专利名称：作为治疗诸如类风湿性关节炎的炎性疾病的p38激酶抑制剂的(6－(苯氧基)－吡啶并[3 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作p38蛋白激酶抑制剂的某些喹唑啉化合物。本发明特别涉及2-氨基-6-苯氧基取代的7-氮杂喹唑啉化合物、包括这些化合物的药物制剂及其使用方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)属于定向脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双磷酸化激活它们的底物。该激酶通过大量包括营养和渗透压应力、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子在内的信号激活。MAP激酶中有一组是包括多种同工型的p38激酶组(例如，p38α、p39β、p38γ和p38δ)。该p38激酶负责磷酸化和激活转录因子(以及其它激酶)，且其本身被物理和化学应力、促炎性细胞因子和细菌脂多糖激活。
更重要的是，已经表明p38磷酸化的产物介导包括TNF、IL-1和IL-6的炎性细胞因子以及环加氧酶-2(COX-2)的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种病症和疾病。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨嗜细胞产生的细胞因子。其过量或无控制的产生在类风湿性关节炎的病理学中发挥病因的作用。最近，已经表明TNF产生的抑制在治疗炎性疾病、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、局限性回肠炎，多发性硬化和哮喘方面有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)在内的疱疹病毒、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨嗜细胞产生的并且在许多包括类风湿性关节炎、发热和骨重吸收的减弱在内的病理生理反应中起作用。
通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减轻和缓解许多这些疾病的病症。p38MAP激酶抑制剂已经在几种疾病模型中表现出功效，包括关节炎和其它关节疾病；脓毒病；中风；心肌梗死；呼吸器官炎性疾病，诸如慢性阻塞性肺病和哮喘；和广泛的炎性疾病。本发明提供了某些用于抑制p38激酶的2-氨基-6-苯氧基取代的喹唑啉化合物。与本文同时提交和转让给本受让人的美国专利申请顺序号US60/463229中公开了用作p38激酶抑制剂的2-氨基-6-苯氧基取代的喹唑啉化合物并将所述申请的全部内容引入本文作为参考。
本发明在第一个方面中提供了具有通式(I)或(II)的化合物及其异构体、前体药物和药学上可接受的盐 或 其中R选自(a)任选被1-3个R17取代的烷基；(b)任选被1、2或3个选自R18的基团取代的环烷基；和(c)任选取代的芳基；Q选自烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环和被如下基团中的1、2或3个取代的烷基卤素、氰基、-OR8、-SR8、-C(＝O)R8、-C(O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-C(O)2NR8R9、-S(O)pR10、-S(O)2NR8R9、-NR8R9、环烷基、取代的环烷基、杂环和/或取代的杂环；R6为氢或低级烷基；R7选自氢、烷基、取代的烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和任选取代的环烷基、杂环、芳基或杂芳基；R8和R9(i)独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环和取代的杂环；或(ii)当R8和R9与同一氮原子连接时(如在-C(＝O)NR8R9、-S(O)2NR8R9和-NR8R9中)，R8和R9可以一起形成任选取代的杂环；
R10为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环或取代的杂环；R17在每次出现时均独立地选自卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基或任选取代的苯基、苄基、苯氧基、苄氧基或环烷基；R18在每次出现时均独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷氧基、酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基或任选取代的苯基、苯氧基、苄氧基、环烷基、杂环或杂芳基；且p为1或2。
此外，在如上所述的化合物[它们在下文中称作(i)]中，优选下列化合物(ii)(i)的化合物，其中Q选自烷基或具有通式-C(R1R2R3)的取代的烷基；R1、R2和R3选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(C1-4亚烷基)-S(O)pr10、-(C1-4亚烷基)-C(O)2R8、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环烷基，其中所述的环烷基和杂环依次任选被至多R12之一和至多R14之一取代；且如果化合价允许，则R12和R14独立地选自C1-4烷基、羟基、氧代(＝O)、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)和-S(O)2(C1-4烷基)。
(iii)(i)或(ii)的化合物，其中R为被低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和硝基中的1-2个取代的苯基。
(iv)(iii)的化合物，其中R为 且R4和R5选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。
(v)(iv)的化合物，其中R4和R5均为卤素。
(vi)(i)-(v)中任意一项的化合物，其中R6和R7均为氢。
(vii)(i)的化合物，其中Q为C1-6烷基或羟基(C1-6烷基)。
(viii)(i)的化合物，其中Q为任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环。
(ix)(viii)的化合物，其中Q为环己基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中所述的环各自依次任选至多被低级烷基、-OH、-C(O)2(C1-4烷基)和/或-S(O)2(CH3)中的2个取代。
(x)(i)的化合物，具有如下通式 (xi)(i)的化合物，具有如下通式 其中R4和R5均为卤素；X为-O-、-C(＝O)-、-N(R12a)-或-CH(R12b)-；R12a选自氢、C1-4烷基、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R12b选自氢、C1-4烷基、-OR15、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R14选自C1-4烷基、氧代(＝O)、-OR15、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R15选自氢和C1-4烷基；q为0或1；且r为0、1或2。
(xii)(xi)的化合物，其中
R4和R5均为氟。
(xiii)(xi)或(xii)的化合物，其中X为-NR12a-，R12a为-S(O)2(C1-4烷基)，且q为1。
(xiv)具有通式(Ip)的化合物或其异构体、前体药物或药学上可接受的盐 其中Q为烷基、取代的烷基或任选取代的环烷基或杂环，条件是Q不为芳烷基或杂芳烷基；且R4和R5均为卤素。
(xv)(xiv)的化合物，其中R4和R5均为氟。
(xvi)(xiv)的化合物，其中Q为任选取代的单环环烷基或杂环。
本发明在第二个方面中提供了药物组合物，它含有治疗有效量的通式(I)、(II)的化合物或其盐和赋形剂。
本发明在第三个方面中提供了本文公开的制备通式(I)或(II)化合物的方法。
本发明在第四个方面中提供了本文公开的用于制备通式(I)或(II)化合物的新中间体。
本发明在第五个方面中提供了用于医学疗法或诊断，尤其是用于治疗p38-介导的疾病的通式(I)、(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明在第六个方面中提供了通式(I)、(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗p38-介导的疾病的药物中的应用。
