(烷氧羰基氨基)烷基磺酸酯的制备方法

专利名称：(烷氧羰基氨基)烷基磺酸酯的制备方法
(烷^M基氨萄烷基磺酸酯的制备方法技术领域提供一种制銜烷氧羰基氨萄烷基磺酸酯的新方法，该化合物可以用于合成大量具有(烷氧羰基氨萄烷 代基的氧杂双哌啶类(oxab邵idines)。 发明背景和现有技术含有一端具有离去基团，另一端具有烷氧羰基氨 代基的亚烷基基团的 化合物在一些生物活性^T(例如具有(烷氧羰基氨萄烷基取代基的分子)的制备 中是^"用的中间体。国际专利申请WO01/028992和WO02/083690公开了具有2-(烷^M基氨基) 乙 (代基的氧杂双哌啶类，这些化合物在治疗心律失常中显示出效果。在^W001/028892中，相关的化合物使用具有卣化物离去基团(2-(叔丁 基氨萄乙基溴化合物)的中间体制备。相比之下，W002/083690描述了f細含 磺麟的中间辨2-(叔丁織基氨萄乙基2， 4， 6-三甲基苯磺酸酯)来制备相应 化合物。WO02/083690中描述这种试剂由2-(叔丁^M基氨萄乙醇制得。然而，任何上述文献中都没有公开或暗示不分离中间体而直接从相应氨基 烷基醇两步(即在"1法，中)合疯烷氧羰基氨基)烷基磺酸酯的方法。现在我们已经令人吃惊地发现可以通过这种"一锅法"制得(烷氧羰基氮基) 烷基磺酸酯试剂。发明内容J^共了一种制备式I化合物的方法其中D代表C^亚烷基；RM懐C^烷與任选被一种或多种选自-OH、卣素、氰基硝基和芳基的取代基取代)、芳基或Het、R2代表未取代的Cm院基，d4全M^基或苯基，后者任选被一种或多种选 自C^烷基、卣素、硝基和Cw烷氧基的取代M(代；HetM^^含有一个或多镇自氧、氮和/或硫的杂原子的4至14元杂环基团， 该杂环基团可以包含一个、两个或三个环和可以被一个或多个选自氧代、卣素、 硝基、C"烷基和d《烷氧與后两种基团任选被一个或多个卣素原子取代)的取 代基取代；和其中針芳基基团，除非有特殊说明，是任选被取代的；餅是D不代表1,14亚烷基；该方飽括(a)式n化合物与式m化合物进行反应 HO-D-NH2 n其中D如上文所定义的，o其中LM懐离去基团，W如上文所定义；然后(b)形成的式iv中间体与繊n式v化合物进纟亍反应，其中D和W如上文所定义的，<formula>formula see original document page 6</formula>其中L2f^离去基团，R2如上文所定义，其中式IV中间,进行分离， 该方法在下文中被弓间为"本发明的方法"。"不分离"的意思指的是式iv中间体不从任何未反应的反应物(即式n和m化合物)或式IV化合物的形成基本完成后所形成的副产物中主动地分离出来。在这方面，本发明的方法<继按照'一锅法'进行，即其中两个连续反应在同一个反应器中进行。更雌的，本方法在完成式n和式n化合物之间的反应后，不 进行后处理，向所得到的产物混合物中加入繊n式v化合物^6S行。在此所定义的亚烷基基团可以为直链的，或当有足够数量(即最少是两个) 的碳原子时，为支链的。这种亚烷基链也可以为饱和的，或当具有足够数量(即 最少两个)的碳原子时，为不饱和的禾卩/或间f个或多个氧和/或硫原子。然而， 这种亚烷基基团 为饱和的和不间杂任何这种杂原子。亚烷基基团也可以被 一种或多种齒素原子取代，然而 不被如此取代。除非另作说明，在此所定义的烷基和烷氧基可以题链的，或当具有足够 数量的碳原子时为支链的，禾卩/或环状的。进一步的，当具有足够数量的碳原子 时(即至少为四个)，这种烷基和烷氧基也可以为部分环W非环状的。这种烷基 和烷氧基基团也可以为饱和或，当具有足够M(即最少两个)的碳原子时，为不饱和和减间I^个或多个氧和/或硫原子。除非另作说明,烷凝B烷氧基也可以被一个或多个卤原子所取代，尤其是氟原子。当&tM柳时,术语"芳基'包括a!3芳與例如a一基团。这些基团可以是 单环、二环或三环以及，当为多环时，可以完全或部分为芳香的。在这方面，可能皿的Cw3芳S^括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢化茚基、茚基、 苑基等。为避免疑i义取代基在芳基基团上的连结点可以为环体系的任何碳原子。 