专利名称：制备吡啶衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备吡啶衍生物的方法，涉及该合成中的中间体。本发明制备的吡啶衍生物可用作合成分子中具有吡啶骨架的化合物，如具有抗病毒活性的呋喃并吡啶衍生物中的中间体(见WO96/35678)。
背景技术：
过去曾经公开了几种合成稠合吡啶如呋喃并吡啶的方法(见Heterocycles，45(5)(1997)，p.975)，但是只公开了使用2-氯-3-羟基吡啶作为原料经多步合成得到可转化成前述具有抗病毒活性的呋喃并吡啶衍生物的5-取代的呋喃并[2，3-c]吡啶的方法(见WO96/35678)，和以糖醛肟作为原料经Aza Diels-Alder反应成环及随后的脱氢得到5-取代的呋喃并[2，3-c]吡啶-N-氧化物的方法(见Tetrahedron Lett.，32，3199(1991))。
但是，前述前一方法的问题是步骤太多以及原料和反应剂昂贵，后一方法需要昂贵的脱氢剂如2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)，并需要将氧化吡啶还原成吡啶，因此两种方法均不能在工业上使用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种在温和条件下以工业上适用的方式及良好的产率生产易于随后制备稠合的吡啶如呋喃并吡啶衍生物的吡啶衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种合成中间体及其制备方法，以利于以工业上适用的方法制备前述的吡啶衍生物。
这些目的已在下述的本发明中实现。
本发明提供了一种制备通式III表示的吡啶醇衍生物 (其中A表示其中可含一到三个氧原子，氮原子和/或硫原子的二价有机基团，其中A可与两个键合的碳原子一起形成5-，6-，7-，或8-元环，该环可与一个或多个另外的环形成稠合环；R5表示氢原子，-CHR1R2，或可被取代的链烯基，芳基或芳烷基；R1和R2各自独立地表示氢原子或可被取代的烃基；以及R6表示氢原子，可被取代的烷基，链烯基，芳基或芳烷基)的方法，该方法包括使通式I-1表示的吡啶酯衍生物 (其中Z1表示-COX；X表示可被取代的烷氧基，链烯氧基，芳氧基或芳烷氧基；以及A定义如上)与一种还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂反应得到通式II表示的吡啶羰基衍生物 (其中A和R5定义如上)；以及使所得到的通式II所示的吡啶羰基衍生物与一种还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂反应，得到通式III的吡啶醇衍生物。
本发明也提供了一种制备通式III表示的吡啶醇衍生物的方法，该方法包括使通式II表示的吡啶羰基衍生物与还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂，或芳烷基化剂反应，得到式III的吡啶醇衍生物。
本发明进一步提供了通式II-1所示的吡啶羰基衍生物
(其中R5表示氢原子，-CHR1R2，或可被取代的链烯基，芳基或芳烷基；R1和R2各自独立地表示氢原子或可被取代的烃基；Q表示选自-ND-，-O-，和-S-的二价基；以及D表示氢原子或可被取代的烃基)。
本发明还进一步提供了一种制备通式II所示的吡啶羰基衍生物的方法，该方法包括使通式I-1表示的吡啶酯衍生物与还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂反应。
本发明还进一步提供了一种制备通式III表示的吡啶醇衍生物的方法，该方法包括使通式I-1表示的吡啶酯衍生物在碱的存在下与通式IV表示的酯类化合物R1R2CHCO2R3(IV)(其中R1和R2定义如上；而R3为可被取代的烃基)反应，得到通式V表示的吡啶β-酮基酯衍生物 (其中R1和R2，和A定义如上；而R4为可被取代的烃基)；以及将所得到的通式V表示的吡啶β-酮基酯衍生物水解及脱羧，得到通式II表示的吡啶羰基衍生物；以及使通式II表示的吡啶羰基衍生物与还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂反应得到通式III表示的吡啶醇衍生物。
本发明进一步提供了一种制备通式V表示的吡啶β-酮基酯衍生物的方法，该方法包括使通式I-1表示的吡啶酯衍生物在碱的存在下与通式IV表示的酯类化合物反应，得到通式V表示的吡啶β-酮基酯衍生物。
本发明还进一步提供了通式V-1表示的吡啶β-酮基酯衍生物
(其中R1和R2各自独立地表示氢原子或可被取代的烃基；R4表示可被取代的烃基；Q表示选自-ND-，-O-，和-S-的二价基团；以及D表示氢原子或可被取代的烃基)。
本发明还提供了一种制备通式II表示的吡啶羰基衍生物的方法，该方法包括将通式V表示的吡啶β-酮基酯衍生物水解并脱羧，得到通式II表示的吡啶羰基衍生物。
本发明还提供了通式I-1′表示的吡啶酯衍生物 (其中Z1表示-COX；以及X表示可被取代的烷氧基，链烯氧基，芳氧基或芳烷氧基)。
本发明还提供了通式I-2表示的磺酰基吡啶衍生物 (其中Z2表示-SO2R9所示的有机磺酰基；R9表示有机基团；以及A表示可含有一到三个氧原子，氮原子和/或硫原子的二价有机基团，其中A可与两个键合的碳原子一起形成5-，6-，7-，或8-元环，以及该环可与一个或多个另外的环形成稠合环)。
本发明还提供了一种制备通式I所示的吡啶衍生物 (其中Zn的n为1或2；Z1表示-COX；X表示可被取代的烷氧基，链烯氧基，芳氧基或芳烷氧基；Z2表示式-SO2R9所示的有机磺酰基；R9为有机基团；以及A表示可含一到三个氧原子，氮原子和/或硫原子的二价有机基团，其中A可与两个键合碳原子一起形成5-，6-，7-，或8-元环，该环可与一个或多个另外的环形成稠合环)的方法，其中该方法包括使通式VI表示的亚胺衍生物 (其中R7为可被取代的烷基，链烯基，芳基或芳烷基；以及A定义如上)与通式VII表示的羰基化剂 (其中R8为氢原子或可被取代的烷基，链烯基，芳基，芳烷基，烷氧基，链烯氧基，芳氧基，芳烷氧基或氨基；以及Y表示离去基团)和通式VIII表示的腈衍生物ZnCN(VIII)(其中Zn定义如上)反应，得到通式I表示的吡啶衍生物。
