制备3,7-二羟基-1,5-二氮杂环辛烷类的方法

专利名称：制备3,7-二羟基-1,5-二氮杂环辛烷类的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备3,7-二羟基-1,5-二氮杂环辛烷类的新方法，该化合物可通过新方法而进一 步转化为氧杂双哌啶类。
背景及现有技术
经文献记载的包含9-氧杂-3,7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷(氧杂双哌啶(oxabispidine))结构的化合物的数目非常少。因此，几乎不存在有效提供 包含所述氧杂双哌啶环系的化合物的已知方法，在该环系中所述氧杂双哌啶的一个或两个氮原子被取代。
在Chem, Ber.96(11), 2827 (1963)中公开了某些氧杂双哌啶化合物作为合成1,3-二氮杂-6-氧杂-金刚烷的中间体。
在J.Org.Chem. 31, 277 (1966)、同出处61(25), 8897 (1996)、同出处63(5), 1566 (1998)及同出处64(3), 960 (1999)中公开了具有所述氧杂双哌。定环状结构的半缩醛(及相关化合物)为氧化1>二氮杂环辛烷-1,3-二醇或者还原1,5-二氮杂环辛烷-1,3-二酮过程中预料不到的产物。
在J.Org.Chem. 32, 2425 (1967)中公开了1,3-二甲基-3，7-二(甲苯磺酰基)-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷是在试图将反-1,3-二曱基-1,5-二(甲苯磺酰基)-l,5-二氮杂环辛烷-l,3-二醇乙酰化过程中的产物。
国际专利申请WO 01/28992、 WO 02/83690、WO 02/28864及WO 2004/035592描述了各种各样的氧杂双哌咬(或可用于制备这些化合物的中间体)的合成，该化合物被指出可用于治疗心脏的心律不齐。在这些申请中公开了各种制备氧杂双哌啶的方法，包括从3,7-二羟基-1,5-二氮杂 环辛烷经由脱水环化反应来制备它们。还公开从一种N,N-双(环氧乙基甲基)胺与另一胺的反应来制备3,7-二羟基-1,5-二氮杂环辛烷类。进一步公开从胺与表卤代醇的反应来制备N,N-双(2-环氧乙基曱基)胺类。
然而，在以上提及的申请中没有一个公开在存在含水溶剂及碱的情况下，以使得反应混合物在整个反应过程中基本上保持在10.0至13.0的pH值，将胺与表卤代醇(或等价的亲核试剂)反应从而制备N,N-双(2-环氧乙基甲基)胺类。也没有任何关于将N,N-双(2-环氧乙基甲基)胺类与胺反应从而制备3,7-二羟基-1,5-二氮杂环辛烷类的建议，在该反应中每 种试剂分别地、同时地以及以基本上相等的摩尔每分钟速率加至所述反 应容器。进一步地，在以上的申请中没有一个公开或建议将N-保护的氧 杂双哌咬进行硫酸催化的脱保护，也没有一个公开或建议N-保护的3,7-二羟基-l,5-二氮杂环辛烷的"一锅法"脱水环化及脱保护，其中用酸处 理来实施所述环化作用以及伴随的所述氮保护基的脱保护从而得到其 中有 一个氮原子未被取代的氧杂双哌啶类。
我们现在已经发现可经由这样的方法容易且有效地制备以上提及 的化合物，其在合成具药理活性的氧杂双哌啶类的过程中是有用的中间 体。

发明内容
根据本发明的第 一个方面，提供一种制备式I化合物或其盐和/或溶 剂合物的方法，<formula>complex formula see original document page 10</formula>
其中R1表示氨基保护基或式Ia的结构片段，<formula>complex formula see original document page 10</formula>
其中
R2表示H、卣代、C"烷基、-OR5、 3-风!16)117或者与R3—起表示
=0;
R3表示H、 Cw烷基或者与112—起表示=〇；
R5表示H、 d-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(〇)R8a、 -(:(0)011815或-
C(0)N(R9a)R9b;
R6表示H、 C"6烷基、-E-芳基、-E，Het1、 -C(〇)R8a、 -C(0)OR8b、-S(0)2R8u、 -[C(0)]pN(R9a)R9b或-C(NH)NH2;
其中W表示氨基保护基或式Ia的结构片段，
R7表示H、 Cl6坑基、-E-芳基或-C(0)R，
R8a至R8d当在此使用时每次出现独立地表示Cw烷基(任选被选自 卤代、芳基和Het"的一或多个取代基取代)、芳基、Het3，或118&及118(1 独立地表示H;
R9a及R9b当在此使用时每次出现独立地表示H或d-6烷基(任选被 选自卣代、芳基和He伫的一或多个取代基取代)、芳基、Het5，或一起表 示Cw亚烷基，任选被O原子间隔；
E当在此使用时每次出现都表示键或d-4亚烷基；
p表示1或2;
A表示键、-J-、 -J-N(R10a)-、陽J曙S(0)2N(R飾)隱、-J-N(R1()c)S(0)2^U-0-(其中后四个基团-J连接至氧杂双哌啶氮)；
B 表示-Z-{[C(0)]aC(H)(Rlla)}b- 、 -Z-[C(0)]eN(Rllb)- 、 -Z-N(Rllc)S(0)2-、 -Z-S(0)2N(Rlld)-、 -Z-S(OV、 -Z-O-(其中后六个基团，Z 连接至带有R2及R3的碳原子)、-N(Rlle)-Z-、 -N(Rllf)S(0)2-Z-、-S(0)2N(R"g)-Z-或-N(RUh)C(0)0-Z-(其中后四个基团，Z连接至所述R4
基团)；
J表示C卜6亚烷基，其任选被-S(0)2N(R賜)-或-N(R,)S(0)2-间隔和/ 或任选被一或多个选自-OH、闺代及氨基的取代基取代；
Z表示键或C]-4亚烷基，其任选被-N(R"》S(0)2-或-S(0)2N(RH')-间
隔；
a、 b及c独立i也表示0或1;
n表示0、 1或2;
RlGa至RlGe当在此使用时每次出现独立地表示H或d_6烷基； RHa表示H或者，与R"基团上的单个邻位取代基一起(邻位是相对 于B基团所连接的位置)，RUa表示C2-4亚烷基，其任选被O、 S、 N(H)
或N(d—6烷基)间隔或封端；
R11b表示H、 C"烷基或者，与W基团上的单个邻位取代基一起(邻
位是相对于B基团所连接的位置)，11111)表示C^亚烷基；
Rlle至R1"当在此使用时每次出现独立地表示H或Cw烷基； R"表示苯基或吡啶基，它们二者都任选被一或多个选自-OH、氰基、
闺代、硝基、烷基(任选被-N(H)C(0)OR12^1封端)、Cw烷氧基、-
N(Rm)Ri3b、 _c(0)Ri3e、 _c(0)OR3d、 -C(0)N(R13e)R13f、 -N(R13g)C(0)R13h、-N(R13l)C(0)N(R13j)R13k 、 -N(R13m)S(0)2R12b 、 -S(〇)2N(R13n)R13。、-S(0)2R12e、 -08(0)21112￡1和/或芳基的取代基取代；
以及邻位取代基(邻位是相对于B的连接处)可以
(i)与R化一起，表示C2—4亚烷基，其任选被O、 S、 N(H)或N(C1—6烷基)间隔或封端，或者
(ii)与R11b—起，表示C2-4亚烷基；
Rl2a至Rl2d独立地表示C1-6烷基；
R13a及R14b独立地表示H、 C1-6烷基或一起表示C3-6亚烷基，得到四-至七-元含氮环；
R13c至R13o独立地表示H或C1-6烷基；以及
Het1至Het5当在此使用时每次出现独立地表示含有一或多个选自 氧、氮和/或硫的杂原子的五-至十二-元杂环基团，该杂环基团任选被一 或多个选自=0、 -OH、氰基、卣代、硝基、d-6烷基、C1-6烷氧基、芳 基、芳氧基、-N(R14a)R14b、 -C(0)R14c、 -C(0)OR14d、 -C(〇)N(R14e)R14f、 -N(R14g)C(〇)R14h、 -S(0)2N(R14l)(R14'Hp6^-N(R14k)S(0)2R141的取代基取代；
R14a至R141独立地表示C1-6烷基、芳基或者R14a至R14k独立地表示H;
条件是
(a) 当R3表示H或C1—6烷基；以及 A表示-J-N(R10a)-或-J-O-时，则
(i) J不表示C1亚烷基或1,l-C2-6亚烷基；以及
(ii) B不表示-N(RHb)-、-N(Rllc)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、-N(Rlle)-Z-、 -N(R1 ")S(0)2-Z-或-N(R1 lh)C(0)0-Z-;以及
(b) 当R2表示-OR5或其中E表示键的-E-N(R6)R7时，则:
(i) A不表示键、-J-N(R1()a)-、 -J-S(0)2N(R12b)-或-J-0-;以及
(ii) B不表示-N(RUb)-、-N(Rllc)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、 -N(Rlle)-Z、 -N(R11f)S(0)2-Z-或-N(R11h)C(0)0-Z-;以及
(c) 当A表示-J-N(R10c)S(0)2时，则J不表示C1亚烷基或l,l-C2-6 亚烷基；以及
(d) 当R3表示H或C1-6烷基以及A表示-J-S(0)2N(R10b)时，那么B 不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n、-O-、-N(R11c)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-
或-N(RHh)C(0)0-Z-;以及
其中除非另作说明，每个芳基及芳氧基任选被取代;
该方法包括在存在含水溶剂系统的情况下将
一当量的式n化合物，
H2N-R1 II
或其盐和/或溶剂合物，其中R]如以上所定义的，