除非另作说明，芳基可以被一个或多个选自WH、氰基卣素、硝基、C" 烷基、C"烷氧基、-N(R3a)R3b、 -C(0)R3e、 <XO)ORM、 -CCC^NCR^R^ -N(R3g)C(0)R3h、 .N(R3)S(0)2R41、 -S(0)2N(R3j)R3k、 S(0)2R4b、禾口/或OS(0)2R4c，(其中R3a和R3b独立地f^H、 烷基、或合起来代表Cw亚烷基、形成含氮的四元至七元环，R3c至R3k独立地代表H或C^烷基和R化至Rl蚊地fWCM 烷萄的取代基所取代。当取代时，芳基基团im被1-3个取代基所取代。为避 免疑议，芳基的连结点可以为环体系的任何碳原子。 在此所使用的术语"卣素'包括氟、氯、溴和碘。在此所描述的方銜即涉及本发明的方法)所iOT或制得的化合物可能存在互变异构现象。本发明的方法因而包括使用或制备这些化合物的任何互变异构 形式，或任何这些化合物的混合物。同样i也在ltb^描述的方法(即涉及本发明的方法)所4柳或制备的化合物 也可以含有一个或多个不对称碳原子和因而可旨旨存在对映体或非对映异构物， 并且可以显示出光学活性。本发明的方法因此包括4顿或制备这些化合物的任 何光学或非对映异构体形式，或任何这些形式的混合物。縮写列在说明书最后。ttt的式I化合物包括那些其中 D ^^-(CH2V或尤其是-(CH2)r;RM樣Cw烷基，尤其饱和Cw烷基；R"樣苯基,任选被一个或多^h(例如一到三个)(例如一个取代萄选自"3烷與例如甲萄、卤素和硝基的取代基所取代的化合物。更4，的式I化合物包括那些其中R1代表仲或叔C3-5烷基，尤其是饱和s-或~C4烷基； R2 4樣卣fW與例如4-氯苯基)或,尤其是,未被取代的苯基、甲基苯與如 4-甲基苯萄或三甲基苯與如2,4,6-三甲基苯蜀的化合物。 尤其tt^的式I化合物包括那些其中 RM懐叔丁基；RM樣2,4,6-三甲基苯基的化合物。 可能提及的具体式I化合物包括2- (叔丁織基氨蜀乙基2，4,6-三甲基苯磺酸酯;禾口3- (叔丁 基氨萄丙基冬氯苯磺酸酯。4雄的式n化合物包括那些其中D代表-(CH2V(即3-氨基-l-丙斷或，尤其 是-(CH2)r(即2-氨基乙酉D的化合物。如上所述关于式m化合物，"代表离去基团。L1可〗 的合适的离去基团 包括卣素和尤其是,-X-RS,其中X條-O陽、-O-C(O)O、画0-N《(CN)-、 -0-N(R5a)C(0)0-、 -0邵)(01^-0-或-0-0-;R5代表C^烷與任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、-C(O)CM烷基和芳基的取代基取代)、H^或芳基；R5a和R5b ^5:地代表H或Cw烷與任选被一个或多个齒素原子取代);和HdM^^含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的4-至14-元杂环基团, 该杂环基团可以包含一个、两个或三个环，可以被一个或多个选自氧代、卤素、 石肖基和Cw烷與后者任选被一个或多个卤素原子取代)的取代基所取代。更 的式m化合物包括那些其中LM樣-X-R5;X條-O-或-O-C(O)O-;R5代表芳基或Cw烷與例如饱和C"烷基,如仲或叔C3.5烷基a其是5-或 《4烷基)的化合物。尤其 的式m化合物包括那些其中 X條画O-C(O)O國；R5代表叔丁基的化合物。可能提及的Het (Het1和Het2)基团包括那些含有1至4个杂原子(选自基团 氧、氮和/或硫)，并且其中环系统中原子的总数为五至十四的基团。Het(Het1和 Het2)基团可以是完^t包和，完全芳香的，部分芳香的和减二环的。可能提及的 杂环基团包括l-氮杂双环[2.2,2]辛基、苯并咪唑基、苯并异哺唑基、苯并二氧 杂环己烷基、苯并二氧杂庚环基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并 呋咱基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并w恶二唑基、苯并嗜嗪酮基、苯并^恶唑垸基 (benzDxazolidinyl)、苯并嚙唑基、苯并吡唑、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、 苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、 2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并问呋喃基、1,3-二氢苯并[c]呋喃基、2,3-二氢 吡咯[2,3-州比啶基、二嗜烷基、呋喃基、六氢嘧啶基、己内 基、咪唑基、 咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑荆2,3-外噻唑基、B引噪基、异二氢氮茚基、异Biflt木 基、异嗜唑基、顺丁烯二酰亚胺基(maleimido)、吗啉基、嗜二哇基、 1,3-oxazinanyl、嗜唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、 吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、P比咯[2,3-，比 徒基、吡咯[5,W]吡啶基、吡咯[2，3^]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、环 丁砜基、3-环丁烯m、 4，5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8 -四氢苯间嘧啶、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩[5,k] 吡啶基、硫色满基、三唑基、1,3,4-三唑[2,3-6]嘧啶基等等。Het(H^和He。基团上的取代基，当合适时，可以位于环系统上的任何原 子上，包括杂原子。Het基团的连结点可以为环体系中的任何原子，包括(当合 适时)杂原子，或作为环体系的一部分存在的任何稠合环上的原子。Het(Het1和 Het2)基团也可以是7V-或S-氧化物的形式。可能駄的Het2的具体值包括PfRt木基(例如8-0fRt木基)，N-邻苯二甲酰亚 胺基和N-琥珀酉jM安基。tt^本发明的方法在溶剂的存在下进行。在这方面，溶剂,有机溶剂或 有机凝啲混合物。这些線(」包括二(C^烷基)醚(例如二(Cw烷基)H例如 二乙基鹉，烷基乙酸酉旨(例如C14烷基乙酸酯，例如乙酸乙酯)，氯代烃类 (例如氯代Cw烷烃，如二氯甲垸、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷)、己烷、石 油醚和芳香烃,如苯和一-、二-或三-烷基戮例如间三甲苯、二甲苯或甲苯)。尤 其优选的有机溶剂包括,被一个或多个tU^取代的d—2烷烃。在这方面,优选的溶 剂包括氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和，尤其是，二氯甲垸。尤其tt^本发明两部分方法的两个步骤(即上述的步骤(a)和(b))使用相同的 翻体系。在本发明特别4尤选实施方案中，使用催化剂以提高式V磺化反应物的反应 性。在该实施方案中,可以在任何时候将催化齐咖入到反应混合物中，但tte在式n氨基醇和式m化合物之间的反应基本完成之后加入(即大约式v化合物力口 入到反应混合物的同时，,刚好在加入式v化合物之前)。这种催化剂包括叔胺(例如三(Q-3垸基)胺、吡啶和二甲基氨基嘧啶pMAP》，任选的以酸加成盐的形式，(例如三(Cw烷萄胺氢卣離，如三甲基胺 盐鹏;参见7^ra/2^/ra"， 1999,55(8), 2183-2192)。，的，式n氨基醇和式ni化合物之间的反应(即，步骤(a))在升高(即高于环境ag)的纟鹏如2(TC或雌3(TC至回流纟鹏下进行。例如,当二氯 甲烷为用于此反应的溶齐附，可以将反应混合物加热到从32。C至回流^^(例如至约35"C)的任何、皿。在这个实施方案中，进一步4，在加入式m化合物开 始反应之前首先将式n氨基醇和二氯甲烷的混合物加热到这个温度。在本发明具体实施7y案中,将式m化合物加入到反应翻i」c参见上面)和式n化合物的混合物中，式n化合物为纯的(即未稀释的)，或,腿存在于溶液中， 例如为与式n氨基醇反应相同的翻U体系中。在这个实船案中，式m化激溶于2-8 (例如约5)相对^f只的翻」中，并加入到式n化合物和4-12 (例如约8)相对体积的総啲混合物中。