专利名称：带手性甲基侧链的ω－羟基酸衍生物的制作方法
技术领域：
本专利涉及带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物，该化合物可以是光学纯5-羟基-4-甲基戊酸(4R-5-羟基-4-甲基戊酸和4S-5-羟基-4-甲基戊酸)，光学纯4-羟基-3-甲基丁酸(3R-4-羟基-3-甲基丁酸和3S-4-羟基-3-甲基丁酸)的衍生物。它们以4R-4-甲基戊内酯，4S-4-甲基戊内酯，3R-3-甲基丁内酯和3S-3-甲基丁内酯为原料可以大量方便地制备。这类化合物是非常有用的手性合成砌块。
背景技术：
具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的手性合成砌块，X(CH2)mCHCH3(CH2)nY，在有机合成中有广泛的用途。这些手性合成砌块可以用于维生素E、维生素K等手性药物的合成，可以用于松干蚧性信息素等昆虫性信息素的合成(K.Mori，Tetrahedron1989，45，3233；阎凤鸣，化学生态学，科学出版社，2003)，可以用于具有广泛生物活性的天然产物的合成(Barton，S.D.，Comprehensive Natural ProductsChemistry，Elsevier Science Ltd，1999；Banfi，Let al，Synthesis，1993，1029；陈代杰，微生物药物学，华东理工大学出版社，1999)，也作为合成铁电液晶材料单体的原料(黄维垣等，高技术有机高分子材料进展，化学工业出版社，1994)。由于其在生物活性物质和功能材料合成上的重要性及其应用的广泛性，它们的合成受到了特别的重视(Servi，S.Microbial reagents in organic synthesis，399，KluwerAcademic Publishers，1992)具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的手性合成砌块可以通过不对称合成技术进行合成，常用的方法有通过引入手性辅基(Evans试剂、S(R)AMP等)或直接与手性底物反应(L-tartrate-(E)-crotyl、BINOL-TiX2等)。但是，合成的路线长，试剂昂贵，一般仅仅限于实验室克级规模合成。通过生物技术(如微生物的不对称酯水解)进行制备，或使用含有手性甲基的天然产物(天然的香茅醇、香茅醛)进行改造是大规模提供这类手性砌块的有效方法。但是目前能够提供的这类砌块品种有限，太长(＞7)或太短(＝3)的碳链给其应用带来不利因素。因此，发展能够大规模的获得具有手性甲基侧链的中等长度的双官能团结构特征的手性合成砌块的技术十分必要。
甾体皂甙元，如剑麻皂甙元，薯蓣皂甙元，蕃麻皂甙元，知母皂甙元，可以方便地从可再生资源中获得。它们有的已经被大规模生产，并且作为甾体药物生产的基本原料。在目前利用甾体皂甙元资源中，仅仅利用其A/B/C/D四个环部分，具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的F环部分通常作为废弃物处理。我们已经发展的用双氧水代替铬酐氧化降解甾体皂甙元的方法为从甾体皂甙元降解废液中获取光学纯甲基戊，丁内酯提供了保障(中国专利96116304.6，申请号00127974.2，01113196.9，0314164.1)，然而这类光学纯甲基内酯极易聚合，不便使用，必须进一步转化为稳定的化合物。本发明通过对获得的光学纯4-甲基戊内酯和光学纯3-甲基丁内酯进行改造，将其转化为稳定的链状化合物，提供了一系列中等长度的带手性甲基的双官能化合成砌块。
发明内容
本发明目的是提供带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物，具体地说是一种的光学纯4R-5-羟基-4-甲基戊酸，3R-4-羟基-3-甲基丁酸，4S-5-羟基-4-甲基戊酸，3S-4-羟基-3-甲基丁酸的衍生物，具有如下的结构通式本发明目的是提供一种带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物，它们的结构通式为 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，X＝R3或OR4，Y＝C1-C10烷基，其中R3＝氯、溴、碘、＝O、 