通式VI表示的亚胺衍生物可优选地按下列方法得到使通式IX表示的醛衍生物 (其中A定义如上)与通式X表示的伯胺R7NH2(X)(其中R7定义如上)反应，得到通式VI表示的亚胺衍生物。
本发明的这些及其他目的，特征和优点将在下面的发明详述中描述或说明。
通过参考下列反应图解可更详细地理解本发明。
反应图解
首先，反应图解的通式中使用的取代基解释如下。
上述通式中由A与两个键合的碳原子一起形成的环的特例包括5-元环如二氢呋喃环，呋喃环，吡咯环，吡咯啉环，脱氢二氧戊环，吡唑环，吡唑啉环，咪唑环，噁唑环，异噁唑环，噻唑环，噁二唑环，和三唑环；6-元环如吡喃环，二氢吡喃环，吡啶环，二氢吡啶环，四氢吡啶环，脱氢二噁烷环，脱氢吗啉环，哒嗪环，二氢哒嗪环，嘧啶环，二氢嘧啶环，四氢嘧啶环，吡嗪环，和二氢吡嗪环；7-元环如硫氮杂环和环庚烯环，环庚二烯环和环庚三烯环的各种氮杂，氧杂和硫杂取代衍生物；以及8-元环如环辛烯环，环辛二烯环和环辛四烯环的各种氮杂，氧杂或硫杂取代衍生物。
当A与两个键合的碳原子一起形的环与一个或多个另外的环形成稠合环时，该稠合环的特例包括苯并呋喃环，异苯并呋喃环，苯并吡喃环，中氮茚环，吲哚环，异吲哚环，喹嗪环，吲唑环，异喹啉环，2，3-二氮杂萘环，naphthylizine环，喹喔啉环，苯并噻吩环及其氢化形式。任何上述环均可被取代。
X或R8表示的烷氧基的例子包括直链或支链烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，己氧基和辛氧基；以及环烷氧基如环丙氧基，环戊氧基，和环己氧基。这些烷氧基和环烷氧基可被取代，取代基的例子包括卤原子如氯，溴，碘和氟；烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基；羟基；硝基；和芳基如苯基，对甲氧基苯基和对氯苯基。
由X或R8表示的链烯氧基的例子包括丙烯氧基，丁烯氧基和辛烯氧基；芳氧基的例子包括苯氧基；芳烷氧基的例子包括苄氧基。这些链烯氧基，芳氧基和芳烷氧基可被取代，取代基的例子包括卤原子如氯、溴，碘和氟；烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基；羟基；烷基如甲基，乙基，丙基和丁基；三取代的甲硅烷氧基如叔丁基二甲基甲硅烷氧基和叔丁基二苯基甲硅烷氧基；硝基；以及芳基如苯基，对甲氧基苯基和对氯苯基。
由R9表示的有机基团的例子包括烷基如甲基，乙基，丙基，叔丁基，辛基和十二烷基；芳基如苯基，甲苯基，氯苯基，硝基苯基和萘基；以及芳烷基如苄基和硝基苄基。
由R1，R2，R3，R4和D表示的烃基的例子包括烷基，链烯基，芳基和芳烷基。烷基的例子包括直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基；以及环烷基如环丙基，环戊基和环己基。这些烷基可被取代，取代基的例子包括卤原子如氯，溴，碘和氟；烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基；羟基；三取代的甲硅烷氧基如叔丁基二甲基甲硅烷氧基和叔丁基二苯基甲硅烷氧基；硝基；和芳基如苯基，对甲氧基苯基和对氯苯基。
链烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基和辛烯基；芳基的例子包括苯基；以及芳烷基的例子包括苄基。这些链烯基，芳基，和芳烷基可被取代，这些取代基的例子包括卤原子如氯，溴，碘和氟；烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基；羟基；烷基如甲基，乙基，丙基和丁基；三取代的甲硅烷氧基如叔丁基二甲基甲硅烷氧基和叔丁基二苯基甲硅烷氧基；硝基；和芳基如苯基，对甲氧基苯基和对氯苯基。
由R5，R6，R7和R8表示的烷基的例子包括直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基；以及环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
这些烷基可被取代，取代基的例子包括卤原子如氯，溴，碘和氟；羟基；烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基；三取代的甲硅烷氧基如叔丁基二甲基甲硅烷氧基和叔丁基二苯基甲硅烷氧基；硝基；和芳基如苯基，对甲氧基苯基和对氯苯基。
由R5，R6，R7和R8表示的链烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基和辛烯基；芳基的例子包括苯基和萘基；以及芳烷基的例子包括苄基。这样链烯基，芳基和芳烷基可被取代，取代基的例子包括卤原子如氯，溴，碘和氟；羟基；烷基如甲基，乙基，丙基和丁基；烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基；三取代的甲硅烷氧基如叔丁基二甲基甲硅烷氧基和叔丁基二苯基甲硅烷氧基；硝基；以及芳基如苯基，对甲氧基苯基，和对氯苯基。
由R8表示的可取代的氨基的例子包括C1到C8直链或支链氨基如氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁基氨基，二己基氨基和二辛基氨基。
这些氨基可被取代，取代基包括卤原子如氯，溴，碘或氟；羟基；烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基；三取代的甲硅烷氧基如叔丁基二甲基甲硅烷氧基和叔丁基二苯基甲硅烷氧基；硝基；以及苯基，对甲氧基苯基和对氯苯基。