式m化合物可以以任何速率加入，但优选以0.1-500 ，尔每iH中的速度， 如约6 尔每分钟。^m化合物与式n氨基醇混合之后，反应可以搅樹壬意长时间,但优选io分钟_4小时,如30小时(例如约1小时),舰以溶解之前所形成的任何油质物的时间。式n氨基醇与式m化合物的化学计量比优选2:1-1:2,其中一优选实施方案 为约l:l。如果必要的话，式n氨基醇和式m化合物之间的反应(Jd^步骤(a))在碱的 存下下进纟亍。然而,这个反应阶段在没有碱的存在下进行。对于式iv和式v化合物之间的反应(战步骤(b)),可以4顿任何飽的碱。例如,当反应溶齐伪有机翻附，f柳的碱雌为可溶于有机溶剂中的，因此合 适的碱包括叔胺,如芳香或杂环叔胺或,尤其是脂肪族叔胺,如三-(c^烷萄銜例 如三甲胺和,尤其是三乙基胺)。用于化合物式IV和式V反应中的碱的量，至少为用于本发明方法第一步骤中式n氨基醇的等摩尔当量。例如碱与式n氨基醇的化学计量比可以为i:i或以上的任何值，如1:1-5:1,， 11:10-5:2 (例如约3:2)。当叔胺酸加成盐用作化合物式IV和式V之间反应的催化剂时，所l細的量 可以为(与用于上述步骤(a)中的式n氨基醇数量相比)任何值，如0.1-1摩尔当量 (例如0.4-0.8摩尔当量，如约0.5或0.7摩尔当量)。本领,术人员能够意识到，为了最佳产量,碱的摩尔量减去所4柳的叔胺働n成盐的摩尔量应该至少为一摩 尔当量(与用于第二步骤的式v化合物的量相比)。当三甲胺,或其酸加成盐用作催化剂时，劝v中间体，碱和式v化合物之间的反应(上述步骤(b)M雌招氏于环境温度下进行,如-30至2(TC的任何^R雌 隱20至-5。C(例如-15。C至隱1(TC)。当碱和式V化合物完^i卩入到反应混合物中时，反应混合物在加热到环境 ^鹏以前可以维持低于环境 鹏，并进行处理(即用已知的工艺如过滤、输瞎发和/或结晶)以分离式I产物。如果需要的话，式I化合物可以进一步用本领域已知的工艺纯化，例如使用WO 02 / 083690和WO 01 / 028992中所描述的方法，其公开的内容在此弓l作参 考(例如从飽的翻咻系，如异丙醇和水中重结晶)。除非另作说明,当在此弓l用的摩尔当量和化学计量比指的是酸和碱时，假设每摩尔酸或碱分别提供或接受仅仅l摩尔的氢离子。4OT育,供或接受大于i摩尔氢离子的酸或碱是可以预期的，需要相应重i i十算提供的摩尔当量和化学 itfi比。因此例如,当4柳的酸为鹏子时，与^f柳一元酸相比，仅仅需要一半摩尔当量。同样艰当4顿二碱基化合物(例如Na2C03)时，仅仅需要当f顿单碱 化合物(例如NaHC03)时所需的一半摩尔量，等等。有利瓶ilil本发明方法得到的式I化合物用于制备具有N-(烷氧羰基氨萄 烷 (代基的氧杂双哌啶爽例如WO 02 / 083690中所公开的氧杂双哌啶类)。因此根据本发明的另一方面，提供一种制备式VI化合物的方法，其中R7 ^^氨割呆护基,如节基,D和I^为上文所定义的，该方》跑括，如上 文中所定义的制备式I化合物的方法，然后该化合物与式vn化合物在有机溶剂 C例如甲苯)存在下反应，其中W为如上文所定义的。在本发明的这个方面，式i和vn化合物之间的反应可以在如wo 02 /083690中所描述的条件下(如在升高的温度下(例如68'C))进行。对于本领域技术人员来说，在如上所述的方法中，中间体化合物的官能团 可以或需要用保护^f呆护是显而易见的。在任何情况下，需要保护的官能团包括羟基和氨基。对于羟基合适的保护 基团包括三烷基甲麟基和二芳基烷基-甲硅烷與例如叔丁基二甲基甲硅烷基 叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷萄、四氢吡喃基和烷基羰與例如甲基和 乙基羰基基团)。对于氨基誠的保护駒括上文所駄的氨割呆护基团，例如 节基、磺酰與例如苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基)、叔丁氧基羰基、9-荷基甲氧基 羰基或节氧羰基。官能团的保护和脱保护可以在任何上文所描述的反应歩骤之fr和之后发生。保护基可以根据本领域技术人员所已知的技术去除，如下所述。