义且R和R’可以相同或不同，如上文所定义，◆或基团R9，其中R9代表CN、四唑、 或 基团，其中Z如上文所定义且R和R’可以相同或不同，如上文所定义，n代表0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，条件是R10和R11不能同时代表氢原子，或者B代表式(II)基团或上文所定义的基团R9，条件是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E构型，*芳基意指苯基、萘基或联苯基，这些基团可以被部分氢化，*杂芳基意指含有5至10个成员的任何单或双环芳基，其为双环杂芳基时可以在一个环中被部分氢化，且其含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，此处定义的芳基和杂芳基可被1至3个选自以下的基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基；NRbRc，其中Rb和Rc可以相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；酯、酰氨基、硝基、氰基和卤素原子，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用的酸或碱的加成盐。
在可药用的酸中，可提及但不局限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
在可药用的碱中，可提及但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明优选的化合物为其中R1和R2一起形成氧代基的式(I)化合物。
R3和R4优选为氢原子。
A优选代表其中一个CH2可被杂原子、更特别地被氧原子替代的亚烷基链。
本发明还特别涉及其中A代表亚乙氧基的式(I)化合物。
优选的基团D为苯核和吡啶核、更特别是苯核。
X优选代表氧原子或硫原子、更特别是硫原子。
优选的R5基团为氢原子和烷基，例如甲基。
R6有利地代表未取代的或被基团如烷基、烷氧基和卤素原子取代的苯基。
优选的B基团为烷基或链烯基，更特别是被以下基团取代的烷基 或 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，各自代表氢原子或烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基；多卤代烷基，例如三氟甲基或三氟乙基；或苯基或苄基。
本发明更特别涉及这样的式(I)化合物，其中B代表被基团 取代的烷基或链烯基，其中Rx和Ry如上文所定义。
B还有利地代表基团 其中n和Rx如上文所定义。
本发明特别有利地涉及这样的式(I)化合物，其中X代表硫原子，R1和R2一起形成氧代基，A代表链-CH2-CH2-O-，R3和R4同时代表氢原子，R5代表氢原子或烷基，R6代表苯基或取代苯基，更特别是被卤素原子取代的苯基，D代表苯核，B代表基团 ，其中Rx和Ry如上文所定义。
甚至更特别地，本发明涉及以下的式(I)化合物*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，*2-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1，*3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2*3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2，*3-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯，*2-[(苄氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸，*N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯。
本发明优选化合物的对映异构体、非对映异构体和与可药用酸或碱的加成盐形成本发明的一个必不可少的部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(III)化合物为原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定义，使其与式(IV)化合物在碱性介质中缩合 其中A、B、R3和R4如式(I)中所定义且Hal代表卤素原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、A、B、D和X如式(I)中所定义，使其与其中R5如式(I)所定义的式R5O-NH2化合物作用，得到式(I)化合物 其可根据常规分离技术纯化，如果需要将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，并且如果可行，根据常规分离技术将其分离为其异构体。
一种有利的变通方案涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(III)化合物作为原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定义，使其与其中R5如式(I)中所定义的式R5O-NH2化合物缩合，得到式(VI)化合物 其中R1、R2、R5、R6、D和X如式(I)中所定义，使其与式(IV)化合物在碱性介质中缩合
其中A、B、R3和R4如式(I)中所定义且Hal代表卤素原子，得到式(I)化合物 其可根据常规分离技术纯化，如果需要将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，并且如果可行，根据常规分离技术将其分离为其异构体。
式(III)化合物市售可得，或者是本领域技术人员通过常规的或文献中描述的化学反应容易得到的。
本发明的另一方面还涉及式(V)化合物 其中R6、D、X、A、R1、R2、R3、R4和B如式(I)化合物中所定义，用作合成式I化合物的中间物以及作为降血糖剂和降血脂剂。
本发明的化合物具有非常有价值的药理学性质。
所述化合物尤其显示出降低血糖水平的优异活性。由于这些性质，它们可治疗性地用于治疗和/或预防高血糖症、脂质异常血症(dyslipidaemia)，且更特别地用于治疗非胰岛素依赖型II型糖尿病、葡萄糖不耐受、与X综合征相关的疾病(包括高血压、肥胖症、抗胰岛素性、动脉粥样硬化、高脂血症)、冠状动脉病和其它心血管疾病(包括高血压、心力衰竭、静脉功能不全)、肾病(包括肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化)、视网膜病变、与内皮细胞活化相关的疾病、银屑病、多囊卵巢综合征、痴呆、糖尿病并发症和骨质疏松症。
它们可用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆症中的认知功能和糖尿病并发症、肠炎性疾病、强直性肌营养不良、胰腺炎、动脉粥样硬化、黄色瘤。
这些化合物的活性也被推荐用于治疗和/或预防其它疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、抗胰岛素性、糖尿病中的脂质异常血症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心力衰竭和心血管疾病，特别是动脉粥样硬化。
此外，所述化合物还适合用于调节食欲，特别是调节患有疾病如肥胖症、厌食、贪食症和神经性食欲缺乏的对象的食物摄入。
因此，所述化合物可用于预防或治疗高胆固醇血症、肥胖症，对高脂血症、高血糖症、骨质疏松症、葡萄糖不耐受、抗胰岛素性或其中抗胰岛素性是次级生理病理机制的疾病具有有益的作用。
使用这些化合物能降低总胆固醇、体重、瘦素抗性(leptin resistance)、血浆葡萄糖、甘油三酯、LDL、VLDL和血浆游离脂肪酸。所述化合物可与HMG CoA还原酶抑制剂、贝特类、烟酸、考来烯胺、考来替泊、丙丁酚、GLP1、二甲双胍、双胍类或葡萄糖重吸收抑制剂联合使用，并且可以一起施用或者在不同时间施用以在所治疗的患者中协同发挥作用。
它们还在癌症病理学和特别是激素-依赖型癌症如乳腺癌或结肠癌中显示出活性，还对所述病理学中牵涉的血管生成过程具有抑制作用。
在本发明的药物组合物中，可更特别提及的是那些适于口服、肠胃外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道施用的药物组合物，特别是片剂和糖锭剂、舌下片、囊剂、paquet、胶囊剂、glossettes、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和饮用或注射用安瓿剂。
可用的剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗适应症的性质和任何相关治疗变化，且处于每24小时0.1mg至1g范围内，一次或多次施用。
以下实施例用于阐述本发明，但是不以任何方式限制本发明。
实施例12-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步骤A3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙烯酸甲酯在氩气下向置于0℃冰冷水浴中的150ml新鲜蒸馏的四氢呋喃中加入氢化钠(0.0473mol)，然后加入2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸甲酯(0.0394mol)，同时保持温度为0℃。搅拌1小时后，在氩气、0℃下，加入溶于最少量新鲜蒸馏的四氢呋喃中的4-(2-氯乙氧基)苯甲醛(0.0394mol)。在0℃下搅拌溶液1小时。使溶液恢复至环境温度，同时搅拌16小时。蒸除四氢呋喃。加入100ml水，然后用100ml二氯甲烷萃取2次。将有机相用水洗涤、用MgSO4干燥，然后蒸发。将油状产物用硅胶柱纯化，使用洗脱混合物石油醚/二氯甲烷(1/1)。得到油状的标题化合物。
步骤B3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯向100ml四氢呋喃中加入步骤A中获得的化合物(0.0175mol)，然后加入披钯碳(0.2g)。在氢气、环境温度下搅拌1天。滤出披钯炭，然后蒸发滤液。在硅胶柱上纯化油状产物，使用洗脱混合物石油醚/二氯甲烷(1/1)。得到油状标题化合物。
步骤C3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯向20ml二甲基甲酰胺中加入碳酸钾(0.01044mol)，然后加入6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮(0.00453mol)。在100℃下加热1小时。加入步骤B中得到的化合物(0.00348mol)并在150℃下加热16小时。蒸除二甲基甲酰胺。用50ml水吸收残余物，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。有机相用MgSO4干燥，然后蒸发。将残余物用甲醇重结晶，得到固体形式的标题化合物。
熔点118-119℃。