由Y表示的离去基团包括卤原子如氯，溴和碘，以及酰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和戊酰氧基。
下面将按各个步骤详细地描述本发明的制备方法。
步骤(a)通过醛衍生物IX和伯胺X脱水缩合制备亚胺衍生物VI的步骤。
该转化可按与常用于由醛和伯胺得到亚胺化合物的方法相同的方式进行。例如，在有或无溶剂存在下，在有或无脱水剂的存在下将醛衍生物IX与伯胺X混合。合适的溶剂应对反应无不利影响，包括脂族烃溶剂如戊烷，己烷，庚烷和石油英；芳烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯和氯苯；醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷；醇溶剂如甲醇和乙醇；酯溶剂如乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸丁酯；或其混合物。合适的脱水剂包括硅胶，分子筛，氧化铝，硫酸钠，硫酸镁，硫酸铜，氢氧化钠，或氢氧化钾。当通过共沸脱水反应除去水时，该反应也可在与水的共沸溶剂中进行。
伯胺X的例子包括甲胺，乙胺，丙胺，正丁胺，正己胺，正辛胺，苯胺，对氯苯胺，对甲氧基苯胺，对甲苯胺和对硝基苯胺。
可按常用于有机化合物的分离和纯化的一般方法将所得亚胺衍生物IV从反应混合物中分离及纯化。例如，可通过过滤而分离反应混合物中所含不溶物，浓缩滤液再通过重结晶，层析等纯化残留物而得到亚胺衍生物VI。粗产物也可不经纯化而用于随后的反应。当亚胺衍生物VI从反应混合物中沉淀时，将其过滤，如果需用将其通过重结晶纯化，然后可用于随后的反应。
步骤(b)亚胺衍生物VI与羰基化剂VII和腈VIII反应制备吡啶衍生物I的步骤羰基化剂VII的例子包括羧酸酐如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐，戊酸酐和三氟乙酸酐；酰卤如乙酰氯，乙酰溴，丙酰氯，丙酰溴，丁酰氯，异丁酰氯，戊酰氯，异戊酰氯，新戊酰氯，苯甲酰氯和苯甲酰溴；卤代甲酸酯如氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸丁酯，氯甲酸烯丙酯，氯甲酸苯酯，氯甲酸硝基苯酯和氯甲酸苄酯；以及氨基甲酰卤如N，N-二甲基氨基甲酰氯；其中优选氯甲酸酯。
基于一摩尔亚胺衍生物VI，羰基化剂VII的用量范围优选地为0.5到20mol，更优选1.1到10mol。
腈VIII的例子包括烷基磺酰基氰化物如甲磺酰氰化物，乙磺酰氰化物，丙磺酰氰化物，丁磺酰氰化物，叔丁基磺酰基氰化物，和十二烷基磺酰基氰化物；芳基磺酰基氰化物如苯磺酰氰化物，甲苯磺酰氰化物，氯苯磺酰氰化物，硝基苯磺酰氰化物和萘磺酰氰化物；芳烷基磺酰基氰化物如苄磺酰氰化物和硝基苄磺酰基氰化物；氰基甲酸酯如氰基甲酸甲酯，氰基甲酸乙酯，氰基甲酸丙酯，氰基甲酸异丙酯，氰基甲酸丁酯，氰基甲酸烯丙酯，氰基甲酸苯酯，氰基甲酸硝基苯酯和氰基甲酸苄基酯。基于一摩尔亚胺衍生物VI，腈VIII的用量范围优选地为0.5到20mol，更优选1.1到10mol。
该反应可在有或无溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要对反应无不良影响即可，溶剂的例子包括芳香烃如苯，甲苯，二甲苯，和氯苯；醚如四氰呋喃和二噁烷；酰胺如二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡啶烷酮；和二甲亚砜。溶剂的量没有特别的限制，尽管通常优选范围为亚胺衍生物VI重量的1到200倍。
反应温度的变化取决于溶剂，所使用的羰基化剂VII，和腈VIII，优选范围为40℃到反应系统的回流温度。反应可在加压或减压的状态下进行。反应时间的变化取决于反应温度，一般的范围为30分钟到24小时。反应时间可通过适当控制反应温度来控制。
例如，反应可按下面方式进行。即，在从冰冷却到反应混合物的回流温度下，将羰基化剂VII滴入腈VIII和亚胺衍生物VI的混合溶液，滴加结束后，将该混合物加热到所需的温度，直到亚胺衍生物VI消失。
可按常用于有机化合物的分离和纯化的一般方法将所得吡啶衍生物I从反应混合物中分离及纯化。例如，将反应混合物冷却至室温后，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，蒸发溶剂，通过重结晶，层析等纯化残留物。当产物从反应混合物中沉淀时，可冷却反应混合物，如果需要可加入不良溶剂，然后过滤。
步骤(C)通过吡啶酯衍生物I-1与还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂反应制备吡啶羰基衍生物II的步骤。
还原剂的例子包括金属硼氢化物如硼氢化钠和硼氢化锂；和金属铝氢化物如二异丁基氢化铝，氢化铝锂和双甲氧基乙氧基氢化铝钠。烷基化剂的例子包括烷基金属化合物如甲基锂，正丁基锂，氯化甲基镁，溴化甲基镁，氯化乙基镁和氯化甲基铈；链烯基化剂的例子包括链烯基金属化合物如乙烯基锂，氯化乙烯基镁，烯丙基锂和氯化烯丙基镁；芳基化剂的例子包括芳基金属化合物如苯基锂和溴化苯基镁；而芳烷基化剂的例子包括芳烷基金属化合物如苄基锂和溴化苄基镁。基于一摩尔吡啶酯衍生物I-1，还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂和芳烷基化剂的用量范围优选地为0.5到20mol，更优选地为1.1到2.0mol。
反应可在有或无溶剂的情况下进行。溶剂没有特别的限制，只要对反应无不利影响即可，例子包括醚如乙醚，二异丙醚，二丁基醚，四氢呋喃，1，2-二乙氧基乙烷和二甘醇二甲基醚；烃如己烷，苯，甲苯，二甲苯，和氯苯；以及酰胺如1-甲基-2-吡咯烷酮。溶剂的量没有特别的限制，尽管通常用量的优选范围为吡啶酯衍生物I-1重量的1到200倍。