保护基的l吏用在"Protective Groups in Organic Chemistry", J.WF. McOmie 编辑，Plenum Press (1973),禾口 "Protective Groups in Organic Synthesis",第三片反， T.W, Greene & PGM. Wuk Wiley-Interscience (1999).中有所描述。与现有技术中所公开的方法相比，本发明的方法具有可以利用更少的试剂 和/或歸i」而制得式I化合物的优点。与现有技术公开的方法相比，本发明方法的优点还在于以更高产率，更高 纯度，耗时更短，更方風即易于操作)的形式，从更方便的(即易于处理的)前体，成本降低和/或原料的^柳和/或消耗M^(包括反应物和翻y)而帝幌式i化合物。在此<顿的"基本上",可以指至少大于50%，雌大于75%，例如大于95%, 尤其大于99%。在此使用的术语"相对体积"(rel. vd.)指的是所使用的每克试齐啲体积(毫升)。本发明通过下述实施例举例说明，但不构成限定。 实施例12-淑丁氧基羰基氨基)乙基2,4,6-三甲基苯磺酸酯 可选方案l将2-氨基乙酉|(40& 6",尔)的二氯甲烷溶液(DCM) (320 mL)加热到 35。C土3。C。向其中在110併中内加入二-叔丁基二羰酸酯(147.35g,655 尔)的DCM (200 mL)溶液。反应混合物在加入期间保持在35。C土3。C。完全加入 之后，反应混合物维持在35。C士3。C一个小时。然后反应混合物冷却到22°C ± 2°C ， 一次性加入三乙基胺(137 mL, 982聽尔)。然后反应混合物冷却到 -10°C±3°C ， 一次性加入三甲基胺盐酸盐(31.31&327 尔)。所得到的混合 物进一步7賴瞎lH5。C士3。C ,反应混合物保持在此 鹏5倂中。慢漫地加入2画 均三甲苯磺酰氯(143.22g, 655 尔)的DCM (520 mL)溶液以维持驢低于 -10°。(30併中)。加入完成后，反应混合物维持在-l(TC 士3。C额外5^I中。将 反应混合物加热到0°C以上，加热7K(800 mL)。 ffiiS搅拌所得的双相混合物5 ^!中然后相分离。有机层在低于40"，下 浓縮，收集溶剂(960mL)。加 入异丙醇(960 mL)所得的溶液在低于4(TC温度下减压浓縮，收集溶剂 (320mL)。所得的溶液^4卩到25。C士3。C,缓漫加入7K(360mL)，同时维持 驢 25。C土3。C，(这弓l起标题化合物的放热结晶)。缓優搅拌该混合物，IO倂中冷 却到10。C ± 3"C。过滤收集产物，然后过滤收集产物然后ililV/V为l:l的异 丙醇:水(160 mL)置换洗涤。产物在4(TC真空干燥12±6小时以产生白色晶体 的标题化合物(186.1g,830/0).m,p,74。C^-NMR (300 MHz^ CDC13) 5 6.98 (2H, s), 4.89 (1H, b), 4.01與^ /= 5，1 Hz), 3.39讽q, J= 5.3 Hz), 2.62 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.41 (9H, s).H-NMR (300 MHz^ DMSO-de) S 7.13讽s), 6.97讽t. J= 5.5 Hz)， 3.88 讽t5,4 Hz), 3.15 (2H, q/= 5.5 Hz), 2.55附s), 2.29 (3H, s), 1.34 (9H, s).可选方案2将2-氨基乙醇(30.7 kg, 20.501 kmol; 1.0 eq.)溶于二氯甲垸(800 L, 1065 kg) 中。将溶働口热至回流(38°C-40°C)。 60-90併中内加入熔融二碳酸二叔丁基酯 (109.6 kg, 0.501 kmol, 1.0叫)。35。C40。C搅拌反应混合物3小时。 lGC 检测2-氨基乙醇的转化。当反应完成时，将反应混合物7賴卩至2(TC。然后向反 应容器中力口入三乙基胺(105 L, 76.2 kg, 0.75 kmol; 1.50 eq.)。然后反应混合物冷 却至0°C—5°C。