制备硼取代的卟啉的方法

专利名称：制备硼取代的卟啉的方法
专利说明制备硼取代的卟啉的方法 本发明涉及制备式(I)的卟啉的方法，并进一步涉及中间体化合物如式(II)化合物的制备方法。
放射疗法，虽然被广泛地用于晚期癌症的处理和治疗，但有很多缺点，包括对正常组织的损伤和繁琐的治疗方案(最高为6周)。临床放射疗法和化学疗法的转移存活率仍是不够的且在某些情况下是完全不可接受的。可是，在没有可替代的治疗的情况下，对大多数癌症患者来说放疗方法的使用占主导地位。计划目前的研究努力在下一个10年内将仅把放射疗法的转移和结果改善10％。即治愈率从30％提高到33％，同时保持治疗达到70％缓解的平衡。主要的挑战是在不损失正常组织的耐受性下显著改善治愈率。保守估计表明全世界每天超过100,000名患者采用常规的放射疗法治疗，超过5,000名新患者每天加入到此治疗方法中来。无疑存在需要改善常规的放射疗法的方法学以提高治愈率。
一种提高治愈率的方法是X射线活化的药物治疗或光活化的药物治疗(PAT)。在该方法中，给患者施用可活化的药物，且该药物优选地定位于肿瘤组织。该方法可与许多标准的放疗技术联合。
X-射线活化药物疗法(PAT)可以替代常规的用于癌症治疗的放射疗法。将X-射线活化药物疗法移用于临床具有潜力，其将常规放射疗法的30％的治愈率提高到惊人的85％的治愈率。
放射疗法可使用大型的X射线仪器进行。有时也可用γ射线或电子。可活化的药物可通过用于常规放射疗法的X射线(以及如γ射线、电子、质子、中子的电离辐射)和其变化形式如共焦放射疗法、调强放射疗法(IMRT)、侵入性内放射疗法(invasive internal radiotherapy)和近距离放射疗法被活化。
外部X射线通过遮蔽(与肿瘤外形相符)的方法对准目标并从外部照入。不同角度辐照的单或多束X射线可用于使对肿瘤的X射线剂量最大化并同时使对正常组织的X射线剂量最小化。
侵入性内放射疗法涉及将放射性的管引入肿瘤以给出非常强烈的X射线剂量。多种肿瘤可通过此法治疗，尤其是宫颈、乳腺和皮肤的癌。
在近距离放射疗法中，放射性“种子”被seriotactically置于肿瘤块内。放射性源通常为下述中的一种镭-226、铯-137、钴-60、铱-192、金-198、锶-90、钇-90。其他适于非密封使用(unsealed use)的放射性核素为碘-131、磷-32、钇-90。
IMRT是近来发展起来的，其使用来源于磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射断层扫描(SPECT)和计算机断层扫描(CT)的三维数据以非常准确地将X射线传递到目标。笔形X射线束对肿瘤扫描。在任一点的射束强度和持续时间(停留时间)是可变的以释放用于达到最大细胞杀伤的最大的X射线能量。现在可以释放超过90-100 Gy的总X射线剂量并证明是高度成功的。
可是，IMRT需要大量的数据并需要关于肿瘤精确维度和其扩散、由呼吸和心博引起的并导致对肿瘤边缘的游击细胞(guerrilla cells)的照射小于最适X射线剂量的肿瘤的小的移动(0.1mm-1mm)的信息。这样的细胞避开治疗并可导致肿瘤复发。对肿瘤移动补偿的实时反馈将有助于该方法。
一旦患者被诊断出癌症并作出采用放射疗法治疗癌症的决定，患者经历制定治疗计划和根据肿瘤的确切位置、肿瘤扩散和尺寸确定对患者特定的X射线剂量计算值。治疗计划的信息源自常规诊断成像技术如MRI、PET、SPECT和X射线成像以及CT扫描。谨慎的计划是必须的以确保治疗区域包括所有的癌并避免要害器官(例如心脏、脊髓、肠)。需要改进的肿瘤成像的方法以有助于这样的计划。
卟啉类在现有技术中被用于各种放射型的治疗中，包括硼中子俘获疗法(BNCT)和光动力学疗法(PDT)。已知卟啉类具有与包括人在内的哺乳动物的肿瘤组织的高亲和性(参阅例如Solloway等，Chem Rev(1998)，98，1515-1562，US 5,877,165；British Journal of Radiology(1998)，71，773-781；Journal of Neuro-Oncology(2001)，52，111-117；以及International Journal of Cancer(1996)，68，114-119)。
特别感兴趣的卟啉是一类这样的卟啉化合物，包括合成的四苯基卟啉(TPP)衍生物，其包括CuTCPH和NiTCPH。这些卟啉环，作为镍和铜原子的螯合剂而存在，显示出优于正常组织或血液的非常有利的肿瘤组织的定位。例如，在US 5,877,165中描述了16∶1的结肠肿瘤血液比。
但是，人们仍然需要进一步改进的用于治疗和诊断方法的卟啉类化合物。也需要制备这样的卟啉类化合物的改进的方法。本发明解决了这些问题。


发明内容
因此，在第一个方面，本发明提供了制备式I化合物的方法