反应温度可以变化，取决于使用的溶剂，还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂，但一般优选范围为-100℃到溶剂的回流温度。反应可在加压或减压状态下进行。反应时间也可变化，取决于反应温度，但一般为30分钟到24小时。通过适当地控制反应温度可控制反应时间。
可按常用于有机化合物的分离和纯化的一般方法将所得吡啶羰基衍生物II从反应混合物中分离和纯化。例如，将反应混合物恢复至室温后，再将其加入酸性水溶液如氯化铵水溶液并水解，然后用有机溶剂如乙醚或乙酸乙酯萃取，将萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，蒸除溶剂，并通过蒸馏，重结晶，层析等方法纯化残留物。
使用还原剂与作为亲核剂的氢，金属硼氢化物如硼氢化钠，硼氢化锂；以及金属铝氢化物如氢化铝锂，双甲氧基乙氧基氢化铝钠，经一步反应可得到其中R5和R6为氢原子的吡啶醇衍生物III。
步骤(d)通过吡啶羰基衍生物II与还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂反应制备吡啶醇衍生物III的步骤。
还原剂的例子包括金属硼氢化物如硼氢化钠和硼氢化锂和金属铝氢化物如二异丁基氢化铝，氢化铝锂，和双甲氧基乙氧基氢化铝钠。还原反应也可使用氢和金属催化剂如Raney镍或Raney钴进行。也可使用异丙醇中的异丙醇铝进行还原。基于一摩尔吡啶羰基衍生物II，还原剂用量的优选范围为1.0到20mol，更优选1.1到5mol。
烷基化剂的例子包括烷基金属化合物如甲基锂，正丁基锂，氯化甲基镁，溴化甲基镁，氯化乙基镁，和氯化甲基铈；链烯基化剂的例子包括链烯基金属化合物如乙烯基锂，氯化乙烯基镁，烯丙基锂，和氯化烯丙基镁；芳基化剂的例子包括芳基金属化合物如苯基锂和溴化苯基镁；以及芳烷基化剂的例子包括芳烷基金属化合物如苄基锂和溴化苄基镁。基于一摩尔吡啶羰基衍生物II，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂或芳烷基化剂用量的优选范围为0.5到20mol，更优选1.1到2.0mol。
该反应可在有或无溶剂的情况下进行。溶剂没有特别的限制，只要对反应无不利影响即可。溶剂的例子包括醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；醚如乙醚，二异丙醚，二丁基醚，四氢呋喃，1，2-二乙氧基乙烷和二甘醇二甲基醚；和烃如己烷，庚烷，环己烷，苯，甲苯，和二甲苯。溶剂的量没有特别的限制，但优选的范围为吡啶羰基衍生物II的重量的1到200倍。
反应温度可有变化，取决于所使用的溶剂，还原剂，烷基化剂，链烯基化剂，芳基化剂，或芳烷基化剂，但优选的温度范围为-100℃到溶剂回流温度。反应可在加压或减压的状况下进行。反应时间也可有变化，取决于反应温度，但通常为30分钟到24小时。通过适当地控制反应温度可控制反应时间。
可按常用于有机化合物分离和纯化的一般方法将所得吡啶醇衍生物III从反应混合物中分离并纯化。例如，将反应混合物恢复至室温后，再将其加入酸性水溶液如氯化铵水溶液并水解，然后用有机溶剂如乙醚或乙酸乙酯萃取，将萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，蒸除溶剂，并通过蒸馏，重结晶，层析等方法纯化残留物。
步骤(e)通过在碱的存在下使吡啶酯衍生物I-1与酯化合物IV反应制备吡啶β-酮基酯衍生物V的步骤。
碱的例子包括碱金属如钠、锂、和钾；碱土金属如钙；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，异丙醇钠，丁醇钠，叔丁醇钠，苯甲醇钠，甲醇钾，乙醇钾，丙醇钾，异丙醇钾，丁醇钾和叔丁醇钾；有机镁卤化物如溴化甲基镁，溴化乙基镁，溴化异丙基镁，和溴化基镁；金属氢化物如氢化钠和氢化钾；以及金属氨化物如氨化钠，氨化钾，和二异丙基氨化锂。基于一摩尔吡啶酯衍生物I-1，碱的用量范围优选为0.5-10mol，更优选1-3mol。
酯类化合物IV是由α位具有氢原子的羧酸衍生的酯类化合物，优选羧酸如乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，2-甲基丙酸，戊酸，异戊酸，己酸，或苯乙酸的酯化合物，例如甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁基酯，2-甲基丙基酯，叔丁基酯，苯基酯，苄基酯，或氯苯基酯。其中，优选脂族低级醇的酯如甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁基酯，2-甲基丙基酯和叔丁基酯。
基于一摩尔吡啶酯衍生物I-1，酯类化合物IV的优选的用量范围为0.5到10mol，更优选1到3mol。
尽管该步骤反应可在无溶剂的条件下进行，但它优选地在溶剂存在的条件下进行。
对溶剂没有特别的限制，只要对反应无不良影响即可，溶剂的例子包括脂族烃如戊烷，己烷，环己烷，辛烷和石油英；芳烃如苯，甲苯，二甲苯，异丙苯和；醚如乙醚，四氢呋喃，和二噁烷；多醚如乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲基醚，三甘醇二甲醚，四甘醇二甲基醚，乙二醇二乙基醚，二甘醇二乙基醚，三甘醇二乙基醚和四甘醇二乙基醚；以及醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇和叔丁醇。其中鉴于反应速度，吡啶衍生物I的溶解性等，优选使用芳香烃，醚和多醚作为溶剂。溶剂的量没有特别的限制，只要在反应条件下可溶解吡啶酯衍生物I-1即可，但优选使用吡啶酯衍生物I-1重量的0.5到1000倍，更优选使用0.5到100倍的溶剂。
反应温度的优选范围为0到200℃，更优选10到150℃。
