专利名称：一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法。
背景技术：
中国专利CN1280767A报道了用作杀菌剂的杂环取代的异噁唑啉类化合物。该文献中所公布的杂环取代的异噁唑啉类化合物按以下反应式制备 式中X选自N或CH，R、R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、卤烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或杂环基。
反应以苯、甲苯或氯苯作溶剂，50℃至反应液回流温度下完成。
进一步研究发现，某些如以下通式的芳环取代的异噁唑啉类化合物亦可按照以上方法制备 式中X选自氢，卤素，氰基，硝基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基或卤(C1-C4)烷基，n为1-5的整数；Y选自碳或氮；R、R1、R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、烷基、卤烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基或芳基。
该类具有杀菌活性的化合物已申请中国专利，申请号200410020467.9。
但是，该方法存在反应不容易进行、反应收率低(仅能达到20％左右)、产品含量低等缺点，仅适用于实验室内制备新化合物，不能满足工业化规模生产具有高生物活性的异噁唑啉类化合物的需要，因此限制了该类杀菌剂的商业化开发前景。
发明内容
本发明的目的在于开发一种高收率、高质量且反应安全的制备如通式(I)所示的芳环取代异噁唑啉类化合物的方法。
式中X为N或C，R1选自氢、C1-C5烷基、卤C1-C5烷基、C2-C5烯基、卤C2-C5烯基、C2-C5炔基或卤C2-C5炔基，R2为芳基，Y为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基，n为1-5的整数。
现已发现，在制备通式(I)化合物的过程中加入适宜的催化剂可以促进1，3-偶极环加成反应的完成，使反应取得令人满意的意想不到的突出效果。同时加入的催化剂也可以作为硝酮(II)的稳定剂、使反应能在安全的条件下完成，从而解决了现有技术中所存在的反应收率低、产品含量低以及生产不安全等问题。
本发明的技术方案如下本发明提供了一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法，反应以硝酮(II)和单取代芳基乙烯(III)为原料，反应式如下 反应适宜的催化剂为路易斯酸或有机酸，催化剂的加入量为0.05-1.0摩尔/摩尔硝酮。
反应在有机溶剂中于80℃至反应液回流温度下4-10小时完成。
较优选的催化剂选自三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼、乙酸、乙酸酐或丙酸等，加入量为0.05-0.8摩尔/摩尔硝酮；进一步优选的催化剂选自乙酸或乙酸酐，加入量为0.1-0.5摩尔/摩尔硝酮。
较优选的溶剂为苯、甲苯或二甲苯，进一步优选的溶剂是二甲苯。溶剂的用量以1-5升/摩尔硝酮为宜。优选的温度为反应液回流温度，这样既方便控制反应，又可以适当加快反应速度。例如使用二甲苯作溶剂回流反应，以乙酸作催化剂，能有效的缩短反应时间，大大提高产品收率和质量。
反应所用原料部分有市售或者可以按照已知方法制备，例如参照中国专利CN1280767A报道的方法制备硝酮(II)，参照Synthesis of ar-nitrostyrenes，Aust.J.Chem.197326(9)2067-2069报道的方法制备烯烃(III)。
通常加料顺序为先加入溶剂、硝酮(II)、催化剂，然后在回流状态下滴加烯烃(III)。为防止反应过程中烯烃聚合，一般加入0.05％-1％的阻聚剂(以加入的烯烃重量计)。常用的防止烯烃聚合的阻聚剂均可使用。试验发现，本反应最适宜的阻聚剂为对叔丁基邻苯二酚。阻聚剂既可以在反应过程中加入，也可以预先加入原料烯烃(III)中。
按照本发明提供的制备方法，可以大大提高通式(I)所示的芳环取代异噁唑啉类化合物的产品收率(从现有技术的20％左右提高到85％以上)。产品含量可以达到90％以上，无需进一步精制即可满足工业化规模生产农用杀菌剂的需要。同时生产工艺安全环保，可以称之为一种非常有意义的绿色合成方法。
具体实施例方式
以下实施例用于进一步说明本发明。但是，本发明并不仅限于下述实施例。
实施例12-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)异噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投料N-甲基-C-对甲氧基苯基硝酮3.4克(0.02摩尔)，二甲苯(30毫升)，搅拌，滴加10％乙酸酐二甲苯溶液(10克)，溶液pH＝6-7，加入对叔丁基邻苯二酚(1.5毫克)，缓慢升温至回流，滴加间甲氧基苯乙烯2.8克(0.0202摩尔)，约15分钟加完，继续回流反应，液相色谱跟踪分析控制反应终点，总反应时间约4-5小时。降温，反应液用2％碳酸氢钠水溶液50毫升洗涤两次，脱出甲苯得黄色油状物5.8克(含量93.8％)，收率90.9％。