其中M为单光子发射断层摄影可成像的射电金属(radiometal)和/或顺磁性金属，R为氢或卤素，前提是至少一个R为卤素且Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或1-20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括卤化式III的化合物
其中Y和M如式I化合物所定义。
通过第一方面的方法制备的式I化合物包含八个R基。在本发明中，每一个R基优选为卤素，更优选每个R基为溴。Y优选选自间-O-(CH2)n-C2HB9H10或间-O-(CH2)n-C2HB10H10，其中n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。M优选为过渡金属或镧系金属。
在本发明第一个方面的具体实施方案中，所述方法优选为形成如下定义的式I化合物的方法，即其中M为Cu，每个R为溴且Y为间O-CH2-C2HB10H10。
本发明的第二个方面提供如上所定义的式(III)化合物的制备方法，所述方法包括将具有式II的化合物
与金属M的乙酸盐反应，其中Y如式I化合物所定义。
本发明的第三个方面提供从式II化合物制备式(I)化合物的方法，包括将式II化合物与金属乙酸盐反应以在原位形成式III化合物，然后将所述原位形成的式III化合物与卤化剂反应以形成式I化合物。这种一锅合成法使得可以在原位产生式III化合物，由此避免了分离和纯化此中间体化合物的需要。
为此，优选在二氯甲烷中使式II化合物与金属乙酸盐反应。更优选，所述金属乙酸盐为乙酸铜。原位形成的式III化合物的卤化反应优选采用溴进行。卤化反应优选在具有1-6个碳原子的脂肪醇中进行，更优选在甲醇中进行。
本发明的第四个方面涉及制备如上所定义的式II化合物的方法，所述方法包括 a) 将下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应，形成式IV的化合物
IV；以及 b)通过加入基于醛计0.01-2摩尔当量的2，3-二氰基苯醌氧化式IV化合物。
本发明进一步涉及制备如上所示的式IV化合物的方法，所述方法包括如上面步骤a)所述的方法。本发明进一步涉及从式V化合物经由上面步骤式b)所述的方法制备II化合物的方法。
本发明的第五个方面涉及制备如上所定义的式I化合物的方法，所述方法包括 a)将下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应，形成如上所定义的式IV化合物； b)通过加入基于醛计0.01-2摩尔当量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌氧化式IV化合物以形成如上所定义的式II化合物； c)将式II化合物与金属M的乙酸盐反应以形成如上所定义的式III化合物；以及 d)将式III化合物与卤化剂反应以形成式I化合物。
为此，优选使式II化合物在二氯甲烷和甲醇的混合物中与金属M的乙酸盐反应。或者，优选使式II化合物与金属M的乙酸盐在二氯甲烷中反应。式II化合物与金属乙酸盐的反应优选在室温下进行。
卤化反应优选在混合溶剂的溶液中发生，优选氯化溶剂或氯化溶剂的混合物，所述氯化溶剂选自三氯甲烷、四氯化碳和/或二氯甲烷，更优选二氯甲烷。或者，卤化反应优选在具有1-6个碳原子的脂肪醇中进行，优选甲醇。卤化反应优选在室温下发生。
本发明的第六个方面涉及如上所定义的式I化合物的另外的制备方法，所述方法包括 b)将下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应，形成如上所定义的式IV化合物； b)通过加入基于醛计0.01-2摩尔当量的的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌氧化式IV化合物以形成如上所定义的式II化合物； c)将式II化合物与金属M的乙酸盐反应以原位形成如上所定义的式III化合物；以及 d)将式III化合物与卤化剂反应以形成式I化合物。
可以原位制备式II化合物并且该化合物可直接用于步骤d而无需进一步的分离或纯化。因此，此过程提供了合成式I化合物的高效方法，同时最大程度地减少了费力耗时的分离和纯化步骤。
为此，优选使式(II)化合物在二氯甲烷中与金属乙酸盐反应。此外，卤化反应优选在具有1-6个碳原子的脂肪醇中进行，优选在甲醇中进行。金属的插入反应和卤化反应优选在室温下进行。
上述的每个方法均可以提高的产率可重现性地制备所需化合物，例如，提高数十克，从而可以扩大生产，这在以前是不可能的，特别是可以工业化生产所需产品。
本发明的第七个方面涉及制备下式的醛的方法
其中Y如式I化合物所定义，所述方法包括用乙腈活化碳硼烷、与乙酸炔丙氧基苄基酯反应以形成醇以及随后的氧化。优选，所述碳硼烷为癸硼烷。