步骤D2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯向30ml甲醇中加入步骤C中得到的化合物(0.00198mol)、O-甲基-羟胺盐酸盐(0.00594mol)和吡啶(0.00594mol)。加热回流3小时。蒸发至干。加入100ml盐酸(1N)，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。将有机相用MgSO4干燥，然后蒸发，得到标题化合物。
实施例1a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯将实施例1步骤D中得到的化合物用乙醚吸收，并将标题化合物以选择性方式沉淀并过滤，得到(E)异构体。
熔点122-123℃。
实施例1b2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯将实施例1a中获得的滤液蒸发，并将获得的残余物重结晶，得到标题化合物。
实施例22-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯向20ml二甲基甲酰胺中加入碳酸钾(0.01044mol)，然后加入6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮(0.00453mol)。在100℃下加热1小时。加入实施例1步骤B中获得的化合物(0.00348mol)并在150℃加热16小时。蒸除二甲基甲酰胺。用50ml水吸收残余物，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。将有机相用MgSO4干燥，然后蒸发。将残余物用甲醇重结晶，得到固体形式的标题化合物。
熔点118-119℃。
步骤B2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯向30ml甲醇中加入步骤A中得到的化合物(0.00198mol)、羟胺盐酸盐(0.00594mol)和吡啶(0.00594mol)。加热回流3小时。蒸发至干。加入100ml盐酸(1N)，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。将有机相用MgSO4干燥，然后蒸发。用乙醚沉淀(E)化合物。然后蒸发滤液，得到标题(Z)化合物，其从甲醇中重结晶。
熔点114-115℃。
实施例33-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-丙酸甲酯步骤A3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-丙烯酸甲酯操作方法如实施例1的步骤A，但用2-(2，2，2-三氟甲氧基)-2-二乙基膦酰基乙酸酯替代2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸酯。
白色固体。
熔点50-51℃。
步骤B3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由步骤A中得到的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤B。
油。
步骤C3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由步骤B中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤C。
固体。
熔点46-47℃。
步骤D3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由步骤C中获得的的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
固体。
熔点67-68℃。
实施例43-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由实施例3步骤C中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
固体。
熔点55-56℃。
实施例52-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸通过在甲醇/水混合物中用KOH水解实施例1中获得的化合物得到标题化合物。
实施例5a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸通过在甲醇/水混合物中用KOH水解实施例1a中获得的化合物得到标题化合物。
固体。
熔点151-152℃由实施例5a中获得的化合物开始，通过在CHIRALPAK AD上使用正庚烷/异丙醇/三氟乙酸混合物(750/250/1)进行手性分离并在280nm检测，得到实施例5a(1)和5a(2)。
实施例5a(1)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1所得标题化合物的光学纯度大于99％。
实施例5a(2)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2所得标题化合物的光学纯度为98.6％。
实施例5b2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸通过在甲醇/水混合物中用KOH水解实施例1b中获得的化合物，得到标题化合物。
由实施例5b中获得的化合物开始，通过手性色谱分离得到实施例5b(1)和5b(2)的化合物。
实施例5b(1)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体1
实施例5b(2)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，对映异构体2实施例62-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由实施例2中获得的(Z，E)混合物起始，操作方法如实施例5。
熔点84-85℃。
实施例6a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由实施例2中获得的(E)化合物开始，操作方法如实施例5。
实施例6a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由实施例2中获得的(Z)化合物开始，操作方法如实施例5。
实施例73-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如实施例1的步骤C，但用6-(3-氯)苯甲酰基苯并噻唑啉酮替代6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮。
熔点100-101℃。
步骤B3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。固体。
熔点113-114℃。
实施例83-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由实施例7步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。两种(Z)和(E)化合物未被分离。
固体。
熔点146-147℃。
实施例92-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯操作方法如实施例1，但用2-甲氧基-2-二乙基膦酰基乙酸酯替代2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸酯。
熔点142-144℃。
实施例102-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步骤A2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯将25g 2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(128mmol)溶于110ml甲醇。将温度降低至0℃，然后依次加入53.4ml三乙胺和30.73g二碳酸二-叔丁酯。使混合物恢复至环境温度并将反应混合物搅拌过夜。蒸除溶剂并用硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯7/3)，得到白色固体形式的标题化合物。
熔点106-108℃。
步骤B2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-丙酸甲酯将5g(16.94mmol)步骤A中获得的化合物溶于100ml丙酮中，加入7.02g碳酸钾。将混合物在回流溶剂下加热并搅拌1小时；然后加入24.29g1-溴-2-氯乙烷并将反应混合物在回流下搅拌12天。
将混合物过滤并蒸发滤液。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂石油醚/AcOEt 8/2)，得到白色固体形式的标题化合物。
熔点52-54℃。
步骤C3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯将3.6g 6-苯甲酰基噻唑啉酮溶于40ml二甲基甲酰胺，然后加入4.87g碳酸钾并使温度升至80℃达1小时。然后加入6.05g步骤B中得到的化合物，并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。
将混合物过滤并蒸发溶剂至干。将残余物用乙酸乙酯吸收并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。第二次得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂石油醚/AcOEt 6/4)。得到黄色固体形式的标题化合物。
熔点76-79℃。
步骤D2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步骤C中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
油。
实施例112-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由实施例10步骤C中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。两种(Z)和(E)化合物未分离。
熔点80-82℃。
实施例122-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步骤A2-氨基-3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯三氟乙酸盐将4g实施例10步骤C中获得的化合物溶于200ml二氯甲烷中，并降温至0℃。然后加入12.47ml三氟乙酸并在环境温度下将反应混合物搅拌4小时。蒸除溶剂，混合物用水吸收并调节pH至7-8。水相用二氯甲烷萃取；然后将有机相干燥(MgSO4)并蒸发。在乙醚中研磨残余物并抽滤，得到白色固体形式的标题化合物。
熔点130-132℃。
步骤B3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯将700mg步骤A中获得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.494ml三乙胺并降温至0℃。加入0.229ml氯甲酸丁酯，并使混合物温度恢复至环境温度并搅拌过夜。