与至少两当量的式m化合物，<formula>complex formula see original document page 13</formula>
其中L'表示离去基团，
以及至少两当量的石成反应，
其中，通过向式II及III化合物的含水混合物中加入石咸来进^"所述 反应，所述;威加入的时期包括
(a) 第一阶段，在此期间所述反应混合物的pH值升至pH 10至pH 13之间；然后
(b) 第二阶^殳，在此期间控制所述反应混合物的pH值以使其保持 在pH 10至pH 13之间，
其中第一与第二阶段的时间比为l:5或更少，
以下将该方法简称为"本发明的方法，，。
除非另作说明，在此所定义的烷基及烷氧基可以是直链的或者，当 存在足够的碳原子数目(即，最少三个)时，是支链的和/或环状的。进一 步地，当存在足够的碳原子数目(即，最少四个)时，该烷基及烷氧基还 可是部分环状的/无环的。该烷基及烷氧基还可是饱和的或者，当存在足 够的碳原子数目(即，最少两个)时，是非饱和的和/或被一或多个氧和/ 或硫原子间隔。除非另作说明，烷基及烷氧基还可被一或多个卣素原
子，且尤其是氟原子取代。
除非另作说明，在此所定义的亚烷基可以是直链的或者，当存在足
够的碳原子数目(即，最少两个)时，是支链的。该亚烷基链还可是饱和
13的或者，当存在足够的碳原子数目(即，最少两个)时，是非饱和的和/或 被一或多个氧和/或硫原子间隔。除非另作说明，亚烷基还可被一或多个 囟素原子取代。
术语"芳基"，当在此使用时，包括C6-13芳基(例如，C6-10)。该 基团可以是单环的、双环的或三环的以及，当是多环的时，是完全或部 分芳香性的。在此点上，可以提及的Cw3芳基包括苯基、萘基、1，2,3,4-四氬萘基、茚满基、茚基、芴基等等。为避免疑义，取代基在芳基上的 连结点可以经由所述环系的任何碳原子。
术语"芳氧基，，，当在此使用时，包括(36-13芳氧基，例如苯氧基、 萘氧基、芴氧基等等。为避免疑义，在此所提到的芳氧基是经由所述氧 基的O-原子连接至所述分子的其他部分。
除非另作说明，芳基及芳氧基可被一或多个选自-OH、氰基、卣代、 硝基、C卜6烷基、d—6烷氧基、-N(R3a)R13b、 -C(〇)R13c、 -C(0)OR13d、-C(0)N(R13e)R13f 、 -N(R3g)C(0)R'3h 、 -N(RI3m)S(0)2RI2b 、 -3(0)^(1113"(1113°)、-8(0)211121:和/或-03(0)21112￡1的取代基取代，(其中R12b 至RW以及R"a至R"。如以上所定义的)。当被取代时，芳基及芳氧基 优选被一至三个取代基取代。为避免疑义，取代基在芳基上的连结点可 以经由所述环系的任何碳原子。
术语"卣代"，当在此使用时，包括氟代、氯代、溴代及碘代。
可提及的Het (Het1、 Het2、 Het3、 Het4和Het"基团包括含有1至4 个杂原子(选自氧、氮和/或硫)且在所述环系中原子的总数在五至十二个 之间的那些。Het (Het1、 Het2、 Het3、 Het4和Het"基团在性质上可以是 完全饱和的、完全芳香性的、部分芳香性的和/或双环的。可以提及的杂 环基团包括l-氮杂双环[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异。恶唑基、苯并 二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋 喃基、苯并呋咱基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并。恶二唑基、苯并噁嗪酮基、 苯并噁唑烷基(benzoxazol-idinyl)、苯并。恶唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧 啶、2,1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并 二氬吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氩苯并 [b]呋喃基、1,3二氢苯并[c]呋喃基、2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二氧 杂环己烷基、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[l,2-a] 吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、吲哚基、异喹啉基、异。恶唑基、马来酰
亚胺基、吗啉基、噁二唑基、1,3-。恶嗪基(1,3-oxazinanyl)、噁唑基、酞 嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡峻基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡 咯并[5,l-b]吡p定基、吡咯并[2，3-c]吡咬基、吡咯基、喹唑淋基、喹啉基、 环丁砜基、3-环丁烯石风基、4,5，6,7-四氢苯并咪唑基、4，5,6,7_四氢苯并吡 唑基、5,6,7,8-四氬苯并[e]嘧p定、四氬吹喃基、四氢吡喃基、3，4,5,6-四氬 p比口定基、1,2，3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、 噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,l-c]吡啶基、硫代苯并二氢吡喃基 (thiochromanyl)、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基，等等。
当合适时，在Het(Het1、 Het2、 Het3、 He 及Het5)基团上的取代基 可以位于所述环系中的任何原子，包括杂原子上。Het(Het1、 Het2、 Het3、 Het4及Het"基团的连接点可以经由所述环系中的任何原子，包括杂原子 (当合适时)，或者任何稠合碳环上的原子，所述稠合碳环可作为所述环 系的一部分存在。Het(Het1、 Het2、 Het3、 He一及Het"基团还可为经N-或S-氧化的形式。
可提及的式I及II化合物的盐包括酸加成盐。可提及的溶剂合物包 括水合物。
使用于在此所描述的方法的化合物或者通过在此所描述的方法制 备的化合物(即，涉及本发明方法的那些)可显示互变异构现象。因此， 本发明的方法包括以它们的任何互变异构形式，或以任何这些形式的混 合物使用或制备这些化合物。
类似地，使用于在此所描述的方法的化合物或者通过在此所描述的 方法制备的化合物(即，涉及本发明方法的那些)还可包含一或多个不对 称碳原子，因此可以对映异构体或非对映异构体存在，并可显示光学活型，因此本发明的方法包括以它们的任何光学的或非对映异构的形式，或以任何这些形式的混合物使用或制备这些化合物。
缩写列于本说明书的结尾处。
当在此使用时，术语"氨基保护基"包括在"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中提及的基团，尤其是在该书中题为"Protection for the amino Group 一章(参见第494-502页)提及的那些，在该文献中所 公开的内容在此《I入作为参考。
因此，氨基保护基的具体例子包括
(a) 形成氨基甲酸酯基的那些(例如，从而提供氨基曱酸的甲基、 环丙基曱基、l-曱基-l-环丙基甲基、二异丙基曱基、9-芴基曱基、9-(2-磺基)芴基甲基、2-呋喃基曱基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-三曱基 曱硅烷基乙基、2-曱基硫乙基、2-甲基磺酰基乙基、2(对曱苯磺酰基)乙 基、2-磷^|基乙基、1,1-二曱基丙炔基、1,l-二甲基-3-(7V，,二甲基曱酰 胺基)丙基、1,1-二甲基-3-(N,N-二乙基氨基)丙基、l-甲基-l-(l-金刚烷基) 乙基、l-甲基-l-苯基乙基、l-曱基-l-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯基偶氮苯基)乙基、1,1-二甲基-2-囟代乙基、 1,1-二曱基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二曱基-2-氰基乙基、异丁基、叔丁基、 叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-曱基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三-叔丁 基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(l,4-二曱基 哌啶基)、4,5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、苄基、2,4,6-三曱基千基、对甲氧 基苄基、3,5-二曱氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、 3,4-二曱氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2,4-二氯,基、对氰基苄基、邻(N,N-二曱基甲酰胺基千基)-苄基、间氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟 基硼基)苄基、对-(苯基-偶氮)苄基、对-(对'-甲氧基苯基偶氮)苄基、5-苯并异恶唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯基曱基、苯基(邻-硝基苯基)曱基、 二(2-吡啶基)曱基、l-甲基-l-(4-吡啶基)-乙基、异烟碱基或S-苄基酯基 团)；