苯硫基、苯亚砜基、苯砜基、甲硫基、甲基亚砜基、甲基砜基、乙硫基、乙基亚砜基、乙基砜基、丙硫基、丙基亚砜基或丙基砜基，R4＝H、C1-C4的烷基、苄基、对甲氧苄基、对氯苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基(Bz)、对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、2-四氢吡喃基、甲氧甲基、乙氧甲基、三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基叔丁基硅基；其中1)当R1＝H，R2＝Me，n＝0(R构型)Y＝Me，X≠OH，OTBDMS，＝O；Y＝Et时，X≠Br，I，SPh；Y＝t-Bu时，X≠OH，OTHP，OTBDMS，OTs；2)当R1＝H，R2＝Me，n＝0(S构型)Y＝Me，X≠Br，I，SO2Ph，＝O；Y＝Et时，X≠OH，Br，I，SPh，乙氧甲氧基，OBn；Y＝t-Bu时，X≠OH，OTs；3)当R1＝H，R2＝Me，n＝1(R构型)Y＝Me，X≠OH，Br，OAc，OTBDMS，＝O；Y＝Et时，X≠OH，Br，OTHP，OTBDMS；Y＝t-Bu时，X≠OH，＝O；4)当R1＝H，R2＝Me，n＝1(S构型)Y＝Me，X≠OTHP，＝O；Y＝Et时，X≠OTHP，OTBDMS；其中＝O构成碳上醛基、Bn为苄基、Ac为乙酰基、Bz为苯甲酰基、Ts为对甲基苯磺酰基、Ms为甲基磺酰基、THP为2-四氢吡喃基、MOM为甲氧甲基、TMS为三甲基硅基、TES为三乙基硅基、TBDMS为二甲基叔丁基硅基，TBDPS为二苯基叔丁基硅基。
本发明的化合物进一步说可以是光学纯4R-5-羟基-4-甲基戊酸，3R-4-羟基-3-甲基丁酸，4S-5-羟基-4-甲基戊酸，3S-4-羟基-3-甲基丁酸的衍生物等，其结构式可以如下的化合物
和 本发明的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物以结构式为 的光学纯的β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯为原料，其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1。具体地说是以4R-4-甲基戊内酯，3R-3-甲基丁内酯，4S-4-甲基戊内酯，3S-3-甲基丁内酯为起始原料制备得到。
本发明的方法中，上述的光学纯的内酯使用以下方法进行开环a)在醇中，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，2-丁醇、异丁醇，叔丁醇等，内酯与酸(硫酸，氢卤酸，硝酸，磷酸，对甲基苯磺酸，甲基磺酸，酸性树脂)或碱(氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠)，在室温到回流温度反应0.5-50小时，得到开环化合物，所述的内酯与醇的摩尔比为1∶1-1000，内酯与酸的摩尔比为1∶0.01-1，内酯与碱的摩尔比为1∶0.01-1。
b)在惰性溶剂(乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯)或醇(甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，2-丁醇、异丁醇，叔丁醇)中，内酯与亲核试剂在室温到回流温度反应0.5-50小时，得到开环化合物。亲核试剂为HX(X＝Cl，Br，I)，HSR(R＝H，C1-C10的烷基，苯基，苄基)，二甲氧基缩甲醛，所述的内酯与溶剂或醇的摩尔比为1∶1-1000，内酯与亲核试剂的摩尔比为1∶1-20。
本发明的发明主要优点有1)充分利用了双氧水氧化降解甾体皂甙元废液中的光学纯4-甲基戊内酯，3-甲基丁内酯。污染少，产率高，后处理简单，充分的利用了资源。
2)降解得到的4-甲基戊内酯，3-甲基丁内酯容易聚合，不便使用和保存，本发明将其改造成为方便使用的具有手性甲基侧链的中等长度的双官能团结构特征的手性合成砌块，这类手性砌块可以作为合成含手性甲基的天然产物和药物的起始原料，使用其它的方法合成这类化合物非常复杂。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，Y＝C1-C4烷基4R-5-羟基-4-甲基-戊酸异丙酯在1克氢溴酸催化下，11.4克4R-4-甲基-戊内酯(多聚体和单体的混合物)在20mL无水异丙醇中回流2小时，乙醚提取，水洗，硫酸镁干燥，抽干得16.2克4R-5-羟基-4-甲基-戊酸异丙酯。收率93％。
C9H18O3(174.24)元素分析C％＝62.24；H％＝10.23；质谱(M+，174)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.32(m，1H)，3.45(d，J＝6.3Hz，2H)，2.2-2.6(m，3H)，1.3-1.7(m，3H)，1.34(d，J＝3.6Hz，6H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。