该步反应不限于任何特定的方法，可包括的例子为(1)将规定量的吡啶酯衍生物I-1，碱，酯类化合物IV和溶剂混合，并使该混合物在规定的温度下反应；(2)将规定量的吡啶酯衍生物I-1溶于溶剂，在该溶液中加入碱，将该溶液加热至需要的温度，然后一齐，间断或连续地添加酯化合物IV本身或溶于溶剂的酯化合物；以及(3)将规定量的碱溶于溶剂，在该溶液中加入酯化合物IV，将该溶液加热至所需的温度，然后一齐，间断或连续地添加吡啶酯衍生物I-1本身或溶于溶剂的吡啶酯衍生物I-1，使其开始反应。
通过加入与所用碱相当量的酸中和反应溶液，然后用二氯甲烷，甲苯，二甲苯，苯，氯仿，戊烷，己烷，庚烷等萃取产物，浓缩萃取液可方便地分离所得到的吡啶β-酮基酯衍生物V。可用于此目的的酸的例子包括羧酸如乙酸和甲酸，以及无机酸如盐酸和硫酸。如果需要可通过重结晶提高产物的纯度。
在这些反应条件下，取决于吡啶酯衍生物I-1，碱，和酯化合物IV的组合，以及使用它们的比例，特别是使用金属醇盐作为碱或使用醇作为溶剂时，有时在吡啶酯衍生物I-1中-X表示的基团，酯化合物IV中-OR3表示的基团，金属醇盐的醇部分和醇之间会发生酯基转移反应。在这种情况下产物会变成吡啶β-酮基酯衍生物V中-OR4表示的各种类型部分的混合物，但是通过常规的分离和纯化手段如蒸馏，柱层析，和重结晶可方便地提高该混合物的纯度。这些混合物也可毫无问题地用于下面制备吡啶羰基衍生物II的步骤(f)。
步骤(f)通过将吡啶β-酮基酯衍生物V水解和脱羧而制备吡啶羰基衍生物II的步骤。
水解中使用的水的量没有特别的限制，但是为了以高产率得到目的吡啶羰基衍生物II，每摩尔吡啶β-酮基酯衍生物V至少使用一摩尔的水，以及为了保证反应速度，反应后的萃取效率，设备的体积效率等，每摩尔吡啶β-酮基酯衍生物V优选使用不超过100mol的水。
该水解反应可使用任何常用于酯水解的酸或碱。酸的例子包括无机酸如盐酸和硫酸，也可使用酸性气体如氯化氢。碱的例子包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾。
在上述反应条件下由吡啶β-酮基酯衍生物V水解得到的中间体产物是不稳定的，脱羧反应迅速进行，结果得到吡啶羰基衍生物II，因此，脱羧反应在水解反应的同时，在同一反应器内使用用于水解的同样的酸或碱而进行。反应时可加入更多的酸或碱以促进水解和脱羧反应。这时加入的酸或碱的类型可与最初用于水解和脱羧的酸或碱相同或不同。基于一摩尔吡啶β-酮基酯衍生物V，酸或碱的用量范围优选地为0.001到100mol，更优选0.01到10mol。
进行该反应的方法包括首先在碱性条件下开始水解及脱羧，在反应进行过程中途向反应体系中加入过量的酸，使其变成酸性条件的方法；以及首先在酸性条件下开始水解及脱羧，在反应进行过程中途向反应体系中加入过量的碱，使其成碱性条件。
为了得到吡啶羰基衍生物II，按步骤(e)的反应得到含吡啶β-酮基酯衍生物V的反应混合物，未从反应混合物中分离吡啶β-酮基酯衍生物V，便在该反应溶液中加入水和酸或碱，进行步骤(f)的水解和脱羰，得到吡啶羰基衍生物II。
当不从步骤(e)反应所得到的反应混合物中分离吡啶β-酮基酯衍生物V而进行步骤(f)的水解和脱羧时，定量和分析反应混合物中所含的吡啶β-酮基酯衍生物V，相对于该量，酸或碱的用量应在上述范围内。基于每摩尔步骤(e)使用的吡啶酯衍生物I-1，酸或碱用量的优选范围为0.001到100mol，更优选0.01到10mol。基于反应混合中所含的吡啶β-酮基酯衍生物V的量，水的用量范围优选地为1到100mol。基于一摩尔吡啶酯衍生物I-1，水的用量范围也可优选地为1到100mol。
由于碱已存在于含步骤(e)所得到的吡啶β-酮基酯衍生物V的反应混合物中，因此加入水后可使已存在的碱成为水解和脱羧的促进剂。在该方案中，步骤(e)中的中和可被省略。
水解和脱羧可在有机溶剂的存在下进行。有机溶剂的类型没有特别限制，只要对反应无不良影响即可，有机溶剂的例子包括脂族烃类如戊烷，己烷，环己烷，辛烷和石油英；芳香烃如苯，甲苯，二甲苯，枯烯和；醚如乙醚，四氢呋喃和二噁烷；多醚如乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲基醚，三甘醇二甲基醚，四甘醇二甲基醚，乙二醇二乙基醚，二甘醇二乙基醚，三甘醇二乙基醚和四甘醇二乙基醚；以及醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇和叔丁醇。其中，使用芳香烃，醚和多醚有利于反应速度，吡啶β-酮基酯衍生物V的溶解性等。溶剂的量没有特别的限制，但基于吡啶β-酮基酯衍生物V或吡啶酯衍生物I-1，其优选范围为0.5到100重量份。
当不从步骤(e)反应所得反应混合物中分离吡啶β-酮基酯衍生物V而进行步骤(f)的水解和脱羧时，步骤(e)所用的溶剂可用于步骤(f)。
反应温度的优选范围为0到200℃，更优选10到150℃。
可以常用于有机化合物分离和纯化的一般方法将所得吡啶羰基衍生物II从反应混合物中分离并纯化。例如，将反应混合物冷却至室温后，用有机溶剂如二氯甲烷，甲苯，二甲苯，苯，氯仿，戊烷，己烷或庚烷萃取，用盐水洗涤萃取液，蒸除溶剂，并通过蒸馏，重结晶，层析等纯化残留物。
使用步骤(d)的方法可将所得到的吡啶羰基衍生物II转化成相应的吡啶醇衍生物III。
按照下列方法可将吡啶衍生物I中所包含的由通式I-2表示的吡啶衍生物，例如5-苯磺酰基呋喃并[2，3-c]吡啶转化成未审国际专利申请WO96/35678所述的中间体，使用该申请所述的方法可衍生一种具抗病毒活性的化合物。