(b) 形成酰胺基的那些(例如，从而提供N-甲酰基、N-乙酰基、, 氯乙酰基、N-二氯-乙酰基、三氯乙酰基、从三氟乙酰基、N-邻硝基苯 基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、N-乙酰基-吡啶铕、 N-3-苯基丙酰基、13-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、
曱基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰 基、N-4-氯丁酰基、N-异丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-吡啶曱酰基、 N-(N'-乙酰基曱硫氨酰基)、N-(N'苯甲酰基苯丙氨酰基)、N-苯甲酰基、 N-对苯基苯曱酰基、N-对曱氧基-苯曱酰基、N-邻-硝基苯曱酰基、或N-邻-(苯曱酰氧基曱基)苯甲酰基的酰胺基团)；
(c) 形成N-烷基的那些(例如，N-烯丙基、苯甲酰曱基、N-3-乙 酰氧基-丙基、N-(4-硝基-l-环己基-2-氧代-吡咯啉-3-基)、N-曱氧基曱基、琴氯乙氧基甲基、N-苄氧基甲基、N-新戊酰氧基曱基、N-2-四氢吡喃基、N-2,4-二硝基苯基、N-千基、N-3,4-二-甲氧基-苄基、N-邻-硝基苄基、 二(对-曱氧基苯基)曱基、N-三苯基曱基、N-对-曱氧基苯基)-二苯基曱 基、,二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基iV'-氧化物、或丛二苯并环庚基)；
(d) 形成琴氧膦基和N-磷酰基的那些(例如，N-二苯基-氧膦基、 N-二曱基硫氧膦基、N-二苯基硫氧膦基、N-二乙基磷酰基、N-二千基磷 酰基、或N-苯基磷酰基)；
(e) 形成N-亚磺酰基(sulfenyl)的那些(例如，N-苯亚磺酰基、N-邻-硝基-苯亚磺酰基、N-2,4-二硝基苯亚磺酰基、,五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-曱氧基苯亚磺酰基、或N-三苯基甲基亚磺酰基)；
(f) 形成N-磺酰基的那些(例如，N-苯-黄酰基、N-对-硝基-苯磺酰 基、AL对-曱氧基苯磺酰基、AL2,4,6-三曱基苯-磺酰基、N-曱苯磺酰基、 N-苄基磺酰基、N-对-甲基苄基磺酰基、N-三氟曱基磺酰基、或N-苯甲 酰甲基磺酰基)；以及
(g) 形成N-三甲基曱硅烷基的那些。
优选的式I化合物包括其中W表示氨基保护基或式Ia的结构片段 的那些，其中
R2表示H、卣代、Cw烷基、-OR5、 -N(H)R6或者，与R3—起表示=〇；
R3表示H、 C1-6烷基或者与R2起表示=O); R5表示H、 C1-6烷基、-E-(任选取代的苯基)或-E-Het1; R6表示H、 C1-6烷基、-E-(任选取代的苯基)、-C(0)R8a、 -C(0)OR8b、 S(0)2R8c、 -C(0)N(R9a)R9b或-C(NH)-2;
R8a至R8b独立地表示C1-6烷基，或R8a表示H;
R9a和R9b独立地表示H或C1-4烷基；
E当在此使用时每次出现都表示键或C1-2亚烷基；
A表示-G-、 -J-N(R10)-或-J-O-
B表示-Z-、 -Z-N(R11)-、 -Z-S(0)n-、 -Z-O-；
G表示C1-4亚烷基； J表示O2-4亚烷基； Z表示键或C1-3亚烷基；
R1Q和R11独立地表示H或d-4烷基；
n表示0或2;
R"表示苯基或吡啶基，它们二者任选被一或多个选自氰基、卤代、 硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、-NH2、 -C(0)N(R13e)R13f、 -N(R13g)C(0)R13h 和-N(R"，S(0)2-R1213的取代基取代；
R"b表示Cw烷基；
R13e至R13m当在此使用时每次出现独立地表示H或d-4烷基； He一至HetS任选被一或多个选自K)、氰基、卣代、硝基、C^烷基、 C卜4烷氧基、-N(R14a)R14b、 -C(0)R"c和C(0)OR"d的取代基取代； R"a至R"d独立地表示H、 Cw烷基或芳基；
除非另有说明，芳基和芳氧基上的任选取代基是一或多个选自氰 基、卣代、硝基、C"4烷基和Cw烷氧基的取代基。
更优选的式I化合物包括其中W表示氨基保护基或式Ia的结构片 _艮的那些，其中
R"表示H、曱基、-0115或-风印116;
W表示H或甲基；
W表示H、 d-2烷基或苯基(该苯基任选被一或多个选自氰基和d-4
烷氧基的取代基取代)；
R"表示H、 Cw烷基、苯基(该苯基任选被一或多个选自氰基、卣代、 硝基、C!—4烷基和d-4烷氧基的取代基取代)、-C(0)-R8、^-C(0)0-R8b;
R&和R化独立地表示d-6烷基；
A表示Cw亚烷基；
B表示-Z-、 -Z-N(Ru)-、 3-8(0)2-或-2-0-;
RU表示H或甲基；
W表示吡啶基或苯基，后者任选被一至三个选自氰基、硝基、Cm 烷氧基、NH2和-N(H)S(0)2CH3的取代基取代。
更加优选的式I化合物包括其中Ri表示氨基保护基或式Ia的结构 片段的那些，其中
R2表示H、 -0115或^(印116;
R5表示H或苯基(任选被一或多个选自氰基和Cw烷氧基的取代基 取代)；
W表示H、苯基(任选被一或多个氰基取代)或-C(0)0-d-5烷基；A表示C1-3亚烷基；
B表示-Z-、 -Z-N(H)-、 -Z-S(0)2-或-Z-0-;
R4表示苯基，在相对于B的邻-和/或，尤其是，对-位被氰基取代。
特别优选的式I化合物包括其中R1表示氨基保护基或式Ia的结构 片段的那些，其中
R2表示H或-OH; R3表示H; A表示CH2;
B表示-Z-、 -Z-N(H)-或-Z-O;
Z表示键或C1-2亚烷基；
R4表示对-氰基苯基。
尤其优选的式I化合物包括其中R1表示氨基保护基或以下子结构之 一的那些<formula>complex formula see original document page 19</formula>
,以及尤其是 <formula>complex formula see original document page 19</formula>,例如<formula>complex formula see original document page 19</formula>
在本发明的一个可选实施方案中，可提及的R1的值包括氨基保护 基或以下子结构之一
<formula>complex formula see original document page 20</formula>
其中R4a表示F或者，特别是，H以及R他如以上所定义的(例如，H或 者，特别是，CH3)。
在本发明的另一个实施方案中，可提及的式I化合物包括其中R1 表示2-苯乙基(在苯基部分任选被选自卣代(例如，氯代或者，特别是， 氟代)和C1-4烷氧基(例如，甲氧基)的一或多个取代基(例如，两个取代基
或者，特别是， 一个取代基)取代的那些。然而，在一个具体实施方案中， 所述2-苯乙基是未取代的。
优选实施本发明的方法来提供其中R1是氨基保护基的式I化合物。
可提及的氨基保护基，特别是对于R1，包括提供以上提及的氨基甲 酸酯基、AA-烷基及iV-磺酰基的那些。因此，W可表示的具体氨基保护基 包括叔丁氧羰基(从而形成氨基甲酸叔丁酯基)、3,4-二曱氧基千基、邻-硝基苄基、苄基以及，特别是，苯磺酰基(后者任选被一或多个以上对于 芳基上的取代基提及的取代基取代)。这些苯磺酰基包括4-硝基苯磺酰 基、2,4-二硝基苯磺酰基、2-或4-氟苯磺酰基、2-或4-氯苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-曱基苯磺酰基、4-曱氧基苯磺酰基、2,4,6-三曱基苯磺酰 基以及，尤其是，未取代的苯磺酰基。
优选的式III化合物包括其中匸表示卣代、芳烃磺酸酯、全氟代烷 烃磺酸酯或烷烃磺酸酯(例如，对甲苯磺酸酯，2-或4-硝基苯磺酸酯、曱 烷磺酸酯、苯磺酸酯或三氟曱磺酸酯)的那些。尤其优选的式III化合物 包括其中1^表示卣代(尤其是氯代)的那些。
优选的是将式III化合物以单个对映异构体的形式，或以对映异构体富集的形式使用。例如，当L1表示氯代时，式III的化合物(表氯醇) 优选以(S)-或者，特别是，(R)-对映异构的形式使用。
使用于本发明方法的含水溶剂系统可以是水，或者与可与水混溶的 有机溶剂混合的水。在这点上，可提及的有机溶剂包括四氢呋喃及C1-4
烷基醇(例如，曱醇、乙醇及IMS)。当使用水可混溶的有机溶剂时，则 该溶剂优选Cw烷基醇(例如，IMS)。然而，最优选的含水溶剂系统是 水本身(即，不与任何有机溶剂混合)。
式II化合物与式III化合物的化学计量比是至少1:2，但优选1:2至 l:8的任何比例。特别优选的比例包括1:2至1:6的那些，例如1:4左右。
优选的是在引入碱之前将式II及III化合物与所述含水溶剂系统混合。
所述反应优选在30至IO0℃的任何温度，例如35至60℃(例如，40 至55℃下进行。进一步优选的是在引入碱之前将式II及III化合物与所 述含水溶剂系统的混合物升温至指定的温度。
如上所述，在碱加入的第一阶段期间，将所述反应混合物的pH值 升至10与13之间(例如，在11.0与12.5之间，例如，在11.5与12.0 之间)，然后，在碱加入的第二阶段期间，控制该pH值使得其保持在所 述pH值范围之内。在石成加入的第二阶段期间，优选通过控制碱加入的 速率将所述pH值保持在所指定的范围之内。