除非另有说明，用于本说明书和权利要求中的下列术语具有如下所述的含义。
本文所用的术语″烷基″指的是1-8个碳原子(优选1-6个碳原子)的直链或支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔-丁基、戊基。″低级烷基″指的是1-4个碳原子的烷基。当在碳原子后使用下标时，该下标指的是所命名的基团可以含有的碳原子数。因此，例如C1-4烷基指的是1-4个碳原子的烷基(即低级烷基)，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
″亚烷基″指的是1-8个(优选1-6个碳原子)的直链或支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基。当涉及的亚烷基连接基作为在-Y-S(O)2R、-Y-C(O)2NRR、-Y-S(O)2NRR上时，其中Y为亚烷基，应理解亚烷基可以为直链或支链亚烷基且涉及的取代基可以与亚烷基的直链或支链中任意的碳原子连接。因此，例如基团-Y-S(O)2R可以包括，但不限于-CH2-S(O)2R、-CH2-CH[S(O)2R]-CH3、-CH2-CH{CH2CH[S(O)2R]CH3}CH3。
当术语″烷基″作为另一个术语后的后缀在″苯基烷基″或″羟基烷基″使用时，它用以指如上所述被一个或多个(优选一个)取代基取代的烷基，所述的取代基选自其它具体命名的基团。因此，″苯基烷基″包括苄基、苯乙基、2-苯基丁基。″羟基烷基″包括2-羟乙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、3，4-二羟丁基。因此，本文所用的术语″羟基烷基″用于定义下述杂烷基的子基团。就″取代的环烷基烷基″而言，它用以指如上所述被1-2个如下所述的取代环烷基取代的烷基，且同样″取代的杂环烷基烷基″指的是如上所述被1-2个如下所述的取代杂环基团取代的烷基。
术语″取代的烷基″指的是如上所述含有1、2、3或4个取代基(优选1-2个)的烷基，所述的取代基独立地选自由卤素、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环和/或取代的杂环组成的组，其中Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，且Rc选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，且Ra、Rb和Rc各自依次任选被如下基团中的1、2或3个取代烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基和/或被如下基团中的1-2个取代的C1-4烷基卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、-SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基。
″酰基″指的是基团-C(＝O)R′，其中R′为烷基、取代的烷基、芳基或芳基烷基。
″烷氧基″指的是基团OR′，其中R′为烷基或取代的烷基。″低级烷氧基″为基团-OR′，其中R′为C1-4烷基。
″烷氧羰基″指的是基团COOR′，其中R′为如上所述的烷基或取代的烷基。
″烷基磺酰基″指的是基团-S(O)2R′，其中R′为如上所述的烷基或取代的烷基。
当本文涉及甲酰胺基团-CO2NRR(例如在-C(O)2NR8R9上)时，应理解它指的是基团-O-C(＝O、)-NRR。
当术语″氧基″作为另一个具体命名的基团后的后缀如在″芳氧基″、″杂芳氧基″或″芳烷氧基″使用时，它指的是作为连接另一个具体命名的基团的连接基出现的氧原子。因此，例如″芳氧基″指的是基团-O-R，其中R为芳基；″杂芳氧基″指的是基团-O-R′，其中R′为杂芳基；且″芳烷氧基″指的是基团-O-R″，其中R″为芳基烷基，诸如苄基。类似地，″取代的芳氧基″指的是基团-O-R，其中R为取代的芳基，且″取代的杂芳氧基″指的是基团-O-R′，其中R′为取代的杂芳基。
″氨基″指的是基团NH2。因此，氨基烷基指的是含有氨基取代基的烷基，例如-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH(NH2)-CH3。烷基氨基指的是具有通式-NHR的一烷基氨基以及具有通式-NRR的二烷基氨基，其中R各自独立为烷基、取代的烷基、杂环、取代的杂环、环烷基或取代的环烷基。因此，烷基氨基烷基指的是被-NHR和/或-NRR中的1-2个取代的烷基。″低级氨基烷基″指的是基团-NHR′或-NR′R′，中R′各自为C1-4烷基。
术语″芳基″指的是一价单环或双环部分，其中环中的至少一个为芳族碳环部分。因此，术语″芳基″包括苯基、1-萘基和2-萘基。术语″芳基″还包括含有与之稠合的第二个非芳族碳环的苯环或杂芳基或杂环环，诸如苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并哌啶基、苯并环己基，不过，条件是连接点位于苯环上。优选″芳基″为6-10个环原子的单环或双环芳族烃基。
″取代的芳基″为如上所述含有一个或多个(优选1、2或3个)取代基的芳基，所述的取代基独立地选自由卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rp、-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORp、-Y-NRpRq、-Y-C(＝O)Rp、-Y-C(O)2Rp、-Y-C(＝O)NRpRq、-Y-C(O)2NRpRq、-Y-S(O)0-2Rp、-Y-NRS(O)2Rq、-Y-S(O)2NRpRq和/或-Y-NRC(＝O)NRpRq组成的组，其中Y不存在或为C1-4亚烷基，R为氢、低级烷基或羟基C1-4烷基，且Rp和Rq独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，但当所述的取代基为-YS(O)1-2Rp或-Y-NRS(O)2Rp时，Rp在这些情况中不为氢。且在每种情况中，Rp和/或Rq各自依次任选被如下基团中的1-2个取代烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、-SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基。芳基取代基的优选基团选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、卤代烷氧基和烷氧基。在该基团中，尤其优选的芳基取代基为卤素、烷基和烷氧基。更具体地说，术语″取代的芳基″包括，但不限于氟苯基、二氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基。
术语″取代的苯基″指的是含有一个或多个取代基的苯基，所述的取代基独立地选自如上对取代的芳基所述的基团。
术语″碳环″指的是所有环原子均为碳原子的环状基团，包括饱和、部分不饱和和不饱和环。优选碳环为3-10个环原子的部分。
本文所用的术语″环烷基″指的是3-7个环碳原子的饱和或部分不饱和一价单环碳环部分且进一步包括含有1、2或3个桥头碳原子的碳-碳桥和/或含有与之稠合的第二个环的这类环，应理解所述的第二个稠合环可以为非芳族碳环或杂环，其中连接点位于非芳族碳环部分上。因此，术语″环烷基″包括诸如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等这类基团。另外，环烷基中的一个或两个碳原子可以任选含有羰基氧基团，例如环上的一个或两个原子可以为通式-C(＝O)-的部分。优选″环烷基″为3-7个环碳的饱和一价烃基且环烷基中的一个或两个碳原子可以任选含有羰基氧基团。
″取代的环烷基″为如上所述含有1、2或3个取代基的环烷基，所述的取代基独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rs、-Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORs、-Y-NRsRt、-Y-C(＝O)Rs、-Y-C(O)2Rs、-Y-C(＝O)NRsRt、-Y-C(O)2NRsRt、-Y-S(O)0-2Rs、-Y-NRS(O)2Rs、-Y-S(O)2NRsRt和/或-Y-NRC(＝O)NRsRt，其中Y不存在或为C1-4亚烷基，R为氢、低级烷基或羟基C1-4烷基且Rs和Rt独立地选自氢、烷基、环烷基和杂环，但当所述的取代基为-YS(O)1-2Rs或Y-NRS(O)2Rs时，Rs在这些情况中均不为氢。在每种情况中，Rs和/或Rt各自依次任选被如下基团中的1-2个取代烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、-SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基。用于取代的环烷基的优选取代基包括-(亚烷基)n-羟基、-(亚烷基)n-低级烷氧基、-(亚烷基)n-SO2(低级烷氧基)和-(亚烷基)n-CO2(低级烷氧基)，其中n为0、1或2。