即，5-苯磺酰基呋喃并[2，3-c]吡啶与碱金属氰化物反应转化为5-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶。氰基化可在有或无溶剂的情况下进行。溶剂没有特别的限制，只要对反应无不良影响即可，溶剂的例子包括极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。该反应也可使用相转移催化剂以两相反应的形式进行。通过将5-苯磺酰基呋喃并[2，3-c]吡啶和过量碱金属氰化物在室温到回流温度的温度下加热而进行该反应。通过与甲基化剂如甲基锂或氯化甲基镁反应可将所得5-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶转化成5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶。基于原料吡啶衍生物，甲基化剂的用量范围优选地为0.8到2mol。
通过乙酰基阴离子等价物与5-苯磺酰基呋喃并[2，3-c]吡啶反应，然后脱保护，可合成5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶。可使用常规的乙酰基阴离子等价物，但优选2-羟基丙腈氰醇醚，以及由乙醛硫代缩醛，硫代缩醛单氧化物等与强碱如丁基锂，叔丁基锂，甲基锂，苯基锂，二异丙基氨化锂，六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)或六甲基二硅叠氮化钠制备的乙酰基阴离子等价物。基于每摩尔原料吡啶衍生物，乙酰基阴离子等价物的用量范围优选地为0.8到2mol。
反应可在对其无不利影响的溶剂中进行，溶剂的优选例子包括醚如乙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷和二噁烷。反应温度的优选范围为-40℃到100℃。
随后按常规方法将所得产物处理及脱保护，用未审国际专利申请WO96/35678所述的硼氢化钠，二异丁基氢化铝，氢化铝锂等还原，可将所得5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶转化成中间体。
具体实施例方式
实施例下面将参照实施例进一步详细描述本发明。但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1将3-甲基呋喃-2-甲醛(14.8g，0.135mol)与己烷(50mL)混合，在室温下在30分钟内添加苯胺(15.1g，0.162mol)，将该混合物在搅拌下加热回流4小时。将该混合物冷却至室温，然后蒸除溶剂，得到28.1g粗产物3-甲基呋喃-2-甲醛-N-苯亚胺。
室温下将苯磺酰氰化物(90.2g，0.540mol)和氯甲酸乙酯(29.3g，0.270mol)在二甲苯(125mL)中混合并在120到140℃的温度下搅拌至回流。在2小时内，将上步反应得到的粗品3-甲基呋喃-2-甲醛-N-苯亚胺(28.1g)的二甲苯(75mL)溶液滴加在该混合物中。加完所有溶液后，将反应混合物加热回流3小时，然后将其冷却至室温，蒸除溶剂得到81.3g粗产物。该产物通过硅胶柱层析，得到17.2g 5-苯磺酰基呋喃并[2，3-c]吡啶。
1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.99(1H，dd，J＝2.16Hz，0.81Hz)，7.49 to 7.62(3H，m)，7.91(1H，d，J＝2.16Hz)，8.07 to 8.11(2H，m)，8.56(1H，d，J＝0.81Hz)，8.90(1H，s).
如实施例1所示，本发明可提供一种在温和的条件下以适用于工业生产的方式高产率地制备用作抗病毒剂等的中间体的吡啶衍生物的方法。
实施例2室温下将氰基甲酸乙酯(21.4g，0.216mol)和3-甲基呋喃-2-甲醛-N-苯亚胺(10.0g，54.1mmol)在二甲苯(50mL)中混合，然后在搅拌下，在120到140℃加热回流。在一小时内在所得溶液中滴加11.7g(0.108mol)氯甲酸乙酯的二甲苯(30mL)溶液。加完所有溶液后，将反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温，蒸除溶剂得到14.0g粗产物。该产物经硅胶柱层析纯化得到5.40g(产率52.3％)5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶。
1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1.47(3H，25t，J＝7.16Hz)，4.51(2H，q，J＝7.16Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.70Hz，1.08Hz)，7.85(1H，d，J＝2.70Hz)，8.50(1H，d，J＝1.08Hz)，8.99(1H，s).
实施例3室温下将氰基甲酸正丁酯(13.7g，0.108mol)和3-甲基呋喃-2-甲醛-N-苯亚胺(5.0g，27.0mmol)在二甲苯(25mL)中混合，然后在120到140℃下搅拌加热回流。一小时内在所得混合物中滴加7.40g(54.2mol)氯甲酸正丁酯的二甲苯(15mL)溶液。加完全部溶液后，将反应混合物加热回流2小时。然后冷却至室温，蒸除溶剂得到7.10g粗产物。该产物经硅胶柱层析纯化，得到2.71g(产率45.8％)5-正丁氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶。
1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.99(3H，t，J＝7.43Hz)，1.49(2H，tq，J＝7.43Hz)，1.84(2H，tt，J＝7.43Hz)，4.45(2H，t，J＝7.43Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.43Hz，J＝0.81Hz)，7.85(1H，d，J＝2.43Hz)，8.48(1H，d，J＝0.81Hz)，8.99(1H，s).