仍如上所陈述，所述碱加入的第一阶段与第二阶段的时间比是1:5 或更少。优选地，该比例是1:8或更少，例如，1:10或更少，或者，特 别是，1:12或更少。例如，当所述反应以实验室规模进行(例如，使用大 约0.75摩尔的式II化合物)时，则碱加入的第一阶段与第二阶段的比例 优选1:20或更少，例如1:30或更少(例如，在1:36与1:48之间)。进一 步地，当所述反应以工业规模进行(例如，使用大约1 kmole的式II化合 物)时，则所述比例优选具有从1:5到1:10的值。
优选的是将所述反应保持在所指定的pH值直到其基本上完成(例 如，直到其中95%或以上的式11化合物已经消耗掉的点)。
使用于本发明方法的碱优选是水溶性碱。因此，可提及的碱包括碱 金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和/或，特别是，碱金属氢氧化物(例如， 氢氧化钠)。
所述碱可作为固体或者，优选地，以水溶液的形式使用。当将所述
碱作为水溶液加入时，所述碱在水中的重量百分数在5与50之间，优 选在20与40之间，例如，大约31﹪w/w。
在碱加入的第一阶段期间，所述反应混合物的温度可上升。优选的 是在第 一阶段期间碱加入的速率是使得将所述反应混合物的温度保持 在30至65。C，优选35至60。C(例如，40到55。C)的范围。
除非另有说明，当在此对于酸和碱引用摩尔当量及化学计量比时， 这假定使用每摩尔酸或碱分别提供或接受仅一摩尔氩离子的酸和碱。可 预期使用能够给予或接受超过一摩尔氬离子的酸和碱以及需要相应地 重新计算所引用的摩尔当量和化学计量比。因此，例如，当所使用的酸是双质子的时，那么，与当使用一元酸时相比，将需要仅一半的摩尔当 量。类似地，与当使用一元碱化合物(例如，NaHC03)所需要的相比，使 用二元碱化合物(例如，Na2C03)需要使用仅一半摩尔量的碱，等等。
当式II和III化合物之间的反应基本上完成时，可通过本领域技术 人员已知的技术分离所述产物，例如，蒸发溶剂和可使用的任何过量挥 发性试剂，用合适的有机溶剂萃取，过滤和/或结晶。
可用于萃取式I化合物的合适有机溶剂包括与水不混溶的那些，例 如二(C1-6烷基)醚(例如，二(C1-4烷基)醚，例如，二乙基醚)、乙酸C1-6 烷基酯(例如，乙酸C1-4烷基酯，例如，乙酸乙酯)、高级烷基(例如，C6-10) 醇、氯代烃(例如，氯代C1-4烷烃，例如，二氯曱烷、氯仿和四氯化碳)、 己烷、石油醚、以及芳烃，例如苯、氯苯和单-、双-或三-烷基苯(例如， 均三曱苯、二甲苯、或曱苯)。用于萃取的优选有机溶剂包括氯苯。
如果需要，可以使用本领域技术人员已知的技术将所述产物进一步 纯化(例如，通过色谱法、蒸馏和/或重结晶)。
式II和III的化合物及其衍生物，或是市场上可买到的，在文献中 已知的(参见，例如，国际专利申请WO 01/28992、 WO 02/83690以及 WO 02/28864,它们所公开的内容在此引入作为参考)或者可以通过常规 合成方法，根据已知技术，使用合适的试剂及反应条件从容易获得的起 始材料而获得。
如上所述，可以分离式I化合物以及，如果合乎需要，使用本领域 技术人员已知的技术进一步纯化。
然而，在本发明的一个优选实施方案中，将式I化合物进一步加工 从而提供3,7-二羟基-1,5-二氮杂环辛烷类。
因此，根据本发明的第二个方面，提供一种制备式IV化合物或其 和/或溶剂合物的方法<formula>complex formula see original document page 23</formula>
其中R15表示H、氨基保护基或式Ia的结构片段，如以上所定义；以及
R1如以上所定义；
该方法包括将如以上所定义的式I化合物与式V化合物或其盐和/ 或溶剂合物反应<formula>complex formula see original document page 23</formula>
其中R15如以上所定义；以及
其中分别地、同时地以及以基本上相等的摩尔每分钟速率将式I及 V化合物加至含有溶剂的反应容器。
在根据本发明第二方面的方法的 一个优选实施方案中，使用根据本 发明第 一 方面的方法制备式I化合物。
在这点上，以及根据本发明的第三方面，提供一种制备如以上所定
(i) 根据如以上所描述的用于制备如以上所定义的式I化合物的 本发明第一方面的方法；然后
(ii) 将所得到的式I化合物或其盐和/或溶剂合物与如以上所定义 的式V化合物反应，其中分别地、同时地以及以基本上相等的摩尔每分 钟速率将式I及V化合物加至含有溶剂的反应容器。
优选的式IV化合物包括其中
R1和R15不都表示式Ia结构片段；
R1取以上所示对于式I化合物优选的值；
R15表示氨基保护基的那些。
在本发明的一个可选实施方案中，可以提及的式IV化合物包括其 中W和R"之一表示2_苯乙基以及另一个表示氨基保护基(例如，R"表
示2-苯乙基以及Ri表示氨基保护基，例如苯磺酰基或千基，或者W表 示2-苯乙基以及R"表示氨基保护基，例如苯磺酰基或千基)的那些。在 该实施方案中，所述2-苯乙基可任选被取代，如以上对于式I化合物所述。
R"可表示的氨基保护基包括提供以上所提及的W-烷基的那些。因 此，对于R"可提及的具体氨基保护基包括3,4-二甲氧基节基、邻硝基
,基以及，尤其是千基。
当W和R"都表示氨基保护基时，则优选的是所述两个基团是互不 相关的(orthogonal)(尽管在任何情况下其不是必需的)。例如，当R1 表示酸-不稳定的氨基保护基时，则R"表示W-烷基，例如，以上对于 R"所提及的那些(例如，千基)。以这种方式，W表示的基团可在R"基 团耐受的条件(例如，酸催化的水解)下裂解。
当在此使用时，术语"酸不稳定的氨基保护基"包括参照以上对于 R1所定义的任选取代的苯磺酰基(例如，2-或4-氟苯-磺酰基、2-或4-氯 苯-磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-曱基苯磺酰基、4-甲氧基苯-磺酰基、2,4,6-三曱基苯磺酰基以及，尤其是未取代的苯-磺酰基)。
在根据本发明的第二和第三方面的方法中，优选的是式I化合物与 式V化合物的化学计量比在2:1至1:2范围之内，例如，大约l:l(例如， 10:9)。
进一步地，可以存在于用于式I与V化合物之间的反应的容器中的 溶剂包括以上所述的水可混溶的有机溶剂。在这点上，可提及的溶剂包 括Cw烷基醇，例如，乙醇以及，尤其是，IMS或甲醇。
式I与V化合物之间的反应可在环境温度下或者，优选地，在升高 的温度下(例如，在回流下)进行。另外，对于任何给定的溶剂，所述反 应进行的温度可以通过利用升高的压力(例如，从0.1至2大气压的超压) 而增加至于大气压下的回流温度之上。可以通过在密封容器中例如加热 反应混合物从环境温度升至所选择的反应温度来产生所述升高的压 力。例如，所述反应可以在0.4至0.8大气压(例如，大约0.5大气压)的 超压以及60至9(TC下(例如，78或88。C)进行。
在根据本发明第三方面的方法中，优选直接使用(即，不分离)以进
行根据本发明第一方面的方法得到的形式的式I化合物。例如，当在其 形成后(即，在式II与III化合物之间的反应完成之后)将式I化合物萃取 入有机溶剂时，则可将式I化合物作为在该有机溶剂(例如，氯苯)中的 溶液应用于根据本发明第三方面的方法的步骤(b)。
如上所述，在根据本发明第二和第三方面的方法中，式I与V化合物被同时地以及分别地加至所述反应容器。
"同时地”意指使式I和V化合物在大约相同的起始时间以及终止时间加至所述反应容器。
进一步地，"分别地"意指将式I和v化合物保持物理上分离(例如，作为分离的溶液或者净化合物储物)直到它们加至所述反应容器那一刻。
式I和V化合物加至所述反应容器的摩尔每分钟速率可极大地变化，这取决于所述反应进行的规模。因此，加入速率可以从0.1毫摩尔每分钟至10摩尔每分钟变化(例如，大约1 mmol/min至大约3的量测量加入的速率(即，以mole/mmL)，并且该速率在0.1至10 mmol/minL(例如，0.5至1.5，例如0.9至0.95 mmol/mmL)的范围内。
可以分批方式或者尤其是以连续的方式将式I和V化合物加至所述反应容器中。所述加入可以使用本领域技术人员已知的方法来实现，例如，通过计量的(例如，注射器)泵或者转子流量计。
当所述反应基本上完成时，可将所述产物分离以及，如果需要，进 一步纯化，如以上所描述。
可通过脱水环化而将式IV化合物进一步加工从而得到氧杂双哌啶类。
因此，根据本发明的第四方面，提供一种制备式VI化合物或其盐和/或溶剂合物的方法
<formula>complex formula see original document page 25</formula>其中R1和R15如以上所定义；
该方法包括如上对于制备式IV化合物所描述的方法，接着将该化 合物脱水环化。
优选的式VI化合物包括其中R1和R15表示以上对于式IV化合物所 提及的优选值的那些。
在本发明的另一个实施方案中，可以提及的式VI化合物包括其中 R1和R15之一表示2-苯乙基以及另一个表示氨基保护基的那些(例如， R15表示2-苯乙基以及W表示氨基保护基，例如苯磺酰基或苄基，或者 R1表示2-苯乙基以及R"表示氨基保护基，例如苯磺酰基或苄基)。在该实施方案中，所述2-苯乙基基团可任选被取代，如上对于式I化合物所 描述的。
可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行根据本发明第四方 面的方法，例如，在WO 02/28864和WO 02/83690中所描述的那些。因 此，所述条件包括在存在合适脱水试剂，例如硫酸(例如，浓硫酸)或者 磺酸(例如，烷烃磺酸或全氟烷烃磺酸，例如，甲磺酸，包括无水曱磺酸) 的情况下反应。
本领域技术人员将理解式IV和VI化合物的某些R1和/或R15基团 可以各自地被除去或者被转变为其他R1和/或R15基团。例如，其中R15 表示氨基保护基的化合物可通过裂解该氨基保护基而被转变为其中R15 表示H的相应化合物。然而，在一个特别便利的方法中，通过除去该氨 基保护基将其中R1表示氨基保护基的式VI化合物进一步加工。