术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”在指取代基时是指氟、氯、溴或碘(优选氟或氯)。
术语“卤代烷基”指的是被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3，且进一步包括诸如全氟烷基这类所有烷基氢均被氟原子取代的烷基。
术语“卤代烷氧基”指的是如上所述通过氧原子连接的卤代烷基，例如，它包括-O-CH2Cl、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CCl3。
本文所用的术语“杂烷基”指的是上述定义的烷基部分，其中1、2或3个氢原子被取代基取代，所述的取代基独立地选自由-ORd、-NRdRe和S(O)nRd(其中n为0-2的整数)组成的组，条件是杂烷基部分的连接点是通过碳原子，其中Rd和Re选自氢、烷基、取代的烷基(但不包括芳烷基或杂芳烷基)、环烷基、取代的环烷基、杂环和取代的杂环，但当Rd与S(O)nRd连接且n为1或2时，Rd不为氢。另外，当Rd和Re与同一氮原子连接时，它们可以一起形成任选取代的杂环基或杂芳基环。有代表性的实例包括，但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基。
″杂环″、″杂环基″或″杂环的″指的是饱和或部分不饱和的非芳族单环或双环部分，其中1个或2个环原子为选自N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)的杂原子，其余环原子为碳原子且1个或2个碳原子还可以任选含有羰基氧基团，例如环上的1个或2个原子为通式-C(＝O)-的部分。因此，术语杂环包括诸如四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基这类环。就双环杂环的情况而言，两个环之一可以为具有连接点的非芳族碳环，不过，该连接点在杂环上。优选″杂环″、″杂环基″或″杂环的″为3-10个环原子的部分。
″取代的杂环″或″取代的杂环″指的是含有1、2或3个取代基(优选1-2个取代基)的杂环，所述的取代基选自由卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rs、-Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORs、-Y-NRsRt、-Y-C(＝O)Rs、-Y-C(O)2Rs、-Y-C(＝O)NRsRt、-Y-C(O)2NRsRt、-Y-S(O)0-2Rs、-Y-NRS(O)2Rs、-Y-S(O)2NRsRt和/或-Y-NRC(＝O)NRsRt组成的组，其中Y、R、Rs和Rt如上述对取代的环烷基所定义，使得Rs和Rt在每种情况中依次任选独立地被1-2个如上述对取代的环烷基定义中所述的其它基团取代。用于取代的杂环的优选取代基包括-(亚烷基)n-羟基、-(亚烷基)n-低级烷氧基、-(亚烷基)n-SO2(低级烷氧基)和-(亚烷基)n-CO2(低级烷氧基)，其中n为0、1或2。
″杂芳基″指的是含有1、2、3或4个杂原子的5-6个环原子的一价单环芳族部分，所述的杂原子各自独立地选自N、O或S，剩余的环原子为碳且还包括含有与之稠合的第二个5-6个环原子的环的这类环，其中第二个稠合环可以为芳族或非芳族的且可以为碳环、杂环或杂芳基环，条件是在这类情况中，连接点在含有至少一个杂原子的芳族环上。因此，术语杂芳基包括，但不限于吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并异三唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并苯硫基、二苯并呋喃和苯并二吖庚因-2-酮-5-基及其衍生物。
″取代的杂芳基″为含有1、2或3个(优选1或2个)取代基的杂芳基环，所述的取代基选自由卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rp、-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORp、-Y-NRpRq、-Y-C(＝O)Rp、-Y-C(O)2Rp、-Y-C(＝O)NRpRq、-Y-C(O)2NRpRq、-Y-S(O)O2Rp、-Y-NRS(O)2Rq、-Y-S(O)2NRpRq和/或-Y-NRC(＝O)NRpRq，其中Y、R、Rp和Rq如上述对取代的芳基所定义，使得Rp和Rq在每种情况中依次独立地任选被1-2个如上述对取代的芳基定义中所述的其它取代基取代。用于取代的杂芳基的优选取代基包括烷基、卤代烷基、杂环基、卤素、硝基、氰基和-(亚烷基)n-CO2R(其中n为0或1且R为氢或烷基)。
“离去基团”具有常规与它在合成有机化学中有关的含义，即能够被亲核体取代的原子或基团，且包括卤素(诸如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。
″任选″或″任选地″指的是随后所述的情况可以，但不一定发生且包括这种情况发生的情形和它不发生的情形。例如，″任选取代的环烷基″指的是如上所述的环烷基和取代的环烷基。当术语″任选取代的″位于排列成行或连串的许多不同类型环前时，例如在″任选取代的环烷基或杂环″或″任选取代的碳环或杂环″或″任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环″上，其含义上术语″任选取代的″修饰了以排列成行或连串的确定的各环。
当术语″任选取代的″在具体命名的环状基团中使用时，诸如″任选取代的环己基″或″任选取代的哌啶基″，应理解用于这类具体命名的环的任选取代基可以选自上述该类具体命名的基团为其中成员的取代基组。因此，例如，″任选取代的环己基″可以为未被取代的环己基或含有1、2或3各选自上述对取代环烷基所述的取代基的环己基。
如果本文涉及喹唑啉环的C5、C6、7-氮杂或C8碳原子，那么环碳原子的编号如下 用于定义如上所述的化学基团的优选基团为特别以实施例中为典型的那些基团。
“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、非毒性的并且既无生物学上的也无其它不需要的不良作用的赋形剂。该术语包括兽药以及人类药用可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或一种以上的这类赋形剂。
化合物的“药学上可接受的盐”指的是一般安全、非毒性的且既无生物学上的也无其它不需要的不良作用的盐。这类盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时生成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位时生成的盐，所述的有机碱诸如为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺。
在本文中术语“前体-药物”和“前体药物”可以互换使用，并且是指当将此类前体药物给予哺乳动物受试者时在体内可以释放出通式I的活性母体药物的任意化合物。通式I的化合物的前体药物是通过修饰通式(I)的化合物中存在的一个或多个官能团来制得，制备所采用的方式应使该修饰可以体内裂解释放出母体化合物。前体药物包括通式(I)的化合物，其中羟基、氨基、或巯基分别与任何可以在体内裂解再生出游离羟基、氨基或巯基的基团结合。前体药物的实例包括，但不限于通式(I)的化合物中的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)。