为避免疑问，式II、III、IV化合物或所述醛中的基团R、M和Y如式I化合物所定义。此外，可以理解，本发明中所述的一个或多个方法可与本发明所述的一个或多个其他方法结合以提供制备如本发明所定义的式I、II、III或IV的化合物的另外的方法。



图1表明了制备取代的卟啉1，2，3，4，5，6，7，8-八硼-α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二碳硼烷-(12)-1-基-甲氧基)苯基]卟啉合-铜II(也称为CuTCPBr)的反应示意图。
本发明的详细说明 如上定义的式I化合物的制备方法包括如上定义的式III化合物的卤化反应。
式III化合物与卤化剂在溶剂的溶液中进行反应，所述溶剂优选包括具有1-6个碳原子的脂肪醇、二氯甲烷、三氯甲烷和/或四氯化碳，或优选混合的溶剂系统，例如具有1-6个碳原子的脂肪醇、二氯甲烷、三氯甲烷和/或四氯化碳中的两种或多种的混合物。混合溶剂优选三氯甲烷和四氯化碳。在本发明的一个具体实施方案中，所述溶剂系统优选包括二氯甲烷。
溶剂系统另外可包含碱，如有机碱。适合的碱的例子包括吡啶、醇等。
在式III化合物与卤化剂在脂肪醇中反应的情况下，所述脂肪醇具有1-6个碳原子，优选具有1-4个碳原子。该脂肪醇可为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇中的一种或多种。优选该脂肪醇为甲醇。可以理解，当卤化反应在脂肪醇中进行时，不需要使用有机碱，如吡啶。
R所代表的卤素可为F、Cl、Br、I，优选为Br。
适合的卤化剂的例子为F2、Cl2、Br2和I2。特别优选的卤化剂为溴。
如上所述，对于式I化合物，基团R中的一个或多个为卤素，优选基团R中的两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个为卤素，最优选所有的基团R都为卤素。因此，提供足量的卤化剂以获得所需要的卤化度。优选使用足量的卤化剂以确保式I中的每个R都代表卤素。因此，可以提供过量的卤化剂以确保式I中的每个R都代表卤素。卤化剂可以8-20当量(相对于式III化合物的量)的量提供，优选以9-14当量的量提供。
优选，将卤化剂溶液在1分钟到6小时的时间内逐渐加到式III化合物的溶液中，优选0.5小时到3小时，搅拌所得混合物10分钟到6小时，优选1小时到4小时。
反应可在0-80℃的温度范围内进行，优选在室温下进行。
优选地，加入碱，例如吡啶，然后将所得混合物搅拌2-48小时。
在式I化合物是由式III化合物与卤化剂和具有1-6个碳原子的脂肪醇反应形成的情况下，所述卤化剂优选为溴。
可以理解，在卤化反应完成后，应该除去任何剩余的卤化剂或任何卤化剂的反应产物。这种去除可使用本领域所熟知的方法进行。在本发明优选的实施方案中，在形成式I化合物的过程中生成的溴化氢使用碱除去，优选为无机碱，例如1A族金属的一个或多个碳酸氢盐。
式III化合物是通过将如上定义的式II化合物与金属M的乙酸盐反应制得，该反应优选在室温下进行，以形成式III的化合物。
在本发明中，金属M可选自过渡金属或镧系金属，如钒(V)、铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钌(Ru)、锝(Tc)、铬(Cr)、铂(Pt)、铅(Pd)、钴(Co)、镉(Cd)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌(Zn)、锗(Ge)、钼(Mo)、铟(In)、锡(Sn)、钇(Y)、金(Au)、钡(Ba)、钨(W)和钆(Gd)。最优选的金属为Cu、Zn、Ni、Pb和Mn。
金属乙酸盐优选以1-5当量(相对于式II化合物的量)的量提供，更优选以1.1-1.5当量的量提供。
式III化合物的形成优选在二氯甲烷和甲醇的混合物中进行。溶剂混合物中二氯甲烷和甲醇的摩尔比率可为10∶1-1∶5。或者，式III化合物的形成可在二氯甲烷中进行。在式III化合物是由式II化合物与金属乙酸盐在二氯甲烷中反应制得的情况下，所述金属乙酸盐优选为乙酸铜。
反应可在10-70℃的温度下进行，更优选在15-60℃的温度下进行，更优选在室温下进行。
反应可以进行0.01-2小时，优选0.1-5小时。
如上所定义的式II化合物可通过下述方法制备，该方法包括将具有下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应以形成如上所定义的式IV化合物，其中Y如上所定义。
使用纯的吡咯、优选新蒸馏的吡咯可以提高产率。优选吡咯的纯度至少为98％-99.99％，更优选纯度为99.5％-99.99％。
用于该反应的优选溶剂包括二氯甲烷(DCM)和三氯甲烷。
适合的路易斯酸催化剂包括但不限于三氟乙酸、ZnCl2、FeCl2、FeCl3、AIBr3、AICl3、H2SO4、HNO3。优选的路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚合物。