过滤反应混合物并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂石油醚/AcOEt 7/3)纯化残余物。得到白色固体形式的标题化合物。
熔点74-76℃。
步骤C2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步骤B中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例133-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯将1.5g实施例12步骤A中获得的化合物溶于20ml乙酸乙酯中；然后加入1.06ml三乙胺并降温至0℃。然后加入0.637ml氯甲酸苯酯，并使混合物恢复至环境温度并搅拌过夜。
将反应混合物过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂石油醚/AcOEt 6/4)纯化残余物。得到白色固体形式的标题化合物。
熔点74-76℃。
步骤B3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例142-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸甲酯将1.5g实施例12步骤A中获得的化合物溶于20ml乙酸乙酯中；然后加入1.06ml三乙胺并降温至0℃。加入0.725ml氯甲酸苄酯，并使混合物恢复至环境温度并搅拌过夜。
将反应混合物过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂石油醚/AcOEt 6/4)纯化残余物。得到白色固体形式的标题化合物。
熔点64-68℃。
步骤B2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例152-(乙酰基氨基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步骤A2-(乙酰基氨基)-3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯将500mg实施例12步骤A中获得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降温至0℃。加入0.121ml乙酰氯并使混合物恢复至环境温度并搅拌过夜。
将反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物用甲苯/异丙醇(95/5)混合物重结晶，得到白色固体形式的标题化合物。
熔点142-144℃。
步骤B2-(乙酰基氨基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例162-(丁酰基氨基)-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(丁酰基氨基)丙酸甲酯将500mg实施例12步骤A中获得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降温至0℃。加入0.177ml丁酰氯并使混合物恢复至环境温度并搅拌过夜。
将反应混合物过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂石油醚/AcOEt 6/4)纯化残余物。得到白色固体形式的标题化合物。熔点67-69℃。
步骤B2-(丁酰基氨基)-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例172-(苯甲酰基氨基)-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步骤A2-(苯甲酰基氨基)-3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯将500mg实施例12步骤A中获得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降温至0℃。加入0.197ml苯甲酰氯，并使混合物恢复至环境温度并搅拌过夜。
将反应混合物过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂石油醚/AcOEt 7/3)纯化残余物。得到白色固体形式的标题化合物。
熔点124-126℃。
步骤B2-(苯甲酰基氨基)-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例183-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯基乙酰基)氨基]丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯基乙酰基)氨基]丙酸甲酯将500mg实施例12步骤A中获得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降温至0℃。加入0.226ml苯乙酰氯，并使混合物恢复至环境温度并搅拌过夜。
将反应混合物过滤并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂石油醚/AcOEt 8/2)纯化残余物。得到白色固体形式的标题化合物。
熔点122-124℃。
步骤B3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯基乙酰基)氨基]丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例192-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯将实施例10中获得的化合物(1当量)溶于250ml无水DCM并滴加TFA(20当量)。搅拌5小时并蒸发。用水吸收并用10％K2CO3调至碱性。用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，MgSO4干燥，过滤并蒸发。用最少量的甲醇吸收并向混合物中通入HCl气体30分钟。蒸发至干并用二异丙醚吸收。滤出沉淀并用乙醚重结晶。
熔点112-114℃。
实施例202-氨基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由实施例11中获得的化合物开始，操作方法如实施例19。
熔点119-122℃。
实施例212-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙酸甲酯将实施例10步骤C中获得的化合物(1当量)和CH3I(2当量)溶于55ml无水DMF中并置于0℃冰浴中。逐份加入NaH(1.5当量)。恢复至环境温度。水解，用1N HCl酸化并过滤。通过硅胶色谱法(洗脱剂乙醚/甲苯 2/8)纯化获得的粗产物。
油。
步骤B2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例223-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯由实施例21中获得的化合物开始，操作方法如实施例19。
实施例232-(2-羟基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯第一种方法步骤A6-苯甲酰基-3-(2-{4-[(2-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甲基]苯氧基}-乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮由6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮和3-[4-(2-氯乙氧基)苄基]-1-苯并呋喃-2(3H)酮开始，操作方法如实施例1的步骤C。
步骤B6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-3-(2-{4-[(2-氧代-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甲基]苯氧基}-乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
步骤C2-(2-羟基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯将50ml甲醇和0.1ml浓硫酸中的1.5g步骤B中获得的化合物加热回流2小时。然后蒸除溶剂，将残余物水解并将获得的沉淀在硅胶上层析(洗脱剂AcOEt/甲苯5/95)。
熔点80-82℃。
第二种方法步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯由6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮和3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯开始，操作方法如实施例1的步骤C。
熔点119-121℃。
步骤B2-(2-羟基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
熔点80-82℃。
实施例242-(2-羟基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸使用NaOH/二噁烷混合物水解实施例23中获得的化合物后，得到标题化合物。
实施例252-苄基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-3-苯基丙酸甲酯操作方法如实施例1的步骤C，但用2-苄基-3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]丙酸甲酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
得到浅褐色固体形式的标题化合物。
熔点65-67℃。
步骤B2-苄基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例262-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-4-苯基丁酸甲酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-4-苯基丁酸甲酯操作方法如实施例1的步骤C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苄基]-4-苯基丁酸甲酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点51-54℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-4-苯基丁酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。两种(Z)和(E)化合物未被分离。