向反应容器中加入三乙基胺盐酸盐(35.0 kg， 0.365 kmol; 0.72 叫)，然后加入均三甲苯磺酰氯(U6.5 kg, 0,53 kmol; 1.06叫)的二氯甲烷溶液(380 L, 507.6kg》加入足够缓漫以使内部^S维持在低于-2"C。在-5。C下搅拌该反应混合物30併中，转化反应ffiilTLC监控。将溶液加热到3°C,向反应混合物中 加入7K(625 L)，搅拌10 - 20併中。15-30併中沉降时间之后,取出/^M(有机 局。弃去上层(水层)。有机层转移回容器中。然后凝纵二氯甲烷换成异丙烷。 Sffl31减压(最大i^度<35°C)去除输U(大约1000 L的二氯甲;^)，然后用异丙 烷(1050 L)代-^来完成。然后继续蒸馏直至剩余的体积大约为590 L,然后在 2(TC下向剩余蹄忡加入7jC(180 kg) 40併中。溶液用0.6 kg-0.8 kg 2-(叔丁氧基 羰基氮萄乙基2,4,6-三甲基苯磺酸酯晶种。然后在20。C力口入7jC(110 kg)25倂中, 然后开始重结晶。所得的混悬液5°C-10°C 7賴卩60辦中，室温下再搅拌60倂中， 然后过滤。用异丙醇水(l:lv/v,220L)洗涤产物两次，然后在最高35"的温 度下在真空干燥器中减压干燥12小时。生成的标题化合物收率为93.8% (161,3kg). 实施例23-淑丁氧基羰基氨基俩基4-氯苯磺酸酯将3-氨基-1-丙酉|(10 mL, 9.81 g, 130.62離尔)溶于DCM (78 mL)中。所得 的混合物加热至35"C然后45辦中内加入碳酸二叔丁酯(29.42 g, 130.76 *^尔) 的DCM(49mL)溶液同时维持 驢35。C 士3。C。 一旦完全加入，进一步在35。C ± 3。C下搅拌反应混合物2小时。反鄉过TLC(3:1乙酸乙酯异己疯高锰f辦 染色)分析。反应混合物7轴卩到22。C,加入三乙基胺(27mL, 193.71離尔)。进 一歩)ti卩反应混合物至-10。C之后，加入三乙基胺盐鹏(6.45g,66.14 尔)， 、鹏降至-15。C。继续在-15。C搅拌反应5^H中。然后45併中内加入4-氯苯磺酰 氯(27.55 g, 130.53驗尔)的DCM (127 mL)溶液维持驄低于-l(TC。 一旦完 全加入，反，一步在-l(TC下搅拌5併中，然后30力H中升温至5。C。加入tK (196 mL)，所得的双相混合物M搅拌5分钟。然后相分离，弃去上嵐水层)。 il31真空蒸馏去除MU(186 mL)，保持温度低于40。C。然后加入丙-2-醇(235 mL)。进一步舰真空蒸馏去除翻U (81 mL)(保持驗低于40。C),之后混合冷 却至20°C，在60併中内加入7JC (88 mL)以^^物从溶液中重结晶。过滤收集 产物，用v/v为1:1的丙-2-醇冰(100 mL)洗涤，抽滤使尽可會g干燥，然后真空 干M(35'C,16h)得到白色固体的标题化合物(14.42g,41.22聽尔,32%).!H-NMR (300 MHz^ CDC13) 5 7.85 (dt J= 8.9,2.2 Hz, 2H), 7.54 (dt J= 9.0,2.3 取2H), 4.61 (s, 1H), 4.13 (t^ J= 6.2取2H), 3.18 (q， J= 6.4取2H), 1.87 (五重峰,^6.3Hz,2H), 1.42(s,9H).13C NMR (100 MHz^ CDC13)5 155.93 (CO), 140.56 (芳香C-H), 134.41 (芳香 C-H), 129.46(4 J = 37.4取ipso-C), 127.64 (ipsoC), 68.42 (CH2-0),36.81 (CHrN), 29.35(-CH2CH2CH2-)， 28.32(C-CH3).縮写DCM-二氯甲烷Et乙基eq.:当量00=气相色谱11=小时T1X^薄层色谱前缀"-，s-， z-,和tert-具有通常的意义正-,仲-,和叔-。
权利要求