反应优选在无氧条件下进行。优选地，在加入路易斯酸催化剂之前，将干燥的氮气流通入醛和吡咯的溶剂混合液中以除去全部痕量的氧。
搅拌反应混合物5分钟到6小时，优选约1.5小时。反应优选在室温下进行。
此外，反应优选为无水反应。优选地，全部痕量水通过例如加入活化的分子筛而除去，搅拌所得溶液5分钟到3小时，并且/或者在用前干燥溶剂、试剂和玻璃器具。
然后将反应混合物用基于醛计0.01-2摩尔当量、优选0.1-1摩尔当量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)处理。可优选使用基于醛计不到1摩尔当量的DDQ。申请人发现，这样的量可提高化合物II的产率。优选搅拌所得溶液2-72小时，优选在室温下进行。
在本发明中，在制备如上所定义的式II化合物时，所使用的具有下式

优选
的醛，可以按照在Miura，M.等的“Preparation of CarboranylPorphyrins for Boron Neutron Capture Therapy”，Tetrahedron Letters，31，2247-2250，(1990)中所描述的方法分几步制备，在上式中，Y优选为O-CH2-C2HB10H10。
或者，该醛可通过一个或多个如实施例中所描述的更高产率的方法制备。
本发明进一步涉及上述方法获得的产品。具体地讲，本发明涉及根据本发明的一个或多个方法获得的式I、II、III或V化合物或醛。本发明的化合物、尤其是式I的化合物可用于癌症的治疗，特别是用于X射线活化的药物治疗或光活化的药物治疗。
本发明每一方面的所有优选的实施方案做适当的修改后也可以应用到所有其他的方面。
下面通过一个或多个非限制性的实施例对本发明进行进一步描述 实施例1 除非另有声明，所有反应在氮气氛下于高温炉中干燥过的玻璃器具中进行，配以磁力搅拌或顶置搅拌器。所有中间体和产物通过质子NMR(在可能的情况下)、TLC和MALDI TOF质谱(在1，8，9-蒽三酚介质中)确认。
3-炔丙氧基苄醇3的制备
向20.0L法兰烧瓶中加入3-羟基苄醇(97％，得自Aldrich，903g，7.28mol，1当量)的甲醇(MeOH)(9.1L，通过3A分子筛干燥过)溶液，得到澄清溶液，强力搅拌下向其中缓慢加入甲醇钠(25％的甲醇溶液，得自Aldrich，1.746L，7.63mol，1.05当量)。搅拌10分钟后，炔丙基氯(70重量％的甲苯溶液，得自Aldrich，542.6g，805ml，7.29mol，1当量)在强力搅拌下经30分钟缓慢加入。反应混合物回流下加热40h(将isomantle设定到76℃，内部温度为64℃)。TLC检查(10％MeOH的DCM溶液)表明反应不完全。但是，仍在此阶段对反应物进行处理。旋转蒸发除去MeOH，残留物溶于DCM(10.2L)，得澄清溶液，所得澄清溶液以水洗涤(5.82L×3)，以硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得到橙色胶状的标题化合物(706g，60％)。
乙酸3-炔丙氧基苄基酯4的制备
此步骤的起始原料为如上所述的粗品原料，包括炔丙氧基原料3和一些羟基苄基醇2。
向5.0L法兰烧瓶中加入3(706g，约4.36mol，1当量)和乙酸酐(99.5％，得自Fisher，1300ml，1mol)，得澄清溶液。然后非常缓慢地经历30分加入(滴加)硫酸(浓硫酸，98％，150滴，～3ml，催化的)，通过冰/水浴冷却至0℃，以控制放热，得到颜色非常深的反应混合物。观察到的最高内部温度为45℃。加入完成后搅拌反应混合物30min，然后在99℃搅拌反应混合物3小时。TLC检查(硅胶板，DCM作为展开剂，用磷钼酸显色)表明所有的起始原料都已耗尽。将混合物冷却至室温(r.t.)过夜，得深绿色溶液，强力搅拌下将其倾注于冰水混合物(2.5L水和2.5Kg冰)上。产物用DCM(5.0L×3)萃取，合并的萃取液用水洗涤(3.0L×3)，用Na2SO4干燥，蒸发得黑色/棕色油状残留物。
粗品产物通过真空蒸馏纯化，得到无色油状的标题化合物4(598g，67％；对于来自2的两步骤的合并产率为40％)；bp.＝92-80℃/0.1-0.05mmHg(油浴127-140℃)。
式(4)的化合物可通过以下改进的文献中记载的方法制备。这个备选的方法可以更高的产率、更经济的方式得到(4)，并由该化合物得到其他化合物。
1)用炔丙基溴进行乙酰化
该反应在6L的反应器中进行，配以顶置搅拌。
向反应器中加入3-羟基苯甲醛(1)(500g，4.09M)，外部温度设定在50℃。加入DMF(2 L)，搅拌溶液。分批加入碳酸钾(848g，6.14M)，监测任何可能的放热(Tmax 57℃)。溶液变为亮黄色。滴加炔丙基溴(550ml，80重量％于甲苯中)1.5hr。可观察到轻微的放热(Tmax 57℃)。