白色固体。
熔点80-83℃。
实施例272-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-4-苯基丁酸甲酯由实施例26步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。两种(Z)和(E)化合物未被分离。
浅褐色固体。
熔点58-60℃。
实施例282-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-5-苯基戊酸甲酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-5-苯基戊酸甲酯操作方法如实施例1的步骤C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苄基]-5-苯基戊酸甲酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基戊酸甲酯。
浅褐色固体。
熔点55-57℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苄基}-5-苯基戊酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例29N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸通过在碱性介质中水解实施例11中获得的化合物得到标题化合物。
熔点250℃后分解。
实施例30N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸通过在碱性介质中水解实施例10中获得的化合物得到标题化合物。
实施例312-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯向80℃下加热2小时、存在K2CO3的6-苯甲酰基-苯并噻唑啉酮(6.7mmol)的20ml DMF溶液中，加入2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。将反应混合物在120℃加热5天，冷却，用100ml水水解并用1NNaOH调至碱性。滤出获得的沉淀，然后用环己烷重结晶，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点120-121℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯将步骤A中获得的化合物(500mg)和O-甲基羟胺盐酸盐(165mg)的15ml吡啶溶液加热回流3小时。用100ml冰冷的水将反应混合物水解，用6N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并在减压下蒸发至干。然后在硅胶上纯化残余物，洗脱剂AcOEt/PE 2/8，得到白色油(蜡)形式的标题化合物。
实施例322-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯将实施例31步骤A中获得的化合物(500mg)和羟胺盐酸盐(137mg)的10ml吡啶溶液加热回流3小时。用100ml冰冷的水将反应混合物水解，用6N HCl酸化。然后滤出获得的沉淀，用水然后用石油醚洗涤，在硅胶上纯化(洗脱剂AcOEt/PE 2/8)，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点60-62℃。
实施例332-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向实施例31步骤B中获得的化合物(0.8g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氢氧化钾(100mg)。将反应混合物加热回流过夜。冷却至环境温度后，用1N HCl酸化溶液。然后滤出获得的沉淀并用反相RP18纯化，洗脱剂为MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点170℃后分解。
实施例342-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向实施例32中获得的化合物(0.5g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氢氧化钾(107mg)。将反应混合物加热回流过夜。冷却至环境温度后，用1N HCl酸化溶液。然后滤出获得的沉淀并用反相RP18纯化，洗脱剂为MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点170℃后分解。
实施例352-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步骤A2-{4-[2-(6-(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯向80℃加热2小时、存在K2CO3(1.72g)的6-(3’-氯苯甲酰基)-苯并噻唑啉酮(1.8g)的20ml DMF溶液中加入2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(1.96g)。将反应混合物在120℃下加热5天，冷却，用100ml水水解并用1N NaOH调至碱性。滤出获得的沉淀，然后用环己烷重结晶，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点125-126℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯将步骤A中获得的化合物(1.00g)和O-甲基羟胺盐酸盐(309mg)的15ml吡啶溶液加热回流3小时。用100ml冰冷的水将反应混合物水解，用6NHCl酸化。滤出获得的沉淀，用水洗涤，然后通过在冰箱中冷却从石油醚中重结晶，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点93-98℃。
实施例362-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向实施例35中获得的化合物(0.4g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氢氧化钾(40mg)。将反应混合物加热回流过夜。冷却至环境温度后，用1N HCl酸化溶液。然后滤出获得的沉淀并用反相RP18纯化，洗脱剂为MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点自230℃开始分解。
实施例372-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯将实施例35步骤A中获得的化合物(1.30g)和羟胺盐酸盐(335mg)的10ml吡啶溶液加热回流3小时。用100ml冰冷的水将反应混合物水解，用6N HCl酸化。滤出获得的沉淀，用水然后用石油醚洗涤，然后用反相RP18纯化，洗脱剂为MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的标题化合物。
实施例382-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向实施例37中获得的化合物(0.6g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氢氧化钾(90mg)。将反应混合物加热回流过夜。冷却至环境温度后，用1N HCl酸化溶液。然后滤出获得的沉淀并用反相RP18纯化，洗脱剂为MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点自170℃开始分解。
实施例395-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯步骤A5-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯向80℃加热2小时、存在K2CO3(1.08g)的6-苯甲酰基-苯并噻唑啉酮(1g)的10ml DMF溶液中加入5-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2，2-二甲基戊酸乙酯(1.41g)。将反应混合物在120℃下加热5天，然后用100ml水水解。将溶液用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，然后于减压下蒸发至干。将残余物在硅胶上纯化，洗脱剂为AcOEt/PE 2/8，得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点82-84℃。
步骤B5-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例37。
熔点66-68℃。
实施例40{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙腈步骤A{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-乙腈操作方法如实施例1的步骤C，但用[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙腈替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点160-162℃。
步骤B{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙腈由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例37。
实施例413-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙腈步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙腈操作方法如实施例1的步骤C，但用3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-丙腈替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点106-108℃。
步骤B3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙腈由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例37。
实施例426-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-3-{2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]乙基}-1，3-苯并噻唑-3(2H)-酮步骤A6-苯甲酰基-3-{2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮操作方法如实施例1的步骤C，但用5-[4-(2-氯乙氧基)苄基]-1H-四唑替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点140-142℃。