“保护基”是指当连接到分子中的反应性基团上时掩蔽、减少或防止所连接基团的反应性的原子或原子团。保护基的实例可以参见Green和Wuts，《有机化学的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，2nd ed.1991)，和Harrison和Harrison等，《有机合成方法概要》(Compendium of Synthetic Organic Methods)，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。有代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羟基保护基包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，诸如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易感该疾病，但不曾经历或显现出疾病的该症状；(2)抑制疾病发展，也就是阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；和(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”是指当给予哺乳动物治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据诸如给予的化合物、所治疗的疾病类型、疾病情况的发展或严重程度以及所治疗哺乳动物的年龄、体重和一般健康这类因素的不同而改变。
具有相同的分子式但性质或它们原子的键合顺序，或它们原子的空间排列不同的化合物称作“异构体”。原子的空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映体”且相互成不可重叠镜像的立体异构体称作“对映体”。当化合物有一个不对称中心时，例如如果一个碳原子连接四个不同的基团，那么可有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，且通过Cahn和Prelog的(R)和(S)顺序规则，或通过该分子旋转偏振光平面的方式并标明为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有不同对映体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心；因此这类化合物可以以单独的(R)-或(S)-立体异构体或以它们的混合物来生产这样的化合物。除非另外说明，在本说明书和权利要求书中，对具体化合物的描述或命名是同时包括各对映体及其混合物(否则即为其外消旋物)。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参见March，《高等有机化学》(″Advanced Organic Chemistry″)第4章中的讨论，第4版，John Wiley和Sons，纽约，)。
尽管上述描述了本发明的定义，但是优选通式(I)的某些化合物。
本发明的优选化合物为那些具有通式(Ip)的化合物及其异构体、前体药物和药学上可接受的盐 其中R为任选取代的芳基；Q为被如下基团中的1、2或3个取代的烷基-OR8、-SR8、-C(＝O)R8、-C(O)2R、-C(＝O)NR8R9、-S(O)pR10、-C(o)2NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8R9、环烷基、取代的环烷基、杂环和/或取代的杂环；R8和R9独立地选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环和取代的杂环；R10为烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环或取代的杂环；且p为1或2。
更优选如上所述的通式(Ip)的化合物，其中R为 且R4和R5均为卤素。
按照本发明的一个方面，优选化合物为如上所述的通式(Ip)的化合物，其中Q选自C1-6烷基或被如下基团中的1-2个取代的C1-6烷基羟基、-O(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、C3-7环烷基和/或5-6元单环杂环，其中所述环各自任选被至多R12之一和/或至多R14之一取代；且如果化合价允许，则R12和R14独立地选自C1-4烷基、羟基、氧代(＝O)、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)和-S(O)2(C1-4烷基)。
按照本发明的另一个方面，优选化合物为如上所述的通式(I)和(Ip)的化合物，其中Q为烷基或具有通式-C(R1R2R3)的取代的烷基，其中R1、R2和R3选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(C1-4亚烷基)-S(O)pR10和-(C1-4亚烷基)-C(O)2R8(其中R8和R10为低级烷基)。
按照本发明的另一个方面，优选化合物为如上所述的通式(I)和(Ip)的化合物，其中Q为任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基。更优选这类化合物，其中Q为被任选取代的环己基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基取代的C1-4烷基。优选所述的环烷基和杂环未被取代或依次被OH、-O(C1-4烷基)、-C(O)2(C1-4烷基)和/或-S(O)2(C1-4烷基)取代，更优选被-C(O)2(Et)或-S(O)2(CH3)之一取代。
在通式(I)和(Ip)的化合物中，优选R为二-取代的苯基，更优选2，4-二取代的苯基且甚至更优选2，4-二卤素取代的苯基。最优选这类化合物，其中R为2，4-二氟苯基。
另一组优选化合物为具有如下通式的化合物 其中Q为烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环或被如下基团中的1、2或3个取代的C1-6烷基卤素、氰基、卤代烷氧基、-OR8、-SR8、-S(O)pR10、-C(O)2R8、环烷基、取代的环烷基、杂环和/或取代的杂环，其中R8选自氢、烷基和任选取代的环烷基或杂环，且R10为烷基或任选取代的环烷基或杂环。
另一组优选化合物为具有如下通式的化合物
其中R4和R5均为卤素(更优选氟)；X为-O-、-C(＝O)-、-N(R12a)-或-CH(R12b)-；R12a选自氢、C1-4烷基、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R12b选自氢、C1-4烷基、-OR15、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R14选自C1-4烷基、氧代(＝O)、-OR15、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R15在每次出现时选自氢和C1-4烷基；q为0或1；且r为0、1或2。
更优选如上所述的化合物，其中X为-NR12a-，R12a为S(O)2(C1-4烷基)，且q为1。
通式I的化合物用于治疗人或其它哺乳动物因该哺乳动物过量或不受控制的促炎细胞因子(即TNF、IL-1等)或p38激酶活化而加剧或导致的任何疾病或病症。通式I的化合物在体外试验中抑制p38激酶且在基于细胞的试验中抑制TNF-α或IL-1β。
鉴于本发明的化合物作为p38激酶抑制剂的活性，它们用于治疗炎性疾病、自身免疫病、毁坏性骨疾病、增殖性疾病、血管发生疾病、感染性疾病、神经变性疾病和病毒性疾病。本发明的化合物用于治疗关节炎，包括，但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、青少年关节炎和其它关节炎病症。另外，本发明的化合物将用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性阻塞性肺病。另外，本发明的化合物用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发感染或恶性肿瘤、恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、肺炎和疱疹病毒。此外，本发明化合物还用于治疗骨吸收疾病，诸如骨质疏松症；内毒素性休克；中毒性休克综合征；再灌注损伤；自身免疫性疾病，包括移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥；心血管疾病，包括心肌梗死、动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤；肾再灌注损伤；肝病和肾炎；以及感染引起的肌痛。