当滴加完成时，将温度升高到60℃1hr，反应液变为淡棕色的混悬液。冷却至25℃后，加入水(5L)，产物以甲苯(3L)提取。有机相用水(2×2L)洗涤以除去残留的DMF。分离后，真空除去溶剂，得到橙色的油，所述油不经进一步纯化而被使用。
馏出物静置时逐渐析出晶体(mpt＜35℃)。
2)用硼氢化钠还原
反应在6L的反应器中进行，配以顶置搅拌。
反应器冷却至-5℃，加入1L化合物(2)的乙醇溶液，然后加乙醇至3L。充分搅拌下(Tmax 35℃)约分4批次加入硼氢化钠(50g)。30多分钟后tlc分析表明全部起始原料都已耗尽。真空下除去乙醇，将残留的橙色油溶于水(3L)。搅拌下缓慢加入140ml浓盐酸。水层用2×1.5L的二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，不经进一步纯化用于下一步。
3)与乙酰氯反应
反应在6L的反应器中进行，配以顶置搅拌。
向反应器中加入得自前述步骤中的(3)(4.09摩尔)在DCM(3L)中的溶液并冷却至5℃。加入吡啶(500ml)和DMAP(1g)。然后滴加乙酰氯(365ml)，使内部温度不超过40℃。当加入完成时，室温下搅拌反应液1.5小时。加入盐酸水溶液(2N)(200ml)，搅拌反应液并进行相分离。有机层用1L碳酸钾水溶液(10重量％)洗涤，然后用1L盐水洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥，真空下除去溶剂，得到橙色的油。
重复反应3次，合并产品。油通过分馏(0.5mm Hg，130℃)纯化，得到浅黄色的油(4)(2.4kg)。
乙酸3-(o-闭合型-碳硼烷基甲氧基)苄基酯5的制备
在此反应步骤中，起始原料癸硼烷首先与乙腈反应，得到反应中间体B10H12(CH3CN)2。

此步骤的第二阶段涉及活化的硼烷与4的炔基功能基反应以得到所需的o-闭合型-碳硼烷亚单位。
向10.0L的法兰烧瓶中加入癸硼烷(B10H14，得自Katchem，150g，1.23mol，1当量)、无水甲苯(4.5L)，得到澄清无色的溶液。加入乙腈(得自Aldrich，无水，150ml)，于室温、氮气下搅拌所得混合物3-4h。在进行前监测反应逸氢的情况。停止逸氢后，加入新蒸馏的乙酸3-炔丙氧基苄基酯4(251g，1.23mol，1当量)，于80℃搅拌所得溶液3-4天；反应液变为微黄色。此时TLC检查(硅胶，DCM，PMA或UV显色)表明几乎全部的炔4都已被消耗。冷却混合物至室温，冰/水浴下缓慢地加入2.61L的浓HCl(26ml)、水(500ml)、丙酮(515ml)和甲醇(1575ml)的混合物，以控制可能的放热，室温下搅拌所得的两相系统16h以完全破坏任何过量的癸硼烷试剂。分离出甲苯层，水层进一步用甲苯(500ml)萃取，合并的有机层在40℃/40mmHg下通过旋转蒸发至干。减压下除去溶剂得到粗产物5(307.0g，77％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
3-(o-闭合型-碳硼烷基甲氧基)苄醇6的制备
此反应步骤相当容易懂。起始原料5和产物6中的o-闭合型-碳硼烷基甲氧基对于酸化的反应条件是稳定的。
搅拌下向乙酸酯5(307.0g，0.953mol，1当量)的甲醇(3.5L)的冰冻溶液中滴加浓盐酸(50.0ml)，室温下搅拌所得橙色溶液24h直到TLC检查(硅胶，DCM，UV或PMA显色)表明所有的起始原料5都已被耗尽。在40℃/40mmHg下通过旋转蒸发除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析(1.7Kg硅胶，洗脱剂为1∶1DCM/异己烷)纯化，得到醇6(205.2g，产率77％)。
化合物6的备选制备方法简述如下 4)硼笼的引入
[注意此步骤中用到的所有溶剂均首先通过分子筛干燥] 向5L的三颈烧瓶中加入1.7L甲苯并用氮气冲刷。于氮气氛下加入癸硼烷(200g)。向反应物中加入乙腈(200ml)，加热反应液40分钟到约80℃并在此温度下维持1小时。随着固体形成(可能是癸硼烷∶乙腈复合物形成)可观察到氢的选出。
停止加热反应物。将乙酸酯(4)(334.7g)溶于甲苯(200ml)并将溶液的一半加入到搅拌的癸硼烷复合物中。继续搅拌使固体溶解。先冷却到76℃，可观察到放热反应使温度升到81℃。加入余下的乙酸酯溶液并重新加热。使用100ml甲苯将残留的乙酸酯洗涤到反应容器中。继续加热43小时，其后没有起始原料剩下。冷却反应物，真空下除去溶剂，得作为橙色油的粗品(655g)。
此产物可直接用于下步反应。
4)乙酰基的除去
将得自上一步骤的粗品溶于2.5L甲醇中并在室温(25℃)下搅拌，监测氢气的逸出。当观察不到气体逸出时(2-3h)，将反应物用冰浴冷却并小心加入浓盐酸(65ml)。可观察到温度升高到30℃。4小时后通过tlc显示反应几乎完成。继续搅拌过夜。
