专利名称：2,3－环戊烯并吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2，3-环戊烯并吡啶的制备方法，属于有机化学合成技术领域，2，3-环戊烯并吡啶用于合成头孢匹罗。
背景技术：
2，3-环戊烯并吡啶(2，3-cyclopentenopyridine)作为第四代抗生素头孢匹罗的侧链，主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究，也被广泛用于制备植物保护剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等。
在Synthesis 1979(3)221～223中描述了以环戊酮和O-烯丙基盐酸羟胺在30％的氨水作用下得到O-烯丙基环戊酮肟，经热重排反应得到2，3-环戊烯并吡啶，收率只有20％。反应温度较高，使反应物及生成物容易炭化，增加产物的分离难度，影响产物的收率，这需要解决反应体系中使用何种气体和最佳反应温度的问题。
J.Am.Chem.Soc.1960469～472描述了以环戊酮与四氢吡咯为原料，生成烯胺，再与丙烯腈反应生成2-(2-氰乙基)环戊酮，在经氢化、脱氢得目标产物。
Tetrahedron Lett.19703291～3294采用Friedlander缩合反应，以三乙胺和乙酸哌啶为催化剂，将环戊酮和3-氨基丙烯醛脱水生成目标产物，收率为35％。3-氨基丙烯醛合成比较困难，并且该反应的副反应较多，给产品的分离带来为很大的因难。
Heterocycles 19891810～1814利用Diels-Alder反应以1，2，3-三嗪和烯胺为原料合成了目标产物，收率为38％，需薄层色谱进行分离。对于原料有较高的要求，且原料结构复杂，难于制备。
中国药科大学硕士论文描述了以4，6-二羟基-[2，3]环戊烯并吡啶-5-甲酸乙酯原料进行水解脱羧、氯化、氢化反应得目标化合物。但水解脱羧生成4，6-二羟基-[2，3]环戊烯并吡啶的过程会产生大量气泡难以消去，导致反应时间过长，纯度低；氯代反应用到N，N-二甲基苯胺回流，反应时间长，后处理用到乙醚，不利于安全生产和回收利用；氢化反应因结构中有两个氢，催化剂用量大，压力高，纯度低。总起来该路线对设备要求苛刻，反应时间过长，成本高，三废处理工作量大。
发明内容为了克服以上技术的不足，本发明提供了一种2，3-环戊烯并吡啶的制备方法，该制备方法能够提高收率和纯度，降低成本，缩短反应时间，降低反应难度。
本发明是通过以下措施来实现的本发明的2，3-环戊烯并吡啶的制备方法，包括以下步骤 1、将2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基(式II)水解脱羧得2-羟基环戊烯并吡啶(式III)；2、将2-羟基环戊烯并吡啶氯代，生成2-氯环戊烯并吡啶(式IV)；3、将2-氯环戊烯并吡啶氢化为2，3-环戊烯并吡啶(式I)。
优选的，本发明的制备方法步骤1中，是在酸性条件下进行水解脱羧，所用的酸指的是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸或磺酸，浓度的重量百分为5～35％。在本发明中将氰基水解脱羧合并为一步反应，在酸的作用下直接脱去氰基。所用的酸优选为盐酸，浓度的最佳重量百分比为10～30％。反应温度以室温至反应液回流为宜。
优选的，本发明的制备方法步骤2中，所用的氯化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或二氯亚砜。优选为三氯氧磷，反应时间较短，反应完毕水解后中和至中性后甩滤即得到大量的产品，母液中仅有磷酸盐，沉降除去即可。
优选的，本发明的制备方法步骤3中，氢化在催化剂作用下进行，所述的催化剂为钯碳或阮氏镍，优选为钯碳。在试验中采用重量百分比为5～10％的钯碳，用量为底物重量百分比的5～20％，氢化率高，后处理简单。
2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基可以由常规的方法制备而成。
本发明由2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基经过水解、脱羧、氯化、氢代等工艺过程，制成2，3-环戊烯并吡啶，具有反应时间短，催化剂用量少，三废处理量小，成本低，制成品收率高，纯度高。
具体实施方式
实施例1 2，3-环戊烯并吡啶的制备A 2-羟基环戊烯并吡啶的制备向1000mL的三口反应瓶中投入21g起始原料2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基，加入wt30％的盐酸700ml，将温度升温至80℃，反应8h，减压蒸馏盐酸到200ml时，降温至25～30℃，甩滤并充分甩干，得2-羟基环戊烯并吡啶，烘干得15.2g。收率为85％，含量大于98.0％(HPLC)。
B 2-氯环戊烯并吡啶的制备向500mL反应釜中投入2-羟基环戊烯并吡啶50g，三氯氧磷298g，加热至115～120℃，反应3h后，降温，搅拌下将物料倒入1500ml冰水中，加入500ml×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，将有机层浓缩近干，于110～120℃/10mmHg收集馏份即得2-氯环戊烯并吡啶47.2g，收率为83.0％，含量大于98.5％(HPLC)。