步骤B6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-3-{2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]乙基}-1，3-苯并噻唑-3(2H)-酮由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例37。
实施例436-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-3-(2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯氧基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮步骤A6-苯甲酰基-3-(2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯氧基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮操作方法如实施例1的步骤C，但用5-{2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙基}-1H-四唑替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点120-124℃。
步骤B6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-3-(2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯氧基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例37。
实施例442-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基氨基甲酸叔丁酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基氨基甲酸叔丁酯操作方法如实施例1的步骤C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点114-116℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基氨基甲酸叔丁酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例37。
实施例45N-(2-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺步骤AN-(2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺操作方法如实施例1的步骤C，但用N-{2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙基}乙酰胺替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点108-110℃。
步骤BN-(2-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例37。
实施例462-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸乙酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-丙酸乙酯操作方法如实施例1的步骤C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]丙酸乙酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点100-101℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例472-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丁酸乙酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丁酸乙酯操作方法如实施例1的步骤C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]丁酸乙酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固体。
熔点113-114℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丁酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例482-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸由实施例46步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
白色固体。
熔点159-160℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例492-{4-[2-(6-[N-甲氧基亚氨代乙酰基(ethanimidoyl)]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步骤A2-{4-[2-(6-乙酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如实施例1的步骤C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯，并用6-乙酰基苯并噻唑啉酮替代6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮。
白色固体。
熔点112-113℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[N-甲氧基亚氨代乙酰基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。两种(Z)和(E)化合物未被分离。
无色油。
实施例502-{4-[2-(6-[N-甲氧基亚氨代乙酰基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一种方法由实施例49中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
白色固体。
熔点145-148℃。
第二种方法步骤A2-{4-[2-(6-乙酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由实施例49步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点175.5-177.5℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[N-甲氧基亚氨代乙酰基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
白色固体。
熔点145-148℃。
实施例512-{4-[2-(6-[N-羟基亚氨代乙酰基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由实施例49步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例522-{4-[2-(6-[N-羟基亚氨代乙酰基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由实施例51中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
白色固体。
熔点185-187℃。
实施例533-{4-[2-(6-[环丙基(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-(环丙基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如实施例1的步骤C，但用6-(环丙基羰基)苯并噻唑啉酮替代6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮。
熔点97-98℃。
步骤B3-{4-[2-(6-[环丙基(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例543-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-[(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如实施例1的步骤C，但用6-(3-氯苯甲酰基)苯并噻唑啉酮替代6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮。
步骤B3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-甲基羟胺替代羟胺。
实施例553-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由实施例53中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点96-98℃。
实施例563-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如实施例54，在步骤B中用羟胺替代O-甲基羟胺。
实施例573-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由实施例1步骤C中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-(叔丁基)羟胺替代羟胺。
实施例583-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由实施例57中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点80-81℃。
实施例593-{4-[2-(6-[[(苄氧基)亚氨基](苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由实施例1步骤C中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B，但用O-苄基羟胺替代羟胺。
实施例603-{4-[2-(6-[[(苄氧基)亚氨基](苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由实施例59中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点105-106℃。