24小时后，真空下于30℃除去甲醇。当除去约2L甲醇时，加入甲苯(1L)，除去残留甲醇。溶液通过硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱硅胶直到分离(tlc分析)全部产品。
除去溶剂，粗品原料通过色谱法使用二氯甲烷作为溶剂纯化。纯化的产品的产量为204g，另外得到50g混合流分，可用其他混合材料再进行色谱。
化合物6也可通过以下简述的方法制备。该方法可更直接地合成本发明的化合物。本方法涉及硼笼向如下所示的醛的直接加成。

将癸硼烷(50g)在氮气下溶于甲苯(450ml)。加入乙腈(50ml)，在80℃加热混合物3h。加入溶于甲苯(50ml)中的醛(64g)，加热混合物40h(无起始原料)。真空下除去溶剂，残留物在甲醇中回流下加热8h以破坏硼烷残留物。除去溶剂，产品用二氯甲烷作为溶剂经色谱法分离。

流分1 9.3g，含有较高Rf值的硼烷残留物 流分2 56.7g，主要流分 流分3 2.3g，含有较低Rf值的硼烷残留物 通过HPLC表明，产品与通过替代的方法得到的产品是相同的。
于回流下，将癸硼烷(2.25g)在15ml HPLC级的乙腈中加热3h(混悬的固体)。加入化合物4(3.7g)的乙腈溶液(10ml)。加热混合物8h(起始原料完全消耗)，冷却，除去溶剂。残留物溶于二氯甲烷并通过硅胶过滤，用大约100ml二氯甲烷洗脱。
除去溶剂得4.2g粗品。
乙腈的使用可加快癸硼烷和化合物4之间的反应。这种加快是出乎意料的，并对本发明化合物的制备提供了明显的益处和先进性。
3-(o-闭合型-碳硼烷基甲氧基)苯甲醛7的制备
该步骤是相对常规的步骤，产物醛7的产率相当高(～90％)。此步骤中一个重要的因素是必须在严格无水的条件下进行氧化否则会失败。
向冰冻的氯铬酸吡啶(PCC，244.6g，1.135mol，1.55当量)的无水DCM(750ml)溶液中滴加醇6(205.0g，0.732mol，1当量)的无水DCM(1.5L)溶液，于室温下搅拌所得混合物4.5h。TLC检查表明(硅胶，DCM，UV或PMA显色)，全部的醇6都已被消耗。通过硅胶填料(1.5kg硅胶)过滤混合物，滤饼用DCM洗涤。然后将滤液蒸干，得到为无色固体的产物7(187g，产率92％)。
合成化合物7的备选的更高产率的不需氧化的方法简述如下 步骤A 于回流下，在50ml乙腈中加热癸硼烷(12.2g，0.1mole)5h。溶剂的量减至约50％并用75ml无水甲苯代替。加入乙酸炔丙基酯(19.8g，0.2mole)，于80-90℃加热混合物36h。溶剂和过量的试剂通过旋转蒸发除去。残留物溶于50ml甲醇，加入5ml浓盐酸。放置过夜后，蒸发溶剂至体积减小，加入甲苯(100ml)，该甲苯溶液用10％碳酸钾洗涤。除去溶剂后，将残留物溶于小体积的二氯甲烷中并通过短硅胶柱，用二氯甲烷洗脱。除去溶剂后，得12.9g产物。
将醇溶于二氯甲烷(60ml)中。加入吡啶(12ml，2当量)，冷却混合物到0-5℃。加入甲磺酰氯(7.1ml，1.25当量)并搅拌混合物5小时，然后于室温下再搅拌1小时。反应用100ml 2M的HCl淬灭，分离各层，有机层用水洗涤并干燥。除去溶剂后，粗的残留物在90-100℃用3-羟基苯甲醛(12.2g，1.3当量)、碳酸钾(20g)在DCM(60ml)中处理8h。将混合物倒入水(250ml)中并用甲苯(100ml然后50ml)萃取。合并的甲苯萃取液用50ml 10％的碳酸钾溶液洗涤，然后用水洗涤并干燥。蒸发溶剂得化合物7(18.9g)。如果需要，此化合物可通过从二异丙醚中重结晶而进一步纯化。
(α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二硼烷(12)-1-基甲氧基)-苯基]卟啉8的制备
向配有顶置搅拌器和氮气进口/出口的10L法兰烧瓶中加入醛7(163g，0.586 mol，1当量)、无水DCM(8.0L)和新蒸馏的吡咯(39.26g，0.586mol，1当量)，向反应混合物中鼓泡通入干燥的氮气流24min以除去全部痕量的氧。加入三氟化硼乙醚合物(3.52ml)，室温下搅拌所得溶液1.5h，呈现红/棕色。TLC(硅胶，1∶1 DCM/异己烷)表明所有的7都已被消耗。加入活化的4A的分子筛(106g)以除去所有痕量的水，搅拌所得溶液30min。然后用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ，101g，0.44mol，0.76当量)处理反应混合物并于室温下搅拌20h。过滤反应混合物以除去分子筛，产品装载于硅胶柱(1.0Kg硅胶，1∶1 DCM/异己烷至100％DCM，梯度)。当进行洗脱时粗品在柱上沉淀出来，因此需要使用甲醇(6×10.0L)从硅胶上萃取/洗涤产品。通过过滤和浓缩甲醇萃取物/洗涤物对产品进行分离，得到60.9g(产率32％)轻微不纯的卟啉8。此原料与试验性反应的产物合并，得到71.4g的卟啉8。
