专利名称：(z)－1－苯基－1－二乙氨基羰基－2－羟甲基环丙烷的制造方法
技术领域：
本发明涉及(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造方法，该物质是作为抗抑郁剂有用的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的中间体。
背景技术：
通常(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷是作为制造具有5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制活性的抗抑郁剂(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的中间体而使用的。
以往报道了为合成(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷，将2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷和二乙胺在丁基锂(例如参照EP0747348A；Shuto，S.et al.，Journal of MedicinalChemistry，1995年，第38卷，p.2964-2968；Shuto，S.et al.，Journal of OrganicChemistry，1996年，第61卷，第3号，p.915-923；周东智等，有机合成化学协会志，1997年，第55卷，第10号，p.868-876；Shuto，S.et al.，TetrahedronLetters，1996年，第37卷，第5号，p.641-644)或氯化铝(例如USP5034541)存在的条件下进行反应的方法。
作为使用丁基锂的方法，例如在EP0747348A中，记载了通过将丁基锂和二乙胺反应制备二乙胺锂的工序，以及使原料化合物2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷和该二乙胺锂反应的工序，制造目标化合物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的方法。
然而使用丁基锂的方法，需要在氩等惰性气体气氛，超低温(-78℃)下进行反应，其结果，有操作程序麻烦的这样的问题。另外，丁基锂为价格很高的试剂，在工业生产上使用该方法会有经济方面的问题。
另外，作为使用氯化铝的方法，例如在USP5034541中，记载了通过形成路易斯酸即氯化铝和氨的络合物的工序、以及使原料化合物2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷与该络合物反应，接着二乙胺化的工序，制造目标化合物即(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的方法。
该方法由于需要使用二氯乙烷等对人体具有较高毒性的卤素类溶剂，因此在安全方面有问题。
发明内容
本发明是为解决上述问题的课题，其目的在于提供可以用简单的工序，以比以往的制造方法更安全且低廉的价格，高收率的得到(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造方法。
本发明人为解决上述课题，经研究后的结果，完成了本发明。
亦即，本发明如下。
(1)一种制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的方法，包含在碱金属醇盐存在的条件下，使2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷和二乙胺反应。
(2)如(1)所述的方法，其中，反应在溶剂中进行。
(3)如(1)所述的方法，其中，碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
(4)如(2)所述的方法，其中，碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
(5)如(2)或(4)所述的方法，其中，溶剂为甲醇。
(6)如(1)～(5)中任-项所述的方法，其中，二乙胺的量相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷为1～10g当量。
(7)如(1)～(6)中任-项所述的方法，其中，碱金属醇盐的量相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷为1～5g当量。
具体实施例方式
本发明的方法可以通过例如在溶剂中将2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷、二乙胺和碱金属醇盐混合而进行。添加顺序没有特别限定，可以按顺序进行，也可以同时进行。
用于制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的原料化合物即2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷是公知的，可以利用例如上述EP0747348A中所述的方法等进行制备。
二乙胺的用量从收率和产量的观点，相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷，通常为1～10g当量，优选为2～4g当量。
作为本发明中使用的碱金属醇盐，为碳原子数为1～4的醇的碱金属盐，可以列举例如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选甲醇钠或甲醇钾，特别优选甲醇钠。
碱金属醇盐的量从收率和产量的观点，相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷，通常为1～5g当量，优选为1.5～4g当量。
上述碱金属醇盐的形态没有特别限定，例如可以是固体形态，还可以是溶液形态。使用溶液形态时，优选可以列举与使用的碱金属醇盐相对应的醇溶剂的溶液(例如甲醇中的甲醇钠)。这里，醇溶剂包含于反应溶剂中。
本发明可以在例如溶剂中进行。所使用的溶剂种类，只要不妨碍反应即可，可列举例如甲醇、乙醇等醇溶剂，甲苯等芳香烃溶剂、己烷、庚烷等饱和烃溶剂等。这些溶剂可以单独使用或者可以组合两种以上使用。
溶剂的量，相对于1g的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷，通常为1～10ml，优选为3～5ml。
反应温度通常为0～100℃，优选为20～80℃，特别优选为20～30℃，反应时间根据反应量而不同，通常为3～30小时。
可以通过例如原料2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的消失来确认反应结束。
反应结束后，可以利用例如溶剂萃取、硅胶柱色谱、高效液相色谱、减压蒸馏、重结晶等的该领域公知的提纯方法的任意一种或组合，将目标化合物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷分离出来。
得到的(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷可利用例如上述EP0747348A中记载的方法等，衍生出抗抑郁药物(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐。