本发明的化合物还用于治疗流感；糖尿病；多发性硬化、皮肤相关性疾病，诸如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。本发明的化合物还用于治疗胃肠疾病，诸如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。本发明的化合物还用于治疗眼病，诸如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。本发明的化合物还可以用于治疗癌症和血管生成，包括瘤形成、转移；眼科疾病，诸如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，诸如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，诸如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及妇女生殖系统疾病，诸如子宫内膜异位。
本发明的化合物还用于治疗中枢神经系统疾病，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化和抑郁症。
此外，本发明的化合物还用于预防环加氧酶-2产生且由此用于治疗对抑制COX-2起反应的那些疾病，诸如发热、水肿和疼痛，包括头痛、神经肌肉疼痛、牙痛、关节炎痛和因癌症导致的疼痛。
除了可用于人类的治疗，本发明的化合物还用于对动物的兽医治疗，所述动物诸如陪伴动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物。更优选的动物包括马、狗和猫。
另外，本发明的化合物还用于共同治疗，部分或完全代替其它常规抗炎药，例如与类固醇、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、阿司匹林、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同使用。
本文所用的术语“TNF介导的疾病”指的是TNF通过TNF本身的控制或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有疾病和病症。例如，IL-1是一种主要成分且其产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，这类疾病由此被认为是TNF介导的疾病。
本文所用的术语“p38介导的疾病”指的是通过p38本身的控制或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有疾病和病症。例如，IL-1是一种主要成分且其产生或作用响应于p38而加剧或分泌这类疾病由此被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们均诱导类似的生物反应并结合同样的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制。当本文一般涉及“TNF”抑制时，除非另有具体说明，其含义包括TNF-α和TNF-β抑制。
为便于参考，下文的一般合成方案和实施例中使用如下缩写EtOH＝乙醇MeOH＝甲醇EtOAc＝乙酸乙酯DCE＝1，2-二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DMF＝二甲基甲酰胺NaOH＝氢氧化钠NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮Pd/C＝钯/碳TEA或Et3N＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC＝薄层色谱法Mp＝熔点MW＝分子量
h＝小时rt.＝室温可以按照本领域技术人员公知的许多方式制备本发明的化合物。优选的方法包括，但不限于下述一般合成方案。
所用的原料和试剂购自商品供应商，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.，USA)；Bachem(Torrance，Calif.，USA)；Enika Chemie或Sigma(St.Louis，Mo.，USA)；Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box6496，Columbia，S.C.92960)等；或可以通过本领域技术人员公知的方法，按照文献中所列的步骤制备它们。这些方案仅为解释性的；可以对这些方案进行各种修改且对本领域技术人员而言显而易见。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化反应的原料和中间体，包括，但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方式表征这类物质，包括物理常数和光谱数据。在所述方案中，变量Q、R、R6、R7等在本说明书和权利要求中如上所述定义。
一般方案1 通过用诸如在浓硫酸中的重铬酸钠二水合物(dihytrate)这类氧化剂处理，随后用诸如三甲代甲硅烷基重氮甲烷这类合适的试剂酯化由2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1)制备化合物(2)。可以通过用合适的醇ROH和诸如氢化钠这类碱处理将化合物(2)转化成所需的2-烷氧基或芳氧基5-硝基-异烟酸甲酯(3)。用氢气处理化合物(3)得到化合物(4)，它与脲反应时得到吡啶并嘧啶-2，4-二酮(5)。可以使化合物(5)与磷酰氯和N，N-二乙基苯胺反应而得到二氯化合物(6)，将其用在诸如MeOH这类合适溶剂中的氨处理时得到化合物(7)，由此在用在诸如THF这类溶剂中的亚硝酸叔丁酯(tert-butylnitrite)处理时可以将其转化成化合物(8)。在诸如NMP这类溶剂中使化合物(8)与适当-取代的胺NH2-Q偶联而得到通式(I)的化合物。化合物(6)-(8)上的Cl为离去基团且它可以为本说明书中上文中的另一种离去基团。
一般方案2N-氧化物的制备 可以通过用合适的氧化剂处理将一般通式(I)的化合物转化成通式(II)的相应N-氧化物，所述的氧化剂诸如为二甲基二环氧乙烷、过氧化脲或甲基三氧代铼/H2O2。
实施例实施例1[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
1A.2-氯-5-硝基-异烟酸甲酯 向在0℃下搅拌的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(Aldrich Chemical Co.)(5.0g，29.0mmol)在浓硫酸(60ml)中的溶液中加入重铬酸钠二水合物(14.3g，1.65eq)在浓硫酸(100ml)中的溶液，添加速率应使内部温度保持低于10℃。在添加完成后，将该反应混合物在6小时内从0℃搅拌至室温。通过TLC证实反应不完全，由此在0℃下向该溶液中再加入重铬酸钠二水合物(8.4g，1eq)。将所得溶液从0℃搅拌至室温过夜。第二天早晨通过TLC证实反应完全并将其倾入冰(1L)和EtOAc(900ml)的混合物。将所得混合物搅拌约10分钟且然后分离各层。用盐水(2×600ml)洗涤有机层并用硫酸镁干燥EtOAc层并过滤。在室温下搅拌的同时将三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷中的溶液，15ml)加入到EtOAc滤液中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC证实无剩余酸且然后加入MeOH(150ml)并将该溶液搅拌30分钟。浓缩该溶液且然后向残余物中加入EtOAc(700ml)，将其用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并泵压而得到标题化合物(1A)，为灰白色粉末(5.79g，M+＝216，M.P.＝60.5-64.1℃)。
1B.2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-硝基-异烟酸甲酯 向在0℃下THF(60ml)中的2，4二氟苯酚(Aldrich Chemical Co.)(2.68ml，1.1eq)中加入氢化钠(60％在油中)(1.123g，1.1eq)并将所得混合物在1小时内从0C搅拌至室温。然后将该溶液加入到化合物(1A)(5.79g，26.7mmol)中并将所得混合物在回流状态下加热2小时。TLC分析证实反应完全并将该混合物冷却至室温。加入EtOAc(300ml)和水(100ml)，分配所得混合物并分离各层。用水(3×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤有机层。然后用硫酸镁干燥EtOAc层，过滤，浓缩并泵压至得到标题化合物(1B)，为灰白色粉末(7.99g，M+＝310，Mp＝90.2-91.4℃)。