实施例4将实施例2得到的5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶(3.82g，20.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，并冷却至-30℃。在该冷却溶液中，加入22.0mL(22.0mol)1.0M甲基锂/乙醚溶液，并将该溶液在相同的温度下搅拌2小时，然后将反应混合物倒入100mL已在冰上冷却的5％氯化铵水溶液，并将产物用100mL乙酸乙酯萃取两次。将萃取液用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和盐水洗涤后，浓缩，得到3.12g粗产物。该产物经硅胶柱层析纯化，得到2.48g(产率77.0％)5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶。
1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ2.79(3H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.16Hz，J＝1.08Hz)，7.83(1H，d，J＝2.16Hz)，8.39(1H，d，J＝1.08Hz)，8.91(1H，s).
实施例5将实施例4得到的5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶(2.42g，15.0mmol)溶于甲苯(30mL)，并将该溶液冷却至0℃。在该冷却溶液中加入16.0mL(16.0mmol)1.0M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液，并将该溶液在相同的温度下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入100mL已在冰上冷却的5％氯化铵水溶液。并将其用100mL乙酸乙酯萃取。将萃取液用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和盐水洗涤后，浓缩，得到2.36g粗产物。该产物纯硅胶柱层析纯化，得到2.25g(产率92.0％)5-(1-羟乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶。
如实施例2到5所示，本发明提供了一种在温和的条件下以适用于工业生产的方式高产率地制备用作抗病毒剂等的中间体的吡啶醇衍生物的方法。它也提供了适用于上述方法的合成中间体及其制备方法。
实施例6将实施例2中得到的5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶(956mg，5.0mmol)溶于10mL甲苯，在室温下将2.55g(7.5mmol)的20％的乙醇钠的乙醇溶液滴入该溶液，然后在室温、搅拌下将661mg(7.5mmol)乙酸乙酯滴入该溶液。乙酸乙酯全部加完后，将反应混合物加热到80℃，并使反应进行8小时。然后将反应溶液冷却到5℃并在保持5-10℃的温度的情况下用450mg(7.5mmol)乙酸中和，并在该温度下将该溶液搅拌30分钟，添加1mL水，并使该溶液回升至室温。分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后用旋转蒸发器浓缩，得到851mg固体。用甲苯-己烷混合溶剂将该固体重结晶，得769mg(产率66％)β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯，通过HPLC检测，纯度为99％。
1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1.25(3H，t，J＝7.17Hz)，4.21(2H，q，J＝7.17Hz)，4.25(2H，s)，6.95(1H，d，J＝2.46Hz)，7.85(1H，d，J＝1.97Hz)，8.42(1H，s)，8.88(1H，s).
实施例7将5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶(956mg，5.0mmol)溶于10mL甲苯，在室温下将510mg(7.5mmol)乙醇钠加入该溶液，然后并在室温下搅拌下滴加661mg(7.5mmol)乙酸乙酯。加完乙酸乙酯以后，将反应混合物加热到80℃并使反应进行4小时。然后将反应溶液冷却到5℃并在保持5-10℃的温度的情况下用450mg(7.5mmol)乙酸中和，并在该温度下将该溶液搅拌30分钟，然后添加1ml水，并使该溶液回升至室温。分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，再用旋转蒸发器浓缩，将得到的固体用甲苯-己烷混合溶剂重结晶，得到840mg(产率72％)β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯，经HPLC检测，纯度为99％。
实施例8在室温及搅拌下，将1.16g(10.0mmol)乙酸叔丁酯滴入510mg(7.5mmol)乙醇钠在5mL甲苯的溶液中。然后在室温下在上述溶液中滴加956mg(5.0mmol)5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶溶于5mL甲苯形成的溶液。加完所有溶液后，将反应混合物加热至60℃，并使反应进行3小时。再将反应溶液冷却到5℃并在保持5-10℃的温度的情况下用450mg(7.5mmol)乙酸中和，并在该温度下将该溶液搅拌30分钟，然后添加1mL水，并使该溶液回升至室温。分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，再用旋转蒸发器浓缩。将得到的固体用甲苯-己烷混合溶剂重结晶，得到933mg(产率80％)β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯，经HPLC检测，纯度为99％。
实施例9室温及搅拌下将1.16g(10.0mmol)乙酸叔丁酯滴入405mg(7.5mmol)甲醇钠溶于5mL甲苯形成的溶液。然后，在室温下在上述溶液中滴加956mg(5.0mmol)5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶溶于5mL甲苯形成的溶液。加完所有溶液后，将反应混合物加热至60℃，并使反应进行3小时。将反应溶液冷却至5℃，并在保持5-10℃的温度的情况下用450mg(7.5mmol)乙酸中和，并在该温度下将该溶液搅拌30分钟，然后添加1mL水，并使该溶液回升至室温。分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸镁干镁，再用旋转蒸发器浓缩，得到971mg固体。NMR分析显示为β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸甲酯，β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶乙酯，和β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸叔丁酯(摩尔比55∶44∶1)的混合物。上述β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯的NMR谱与实施例6所得的β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯的一致。
β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸甲酯1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ3.75(3H，s)，4.29(2H，s)，6.95(1H，d，J＝1.97Hz)，7.85(1H，d，J＝1.98Hz)，8.39(1H，s)，8.88(1H，s).
β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸叔丁酯1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1.42(9H，s)，4.13(2H，s)，6.94(1H，d，J＝1.98Hz)，7.83(1H，d，J＝1.98Hz)，8.40(1H，s)，8.88(1H，s).