利用以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明不受下述实施例限制。
参考例12-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的制造向甲苯(26.0kg)和N，N’-二甲基-2-咪唑啉酮(94.9kg)的混合溶液中加入60％氢氧化钠(27.2kg，683mol)，接着在10～20℃下滴入苯乙腈(40.2kg，343mol)。搅拌2小时后，在10～20℃下向其中滴入环氧氯丙烷(31.7kg，343mol)和甲苯(26.0kg)的混合物，搅拌。待确认原料消失后，加入甲醇(22.0kg)、水(120.6kg)，洗涤分液。
向得到的有机层中加入24％氢氧化钾水溶液(159.1kg)、四丁基硫酸铵(1.1kg)，加热回流。经分液将有机层除去后，进一步加入甲苯(69.6kg)、35％盐酸(78.7kg)，在60～70℃下搅拌2小时。分液后，将有机层进一步用8％碳酸氢钠溶液洗涤2次，用水洗涤2次，将得到的有机层减压浓缩，得到淡黄色油状物的标题化合物40.7kg。收率为68.1％。
将得到的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷的油状物经冷却后，转变为结晶。
实施例1(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造向2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(25.0g，0.144mol)和甲苯(20.0g)的混合溶液中加入二乙胺(31.5g，0.431mol)，接着在20～30℃下滴入28％甲醇钠/甲醇溶液(83.1g，0.431mol)后，搅拌15小时。搅拌结束时，经高效液相色谱(HPLC岛津制作所制LC-10Avp，ODS柱4.6mm×150mm)分析后的反应率为91.3％。将搅拌结束后的反应溶液滴入27.5％醋酸水溶液(103.5g)和甲苯(50ml)的混合溶液，接着进行分液将水层除去，将残留的有机层经盐洗后，用无水硫酸镁干燥。将得到的溶液经减压干燥固化，得到淡黄色结晶的标题化合物30.4g。收率为87.0％。
物理性质1H-NMR(CDCl3，400MHz)d0.89(3H，t，J＝7.0Hz)、1.06(1H，dd，J＝5.2，6.4Hz)、1.12(3H，t，J＝7.0Hz)、1.53(1H，m)、1.63(1H，dd，J＝5.2，8.8Hz)、3.16(1H，ddd，J＝2.4，10.0，12.4Hz)、3.34-3.54(4H，m)、4.01(1H，m)、4.71(1H，d，J＝11.2Hz)、7.21-7.32(5H，m)。
实施例2(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造除了使用2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(5.0g，0.029mol)，并且使用甲醇钠(相对于原料为3.0当量)代替28％甲醇钠/甲醇溶液，在60℃下反应以外，根据和实施例1相同的条件和方法实施反应。经HPLC分析后，反应率为81.7％。
实施例3(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造除了使用2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(5.0g，0.029mol)，并且使用28％甲醇钠/甲醇溶液(相对于原料为3.0当量)而不使用甲苯溶剂，在20～30℃下进行反应以外，根据和实施例1相同的条件和方法实施反应。经HPLC分析，反应率为90.8％。
实施例4(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造除了使用2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(5.0g，0.029mol)，并且使用28％甲醇钠/甲醇溶液(相对于原料为1.5当量)而不使用甲苯溶剂，在60℃下进行反应以外，根据和实施例1相同的条件和方法实施反应。经HPLC分析，反应率为76.2％。
实施例5(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造除了使用2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(5.0g，0.029mol)，并且使用28％甲醇钠/甲醇溶液(相对于原料为3.0当量)而不使用甲苯溶剂，在60℃下进行反应以外，根据和实施例1相同的条件和方法实施反应。经HPLC分析，反应率为81.7％。
实施例6(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的制造除了使用2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷(5.0g，0.029mol)，并且使用28％甲醇钠/甲醇溶液(相对于原料为4.0当量)而不使用甲苯溶剂，在60℃下进行反应以外，根据和实施例1相同的条件和方法实施反应。经HPLC分析，反应率为74.3％。
本发明的方法，由于不需要惰性气体气氛条件和超低温反应条件，因此比以往需要麻烦程序的方法更简单。
而且本发明的方法由于使用碱金属醇盐，与以往使用高价格的丁基锂的方法相比，在经济性方面更优异。
另外，本发明的方法由于没有使用对于人体较高毒性的卤素类溶剂，因此比以往方法更安全。
权利要求
1.一种制造(Z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-羟甲基环丙烷的方法，包含在碱金属醇盐存在的条件下，使2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷和二乙胺反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中，反应在溶剂中进行。
3.如权利要求1所述的方法，其中，碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
4.如权利要求2所述的方法，其中，碱金属醇盐为甲醇钠或甲醇钾。
5.如权利要求4所述的方法，其中，溶剂为甲醇。
6.如权利要求1所述的方法，其中，二乙胺的量相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷为1～10g当量。
7.如权利要求1所述的方法，其中，碱金属醇盐的量相对于1g当量的2-氧代-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷为1～5g当量。
全文摘要
本发明提供一种制造(Z)－1－苯基－1－二乙氨基羰基－2－羟甲基环丙烷的方法，包含在碱金属醇盐存在的条件下，使2－氧代－1－苯基－3－氧杂双环[3.1.0]己烷和二乙胺反应。
文档编号C07C235/40GK1972900SQ200580020450
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月23日 优先权日2004年6月25日
发明者新本善英, 熊泽洋治 申请人:住友化学株式会社