实施例613-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由实施例7中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点96-98℃。
实施例623-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸由实施例3中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点56-57℃。
实施例62a3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸将实施例62中获得的化合物用乙醚吸收。将标题化合物以选择性方式沉淀并将其滤出。
由实施例62a中获得的化合物开始，通过使用甲醇/水/三氟乙酸(1000/5/1)混合物在CHIRALPAK AD上手性分离并在285nm检测得到实施例62a(1)和62a(2)的化合物。
实施例62a(1)3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1所得标题化合物的光学纯度大于99％。
实施例62a(2)3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2所得标题化合物的光学纯度大于或等于98％。
实施例62b3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸将实施例62中获得的化合物用乙醚吸收。回收滤液并蒸发，得到标题化合物。
由实施例62b中获得的化合物开始，通过在手性柱上分离得到实施例62b(1)和62b(2)的化合物。
实施例62b(1)3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体1实施例62b(2)3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，对映异构体2实施例632-异丙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-异丙氧基丙酸甲酯操作方法如实施例1的步骤A、B和C，但用2-异丙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸甲酯替代步骤A中的2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸甲酯。
步骤B2-异丙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例642-异丙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由实施例63中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点72-74℃。
实施例653-{4-[2-(6-[(3-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯步骤A3-{4-[2-(6-[(3-溴苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯操作方法如实施例1的步骤A、B和C，但用2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸乙酯替代步骤A中的2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸甲酯，并用6-(3-溴苯甲酰基)苯并噻唑啉酮替代步骤C中的6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮。
步骤B3-{4-[2-(6-[(3-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
油。
实施例663-{4-[2-(6-[(Z)-(3-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯将实施例65中获得的化合物用乙醚吸收，将标题化合物以选择性方式沉淀并过滤得到(Z)异构体。
熔点86-88℃。
实施例675-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯由实施例39步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
熔点82-84℃。
实施例685-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]乙氧基)苯氧基}-2，2-二甲基戊酸第一种方法由实施例67中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点127-129℃。
第二种方法步骤A5-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸由实施例39步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点90-92℃。
步骤B5-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
熔点127-129℃。
实施例693-{4-[2-(6-[(3-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由实施例65中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点58-60℃。
实施例703-{4-[2-(6-[(Z)-(3-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸将实施例69中获得的化合物用乙醚吸收，将标题化合物以选择性方式沉淀并过滤得到(Z)异构体。
熔点74-76℃。
实施例715-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸由实施例39中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点148-150℃。
实施例723-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯步骤A3-{4-[2-(6-(2-溴苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯操作方法如实施例1的步骤A、B和C，但用2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸乙酯替代步骤A中2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸甲酯，并用6-(2-溴苯甲酰基)苯并噻唑啉酮替代步骤C中的6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮。
油。
步骤B3-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
油。
实施例733-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸第一种方法由实施例72中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
第二种方法步骤A3-{4-[2-(6-(2-溴苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由实施例72步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点64-66℃。
步骤B3-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亚氨基)甲基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例742-{4-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步骤A2-{4-[3-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[4-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯步骤B2-{4-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例752-{4-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一种方法由实施例74中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
第二种方法步骤A2-{4-[3-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由实施例74步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点121-122℃。
步骤B2-{4-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例762-{3-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步骤A2-{3-[3-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[3-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
步骤B2-{3-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例772-{3-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一种方法由实施例76中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
第二种方法步骤A2-{3-[3-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由实施例76步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点79-80℃。
步骤B2-{3-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例782-{3-[4-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步骤A2-{3-[4-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[3-(4-氯丁氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