1. 制备式I化合物的方法，id="icf0001" file="S2006800219510C00011.gif" wi="69" he="23" top= "64" left = "33" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中D代表C2-6亚烷基；R1代表C1-6烷基(任选由一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)，芳基或Het1；R2代表未取代的C1-4烷基，C1-4全氟烷基或苯基，后者任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的取代基所取代；Het1代表含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至14-元杂环基团，该杂环基团可以含有一个，两个或三个环，可以被一个或多个选自氧代、卤素、硝基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代(后两种基团任选被一个或多个卤素原子所取代)；和其中每个芳基基团，除非特殊说明，任选被取代；条件是D不代表1，1-C2-6亚烷基；该方法包括(a)式II化合物，HO-D-NH2 II其中D为上文所定义的，与式III化合物反应id="icf0002" file="S2006800219510C00012.gif" wi="47" he="21" top= "227" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中L1代表离去基团，R1为如上文所定义的；然后(b)由此形成的式IV中间体与碱和式V化合物反应id="icf0003" file="S2006800219510C00021.gif" wi="58" he="24" top= "35" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中D和R1为如上文所定义的，R2S(O)2L2V其中L2代表离去基团，R2为如上文所定义的，其中式IV中间体不被分离出来。
2. 如权利要求1所要求的方法，其中D ^^-(CH2)s-或-(CH2)ro
3. 如权利要求1微利要求2所要求的方法，其中R1 ^^仲或叔C3.5綜基o
4. 权利要求3所要求的方法，其中R"t^叔丁基。
5. 前述任一权利要求所要求的方法，其中R2代 基，任选被一个或多 错自甲基、卤素和硝基的取代基所取代。
6. 权利要求6所要求的方法，其中R2代表4-氯苯基或2,4,6-三甲基苯基。
7. 前述任一权利要求所要求的方法，其中L1 f^^-0-C(0)-0-[仲或叔C3-5
8. 权利要求7所要求的方法，其中L1 ft^-0-C(OK)-叔丁基。
9. 前述任一权利要求所要求的方法，其中步骤(a)和(b)縱由一个或 多个氯基团取代的C^烷^WWE进行。
10. 权利要求9所要求的方法，其中所述溶剂为二氯甲垸。
11. 权利要求io所要求的方法，其中，式m化合物与式n氨基醇混合后，搅拌反应混合物^:够时间以溶解之前所形成的任何油状物质。
12. 权利要求10所要求的方法，其中步骤(a)在32。C至回流^^下进行。
13. 权利要求12所要求的方法，其中，在步戮a)中，二氯甲烷与式n化合 物的混合物先加热到32'C至回流的温度，然后il51加入式m化合物引发反应。
14. 前述任一权利要求所要求的方法，其中4顿催化剂以增强式V磺化剂 的反应活性。
15. 权利要求14所要求的方法，其中所述催化剂为三甲基胺，任选为盐酸 盐的形式。
16. 前述任一禾又利要求的方法，其中式IV和V化合物反应所^f顿的碱为三 -(Cw職胺。
17. 权利要求16所要求的方法，其中所述碱为三乙基胺。
全文摘要
提供一种式I化合物的制备方法，该方法包括(a)式II化合物HO-D-NH₂与式III化合物反应，然后(b)由此形成的式IV中间体与碱和式V化合物R²S(O)₂L²V反应，其中不分离式IV中间体，其中D、R¹、R²、L¹和L²具有说明书中所述的含义。
文档编号C07C309/30GK101268040SQ200680021951
公开日2008年9月17日 申请日期2006年6月12日 优先权日2005年6月20日
发明者A·赫林, D·克拉丁博尔, R·辛克莱尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司