专利名称：水溶性七叶皂苷盐化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种水溶性七叶皂苷盐化合物，本发明同时涉及该化合物的制备方法。
背景技术：
七叶皂苷(Sodium Aescinate)是由中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂苷，研究结果表明，具有显著的抗炎、抗渗出、消肿胀作用，能恢复毛细血管的正常通透性，增加静脉张力，改善微循环。
由于七叶皂苷不溶解于水，现阶段在临床上使用的为七叶皂苷钠，大量的临床应用结果表明，七叶皂苷钠的疗效确切，但临床副作用较大，如血管痉挛、静脉炎、用药部位疼痛等副作用。
从提高用药疗效、降低毒性出发，我们对水溶性七叶皂苷盐进行了详细的研究，先后制备了多种氨基酸水溶性化合物，对于该类化合物的研究为国内外首创。
发明内容
本发明为CN02113591.6的后续研究结果，本发明对水溶性七叶皂苷盐进行了详细的研究，先后制备了七叶皂苷的多种氨基酸的水溶性化合物。
本发明涉及一种水溶性七叶皂苷盐化合物，其特征在于如下结构式表示的化合物(I)，其中结构式中的R为赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸或胍氨酸。
本发明也涉及上述化合物(I)在药学上的剂型，其特征在于所述的化合物可制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。
本发明涉及的化合物(I)的制备方法，其具体工艺包括以下两种工艺路径其中第一种工艺路径如下将七叶皂苷用有机溶剂溶解，滴加至等摩尔的碱性氨基酸水溶液中，在一定温度下搅拌反应至澄清溶液，减压浓缩，采用冷冻干燥法或有机溶剂沉淀法，即得产品。
其中第二种工艺路径如下将七叶皂苷用和等摩尔的碱性氨基酸混匀，用水溶解，在一定温度下搅拌反应至澄清溶液，减压浓缩，用冷冻干燥法或有机溶剂沉淀法，即得产品。
本发明涉及的制备方法中所述的有机溶剂从甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中选择。
本发明涉及的制备方法中所述的温度为10～80℃。
本发明涉及的制备方法中所述的碱性氨基酸从赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸和胍氨酸中选择。
本发明涉及的制备方法中所述的有机溶剂沉淀法是指
在化合物(I)的制备方法中，减压浓缩后，在残留物中加入丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，固体用少量有机溶剂洗涤，置于80℃环境中减压干燥，得产品。
本发明涉及的化合物(I)改善了七叶皂苷的水溶性，可提高用药疗效、降低毒性。
具体实施例方式
实施例1在反应瓶中依次加入七叶皂苷65.6g(0.05mol)、0.05mol氨基酸和500ml蒸馏水，在60℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入500ml丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，固体用少量丙酮洗涤2次，置于80℃环境中减压干燥，得产品，试验结果见下表
实施例2取七叶皂苷65.6g(0.05mol)，用200ml甲醇溶解，再取0.05mol氨基酸，用500ml蒸馏水溶解，将七叶皂苷甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入500ml丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，固体用少量丙酮洗涤2次，置于80℃环境中减压干燥，得产品，试验结果见下表
实施例3在反应瓶中依次加入七叶皂苷65.6g(0.05mol)、0.05mol氨基酸和500ml蒸馏水，在60℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，冷冻干燥，得产品，试验结果见下表
实施例4取七叶皂苷65.6g(0.05mol)，用200ml甲醇溶解，再取0.05mol氨基酸，用500ml蒸馏水溶解，将七叶皂苷甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在60℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，冷冻干燥，得产品，试验结果见下表
实施例5分别用不同浓度的七叶皂苷盐，静脉注射给药，测定各种七叶皂苷盐的LD50，试验结果见下表
实施例6大鼠尾静脉滴注不同药物时，疼痛可造成大鼠的不安和躁动，采用大鼠尾静脉刺激导致大鼠躁动的记录装置，考察各种七叶皂苷盐的静脉刺激性试验。
给分别用一定浓度的七叶皂苷盐，静脉注射给药，测定各种七叶皂苷盐的LD50，试验结果见下表
权利要求
1.一种水溶性七叶皂苷盐化合物，其特征在于如下结构式表示的化合物(I)，其中结构式中的R为赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸或胍氨酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物可制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。
3.根据权利要求1所述化合物(I)的制备方法，其特征在于用下述方法制备(1)、将七叶皂苷用有机溶剂溶解，滴加至等摩尔的碱性氨基酸水溶液中，在一定温度下搅拌反应至澄清溶液，减压浓缩，采用冷冻干燥法或有机溶剂沉淀法，即得产品。或(2)、将七叶皂苷用和等摩尔的碱性氨基酸混匀，用水溶解，在一定温度下搅拌反应至澄清溶液，减压浓缩，采用冷冻干燥法或有机溶剂沉淀法，即得产品。
4.根据权利要求3所述的有机溶剂从甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中选择。
5.根据权利要求3所述的温度为10～80℃。
6.根据权利要求3所述的碱性氨基酸从赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸和胍氨酸中选择。
7.根据权利要求3所述的有机溶剂沉淀法是指根据权利要求3所述的制备方法，减压浓缩后，在残留物中加入丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，固体用少量有机溶剂洗涤，置于80℃环境中减压干燥，得产品。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性七叶皂苷盐化合物，其特征在于如下结构式表示的化合物(I)，其中结构式中的R为赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4－二氨基丁酸或胍氨酸。本发明也涉及上述化合物(I)的制备方法。本发明涉及的化合物(I)可制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。本发明涉及的化合物(I)改善了七叶皂苷的水溶性，可提高用药疗效、降低毒性。
文档编号C07J63/00GK1687103SQ20051002057
公开日2005年10月26日 申请日期2005年3月24日 优先权日2005年3月24日
发明者文永均, 谢期林, 王晓莉 申请人:成都圣诺科技发展有限公司