因此，根据本发明的第五方面，提供一种制备式VII或其盐和/或溶 剂合物化合物的方法
<formula>complex formula see original document page 26</formula>
其中R15如以上所定义，该方法包括如上对于制备其中W表示氨基保护 基的式VI化合物所描述的方法，接着将该保护基除去。
优选的式VII化合物包括其中R15表示氨基保护基，例如苄基的那些。
在本发明的一个可选实施方案中，可以提及的式VII化合物包括其 中R15表示2-苯乙基的那些。在该实施方案中，所述2-苯乙基基团可以 任选地被取代，如以上对于式I化合物所描述的。
将R1可表示的氨基保护基脱保护的方法是本领域技术人员已知的 以及包括公开于文献"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版， T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中的方法。例如， 当R1表示酸不稳定的氨基保护基，例如未被取代的苯磺酰基基团时， 则可以使用的条件包括描述于WO 02/83690和WO 02/28864的那些(例 如，在存在酸(例如，浓缩的氢溴酸)的情况下，在，例如，升高的温度(例如95℃ 或者，如果在该反应中使用轻微的超压(例如，大约0.2至0.27 大气压(3至4psi))则从100至125℃ ，例如大约122℃ )下反应)。
可选地，以及根据实施本发明的一个特别优选的方式，当W基团 表示苯磺酰基基团时，通过在硫酸中水解来实施所述R'基团的去除。 在这方面，以及根据本发明的第六和第七方面，提供
(I) 一种制备如以上所定义的式VII化合物或其盐和/或溶剂合物 的方法，该方法包括将式Vla化合物或其盐和/或溶剂合物进行硫酸催化 的水解，
<formula>complex formula see original document page 27</formula>
其中Rla表示任选在苯环上被一或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和面代的取代基取代的笨磺酰基，以及R15如以上所定义；以及
(II) 一种制备如以上所定义的式VII化合物或其盐和/或溶剂合物 的方法，该方法包括
(a) 如以上对于制备其中R1表示如以上所定义的Rla的式VI化合物 所描述的方法，接着
(b) 将所得到的式VI化合物或其盐和/或溶剂合物与浓硫酸反应。 可以提及的Rla的具体值包括2-或4-氟-苯磺酰基、2-或4-氯苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-曱基苯磺酰基、4-曱氧基苯磺酰基、2,4,6-三曱基
笨-磺酰基以及，尤其是，未取代的苯磺酰基。
所述R1a基团在根据本发明的第六和第七方面的方法中的水解分裂
可以通过使用石克酸，且优选浓好u酸来实施。进一步地，所述水解优选通
过将式VIa化合物与浓硫酸的混合物加热至升高的温度(例如，至IO(TC 或以上，以使得达到从100至135匸或者，尤其是，至大约13CTC的温 度)来进行。
技术人员将从上文中理解的是，可使用相同的试剂(即，硫酸)来实 施式IV化合物的脱水环化，以及从所得到的式Via化合物除去所述Rla 基团。在这方面，以及根据本发明的第八和第九方面，提供
(A) —种制备如以上所定义的式VII化合物或其盐和/或溶剂合物 的方法，该方法包括将其中R"和R"如以上所定义的式IVa化合物或 其盐和/或溶剂合物
<formula>complex formula see original document page 28</formula>
与浓硫酸反应；
(B) —种制备如以上所定义的式VII化合物或其盐和/或溶剂合物 的方法，该方法包4舌
(a) 如以上对于制备其中W表示如以上所定义的Rh的式IV化合 物所描述的方法，接着
(b) 将所得到的式IV化合物或其盐和/或溶剂合物与浓硫酸反应。
本领域技术人员将理解其中R1表示R1a的式IV化合物(即，在以上
方法(B)提及的那些)是式IVa化合物。
进一步地，本领域技术人员还将理解根据本发明第八和第九方面的 方法是，或者包括，"一锅"法，其中所述浓硫酸首先进行式IVa化合 物的脱水环化(从而得到如以上所定义的式Via中间化合物，不分离该中 间体)，然后，进行所述Rh(N-苯磺酰基)基团的催化水解，从而得到式 VII的目标化合物。
可以提及的式iv、 v、 vi和vn化合物的盐包括酸加成盐。可以提 及的溶剂合物包括水合物。
如上所述，根据本发明第八和第九方面的方法的"一锅"脱水环化 以及脱保护反应通过浓硫酸实施。当在此使用时，术语"浓硫酸"是指
具有以重量计多于40%的H2S04含量(例如，以重量计多于50、 60、 70、 75或者，尤其是，80%的H2S04)的含水混合物。
当与硫酸反应时，可将式IV、 IVa以及VIa化合物加至硫酸中，反 之亦然。在本发明的一个实施方案中，将式IV、 IVa或VIa化合物加至 温度为高于8(TC(例如，IO(TC或以上)的硫酸中。
可将式VII化合物进一步加工从而得到具有不同W-取代基的氧杂双 哌咬。
因此，根据本发明的第十方面，提供一种制备式VIII化合物的方
法，<formula>complex formula see original document page 29</formula>
其中R"a表示R13，如以上所定义，除了其不表示H;
D表示Cw"-亚烷基；以及
R16表示C1-6烷基(任选被一或多个选自-OH、卣代、氰基、硝基和 芳基的取代基取代)或者芳基，
该方法包括如以上对于制备其中R15不是H的式VII化合物所描述 的方法，接着将该化合物与式IX的化合物在有机溶剂(例如，甲苯)中反
其中匸表示合适的离去基团(例如，卣代或者，尤其是R^S(0)2-0-,其中R17表示未取代的C1-C4坑基、C1-4全氟烷基或者苯基，后者任选被一 或多个选自C1-6烷基、自代、硝基和C"烷氧基的取代基取代)以及D 和R16如以上所定义。
该反应可以在本领域技术人员已知的条件下进行，例如，在wo
02/83690中所描述的那些(例如，在升高的温度(例如68。C)下)。
对于式VIII和IX化合物可提及的D值包括-(CH2)3-以及，尤其是，
_(CH2)2-。
式VIII的优选化合物包括其中
R15a表示氨基保护基，例如苄基；
R16表示d—6烷基(例如，饱和Cw烷基)以及，优选地，饱和(33—5烷 基(例如，饱和Cj烷基)，例如叔丁基的那些。
优选的式IX化合物包括其中R"表示任选被一或多个(例如， 一至 三个)选自Cw烷基(例如，曱基)、卣代和硝基的取代基取代的苯基，尤 其是未取代的笨基、曱基苯基(例如，4-曱基苯基)或者三甲基苯基(例如， 2，4,6-三甲基苯基)的那些。
其中R15a表示氨基保护基的式VIII化合物还可被进一步加工。
因此，根据本发明的第十一和第十二方面，提供以下
(A) —种制备式X化合物的方法，
其中D和R"如以上所定义，该方法包括如上对于制备其中R化表示氨
基保护基的式vm化合物所描述的方法，接着将该保护基除去。
(B) —种制备式XI化合物或其药学上可接受的衍生物的方法，<formula>complex formula see original document page 31</formula>
其中R18表示式Ia的结构片段，如以上所定义，以及D和R16如以上所 定义，
该方法包括如以上(A)中对于制备相应的式X化合物所定义的方法，接着将该化合物与以下化合物反应，
1) 式XII的化合物，
<formula>complex formula see original document page 31</formula> XII
其中L2表示离去基团(例如，曱磺酸酯、曱苯磺酸酯、均三曱苯磺酸酯、 或者面代)以及R2、 R3、 R4、 A和B如以上所定义，
2) 对于其中A表示C2亚烷基以及R2和R3—起表示K)的式XI化合物，式xm的化合物，
<formula>complex formula see original document page 31</formula>
其中R4和B如以上所定义，或者
3)对于其中A表示CH2以及R 表示-OH或-N(H)R6的式XI化合 物，式XIV的化合物，
<formula>complex formula see original document page 31</formula>
其中Y表示-0-或-N(R6)-以及RA R4、 Rb和B如以上所定义。
式XI化合物的药学上可接受的衍生物包括盐(例如，酸加成盐)和溶剂合物。
式XI化合物的药学上可接受的衍生物还包括，在所述氧杂双哌啶
或(当114表示吡啶基时声比。定基氮上，C"烷基季铵盐以及N-氧化物，只 要当N-氧化物存在时
(a) 没有Het(Het1、 Het2、 Het3、 Het4和Het5)基团含有未氧化的S-
原子；和/或13558711228
(b) 当B表示-Z-S(O)n-时，n不表示0
对于式X和XI化合物可以提及的D和R16的值包括以上对于式VIII 和IX化合物提及的那些。
在根据本发明第十二方面的方法(即，在以上(B)所概括的)中，优选 的式XI化合物包括其中R"表示以上对于式I化合物提及的式Ia的结构 片段的优选值的那些。
在根据本发明第十 一方面的方法中氨基保护基的去除，以及根据本 发明第十二方面的方法的烷基化(即，与式XII、 XIII或XIV化合物的反 应)可以在本领域技术人员已知的条件下进行，例如，在WO 02/83690 或WO 2004/035592中所描述的那些。
例如，当R"a表示的氨基保护基是千基时，则该基团可以通过在存 在合适催化剂(例如，Pd/C或Pt/C)的情况下氢化而去除