使用上述方法合成了4S-5-羟基-4-甲基-戊酸叔丁酯(产率75％)，元素分析C％＝63.64；H％＝10.53；质谱(M+，188)；3R-3-羟基-3-甲基-丁酸乙酯(产率90％)，
元素分析C％＝57.42；H％＝10.01；质谱(M+，146)；3S-3-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(产率94％)，元素分析C％＝54.4；H％＝9.50；质谱(M+，132)。
实施例2 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，Y＝C1-C4烷基4R-5-氧代-4-甲基-戊酸乙酯同实施例1的方法合成4R-5-羟基-4-甲基-戊酸乙酯。
4R-5-羟基-4-甲基-戊酸乙酯500毫克溶解于10ml二氯甲烷，加入1.2eq铬酸吡啶盐(PDC)，室温搅拌20分钟，过滤，滤液水洗两次，旋干溶剂，柱层析得到420毫克无色油。产率84％。
C8H14O3(158.19)元素分析C％＝61.14；H％＝8.45；质谱(M+，158)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，3.65(m，2H)，2.4(m，1H)，2.38(d，J＝7.5Hz，2H)，2.1(m，1H)，1.7(m，1H)，1.34(t，J＝6.6Hz，3H)，1.13(d，J＝7.2Hz，3H)。
使用上述方法合成了3R-3-氧-3-甲基-丁酸乙酯(产率80％)，元素分析C％＝58.04；H％＝8.60；质谱(M+，144)；3S-3-氧-3-甲基-丁酸叔丁酯(产率84％)，元素分析C％＝62.65；H％＝9.53；质谱(M+，172)。
实施例3
其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，X＝Cl，Br，Y＝C1-C4烷基4R-5-氯-4-甲基-戊酸甲酯11.4克4R-4-甲基-戊内酯(多聚体和单体的混合物)溶解于在50mL无水甲醇中，通入30克HCl气体，搅拌1小时，乙醚提取，水洗至中性，硫酸镁干燥，抽干，减压蒸馏得46℃/0.2mmHg的无色油状物4R-5-氯-4-甲基-戊酸甲酯13.6克。收率83％。
C7H13ClO2(164.63)元素分析C％＝51.37；H％＝8.25；质谱(M+，164)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.38(m，2H)，2.35(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6(m，1H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H)。
4S-5-碘-4-甲基-戊酸叔丁酯同上述方法合成了4S-5-溴-4-甲基-戊酸叔丁酯，4S-5-溴-4-甲基-戊酸叔丁酯2.5克溶于20mL丙酮，加入10当量NaI，室温搅拌2天，乙醚提取，水洗三次。旋干溶剂，柱层析得到2.3克淡红色油(77％)。
C10H19IO2(298.16)元素分析C％＝40.78；H％＝6.22；质谱(M+，298)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(m，2H)，2.3(m，2H)，1.7(m，2H)，1.65(s，9H)，1.5(m，1H)，1.10(d，J＝6.3Hz，3H)。
使用上述方法合成了3R-3-溴-3-甲基-丁酸甲酯(产率82％)，元素分析C％＝36.45；H％＝5.74；质谱(M+，194)；3S-3-溴-3-甲基-丁酸丁酯(产率84％)，元素分析C％＝45.68；H％＝7.21；质谱(M+，236)；4S-5-碘-4-甲基-戊酸甲酯(产率73％)，元素分析C％＝33.14；H％＝5.22；质谱(M+，256)。
实施例4 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，PG为羟基保护基，Y＝C1-C4烷基。
4R-5-甲氧甲氧基-4-甲基-戊酸甲酯29克4R-5-羟基-4-甲基-戊酸甲酯溶解于200mL二氯甲烷中，加入28克DBU(1，8二氮二环[5，4，0]十一-7-烯)和17克氯甲氧基甲烷，室温搅拌4小时，产物水洗两次，硫酸镁干燥。旋干溶剂，减压蒸馏50℃/0.2mmHg得到37.5克无色油。产率98％。