步骤B2-{3-[4-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例792-{3-[4-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一种方法由实施例78中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
第二种方法步骤A2-{3-[4-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由实施例78步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点70-71℃。
步骤B2-{3-[4-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例802-{4-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步骤A2-{4-[3-(6-苯甲酰基-2-氧代-1 ，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[4-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
蜡状物。
步骤B2-{4-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例812-{3-[4-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步骤A2-{3-[4-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[3-(4-氯丁氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
熔点99-101℃。
步骤B2-{3-[4-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例822-{3-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步骤A2-{3-[3-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[3-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
蜡状物。
步骤B2-{3-[3-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例83N-丁酰基-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸步骤A4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-N-丁酰基苯基-丙氨酸由实施例16步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点146-148℃。
步骤BN-丁酰基-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例842-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步骤A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
熔点97-98℃。
步骤B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例31的步骤B。
实施例852-{3-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步骤A2-{3-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如实施例31的步骤A，但用2-[3-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
熔点115-116℃。
步骤B2-{3-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例31的步骤B。
实施例862-{3-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一种方法由实施例85中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
第二种方法步骤A2-{3-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基丙酸由实施例85步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点130-131℃。
步骤B2-{3-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例1的步骤D。
实施例87N-苯甲酰基-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸第一种方法由实施例17中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
第二种方法步骤AN-苯甲酰基-4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基-丙氨酸由实施例17步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点108-110℃。
步骤BN-苯甲酰基-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
实施例88N-[(苄氧基)羰基]-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸第一种方法由实施例14中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
第二种方法
步骤A4-]2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-N-[(苄氧基)羰基]苯基丙氨酸由实施例14步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例33。
熔点74-76℃。
步骤BN-[(苄氧基)羰基]-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B实施例893-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟乙酰基)氨基]-丙酸甲酯步骤A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟乙酰基)氨基]丙酸甲酯操作方法如实施例15的步骤A，但用三氟乙酰氯替代乙酰氯。
熔点60-62℃。
步骤B3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟乙酰基)氨基]丙酸甲酯由步骤A中获得的化合物开始，操作方法如实施例2的步骤B。
药理学研究实施例A急性毒性研究在对均由8只小鼠(26±2g)组成各组口服施用后评价急性毒性。在第一天中和治疗后两周中的每一天以定期间隔对动物进行观察。估算了LD50(导致50％动物死亡的剂量)，并证明了本发明化合物的低毒性。
实施例B在遗传模型中的功效在实验室动物中进行的突变和对饮食方案的不同敏感性使得可以建立患有非胰岛素依赖型糖尿病和与肥胖症以及与对抗胰岛素性有关的高脂血症的动物模型。
已有多种实验室建立了遗传小鼠模型(ob/ob)(Diabetes，1982，31(1)，1-6)和Zucker(fa/fa)大鼠，以了解这些疾病的生理病理学并试验新的抗糖尿病化合物的功效(Diabetes，1983，32，830-838)。
在ob/ob小鼠中的抗糖尿病作用和降血脂作用用10周龄的雌性ob/ob小鼠(Harlan)进行体内试验。使动物处于25℃、12小时的明-暗循环中。小鼠具有2g/l的基础高血糖症。根据它们的血糖随机选择动物，以形成6个组。将经腹膜内途径试验的化合物溶于二甲亚砜(10％)和Solutol(15％)混合物中，以便以10mg/kg的浓度、2.5ml/kg的体积施用，每天两次，持续4天。经口服途径试验的化合物以30mg/kg的浓度、2.5ml/kg 1％HEC的体积施用，每天两次，持续4天。对照组在与治疗组相同的条件下接受溶剂。通过测定末次施用后24小时的血糖以及通过每天测定体重来评价产物的活性。
本发明的化合物显示具有非常好的降血糖能力，与用作参比物的罗格列酮所获得的效果相当，但体重没有显著变化，而在相同条件下，罗格列酮在4天内显示出显著的体重增加。此外，在体内试验中未观察到副作用。
例如，实施例3的化合物与对照组相比使血糖降低51％，与在相同条件下用罗格列酮所观察到的61％相当。此外，用罗格列酮治疗的动物与对照组的体重增加相比体重增加33％，而实施例3的化合物在相同条件下与对照组相比使体重增加减少80％。
实施例C药物组合物1000片片剂，每片含有5mg活性成分3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯
(实施例3)..................................................................... 5g小麦淀粉.......................................................................20g玉米淀粉.......................................................................20g乳糖...........................................................................30g硬脂酸镁.......................................................................2g二氧化硅.......................................................................1g羟丙基纤维素...................................................................2g
权利要求