1C.5-氨基-2-(2，4-二氟-苯氧基)-异烟酸甲酯 将化合物(1B)(7.99g，25.6mmol)溶于EtOH(350ml)并使氮气通过该溶液发泡5分钟，此后谨慎加入10％Pd/C(1.6g)。将所得混合物置于60Psi氢气环境中的帕尔振荡器上4小时。通过TLC证实无剩余原料。将该反应混合物通过3cm的C盐床过滤并将滤液浓缩至得到7.0g粗产物。通过使用130g硅胶的柱色谱法纯化，梯度为在己烷中的5％EtOAc-在己烷中的10％EtOAc，从而得到标题化合物(1C)，为灰白色粉末(4.223g，(M+H)+＝281，Mp＝102.0-103.9℃)。
1D.6-(2，4-二氟-苯氧基)-IH-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮 在160℃和搅拌下将化合物(IC)(4.2g，15.0mmol)和脲(9.0g，10eq)加热至熔化。2小时后，熔化物固化且通过TLC证实反应完全。将该反应混合物冷却至室温，加入水(250ml)并使所得混合物保持静置1小时。然后用刮铲打碎固体并将该混合物剧烈搅拌1小时。在抽滤后，收集黄褐色固体，使其在玻璃料中风干2天。在56℃的高度真空中干燥而得到标题化合物(ID)，为黄褐色粉末(4307g，(M-H)-＝290，M.P.＞300℃)。
1E.2，4-二氯-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶 将化合物(ID)(4.2g，14.4mmol)溶于磷酰氯(55ml)且然后加入N，N-二乙基苯胺(1.34ml，0.6eq)。将所得混合物在搅拌的同时加热至回流2小时。TLC分析证实反应完全。将该反应混合物在55℃和减压下浓缩且然后将EtOAc(600ml)加入到残余物中。在0℃下缓慢加入碳酸钠(水)(pH＝12)溶液(300ml)且然后将所得混合物搅拌20分钟。分离各层，然后再加入300ml碳酸钠(水)(pH＝12)溶液并将所得混合物搅拌15分钟。用EtOAc(1×200ml)提取合并的水层并最终用盐水(1×300ml)洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过使用130g硅胶的在己烷中的3％EtOAc洗脱的柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物(1E)，为灰白色粉末(3.584g，M+＝327，Mp＝144.3-146.2℃)。
1F.2-氯-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基胺 将化合物(IE)(1.75g，5.33mmol)置于密封管内并加入7N在MeOH中的氨(Aldrich Chemical Co.)(30ml)。将该管用盖塞紧并将所得均匀混合物在室温下搅拌过夜。第二天早晨，TLC证实反应完全。将该混合物转入圆底烧瓶并在55℃和减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc(700ml)和水(250ml)。分配各层且然后分离。用水(2×250ml)和盐水(1×250ml)洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩并泵压而得到标题化合物(1F)，为灰白色粉末(1.859g，(M-H)-＝307，Mp＞300℃)。
1G.2-氯-6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶 将化合物(IF)(1.8g，5.83mmol)溶于THF(100ml)并加入亚硝酸叔丁酯(Aldrich Chemical Co.)。在搅拌的同时将所得混合物加热至回流48小时且再分部分加入亚硝酸叔丁酯(总计5ml)。通过TLC证实反应完全。在冷却至室温后，在55℃和减压下除去溶剂。向残余物中加入EtOAc(180ml)和水(60ml)并分配各层且分离。用水(3×60ml)和盐水(1×60ml)洗涤有机层。在用硫酸镁干燥后，分离有机层，浓缩并泵压至得到粗油(3.14g)。通过使用68g硅胶的在己烷中的5％EtOAc洗脱的柱色谱法纯化而得到标题化合物(1G)，为黄色粉末(0.546g，M+＝293)。
1H.[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例1)将在NMP中的化合物(1G)(200mg，0.68mmol)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(365mg，3eq)在90℃下和搅拌的同时加热1小时。通过TLC证实反应完全并将该反应体系冷却至室温。加入EtOAc(80ml)和水(40ml)并分配各层且分离。用水(3×40ml)和盐水(1×40ml)洗涤有机层。然后用硫酸镁干燥EtOAc层，过滤并浓缩。通过制备型TLC纯化，使用在DCM中的5％MeOH洗脱而得到上述标题化合物(1G)(实施例1)，为黄色粉末(0.185g，(M+H)+436，Mp＝209.9-211.9℃)。
实施例2-5
按照如上述对实施例1所述相同或相似的方法制备具有上述通式(Ib)的化合物，其中Q具有表1中所列的值，但用适当-取代的胺代替步骤1H中的1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基胺。
表1 实施例6下面是有代表性的含有通式(I)或(II)化合物的药物制剂。
片剂制剂将下列组分紧密混合并压制成单刻痕的片剂。
胶囊制剂将下列组分紧密混合并装载到硬壳明胶胶囊中。
混悬剂制剂将下列组分混合以形成口服给药的混悬剂。
注射剂将下列组分混合以形成注射剂。
将除水外的所有上述组分在搅拌下合并和加热至60-70℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的60℃水以乳化组分，然后加入适量水至100g。
栓剂制剂通过将本发明的化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯类；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合制备总重2.5g的栓剂，并且具有下列组成
实施例7p-38(MAP)激酶抑制-体外试验使用对Ahn，等《生物化学杂志》(J.of Biol.Chem.)Vol.266(7)，4220-4227，(1991)中描述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而测定本发明的化合物在体外抑制p-38MAP激酶的活性。
用SEK-1和MEKK在大肠杆菌中表达重组p38MAP激酶的磷酸化形式(参见，Khokhlatchev等《生物化学杂志》(J.of Biol.Chem.)Vol.272(17)，11057-11062，(1997)且然后用镍柱通过亲合色谱纯化。
将磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2、25mM β-磷酸甘油、5mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸、1mM钒酸钠、1mM二硫苏糖醇、40mM氯化镁)中稀释。加入溶于DMSO的测试化合物或仅DMSO(对照)并将样品在30℃下保温10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下再保温20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP中分离出磷酸化MBP并且利用闪烁计数器定量(Packard，Meriden，CT)。
实施例8本实施例描述了评价在THP1细胞中对LPS诱导的TNF-α的产生的抑制作用的体外试验。
利用Blifeld，等在《移植》(Transplantation)，51(2)，498-503(1991)所述方法的小改进方法，测定本发明的化合物抑制TNF-α释放的能力。
(a)TNF生物合成的诱导使THP-1细胞混悬于培养基[含有10％胎牛血清、0.02mM 2-巯基乙醇的RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，MD，USA)]，达到2.5×106细胞/mL的浓度，随后铺板在96孔平板中(各孔中含0.2ml等份试样)。将测试化合物溶于DMSO，此后用培养基稀释，使DMSO的终浓度为5％。向各孔中加入25μl等份的测试溶液或只含有DMSO的培养基(对照)。将细胞在37℃下温育30分钟。向孔中加入LPS(Sigma，St.Louis，MO，USA)达到终浓度为0.5μg/ml，并且令细胞继续温育2小时。温育期结束后，收集培养上清液并利用下面所述的ELISA试验测定TNF-α存在的量。
(b)ELISA试验通过Reimund，J.M.等GUT.Vol.39(5)，684-689(1996)所述的特异性捕捉ELISA试验、利用两种抗TNF-α抗体(2TNF-H12和2TNF-H34)测定人TNF-α存在的量。