C9H18O4(190.24)元素分析C％＝56.78；H％＝9.22；质谱(M+，190)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.61(s，2H)，3.67(s，3H)，3.37(d，J＝3.9Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.4(m，2H)，1.8(m，2H)，1.5(m，1H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
使用上述方法合成了3R-3-苄氧基-3-甲基-丁酸丁酯(产率72％)，元素分析C％＝72.49；H％＝9.35；质谱(M+，264)；3S-3-叔丁基二苯基硅氧基-3-甲基-丁酸乙酯(产率94％)，元素分析C％＝71.43；H％＝8.42；质谱(M+，384)；4R-5-苯甲酰氧基-4-甲基-戊酸丁酯(产率83％)，元素分析C％＝68.55；H％＝8.34；质谱(M+，292)；4S-5-乙氧甲氧基-4-甲基-戊酸丁酯(产率93％)，元素分析C％＝63.45；H％＝10.74；质谱(M+，246)。
实施例5 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，X＝C1-C3烷基或苯基，Y＝C1-C4烷基。4R-5-苯硫基-4-甲基-戊酸甲酯2.0克4R-4-甲基-戊(多聚体和单体的混合物)溶解于20ml无水甲醇，加入1.5当量甲醇钠，1.2当量苯硫醇，室温搅拌1小时，产物乙醚提取，水洗至中性，硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析得到2.4克无色油。产率72％。
C13H18O2S(238.35)元素分析C％＝65.32；H％＝7.36；质谱(M+，238)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.0-7.2(m，5H)，3.81(s，3H)，2.8(m，2H)，2.2(m，2H)，1.9(m，1H)，1.6(m，2H)，0.99(d，J＝6.3Hz，3H)。
使用上述方法合成了3R-4-乙硫基-3-甲基-丁酸甲酯(产率69％)，元素分析C％＝54.53；H％＝8.73；质谱(M+，176)；3S-4-苯硫基-3-甲基-丁酸甲酯(产率65％)，元素分析C％＝64.32；H％＝7.32；质谱(M+，224)；4S-5-苯硫基-4-甲基-戊酸乙酯(产率70％)，元素分析C％＝66.65；H％＝8.24；质谱(M+，252)。
实施例6 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，X＝C1-C3烷基或苯基，Y＝C1-C4烷基4R-5-苯砜基-4-甲基-戊酸甲酯1.2克4R-5-苯硫基-4-甲基-戊酸甲酯溶解于20ml乙酸乙酯，加入2当量六水硝酸铁，室温搅拌2小时，产物水洗，硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析得到的1.2克无色油溶解于100ml乙酸乙酯，加入1.2当量70％ m-CPBA，室温搅拌2小时，产物Na2CO3洗，水洗，硫酸镁干燥。旋干溶剂，柱层析得到1.1克无色油。产率86％。
C13H18O4S(270.34)元素分析C％＝57.43；H％＝6.72；质谱(M+，270)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.8-7.4(m，5H)，3.66(s，3H)，3.1-2.9(m，2H)，2.29(m，2H)，2.13(m，1H)，1.80(m，1H)，1.55(m，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)。
使用上述方法合成了3R-4-乙砜基-3-甲基-丁酸甲酯(产率85％)，元素分析C％＝46.48；H％＝7.54；质谱(M+，204)；4S-5-苯砜基-4-甲基-戊酸乙酯(产率86％)，元素分析C％＝59.24；H％＝7.45；质谱(M+，284)。
权利要求
1，一种带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物，具有如下的结构通式； 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，X＝R3或OR4，Y＝C1-C10烷基，其中R3＝氯、溴、碘、＝O、 