进一步地，将式X化合物与以下化合物反应
(a) 可以，例如，在存在合适的石咸(例如，三乙胺或碳酸钾)以及合 适的溶剂(例如，乙醇、曱苯或水(或它们的混合物))的情况下、在升高的 温度下进行与式XII化合物的反应(例如，在35 °C与回流温度之间)；
(b) 可以，例如在存在合适的有机溶剂(例如，乙醇)的情况下、在 室温下进行与式XIII化合物反应；以及
(c) 可以，例如，在存在合适的溶剂(例如，水、异丙醇、乙醇或 甲苯(或它们的混合物))的情况下、在升高的温度下进行与式XIV化合物 的反应(例如，在60。C与回流之间)。
式IX、 XII、 XIII和XIV的化合物以及它们的衍生物是市场上可买 到的、在文献中已知的(例如，描述于WO 02/83690)或者可以通过常规 合成方法，根据已知技术，使用合适的试剂及反应条件从容易获得的起 始材料而获得。
除以上所描述的本发明的这些进一步方面之外，技术人员将理解某 些式XI化合物可以从某些其他的式XI化合物，或者从结构上相关的化
合物制得。例如，其中R"表示某些式Ia的结构片段的式XI化合物可 以按照本领域已知的相关方法，通过相应的其中R"表示式Ia的其他结 构片段的式XI化合物的相应互变而制备(例如，从国际专利申请号WO 99/31100、 WO 00/76997、 WO 00/76998、 WO 00/76999、 WO 00/77000 和WO 01/28992中所描述的方法类推)。
本领域技术人员将理解的是，在以上所描述的方法中，中间化合物 的官能团可以，或者可以需要，通过保护基而保护。
在任何情况下，希望保护的官能团包括羟基和氨基。对于羟基的合 适保护基包括三烷基甲硅烷基以及二芳基烷基-甲硅烷基基团(例如，叔 丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三甲基曱硅烷基)、四氢 吡喃基以及烷基羰基基团(例如，曱基羰基及乙基羰基基团)。对于氨基 的合适保护基包括以上所提及的氨基保护基，例如，千基、磺酰基(例如， 苯磺酰基或4-硝基苯-磺酰基)、叔丁氧羰基、9-药基曱氧基羰基或,基
氧羰基。
所述官能团的保护和脱保护可以发生在以上所描述的任何反应步 骤的之前或之后。
可以按照本领域技术人员熟知的技术而除去保护基以及如下文所述。
寸呆护基的应用描述于"Protective Groups in Organic Chemistry"，编 者J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973),以及"Protective Groups in Organic Synthesis"，第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)。
本发明的方法可具有以下优点式I、 IV、 VI和VII化合物可以与 现有技术公开的方法相比更高产率、更高纯度、通过更少步骤(即，包括 更少的单元操作)、以更少的时间、以更便利的形式(例如，以更易于处 理的形式)、从更便利的(例如，易于处理)前体、以更低的成本和/或以更 少的材料(包括试剂和溶剂)使用和/或消耗而制得。
当在此使用时，"基本上，，可以指至少大于50%,优选大于75%, 例如大于95%，以及尤其是大于99%。
当在此使用时，术语"体积"(vol.)或者"相对体积"(rel. vol.)是指 每克所使用的试剂的体积(以毫升计)。
本发明通过以下实施例进行示例性说明，而非以限制的方式。
实施例1
手性富集的N,N-双(2R)-环氣乙烷基曱基)苯磺酰胺
可选方案1
将苯磺酰胺(120 g, 0.763摩尔)、(尺)-表氯醇(282.6 g, 3.054摩尔) 及水(960 g)加至2 L反应烧瓶中。将该混合物加热至40°C,然后，经 历大约5分钟加入足够的氢氧化钠溶液(31%)使得所述pH升至11.5-12.0 (在一可选操作中，可使用25%氢氧化钠溶液)。然后，以使得pH 保持在11.5-12.0以及温度保持在40-50。C的速率加入剩余的氲氧化钠 (总共201 g, 1.557摩尔)(通常需要经历3-4小时加入)。然后，将该反应 混合物在40-45。C下搅拌2小时，并且在50mbar (5 kPa)以及最大的内容 物(源容器(source vessel))温度为43。C的条件下蒸馏从而除去3体积(360 mL)的水/表氯醇，然后加入氯苯(221.4 g， 1.67体积)并将该混合物搅拌 0.5小时，之后，将其静置。分离较下面的产物(氯苯)层，并使用另一部 分氯苯(44.3 g, 0.33 vols.)重复该萃取步骤。将两份产物层合并用于下一 步骤(参见以下实施例2,可选方案1)。
可选方案2
将苯磺酰胺(175 kg, 1 eq.)、水(1365 kg, 8 rel. vol.)及(W)-表氯醇 (412 kg, 4叫.)装入反应容器中。将该反应物加热至40°C。经历大约20 分钟的时间加入足够的含水氢氧化钠从而调节pH至11.5-12.0。然后， 以控制的方式经历大约150分钟装入剩余的，使得所述反应的温度保持 在40。C与50。C之间，以及所述pH保持在11.5至12.0的范围内(总共装 入在202 kg水中的90.8kg)。加完氢氧化钠之后，将该反应在4(TC与 45。C之间搅拌2小时。通过真空蒸馏(大约60mbar(6kPa),内部温度最 大43。C, 525升蒸馏物，3 rel. vol.)将过量的(W)-表氯醇作为水共沸物除 去。然后，将氯笨(总共387 kg, 2 rel. vol.)以两部分加至该反应中。在 每次加入之后，将该混合物搅拌，然后，将其静置，之后，分离所述氯 苯层。然后，合并两份氯苯层并不经进一步处理而用于下一步骤(参见 以下实施例2,可选方案2)。
实施例2
手性富集的5-苄基-3(S),7(S〗-二羟基-l-苯基磺酰基-l,5-二氮杂环-辛
烷
可选方案1
将曱醇(854 g, 18体积)加热至回流。在所述反应容器的对侧、经 由注射器泵、经历6小时将手性富集的^-双(2("-环氧乙烷基曱基)-苯磺酰胺(0.382 mol;参见以上实施例1，可选方案l)及苄胺(373 g, 0.347摩尔)同时加入所述反应容器中。在所述试剂加入期间将该反应保 持在回流。加完后，将该反应溶液保持在回流下另外3小时，之后，在 大气压下将甲醇(14体积，840mL)从所述反应容器中蒸馏掉。然后，加 入氯苯(266 g,240mL),并继续蒸馏直到从所述反应容器收集到另 一部 分甲醇(4体积，240 mL)。加入第二部分氯苯(133 g, 120 mL),并在50 mbar (5 kPa)下将溶剂混合物(4体积，240 mL氯苯/曱醇混合物)从所述 反应混合物中蒸馏掉。所剩余的混合物(蒸馏后)包括所述副标题化合物 和氯苯且甲醇含量<0.1% w/w。将该溶液用于下一步骤(参见以下实施例 3，可选方案1)。
可选方案2
将甲醇(2494 kg, 18 rel. vol.-新鲜的或回收的)装入反应容器中并 加热至回流温度(大约65°C)。同时，且经历大约6小时加入来自以上实 施例1，可选方案2的氯苯溶液(含有手性富集的MiV-双(2(尺)-环氧乙烷 基甲基)苯磺酰胺)以及千胺(109 kg, 0.91 eq.)。在加入期间将物料保持在 回流下。将该反应在大约65。C(回流温度)下搅拌另外3小时。然后，通 过在大气压下蒸馏除去曱醇(1938 kg, 14rel. vol.)，之后，加入氯苯(775 kg, 4 rel. vol.)。将所得到的溶液不经进一步处理而用于下一步骤(参见以 下实施例3,可选方案2)。
实施例3
3-竿基-7-(苯基磺酰基)-9-氣杂-3,7-二氮杂双环f3.3.11壬烷
可选方案1
将氯仿(598 g,9体积)和水(7.2g,0.4摩尔)加至手性富集的5-苄基 -30,7(5>二羟基-1-苯基磺酰基-1,5-二氮杂环辛烷在氯苯中的溶液 (0.382摩尔；参见以上实施例2，可选方案l)中并加热至乃。C。然后，
经历1小时加入硫酸(98%, 134 g, 1.337摩尔)，同时将温度保持在75-90 。C的范围。(在一个可选实施方案中，可将手性富集的5-苄基-3(外7(。-二羟基-l-苯基磺酰基-l，5-二氮杂环辛烷加至硫酸。)将所述两相反应混 合物加热至95。C并搅拌3小时。将所述温度调节至50。C并以使得温度 保持在50与60。C之间的速率加入曱醇(57 g, 1.2体积)。通过在60与70 。C之间经历2小时加入氨水(17.5%, 346 g, 372 mL)而将所述反应混合物 碱化，然后在搅拌15分钟之后使其静置(在使其静置期间将所述混合物保持在6crc)。分离较下面的水层并将较上面的有机层移至结晶容器中。将所述水层返回所述反应容器并将温度调节至45。C，之后，加入氯苯(133 g:12omL;。重复所述分离步骤(即，口萃取所述水层^及分离^斤 述相)并将第二有机相与第 一有机相在结晶容器中合并。然后，在50 mbar (5 kPa)下从所述产物层中蒸馏掉氯苯(660 mL, 11体积)，接着经历1小 时加入曱醇(470 g, 594 mL)。在此加入期间使温度下降，之后，将所得 到的浆液冷却至5'C并保持在该温度持续1小时，接着将其过滤。然后， 在5。C或环境温度下，将所述滤饼用两份曱醇(2 x 47.4 g, (2 x 60 mL))洗 涤，接着抽吸干燥30分钟。将所述产物移至真空烘箱中并在下4(TC干 燥至恒重从而得到所述副标题化合物(产率31%(42.5 g),基于实施例1、 2和3的可选方案1)。
可选方案2