分析结果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ2.68(S 3H)3.81(S 3H)，3.83(S 3H)，2.36-2.44，2.99-3.08(2m1H)，2.54-2.59，2.60-2.72(2m 1H)，5.21(t J＝7.8Hz 1H)，3.78(m 1H)，6.84(m 1H)，6.90(m 1H)，7.00(m 1H)，7.04(m 1H)，7.29(m 3H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)δ42.96(43.46)，48.38，55.05，72.59(73.20)，77.85(78.43)，111.3，112.9，114.2，118.7，128.6，129.3，130.7，142.7(144.9)，159.1，159.6。
红外IR(NaCI)2980，2920，1620，1520，1250，1040，840cm-1。
质谱MS(m/z)300([M++1]，100)，253(6)，166(6)，150(8)。
元素分析C18H21NO3理论值C 72.24，H 7.02，O 16.05，N 4.68；实测值C 72.00，H 7.26，O 16.08，N 4.64。
实施例22，3-二甲基-3-(3-吡啶基)-5-(4-氯苯基)异噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投料C，N-二甲基-C-(3-吡啶基)硝酮3.1克(0.02摩尔)，二甲苯(30毫升)，搅拌，滴加10％乙酸二甲苯溶液(8.5克)，溶液pH＝6.8，加入对叔丁基邻苯二酚(1.5毫克)，缓慢升温至回流，滴加对氯苯乙烯2.9克(0.0202摩尔)，约20分钟加完，继续回流反应，液相色谱跟踪分析控制反应终点，总反应时间约4-5小时。降温，加入10％盐酸水溶液(20毫升)，分出水相，用30％氢氧化钠中和至溶液pH值为9，甲苯萃取三次(20毫升/次)，脱出甲苯得棕色固液混合物5.6克(含量92.8％)，收率90.1％。分析结果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ1.58(S 3H)，2.64(S 3H)，2.36，2.97，2.89，2.56(4dd 2H)，5.01，5.25(t，dd 1H)，7.96(d1H)，8.53(d1H)，8.82(d1H)，7.14-7.34(m5H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)22.02，39.01，51.58，67.88，77.00(76.57，77.42)，123.3，127.5，128.4，133.4，134.4，139.5(140.2)，148.2(148.0)，142.7(144.9)，159.1，159.6。
红外IR(NaCI)2990，2940，1570，1420，1090，820，720cm-1。
元素分析C16H17CIN2O理论值C 66.55，H 5.89，O 5.55，N 9.71；实测值C 66.56，H 5.86，O 5.58，N 9.73。
对照例按照中国专利CN1280767A报道的方法，制备实施例2所述的化合物2，3-二甲基-3-(3-吡啶基)-5-(4-氯苯基)异噁唑啉500毫升三口瓶中加入31克硝酮(0.2摩尔)、29克对氯苯乙烯(0.202摩尔)和200毫升甲苯，加热回流，液相色谱跟踪控制反应终点，总反应时间约9.5小时。反应完成后降温，产品溶液用200毫升10％盐酸萃取两次，用10％氢氧化钠调pH值至9。用200毫升甲苯萃取3次。合并有机相脱溶，得棕色油状物32克，产品含量43.6％，反应收率24.2％，3-乙酰基吡啶含量51.4％。
粗产品32克，甲醇80毫升于250毫升三口瓶中，加入12克N-甲基羟胺硫酸盐和21克无水乙酸钠，室温搅拌，液相色谱跟踪分析控制反应终点，总反应时间约24小时。降温，过滤。滤液中加入500毫升水和100毫升甲苯，分相，有机相用水洗。脱溶后得棕色固液混合物15克(含量88.5％)，收率23％。经分析为目的产物。
实施例32，3-二甲基-3-(3-吡啶基)-5-(4-氯苯基)异噁唑啉的合成(反应同实施例2)3000升搪瓷釜投料C，N-二甲基-C-(3-吡啶基)硝酮156公斤(1000摩尔)，二甲苯(1000公斤)，搅拌，滴加10％乙酸二甲苯溶液(100公斤)，溶液pH＝6.8，加入对叔丁基邻苯二酚(80克)，缓慢升温至回流，滴加对氯苯乙烯147公斤(1020摩尔)，30分钟加完，继续回流反应，液相色谱跟踪分析控制反应终点，总反应时间4.8小时。反应液降至室温，加入10％盐酸水溶液(450公斤)，分出水相，用30％氢氧化钠中和至溶液pH值为9，甲苯萃取(200公斤三次)，脱出甲苯得棕色固液混合物291公斤(含量90.6％)，收率91.4％。分析结果同实施例2。