C 2，3-环戊烯并吡啶的制备向500mL高压釜中投入2-氯环戊烯并吡啶100g，钯碳8g，氢氧化钾5g，无水乙醇300ml，在压力1.6MPa，温度70-80℃下加氢反应5h，直至反应釜2h内压力无变化，反应结束后，过滤除去催化剂，母液浓缩至干，加入300ml×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，将有机层浓缩回收二氯甲烷后，收集90～94℃/20mmHg馏份，得无色透明液体61.5g为2，3-环戊烯并吡啶，收率为79.3％，含量大于99.0％(HPLC)。
实施例2 2，3-环戊烯并吡啶的制备A 2-羟基环戊烯并吡啶的制备向1000mL的三口反应瓶中投入21g起始原料2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基，加入wt15％的硫酸300ml，将温度升温至70℃，反应8h，减压蒸馏硫酸到200ml时，降温至20℃，甩滤并充分甩干，得2-羟基环戊烯并吡啶，烘干得14.4g。收率为80％，含量大于98.0％(HPLC)。
B 2-氯环戊烯并吡啶的制备向500mL反应釜中投入2-羟基环戊烯并吡啶50g溶于N、N-二甲基苯胺300ml，投入五氯化磷154g，加热至回流，反应30h后，降温，搅拌下将物料倒入1500ml冰水中，加入500ml×3的乙醚萃取，合并有机层，将有机层浓缩近干，于110～120℃/10mmHg收集馏份即得2-氯环戊烯并吡啶42.6g，收率为75.0％，含量大于98.0％(HPLC)。
C 2，3-环戊烯并吡啶的制备向500mL高压釜中投入2-氯环戊烯并吡啶100g，阮氏镍20g，甲醇钠20g，甲醇300ml，在压力2.0MPa，温度50-60℃下加氢反应5h，直至反应釜2h内压力无变化，反应结束后，过滤除去催化剂，母液浓缩至干，加入300ml×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，将有机层浓缩回收二氯甲烷后，收集90-94℃/20mmHg馏份，得无色透明液体54.3g为2，3-环戊烯并吡啶，收率为70％，含量大于99.0％(HPLC)。
2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基的制备取84g环戊酮、84g甲酸乙酯，68g乙醇钠加入至1000ml的三口瓶中，加入无水乙醇300ml后加热至50℃保温反应3h后，降至室温加入500ml的水，用200ml×3的乙醚萃取，分出水层。向水层中加入84g氰基乙酸胺，升温至80℃。保温反应4h。降至室温后加入稀盐酸调节pH在3～4，过滤得淡黄色产品2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基65g，含量大于98％(HPLC)。
权利要求
1.一种2，3-环戊烯并吡啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将2，5，6，7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基水解脱羧得2-羟基环戊烯并吡啶；(2)将2-羟基环戊烯并吡啶氯代，生成2-氯环戊烯并吡啶；(3)将2-氯环戊烯并吡啶氢化为2，3-环戊烯并吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于水解脱羧在酸性条件下进行，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸或磺酸，酸浓度的重量百分比为5～35％。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的酸为盐酸，酸浓度的重量百分比为10～30％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氯代所用的氯化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或二氯亚砜。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的氯化剂为三氯氧磷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氢化在催化剂作用下进行，所述的催化剂为钯碳或阮氏镍。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为钯碳，用量为底物重量百分比的5～20％。
全文摘要
本发明涉及一种2，3－环戊烯并吡啶的制备方法，属于有机化学合成技术领域，2，3－环戊烯并吡啶用于合成头孢匹罗。制备方法包括(1)将2，5，6，7－四氢－2－氧代－1H－环戊烷并吡啶－3－氰基水解脱羧得2－羟基环戊烯并吡啶；(2)将2－羟基环戊烯并吡啶氯代，生成2－氯环戊烯并吡啶；(3)将2－氯环戊烯并吡啶氢化为2，3－环戊烯并吡啶。本发明的制备方法，反应时间短，催化剂用量少，三废处理量小，成本低，制成品收率高，纯度高。
文档编号C07D221/04GK1907973SQ200610068419
公开日2007年2月7日 申请日期2006年8月22日 优先权日2006年8月22日
发明者于东海, 杨彦军 申请人:济南诚汇双达化工有限公司