将来自以上实施例2，可选方案2的氯苯/甲醇溶液在大气压下进一 步蒸馏(除去总共700升(4rel. vol.)溶剂)。加入新鲜的和/或再循环的氯 苯(350升，2 vols.),然后，在真空(大约50 mbar (5 kPa))下继续蒸馏从 而完成将溶剂交换为氯苯(总共有另外700升(4 rel. vol.)通过蒸馏除 去)。加入另外的氯苯(新鲜的或回收的，1575升，9rel. vol.)和水(21kg, 1.05叫.)并将所述物料加热至75。(3。经历大约1小时加入石克酸(382 kg， 3.5 eq., 98%),同时，使所述温度升至90。C。将所述两相反应混合物保 持在95。C持续另外3小时。冷却至50-55。C之后，加入甲醇(160 kg, 1.2 rel. vol.),同时，将所述温度保持在50-55°C。以控制方式加入氨水(在 830 kg水中的176 kg),同时，将所述内容物保持在60-70。C之间。搅拌 15分钟后，将所述物料静置30分钟并且分离各层。在用氯苯(388 kg, 2 vol.)反萃取所述水层后，合并所述有机层并在真空(50 mbar (5 kPa), 45℃)下蒸馏掉总共1925升(11 rel. vol.)氯苯。将曱醇(1330 kg, 9.6 rel. vol)加至所述残余物。将所得到的浆液冷却至5℃，搅拌l小时，然后， 通过过滤分离所述固体。将所述湿滤饼在真空( 50mbar(5kPa),最大温 度40℃下千燥从而得到130.5 kg标题化合物(产率32.7%,基于实施例 1、 2和3的可选方案2)。
实施例4
3-辛基-9-氣杂-3,7-二氮杂双环[3.3.11]壬烷二盐酸盐
可选方案1
将3-千基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(40 g, 0.112mol;参见以上实施例3,可选方案l)以及氢溴酸(48%, 179 g, 120 mL)加热至122℃并搅拌9小时。将所述溶液冷却至20℃ ，之后，加入 曱苯(173 g, 200 mL)并将所得到的两相混合物搅拌30分钟。使之静置 后，分离所述两相混合物中较下面的水层并排出较上面的曱苯层。将所 述水层返回所述反应容器中并经历45分钟加入氢氧化钠(31%, 181 g, 141 mL)，使温度升至最大60℃。加入曱苯(156 g, 180 mL)并将所述温 度调节至60℃,之后，分离各层并将较下面的水层排出。在60℃下用 水(120 g)洗涤含有所述产物的曱苯层，之后，将其冷却至40℃,此后， 加入异丙醇(345 g, 440 mL)。然后，在40-45℃下经历1小时加入盐酸 (36%, 25.9 g, 0.256 mol)，此后，将所述混合物冷却至5℃并搅拌1小时。 过滤所述产物，用异丙醇(141 g, 180mL)洗涤，然后抽吸干燥30分钟， 之后，将其移至真空烘箱中并在4(TC下干燥至恒重(产率88%,28.6g)。
可选方案2
将3-千基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(107 kg,l叫.；参见以上实施例3，可选方案2)和氢溴酸(229 kg, 9Jeq.,在 248 kg水中)装入容器中，起初在有净气器出口开放的情况下加热至 110-115℃,将所述出口密封，然后在稍微的正压(4psi (0.27大气压))下 继续加热至122℃，接着在122℃下搅拌9小时。冷却至15-20℃后，装 入曱苯(463 kg,5rel. vol)并搅拌所得到的两相混合物，之后，使其静置 30分钟。分离各层，并将较下面的水层返回原始容器中。然后，向该容 器中加入含水氬氧化钠(149 kg, 12.5eq.，在"2kg水中)，同时将所述
内容物的温度保持在低于8(TC。将所述反应混合物冷却至15-2(TC范围 内的温度，之后，加入曱苯(416 kg, 4.5rel. vol)。将所得到的两相混合 物加热至6(TC,然后在6(TC下搅拌并静置30分钟。分离后，将所述甲 苯层在60。C下用水(214 kg, 2 rel. vol.)洗涤，然后冷却至15-20。C。装入 异丙醇(925 kg, 11 rel. vols.),并将所述内容物调节至40°C 。以控制方 式加入盐酸(25 kg, 2.3 eq.,在44.5 kg水中)，保持所述内容物在40-45 。C的范围内。在40。C下搅拌1小时后，将所得到的浆液冷却至5r并继 续搅拌另外2小时。通过过滤分离所述固体并将其干燥(最大温度40。C) 从而得到78 kg (89.7%)的标题化合物。
可选方案3
将水(72 mL)和浓硫酸(228 mL)加至3-千基-7-(苯基磺酰基)-9-氧 杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(100.06 g, 279 mmol;参见以上实施例3) 中。将所述反应混合物在130。C下加热9小时，然后使其冷却至室温过 夜。将所述酸性溶液倾倒入含水(300 mL)的干净容器中，并经历2小时 滴加入浓缩氨水(35。/。)(550 mL)。氨水滴加完成后，检测所述反应混合物 的pH,测得为10。然后，加入甲苯(450 mL)，并将所述温度调节至60 °C。分离较下面的(含水)层并排出。向所剩下的较上面的层(有机层和界 面层)中加入5 M氢氧化钠溶液(300 mL)。将该混合物再加热至60°C , 并搅拌15分钟。分离各层并除去较下面的水相。向所述有机相中加入 异丙醇(1100mL)并将所得到的溶液温热至43。C。然后，经历l小时加 入浓盐酸(54 mL)，保持所述温度在40与45。C之间，这使得所述产物 沉淀。然后，将所述混合物冷却至5°C，并搅拌1小时。通过过滤收集 所述产物并通过以异丙醇(400 mL)置换洗涤所述滤饼，之后，将其通过 抽吸(在所述滤器上)且然后在真空下(在4(TC下持续64小时)而尽可能地 干燥。这得到结晶状的标题化合物，为白色固体(77.16g,95。/0)。
可选方案4
将77%硫酸(126.3 g, 0.99摩尔)与98%硫酸(68.4 g, 0.683摩尔)仔 细混合从而得到195 g的85%硫酸(1.675摩尔，15 eq.)。(可选地，将水与 98%硫酸仔细地混合从而制备相同量的85%硫酸。)将该反应混合物加 热至100。C,之后，经历大约45至60分钟的时间分批加入3-千基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷(40 g, 0.112摩尔；参见以
上实施例3)。将该反应混合物加热至130°C,并在该温度下搅拌9小时。 将所述反应混合物冷却至20-25。C后，经历大约30分钟的时间加入水 (120 g)，在此加入期间保持所述反应混合物在20-50°C。此时，经历大 约2小时的时间加入35%氨溶液(193.6 g, 3.96摩尔)，在此加入期间将 所述反应混合物保持在70。C以下。在确认所述物料的pH是10或以上 后，加入曱苯并将所述反应混合物在70-75匸下快速搅拌15分钟。使所 述层静置大约30分钟，然后排出较下面的(含水)层。向所剩余的较上面 的层(有机层和界面层)中加入SM氬氧化钠溶液(l39 g, 0乇0摩尔)，并 将该反应混合物在60-65匸下搅拌大约15分钟。静置30分钟后，分离 各层，将任何界面物质与所述水层保留在一起。将所述产物(甲苯)层冷 却至40-45。C,之后，加入异丙醇(345 g,440mL),接着，经历l小时的 时间且在40-45。C下，加入36%盐酸(26.0 g, 0.257 mols)。将所得到的混 合物冷却至5。C并在此温度下搅拌1小时。通过过滤分离所述产物，并 用异丙醇(126g, 160 mL)洗涤，然后通过抽吸(在所述滤器上)30分钟而 干燥，之后，转移至真空烘箱中。然后，将所述标题化合物在4CTC下千 燥至恒重(30.1 g, 92.5%)。
实施例5
3-苄基-9-氣杂-3,7-二氮杂双环「3.3.11壬烷
将水(11.2 mL)和浓硫酸(24.5 mL)加至5-千基-3,7-二羟基-l-苯基 磺酰基-l,5-二氮杂环辛烷(2.92 g, 7.76 mmol;参见以上实施例2)。将所 述反应混合物在95。C下加热24小时。将所述温度调节至60°C,且加入 曱苯(40mL)。然后，加入氢氧化钠溶液(150 mL, 5 M),导致所述内 部温度升至85°C。然后，检测所述反应混合物的pH，测得为2。接着 加入数粒固体氢氧化钠。再次测量pH,测得为13。分离各层，并用甲 苯(50 mL)萃取所述含水相。将所述有机相合并，干燥(MgS04)，过滤 并在真空下浓缩从而得到橙棕色油状得标题化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 7.25 (m, 5H), 4.38 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 2H)。
缩写
Et =乙基
eq. =当量
h =小时
IMS =工业用甲基化酒精(变性乙醇)
IPA =异丙醇
kPa =千帕斯卡
Me =甲基
MIBC-曱基-2-戊醇
min.=分钟
Pd/C =钇/碳
Pt/C =柏/碳
前缀"-、5-、 i-、"和,e"-具有它们通常的含义正、仲、异、以及叔。
权利要求