实施例10将实施例9得到的971mg β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸甲酯，β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯，和β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸叔丁酯的混合物(摩尔比55∶44∶1)溶于20mL甲苯中，在室温及搅拌下添加1.04g 35％的盐酸。加完后，将反应混合物加热至60℃，并在搅拌下使反应进行3小时。然后将反应溶液冷却至室温并用8.40g 5％氢氧化钠水溶液中和。分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后用旋转蒸发器浓缩。将所得固体用甲苯-己烷混合溶剂重结晶，得到629mg 5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶，经HPLC检测纯度为99％(从5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶开始计算，产率为78％)。
实施例11将β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯(1.17g，5.0mmol)溶于20mL甲苯，在室温及搅拌下添加1.5mL(7.5mmol)10N硫酸。加完后，将反应混合物加热至80℃，使反应在搅拌下进行6小时。然后将该溶液冷却至室温并用12mL 5％氢氧化钠水溶液中和。分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥再用旋转蒸发器浓缩。将所得到的固体用甲苯-己烷混合溶剂重结晶，得到580mg 5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶，经HPLC检测纯度为99％(产率72％)。
实施例12将实施例7得到的β-氧代-5-呋喃并[2，3-c]吡啶丙酸乙酯(583mg，2.5mmol)溶于10mL甲苯，搅拌下添加3g 10％氢氧化钠水溶液。加完后，将反应混合物加热至60℃，并在搅拌下使反应进行8小时。然后将其冷却至室温，分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后用旋转蒸发器浓缩。将所得固体用甲苯-己烷混合溶剂重结晶，得到205mg(51％产率)5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶，经HPLC检测其纯度为99％。
实施例13室温及搅拌下，将1.16g(10.0mmol)乙酸叔丁酯滴入405mg(7.5mmol)甲酸钠在5mL甲苯中形成的溶液。然后在室温下在上述溶液中滴入956mg(5.0mmol)溶于5mL甲苯的5-乙氧羰基呋喃并[2，3-c]吡啶。所有溶液加完后，将反应混合物加热至60℃，使反应进行3小时。再将所得反应混合物用450mg(7.5mmol)乙酸中和，将该溶液搅拌30分钟，然后添加1.5mL(7.5mmol)5N盐酸，将该溶液在60℃下搅拌5小时以进行反应。然后使反应液恢复至室温，分出有机层，将水层用5mL二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后用旋转蒸发器浓缩。将所得固体用甲苯-己烷混合溶剂重结晶，得到580mg(产率72％)5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶，经HPLC检测纯度为99％。
实施例14将实施例13得到的5-乙酰基呋喃并[2，3-c]吡啶(2.42g，15.0mmol)溶于甲苯(30mL)，并将该溶液冷却至0℃。在冷却的溶液中，加入16.0mL(16.0mmol)1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液，将该溶液在上述温度下搅拌2小时，再将反应混合物倒入已在冰上冷却的100mL5％氯化铵水溶液，将其用100mL乙酸乙酯萃取两次。将萃取液用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和盐水洗涤，浓缩溶剂，得到2.36g粗产物。该产物经硅胶柱层析纯化，得到2.25g(产率92.0％)5-(1-羟乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶。
1H-NMR谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1.55(3H，s)，4.03(1H，s)，4.99(1H，q，J＝5.93Hz)，6.80(1H，d，J＝1.98Hz)，7.53(1H，s)，7.77(1H，d，J＝2.47Hz)，8.80(1H，s).
如实施例6到14所示，本发明可提供在温和条件下以适用于工业生产的方式高产率地制备用作抗病毒剂等的中间体的吡啶衍生物的方法。也提供了适用于上述方法的合成中间体及其制备方法。
1997年10月23提交的日本专利申请No.9-291075，1998年3月16日提交的No.10-64862和1988年8月4日提交的No.10-219943的说明书，权利要求书和概要的全文在此作为参考收编。
权利要求
1.一种制备通式I表示的吡啶衍生物的方法， 其中Zn的n为1或2；Z1表示-COX；X表示可被取代的烷氧基，链烯氧基，芳氧基或芳烷氧基；Z2表示式-SO2R9所示的有机磺酰基；R9为有机基团；以及A表示可含一到三个氧原子，氮原子和/或硫原子的二价有机基团，其中A可与两个键合的碳原子一起形成5-，6-，7-，或8-元环，该环可与一个或多个另外的环形成稠合环，其中该方法包括使通式VI表示的亚胺衍生物 其中R7为可被取代的烷基，链烯基，芳基或芳烷基；以及A定义如上，与通式VII表示的羰基化剂 其中R8为氢原子或可被取代的烷基，链烯基，芳基，芳烷基，烷氧基，链烯氧基，芳氧基，芳烷氧基或氨基；以及Y表示离去基团，和通式VIII表示的腈衍生物ZnCN(VIII)其中Zn定义如上，反应，得到通式I表示的吡啶衍生物。
2.权利要求1的方法，其中包括一种制备通式VI表示的亚胺衍生物的方法， 其中R7为可被取代的烷基，链烯基，芳基或芳烷基；以及A表示可含一到三个氧原子，氮原子和/或硫原子的二价有机基团，其中A可与两个键合的碳原子一起形成5-，6-，7-，或8-元环，该环可与一个或多个另外的环形成稠合环，该方法包括使通式IX表示的醛衍生物 其中A定义如上，与通式X表示的伯胺R7NH2(X)其中R7定义如上，反应，得到通式VI表示的亚胺衍生物。
全文摘要
本发明公开了一种制备通式I表示的吡啶衍生物的方法。
文档编号C07D221/00GK1769287SQ200510116410
公开日2006年5月10日 申请日期1998年10月23日 优先权日1997年10月23日
发明者松田英树, 浅沼五朗, 秦孝信, 盐野万藏, 菊山茂树 申请人:可乐丽股份有限公司