将聚苯乙烯96孔平板用50μl/孔的存在于PBS中的抗体2TNF-H12(5μg/ml)包被，并且在4℃的加湿培养箱内保温过夜。将平板用PBS洗涤，进而用存在于PBS中的5％脱脂奶粉在室温下封闭1小时，后用存在于PBS中的0.1％BSA(牛血清白蛋白)洗涤。
TNF标准品是由人重组TNF-α(R & D Systems，Minneapolis，MN，USA)的储备溶液制备。标准品在该试验中的浓度从10ng/ml开始，随后进行6次半对数连续稀释。
将25μl等份的上述培养上清液或TNF标准品或仅仅是培养基(对照)与25μl等份的生物素化单克隆抗体2TNF-H34(1μg/ml，存在于含0.1％BSA的PBS中)混合，此后加入到各孔中。在室温下培养样本2小时同时轻轻振摇，随后用在PBS中的0.1％BSA洗涤3次。向各孔中加入50μl的过氧化酶-链霉抗生物素(Zymed，S.San Francisco，CA)溶液，其中含有在PBS中的0.416μg/ml的过氧化物酶-链霉抗生物素和0.1％BSA。在室温下将样本继续保温1小时，随后用在PBS中的0.1％BSA洗涤3次。向各孔中加入50μl的O-苯二胺溶液(1μg/ml)O-苯二胺和0.03％过氧化氢，存在于0.2M柠檬酸盐缓冲液pH4.5中)，并且在室温下将样本在黑暗条件下温育30分钟。分别读取样品和参照物在450nm和650nm下的光密度。利用在450nm下的光密度对所用浓度的图测定TNF-α的水平。
将IC50值定义为对应于在450nm的吸光度的半-最大值降低的测试化合物的浓度。
在上述试验中测试本文实施例中所述的化合物且发现它们具有可测定的p-38抑制活性水平。作为解释，下表2中列出了对本发明某些化合物检测的近似p-38抑制活性(表示为IC50，即导致所分析的p-38酶50％抑制的浓度)。
表2
提供本发明的上述讨论的目的在于解释和描述。上述内容并非将本发明限制到本文公开的形式。尽管本发明的说明书已经包括了一种或多种实施方案和某些变化形式和修改，但是例如其它变化形式和修改属于本发明的范围，因为它们属于本领域技术人员的知识范围。目的在于获得包括所允许程度的可选实施方案的权利，包括可选的、可互换的和/或与所要求保护等价的结构、功能、范围或步骤，无论这类可选、可互换和/或等价结构、功能、范围或步骤是否是本文公开的且不在于明显地提供任何可获得专利权的主题。将本文引述的所用公开文献、专利和专利申请的全部内容引入本文作为参考。
权利要求
1.具有通式(I)或(II)的化合物或其异构体、前体药物或药学上可接受的盐 或 其中R选自(a)任选被1-3个R17取代的C1-8烷基；(b)任选被1、2或3个选自R18的基团取代的C3-7环烷基；和(c)任选取代的芳基；Q选自C1-8烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、杂环、取代的杂环和被如下基团中的1、2或3个取代的C1-8烷基卤素、氰基、-OR8、-SR8、-C(＝O)R8、-C(O)2R8、-C(＝O)NR8R9、-S(O)pR10、-C(O)2NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8R9、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、杂环和/或取代的杂环；R6为氢或C1-4烷基；R7选自氢、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基和任选取代的C3-7环烷基、杂环、芳基或杂芳基；R8和R9(i)独立地选自氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、杂环和取代的杂环；或(ii)当R8和R9与同一氮原子连接时(如在-C(O)2NR8R9、-S(O)2NR8R9和-NR8R9中)，R8和R9可以一起形成任选取代的杂环；R10为C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、杂环或取代的杂环；R17在每次出现时均独立地选自卤素、卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基或任选取代的苯基、苄基、苯氧基、苄氧基或C3-7环烷基；R18在每次出现时均独立地选自C1-8烷基、取代的C1-8烷基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、C1-8烷氧基、酰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基磺酰基或任选取代的苯基、苯氧基、苄氧基、C3-7环烷基、杂环或杂芳基；且p为1或2；其中术语″取代的烷基″指的是含有1、2、3或4个取代基的C1-8烷基，所述的取代基独立地选自由卤素、卤代C1-8烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、杂环和/或取代的杂环组成的组，其中Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基和杂环，且Rc选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基和杂环，且Ra、Rb和Rc各自依次任选被如下基团中的1、2或3个取代C1-8烷基、卤素、卤代C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、氰基、氨基、C1-8烷基氨基、SO2(C1-8烷基)、CO2H、CO2(C1-8烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)C1-8烷基和/或被如下基团中的1-2个取代的C1-4烷基卤素、羟基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、氰基、氨基、C1-8烷基氨基、-SO2(C1-8烷基)、CO2H、CO2(C1-8烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)C1-8烷基；术语″酰基″指的是基团-C(＝O)R′，其中R′为C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳基或芳基C1-8烷基；术语″芳基″指的是一价单环或双环部分，其中环中的至少一个为芳族碳环部分，条件是连接点在该芳族环上；术语″取代的芳基″指的是含有一个或多个取代基的芳基，所述的取代基独立地选自由卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rp、-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-7环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORp、-Y-NRpRq、-Y-C(＝O)Rp、-Y-C(O)2Rp、-Y-C(＝O)NRpRq、-Y-C(O)2NRpRq、-Y-S(O)0-2Rp、-Y-NRS(O)2Rq、-Y-S(O)2NRpRq和/或-Y-NRC(＝O)NRpRq组成的组，其中Y不存在或为C1-4亚烷基，R为氢、C1-4烷基或羟基C1-4烷基，且Rp和Rq独立地选自氢、C1-8烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基和杂环，但当所述的取代基为-YS(O)1-2Rp或-Y-NRS(O)2Rp时，Rp在这些情况中不为氢，且在每种情况中，Rp和/或Rq依次任选被如下基团中的1-2个取代C1-8烷基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、-SO2(C1-8烷基)、CO2H、CO2(C1-8烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)C1-8烷基；术语″环烷基″指的是3-7个环碳原子的饱和或部分不饱和的一价单环碳环部分且进一步包括含有1、2或3个桥头碳原子的碳-碳桥和/或含有第二个与之稠合的环的这类环，条件是所述的第二个稠合环可以为非芳族的碳环或杂环，在该情形中连接点可以在非芳族碳环部分上，且另外环烷基中的一个或两个碳原子可以任选含有羰基氧基团；术语″取代的环烷基″为含有1、2或3个取代基的环烷基，所述的取代基独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rs、-Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORs、-Y-NRsRt、-Y-C(＝O)Rs、-Y-C(O)2Rs、-Y-C(＝O)NRsRt、-Y-C(O)2NRsRt、-Y-S(O)0-2Rs、-Y-NRS(O)2Rs、-Y-S(O)2NRsRt和/或-Y-NRC(＝O)NRsRt，其中Y不存在或为C1-4亚烷基，R为氢、C1-4烷基或羟基C1-4烷基和Rs和Rt独立地选自氢、C1-8烷基、C3-7环烷基和杂环，但当所述的取代基为-YS(O)1-2Rs或-Y-NRS(O)2Rs时，Rs在这些情况中均不为氢，且在每种情况中，Rs和/或Rt各自依次任选被如下基团中的1-2个取代C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、-SO2(C1-8烷基)、CO2H、CO2(C1-8烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)C1-8烷基；术语″杂环″、″杂环基″或″杂环的″指的是饱和或部分不饱和的非芳族单环或双环部分，其中1个或2个环原子为选自N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)的杂原子，其余环原子为碳原子，且另外1个或2个碳原子可以任选含有羰基氧基团，且就双环杂环的情况而言，两个环之一可以为非芳族碳环，不过，连接点在杂环上；术语″取代的杂环基″或″取代的杂环″指的是含有1、2或3个取代基的杂环，所述的取代基选自由卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rs、-Y-C3-7环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORs、-Y-NRsRt、-Y-C(＝O)Rs、-Y-C(O)2Rs、-Y-C(＝O)NRsRt、-Y-C(O)2NRsRt、-Y-S(O)0-2Rs、-Y-NRS(O)2Rs、-Y-S(O)2NRsRt和/或-Y-NRC(＝O)NRsRt，其中Y、R、Rs和Rt如上述对取代的环烷基所定义，使得Rs和Rt在每种情况中依次任选独立地被1-2个如上述对取代的环烷基的定义中所述的其它基团取代；术语″杂芳基″指的是含有1、2、3或4个环杂原子的5-6个环原子的一价单环芳族部分，所述的环杂原子各自独立地选自N、O或S，剩余的环原子为碳，且其还包括含有与之稠合的第二个5-6个环原子的环的这类环，其中第二个稠合环可以为芳族或非芳族的且可以为碳环、杂环或杂芳基环，条件是在这类情况中，连接点在含有至少一个杂原子的芳族环上；术语″取代的杂芳基″为含有1、2或3个取代基的杂芳基环，所述的取代基选自由卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、硝基、-Y-Rp、-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-7环烷基、-Y-杂环基、-Y-ORp、-Y-NRpRq、-Y-C(＝O)Rp、-Y-C(O)2Rp、-Y-C(＝O)NRpRq、-Y-C(O)2NRpRq、-Y-S(O)0-2Rp、-Y-NRS(O)2Rq、-Y-S(O)2NRpRq和/或-Y-NRC(＝O)NRpRq，其中Y、R、Rp和Rq如上述对取代的芳基所定义，使得Rp和Rq在每种情况中依次独立地任选被1-2个如上述对取代的芳基定义中所述的其它取代基取代；术语″取代的苯基″指的是含有一个或多个取代基的苯基，所述的取代基独立地选自如上述对取代的芳基所定义的基团。
2.权利要求1的化合物，其中Q选自C1-8烷基或具有通式-C(R1R2R3)的取代的C1-8烷基；R1、R2和R3选自氢、C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-S(O)pR10、-(C1-4亚烷基)-C(O)2R8、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-8烷基、杂环或杂环C1-8烷基，其中所述的C3-7环烷基和杂环依次任选被至多R12之一和至多R14之一取代；且如果化合价允许，则R12和R14独立地选自C1-4烷基、羟基、氧代(＝O)、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)和-S(O)2(C1-4烷基)。
3.权利要求1或2的化合物，其中R为被C1-4烷基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基和硝基中的1-2个取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中R为 ；且R4和R5选自卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基和氰基。
5.权利要求4的化合物，其中R4和R5均为卤素。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R6和R7均为氢。
7.权利要求1的化合物，其中Q为C1-6烷基或羟基(C1-6烷基)。
8.权利要求1的化合物，其中Q为任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环。
9.权利要求8的化合物，其中Q为环己基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中所述的环各自依次任选至多被C1-4烷基、-OH、-C(O)2(C1-4烷基)和/或-S(O)2(CH3)中的2个取代。
10.权利要求1的化合物，具有如下通式
11.权利要求1的化合物，具有如下通式 其中R4和R5均为卤素；X为-O-、-C(＝O)-、-N(R12a)-或-CH(R12b)-；R12a选自氢、C1-4烷基、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R12b选自氢、C1-4烷基、-OR15、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R14选自C1-4烷基、氧代(＝O)、-OR15、-C(＝O)R15、-C(O)2R15和-S(O)2(C1-4烷基)；R15选自氢和C1-4烷基；q为0或1；且r为0、1或2。
12.权利要求11的化合物，其中R4和R5均为氟。
13.权利要求11或12的化合物，其中X为-NR12a-，R12a为-S(O)2(C1-4烷基)，且q为1。
14.具有通式(Ip)的化合物 其中Q为C1-8烷基、取代的C1-8烷基或任选取代的C3-7环烷基或杂环，条件是Q不为芳烷基或杂芳烷基；且R4和R5均为卤素；其中取代的环烷基和取代的杂环如权利要求1中所定义。
15.权利要求14的化合物，其中R4和R5均为氟。
16.权利要求14的化合物，其中Q为任选取代的单环C3-7环烷基或杂环。
17.制备通式(I)化合物的方法 其中R、R6、R7和Q如权利要求1中所定义；该方法包括(i)提供通式(8)的化合物；且 其中X为离去基团；和(ii)使所述的通式(8)的化合物与通式NH2Q的化合物在极性质子惰性溶剂中接触。
18.权利要求17所述的方法，其中通过用亚硝酸叔丁酯处理通式(7)的化合物提供所述的通式(8)的化合物
19.权利要求1-16中任意一项的化合物或其盐，用作药物。
20.权利要求1-16中任意一项的化合物或其盐在制备用于治疗p38-介导的疾病的药物中的应用，该药物包含一种或多种权利要求1-16中任意一项的化合物或其盐。
21.权利要求20所述的应用，其中p38-介导的疾病选自关节炎、局限性回肠炎、阿尔茨海默氏病、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、中风、脓毒病、心肌梗死和脊椎炎。
22.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-16中任意一项的化合物或其盐，以及赋形剂。
23.如上文所述的，特别是涉及新化合物、中间体、药物、应用和方法的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)或(II)的化合物，其中R、R6、R7和Q如本说明书中所定义。这些化合物用作p38激酶抑制剂且由此可以用于治疗p38－介导的疾病。
文档编号C07D471/04GK1774250SQ200480009956
公开日2006年5月17日 申请日期2004年4月13日 优先权日2003年4月16日
发明者N·J·德沃尼, D·M·戈尔茨坦 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司