α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二碳硼烷(12)-1-基甲氧基]苯基]-卟啉合-铜(II)9的制备
铜化反应于室温下在DCM和甲醇的混合溶剂系统中顺利地进行，几乎定量地得到产物。
乙酸铜(II)(55.6g)与无水甲醇(5.54L)混合，加热混合物到50℃20h，得蓝色澄清溶液，冷却所述溶液至室温，然后将该溶液加入搅拌的深紫色的卟啉8(71.4g，54.79mmol)的DCM(2.79L)溶液中。于室温下搅拌反应混合物10min，呈现深红色，TLC(硅胶，1∶1 DCM/异己烷)表明8已完全被消耗。在30℃/40mmHg下于旋转蒸发器将深红色溶液浓缩至一半体积，然后用DCM(2.0L)稀释。所得溶液通过硅胶填料(2×1.5kg)，用DCM洗脱，得9的溶液。蒸发溶剂得64.6g(产率86％)9。
1，2，3，4，5，6，7，8-八溴-α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二-碳十二碳硼烷(12)-1-基甲氧基)苯基]卟啉合-铜(II)的制备
于室温下，用1h将溴(229g，73.5ml，1.43mol)的四氯化碳和无水氯仿(各1.2L)的混合物的溶液滴加到搅拌的卟啉9(64.6g，47.32mmol)的氯仿/CCl4(各6.0L)溶液中，搅拌所得溶液4h。加入吡啶(193ml，188.5g，2.38mol)，于室温下进一步搅拌所得混合物20h。TLC(硅胶，1∶1 DCM/异己烷)表明所有的起始原料都已被消耗。然后加入Na2S2O5的20％的水溶液(2.7L)，强力搅拌混合物～10min以破坏任何过量的溴。化合物用水(2.7L)稀释，继续搅拌10min。分离有机相和水相。有机相用水(2.7L)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、于30℃/40mmHg蒸发溶剂得到深色残留物。该产物通过硅胶填料(1.3Kg)(1∶1 DCM/异己烷洗脱)纯化，得到为非常深的绿色固体的10(71g，75％)。质谱(MALDI-TOF LD+在1，8，9-蒽三酚中)分析显示具有所预料的分子离子模式。
使用一锅法制备式I化会物 提供以下实施例作为以上方法的非限定性的例子 细粉状的乙酸铜130mg(1.4当量)和α，β，γ，δ-四-[3-(1，2-二碳十二碳硼烷(12)-1-基甲氧基)-苯基]卟啉0.65g(0.5mmo1)在二氯甲烷(23ml)中快速搅拌大约2小时，或者直到通过HPLC分析显示反应完全。在约20℃的温度下向上述反应液中加入3.6ml新制备的10％溴在HPLC级的甲醇(14当量)中的溶液。当PP 200形成时，混合物的颜色逐渐变深。约8h后，通过HPLC分析表明反应已完全。加入碳酸氢钠(2.5g)，搅拌混合物10分钟。混合物通过硅藻土填料过滤，用二氯甲烷(50ml)洗涤。
除去溶剂和过量的溴，保持温度低于30℃。将残留物溶于最小量的二氯甲烷中，并通过硅胶填料纯化，用二氯甲烷洗脱。在除去溶剂和高真空处理后，得0.95g产物，其与前述方法得到的产物具有相似的纯度。
权利要求
1.制备式I化合物的方法
其中M为单光子发射可断层摄影成像的射电金属和/或顺磁性金属，R为氢或卤素，前提是至少一个R为卤素，Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括
将式III化合物
与卤化剂反应以形成式I化合物。
2.如权利要求1定义的制备式I化合物的方法，所述方法包括
将式III化合物与卤化剂在具有1-6个碳原子的脂肪醇中反应。
3.权利要求2所要求保护的方法，其中脂肪醇为甲醇。
4.如权利要求1所定义的制备式I化合物的方法，所述方法包括将式III化合物与卤化剂在三氯甲烷和四氯化碳的溶剂系统中反应。
5.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述金属为Cu。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中卤化剂为溴。
7.权利要求1至6中所要求保护的方法，其中提供的卤化剂的量为8-20当量。
8.制备式III化合物的方法
其中M为单光子发射可断层摄影成像的射电金属和/或顺磁性金属，Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括将式II化合物
与金属M的乙酸盐反应，以形成式III化合物。
9.如权利要求8所定义的制备式III化合物的方法，所述方法包括
将式II化合物与金属M的乙酸盐在二氯甲烷或二氯甲烷与甲醇的混合物中反应。
10.权利要求8至9中任一项所要求保护的方法，其中提供的金属乙酸盐的量为1-5当量。