苯硫基、苯亚砜基、苯砜基、甲硫基、甲基亚砜基、甲基砜基、乙硫基、乙基亚砜基、乙基砜基、丙硫基、丙基亚砜基或丙基砜基，R4＝H、C1-C4的烷基、苄基、对甲氧苄基、对氯苄基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、2-四氢吡喃基、甲氧甲基、乙氧甲基、三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基叔丁基硅基；其中1)当R构型，R1＝H，R2＝Me，n＝0Y＝Me，X≠OH，OTBDMS，＝O；Y＝Et时，X≠Br，I，SPh；Y＝t-Bu时，X≠OH，OTHP，OTBDMS，OTs；2)当S构型，R1＝H，R2＝Me，n＝0Y＝Me，X≠Br，I，SO2Ph，＝O；Y＝Et时，X≠OH，Br，I，SPh，乙氧甲氧基，OBn；Y＝t-Bu时，X≠OH，OTs；3)当R构型，R1＝H，R2＝Me，n＝1Y＝Me，X≠OH，Br，OAc，OTBDMS，＝O；Y＝Et时，X≠OH，Br，OTHP，OTBDMS；Y＝t-Bu时，X≠OH，＝O；4)当S构型，R1＝H，R2＝Me，n＝1Y＝Me，X≠OTHP，＝O；Y＝Et时，X≠OTHP，OTBDMS；其中Bn为苄基、Ac为乙酰基、Bz为苯甲酰基、Ts为对甲基苯磺酰基、Ms为甲基磺酰基、THP为2-四氢吡喃基、MOM为甲氧甲基、TMS为三甲基硅基、TES为三乙基硅基、TBDMS为二甲基叔丁基硅基，TBDPS为二苯基叔丁基硅基。
2，一种如权利要求1所述的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物，其特征是具有如下的结构式 其中Bn、Ac、THP、MOM、TBDMS和TBDPS如权利要求1所述。
3.一种如权利要求1所述的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物的制备方法，其特征是通过下述方法制得a)在醇中，光学纯的β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯与酸或碱在室温到回流温度反应0.5-50小时，得到开环化合物，所述的内酯与醇的摩尔比为1∶1-1000，内酯与酸的摩尔比为1∶0.01-1，内酯与碱的摩尔比为1∶0.01-1；b)在惰性溶剂或醇中，β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯与亲核试剂在室温到回流温度反应0.5-50小时，得到开环化合物，所述的β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯与溶剂或醇的摩尔比为1∶1-1000，β-甲基丁内酯或γ-甲基戊内酯与亲核试剂的摩尔比为1∶1-20；所述的亲核试剂是HX，HSR或二甲氧基缩甲醛；其中，X＝Cl、Br或I；R＝H、C1-C10的烷基、苯基或苄基；
4.如权利要求3所述的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物的制备方法，其特征是所述的光学纯的β-甲基丁内酯和γ-甲基戊内酯是光学纯的4R-4-甲基戊内酯、3R-3-甲基丁内酯、4S-4-甲基戊内酯或3S-3-甲基丁内酯。
5.如权利要求3所述的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物的制备方法，其特征是所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、异丁醇或叔丁醇。
6.如权利要求3所述的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物的制备方法，其特征是所述的酸是硫酸、氢卤酸、硝酸、磷酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸或酸性树脂。
7.如权利要求3所述的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物的制备方法，其特征是所述的碱是一价金属的氢氧化物或一价金属的醇盐。
8.如权利要求3所述的带手性甲基侧链的ω-羟基酸衍生物的制备方法，其特征是所述的惰性溶剂是乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯或甲苯。
全文摘要
本发明是一种带手性甲基侧链的ω－羟基酸衍生物，具有如右的结构通式是以4R－4－甲基戊内酯，3R－3－甲基丁内酯，4S－4－甲基戊内酯，3S－3－甲基丁内酯为起始原料制备得到。本发明提供了一种大规模的获得具有手性甲基侧链的中等长度的双官能团结构特征的手性合成砌块的技术。
文档编号C07C317/44GK1660766SQ200410093260
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月21日 优先权日2004年12月21日
发明者田伟生, 丁凯, 黄悦 申请人:中国科学院上海有机化学研究所