实施例42-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)异噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投入N-甲基-C-(4-甲氧基苯基)硝酮3.4克(0.02摩尔)，甲苯(20毫升)，搅拌，滴加10％乙酸甲苯溶液(6.5克)至溶液pH＝7.0，加入对叔丁基邻苯二酚(2.0毫克)，缓慢升温至回流，滴加4-吡啶基乙烯2.2克(0.0202摩尔)，约20分钟加完，继续回流反应，液相色谱跟踪分析控制反应终点，总反应时间约9-10小时。反应液用2％碳酸氢钠水溶液50毫升洗涤两次。加入10％盐酸水溶液(20毫升)，分出水相，用30％氢氧化钠中和至溶液pH值为9，甲苯萃取(20毫升三次)，脱出甲苯，得黄色油状物5.2克(含量91.2％)，收率87.8％。分析结果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ2.66，2.70(2S 3H)，3.78，3.81(2S 3H)，2.26-2.35，3.11-3.21(2m1H)，2.48-2.54，2.70-2.84(2m 1H)，3.65(m 1H)，5.20(q J＝6.6Hz，8.4Hz 1H)，6.84，6.90(2dd J＝8.7Hz2H)，7.20，7.30(2dd J＝8.7Hz 2H)，7.26-7.39(m 2H)，8.58-8.61(m 2H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)43.06，47.3(48.0)，55.18，72.23(73.35)，76.17(76.91)，114.1，120.7，122.7，129.9，130.3，150.0，159.3。
红外IR(NaCI)2980，2920，1600，1520，1250，1040，840cm-1。
质谱MS m/z(％)271([M++l]，64)，166(100)，106(8)，240(4)。
实施例52-甲基-3-对甲氧基苯基-5-对氯苯基异噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投料N-甲基-C-对甲氧基苯基硝酮3.4克(0.02摩尔)，甲苯(20毫升)，搅拌，滴加10％乙酸酐甲苯溶液(11克)，溶液pH＝6.8，加入对叔丁基邻苯二酚(2.0毫克)，缓慢升温至回流，滴加对氯苯乙烯2.9克(0.0202摩尔)，约15分钟加完，继续回流反应，液相色谱跟踪分析控制反应终点，总反应时间约9-10小时。降温，反应液用2％碳酸氢钠水溶液50毫升洗涤三次，脱出甲苯得淡黄色固体5.8克(含量92.8％)，收率88.7％，熔点80-90℃。分析结果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ2.3-2.36，3.04-3.13(2m 1H)，2.47-2.56，2.65-2.77(2m 1H)，2.66，2.67(2S 3H)，3.65-3.7(m 1H)，3.78，3.81(2S 3H)，5.22(t J＝8.41H)，6.86，6.90(2dd J＝8.7Hz2H)，7.24-7.30(m 2H)，7.30-7.43(m 4H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)42.99(43.35)，47.50(48.52)，55.15，72.68(73.35)，77.25(77.90)，114.00，127.23，127.84，128.46，128.53，128.70，128.77，130.39，130.73，132.77，133.41。
红外IR(KBr)2980，2920，1620，1520，1300，1260，1180，1040，830cm-1。
质谱MS m/z(％)304([M++1]，100)，286(3)，257(7)，170(10)。
元素分析C17H18CINO2理论值C 67.22，H 5.93，O 10.54，N 4.61；实测值C 67.19，H 5.96，O 10.58，N 4.57。
权利要求
1.一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法，反应以硝酮(II)和单取代芳基乙烯(III)为原料，在路易斯酸或有机酸催化剂存在下、于有机溶剂中、80℃至回流温度4-10小时完成，反应式如下 式中X为N或C，R1选自氢、C1-C5烷基、卤C1-C5烷基、C2-C5烯基、卤C2-C5烯基、C2-C5炔基或卤C2-C5炔基，R2为芳基，Y为氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基，n为1-5的整数；催化剂的加入量为0.05-1.0摩尔/摩尔硝酮。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂选自乙酸或乙酸酐，加入量为0.1-0.5摩尔/摩尔硝酮；所述的溶剂选自甲苯或二甲苯。
全文摘要
本发明公开了一种制备芳环取代的异噁唑啉类化合物的方法，反应以硝酮(II)和单取代芳基乙烯(III)为原料，在路易斯酸或有机酸催化剂存在下、于有机溶剂中、80℃至回流温度4－10小时完成，反应式如上式按照本发明提供的制备方法，产品收率85％以上，含量90％以上，生产工艺安全环保，可以满足工业化规模生产农用杀菌剂的需要。
文档编号C07D401/00GK1847231SQ20051004626
公开日2006年10月18日 申请日期2005年4月15日 优先权日2005年4月15日
发明者程春生, 邹本勤, 李鹏, 盖永明, 彭军 申请人:沈阳化工研究院