1.式(I)的化合物 其中·X代表氧或硫原子，或基团CH2或 其中R’2与R2一起形成另外的键，·R1和R2可以相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基，或者R1和R2一起形成氧代、硫代或亚氨基，也可能R2和R’2一起形成另外的键，·A代表(C1-C6)亚烷基链，其中一个CH2基团可被选自氧和硫的杂原子替代，或被基团NRa替代，其中Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或被亚苯基或亚萘基替代，·R3和R4可以相同或不同，各自代表氢或卤素原子或基团R、OR或NRR’，其中R和R’可以相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，或直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，或者当R3和R4被两个相邻的碳原子携带时，它们与携带它们的碳原子一起形成具有5或6个成员且可含有选自氧、硫和氮的杂原子的环。·R5和R6可以相同或不同，各自具有与上文所定义的R相同的含义，·D代表苯核，在这种情况下X不能代表上文所定义的基团 或者D代表吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪核，·B代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，这些基团被以下基团取代◆式(II)的基团 其中-R7代表基团 或 其中Z代表氧或硫原子，且R和R’可以相同或不同，如上文所定义，-且R8代表芳基、其中烷基部分含有1至6个碳原子且可为直链或支链的芳基烷基、杂芳基、其中烷基部分含有1至6个碳原子且可为直链或支链的杂芳基烷基、CN、四唑、-OR、-NRR’、 或 其中Z如上文所定义且R和R’可相同或不同，如上文所定义，◆或者基团R9，其中R9代表CN、四唑、 或 基团，其中Z如上文所定义，且R和R’可以相同或不同，如上文所定义，n代表0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，条件是R10和R11不能同时代表氢原子，或者B代表上文所定义的式(II)基团或基团R9，条件是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E构型，*芳基意指苯基、萘基或联苯基，这些基团可以被部分氢化，*杂芳基意指具有5至10个成员的任何单或双环芳基，其为双环杂芳基时可在一个环中被部分氢化，且其可含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，此处定义的芳基和杂芳基可被1至3个选自以下的基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基；NRbRc，其中Rb和Rc可以相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；酯、酰氨基、硝基、氰基和卤素原子，它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2一起形成氧代基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R3和R4代表氢原子，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中A代表亚乙氧基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中D代表苯核，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中X代表硫原子，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中R5代表氢原子，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中R5代表烷基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，其中R6代表未取代的苯基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
10.权利要求1的式(I)化合物，其中R6代表取代的苯基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中R6代表被卤素原子取代的苯基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
12.权利要求1的式(I)化合物，其中B代表被基团 取代的烷基，其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氢原子或烷基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
13.权利要求1的式(I)化合物，其中B代表被基团 取代的烷基，其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氢原子或烷基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
14.权利要求1的式(I)化合物，其中B代表被基团 取代的烷基，其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，代表氢原子或烷基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
15.权利要求1的式(I)化合物，其中B代表基团 其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氢原子或烷基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
16.权利要求1的式(I)化合物，其中B代表基团 其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氢原子或烷基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
17.权利要求1的式(I)化合物，其中B代表基团 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，代表氢原子或烷基，它们的对映异构体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
18.权利要求1的式(I)化合物，其为2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸对映异构体1、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸对映异构体2、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸对映异构体1、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸对映异构体2、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯、2-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基-丙酸、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸对映异构体1、3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸对映异构体2、3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸对映异构体1、3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸对映异构体2、3-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸。
19.权利要求1的式(I)化合物，其为2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯、2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸、N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸。
20.权利要求1的式(I)化合物，其为2-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-氨基-3-{4-[2-(6-[(羟基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯。
21.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(III)化合物作为原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定义，使其与式(IV)化合物在碱性介质中缩合， 其中A、B、R3和R4如式(I)中所定义且Hal代表卤素原子，得到式(V)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6、A、B、D和X如式(I)中所定义，使其与其中R5如式(I)所定义的式R5O-NH2化合物作用，得到式(I)化合物 其可根据常规分离技术纯化，如果需要将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，并且可行时，根据常规分离技术将其分离为其异构体。
22.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(III)化合物作为原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定义，使其与其中R5如式(I)中所定义的式R5O-NH2化合物缩合，得到式(VI)化合物 其中R1、R2、R5、R6、D和X如式(I)中所定义，使其与式(IV)化合物在碱性介质中缩合， 其中A、B、R3和R4如式(I)中所定义且Hal代表卤素原子，得到式(I)化合物 其可根据常规分离技术纯化，如果需要将其转化为与可药用的酸或碱的加成盐，并且可行时，根据常规分离技术将其分离为其异构体。
23.权利要求21的式(V)化合物 其中R6、D、X、A、R1、R2、R3、R4和B如权利要求1中所定义，其用作合成式I化合物的中间体。
24.药物组合物，其包含单独或与一种或多种可药用赋形剂混合的至少一种权利要求1至20或23中任一项的式(I)化合物或其与可药用的酸或碱的加成盐作为活性成分。
25.权利要求24的药物组合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防高脂血症、异常脂血症，更特别是治疗非胰岛素依赖型II型糖尿病、抗胰岛素性、葡萄糖不耐受、与X综合征相关的疾病、冠状动脉病和其它心血管疾病、肾病、视网膜病变、与内皮细胞活化相关的疾病、银屑病、多囊卵巢综合征、痴呆、骨质疏松症、肠炎性疾病、强直性肌营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄色瘤，而且也用于治疗或预防I型糖尿病、肥胖症、调节食欲、厌食、贪食症、神经性食欲缺乏，以及癌症疾病和特别是激素依赖型癌症如乳腺癌或结肠癌，且可用作血管生成抑制剂。
全文摘要
式(I)化合物(如图)其中X代表氧或硫原子，或基团CH
文档编号C07D235/12GK1590379SQ200410071128
公开日2005年3月9日 申请日期2004年7月28日 优先权日2003年7月28日
发明者V·勒克莱尔, S·帕尤, P·卡拉托, C·因特罗维涅, N·勒贝格, P·贝特洛, C·达奎特, J·A·布坦, D-H·凯尼亚尔, P·雷纳德 申请人:瑟维尔实验室