11.制备式I化合物的方法
其中M为单光子发射可断层摄影成像的射电金属和/或顺磁性金属，R为氢或卤素，前提是至少一个R为卤素，Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括
a)将式II化合物
与金属M的乙酸盐反应以形成式III化合物，
以及
b)将式III化合物与卤化剂反应以形成式I化合物。
12.制备式I化合物的一锅法，该方法包括如权利要求8至10中任一项所述在原位形成式III化合物，然后权利要求1至7中任一项所述在原位卤化所形成的式III化合物。
13.制备式II化合物的方法
其中Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括
a)将下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应以形成式IV化合物；
以及
b)通过加入基于醛计0.1-1摩尔当量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌氧化式IV化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中吡咯的纯度至少为98％-99.99％，优选为新蒸馏的。
15.根据权利要求13或权利要求14的方法，其中在步骤a)之后和在步骤b)之前除去所有痕量的水。
16.制备式II化合物的方法
其中Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法通过加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌将式IV化合物氧化
17.制备式IV化合物的方法
其中Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)mC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括将下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应。
18.制备式III化合物的方法
其中M为单光子发射可断层摄影成像的射电金属和/或顺磁性金属，Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括
a)将下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应以形成式IV化合物
b)通过加入基于醛计0.1-2摩尔当量的2，3-二氯-5，6-二氰苯醌氧化式IV化合物以形成式II化合物
以及
c)将式II化合物与金属M的乙酸盐反应，以形成式III化合物。
19.制备式I化合物的方法
其中M为单光子发射可断层摄影成像的射电金属和/或顺磁性金属，R为氢或卤素，前提是至少一个R为卤素，Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷，所述方法包括
a)将下式的醛
与吡咯在路易斯酸催化剂的存在下反应以形成式IV化合物
b)通过加入基于醛计0.1-2摩尔当量的2，3-二氯-5，6-二氰苯醌氧化式IV化合物以形成式II化合物
c)将式II化合物与金属M的乙酸盐反应，以形成式III化合物
以及
d)将式III化合物与卤化剂在混合溶剂、优选三氯甲烷和四氯化碳的混合物中反应，优选在室温下进行反应，以形成式I化合物。
20.如权利要求19所要求保护的制备式I化合物的方法，其中在步骤
c)中制备的式III化合物直接被用于步骤d)中形成式I化合物。
21.如权利要求1-8、11、12、19和20中任一项所要求保护的制备式I化合物的方法，其中M为Cu，每个R为溴且Y为间-O-CH2-C2HB10H10。
22.制备下式的醛的方法
其中Y如式I化合物所定义，所述方法包括用乙腈活化碳硼烷、与乙酸炔丙氧基苄基酯反应以形成醇并随后氧化。
23.根据权利要求1-8、11、12、19、20和21中任一项的方法制备的式I的化合物。
全文摘要
本发明公开了制备式I化合物及中间体化合物的方法，在式I中，M为单光子发射可断层摄影成像的射电金属(radiometal)和/或顺磁性金属，R为氢或卤素，前提是至少一个R为卤素，Y选自邻、间或对位的O(CH2)nC2HB9H10或O(CH2)nC2HB10H10，其中n为0或从1至20的整数，O(CH2)nC2HB9H10为巢形的邻、间或对位的碳硼烷，O(CH2)nC2HB10H10为邻、间或对位的碳硼烷。
文档编号C07D487/22GK101098713SQ200580045988
公开日2008年1月2日 申请日期2005年12月13日 优先权日2004年12月16日
发明者P·S·伯里, K-D·李, A·D·本瑟姆, B·C·M·帕特尔 申请人:普赛梅医药有限公司