1.一种制备式I化合物或其盐和/或溶剂合物的方法，其中R1表示氨基保护基或式Ia的结构片段，其中R2表示H、卤代、C1-6烷基、-OR5、-E-N(R6)R7或者与R3一起表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或者与R2一起表示＝O；R5表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R8a、-C(O)OR8b或-C(O)N(R9a)R9b；R6表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R8a、-C(O)OR8b，-S(O)2R8c、-[C(O)]pN(R9a)R9b或-C(NH)NH2；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R8d；R8a至R8d当在此使用时每次出现独立地表示C1-6烷基(任选被选自卤代、芳基和Het2的一或多个取代基取代)、芳基、Het3，或者R8a及R8d独立地表示H；R9a和R9b当在此使用时每次出现独立地表示H或C1-6烷基(任选被选自卤代、芳基和Het4的一或多个取代基取代)、芳基、Het5，或一起表示C3-6亚烷基，任选被O原子间隔；E当在此使用时每次出现都表示键或C1-4亚烷基；p表示1或2；A表示键、-J-、-J-N(R10a)-、-J-S(O)2N(R10b)-、-J-N(R10c)S(O)2-或-J-O-(其中后四个基团-J连接至氧杂双哌啶氮)；B表示-Z-{[C(O)]aC(H)(R11a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R11b)-、-Z-N(R11c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R11d)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后六个基团，Z连接至带有R2及R3的碳原子)、-N(R11e)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R11g)-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-(其中后四个基团，Z连接至所述R4基团)；J表示C1-6亚烷基，其任选被-S(O)2N(R10d)-或-N(R10e)S(O)2-间隔和/或任选被一或多个选自-OH、卤代及氨基的取代基取代；Z表示键或C1-4亚烷基，其任选被-N(R11i)S(O)2-或-S(O)2N(R11j)-间隔；a、b及c独立地表示0或1；n表示0、1或2；R10a至R10e当在此使用时每次出现独立地表示H或C1-6烷基；R11a表示H或者，与R4基团上的单个邻位取代基一起(邻位是相对于B基团所连接的位置)，R11a表示C2-4亚烷基，其任选被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)间隔或封端；R11b表示H、C1-6烷基或者，与R4基团上的单个邻位取代基一起(邻位是相对于B基团所连接的位置)，R11b表示C2-4亚烷基；R11c至R11j当在此使用时每次出现独立地表示H或C1-6烷基；R4表示苯基或吡啶基，它们二者都任选被一或多个选自-OH、氰基、卤代、硝基、C1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR12a封端)、C1-6烷氧基、-N(R13a)R13b、-C(O)R13c、-C(O)OR13d、-C(O)N(R13e)R13f、-N(R13g)C(O)R13h、-N(R13i)C(O)N(R13j)R13k、-N(R13m)S(O)2R12b、-S(O)2N(R13n)R13o、-S(O)2R12c、-OS(O)2R12d和/或芳基的取代基取代；以及邻位取代基(邻位是相对于B的连接处)可以(i)与R11a一起，表示C2-4亚烷基，其任选被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)间隔或封端，或者(ii)与R11b一起，表示C2-4亚烷基；R12a至R12d独立地表示C1-6烷基；R13a和R13b独立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亚烷基，得到四-至七-元含氮环；R13c至R13o独立地表示H或C1-6烷基；以及Het1至Het5当在此使用时每次出现独立地表示含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五-至十二-元杂环基团，该杂环基团任选被一或多个选自＝O、-OH、氰基、卤代、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-S(O)2N(R14i)(R14j)和/或-N(R14k)S(O)2R14l的取代基取代；R14a至R14l独立地表示C1-6烷基、芳基或者R14a至R14k独立地表示H；条件是(a)当R3表示H或C1-6烷基；以及A表示-J-N(R10a)-或-J-O-时，则(i)J不表示C1亚烷基或1，1-C2-6亚烷基；以及(ii)B不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R11e)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-；以及(b)当R2表示-OR5或其中E表示键的-E-N(R6)R7时，则(i)A不表示键、-J-N(R10a)-、-J-S(O)2N(R12b)-或-J-O-；以及(ii)B不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R11e)-Z、-N(R11f)S(O)2-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-；以及(c)当A表示-J-N(R10c)S(O)2时，则J不表示C1亚烷基或1，1-C2-6亚烷基；以及(d)当R3表示H或C1-6烷基以及A表示-J-S(O)2N(R10b)时，则B不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R11e)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-；以及其中除非另作说明，每个芳基及芳氧基任选被取代；该方法包括在存在含水溶剂系统的情况下将一当量的式II化合物，H2N-R1 II或其盐和/或溶剂合物，其中R1如以上所定义的，与至少两当量的式III化合物，其中L1表示离去基团，以及至少两当量的碱反应，其中，通过向式II及III化合物的含水混合物中加入碱来进行所述反应，所述碱加入的时期包括(a)第一阶段，在此期间所述反应混合物的pH值升至pH 10至pH13之间；然后(b)第二阶段，在此期间控制所述反应混合物的pH值以使其保持在pH 10至pH 13之间，其中第一与第二阶段的时间比为1∶5或更少。
2. 如权利要求1中所请求保护的方法，其中W表示氨基保护基。
3. 如权利要求2中所请求保护的方法，其中W表示苯磺酰基。
4. 如前述权利要求任一项所请求保护的方法，其中所述含水溶剂 系统是水。
5. —种制备式IV化合物或其盐和/或溶剂合物的方法，<formula>see original document page 5</formula>其中R15表示H、氨基保护基或式Ia的结构片段，如权利要求l中所定 义；以及R1如权利要求1中所定义；该方法包括将如权利要求1所定义的式I化合物与式V化合物或其 和/或溶剂合物反应，<formula>see original document page 5</formula>其中R15如以上所定义；以及其中分别地、同时地以及以基本上相等的摩尔每分钟速率将式I及 V化合物加至含有溶剂的反应容器。
6. —种制备如权利要求5中所定义的式IV化合物或其盐和/或溶剂 合物的方法，该方法包4舌(i) 如权利要求l-4任一项所定义的用于制备如权利要求1所定义 的式I化合物的方法；然后(ii) 将所得到的式I化合物或其盐和/或溶剂合物与如权利要求5 所定义的式V化合物反应，其中分别地、同时地以及以基本上相等的摩 尔每分钟速率将式I及V化合物加至含有溶剂的反应容器。
7. 如权利要求5或权利要求6所请求保护的方法，其中R"表示氨 基保护基。
8. 如权利要求7中所请求保护的方法，其中R"表示千基。
9. 如权利要求5-8任一项所请求保护的方法，其中所述溶剂是水可 混溶的有机溶剂。
10. 如权利要求9中所请求保护的方法，其中所述溶剂是IMS或曱醇。
11. 如权利要求5-9任一项所请求保护的方法，其中式I及V化合 物向含有溶剂的反应容器中的同时加入以分批或连续的方式进行。
12. —种制备式VI化合物或其盐和/或溶剂合物的方法，<formula>see original document page 6</formula>VI其中R1如权利要求1所定义以及R15如权利要求5所定义；该方法包括如权利要求5-10任一项对于制备式IV化合物所描述的方法，接着将该化合物脱水环化。
13. —种制备式VII化合物或其盐和/或溶剂合物的方法，<formula>see original document page 6</formula>VII其中R15如权利要求5所定义，该方法包括将式Vla化合物或其盐和/或溶剂合物进行硫酸催化的水解，<formula>see original document page 7</formula>Via其中R1a表示任选在苯环上被一或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代的取代基取代的苯磺酰基，以及R15如权利要求5所定义。
14. 一种制备如权利要求13中所定义的式VII化合物的方法，该方 法包括(a) 如权利要求12对于制备其中W表示如权利要求13所定义的 R"的式VI化合物所描述的方法，接着(b) 将所得到的式VI化合物或其盐和/或溶剂合物与浓硫酸反应。
15. —种制备如权利要求13中所定义的式VII化合物或其盐和/或 溶剂合物的方法，该方法包括将其中Rh如权利要求13所定义以及R15 如权利要求5所定义的式IVa化合物或其盐和/或溶剂合物<formula>see original document page 7</formula> IVa与浓硫酸反应。
16. —种制备如权利要求13中所定义的式VII化合物或其盐和/或 溶剂合物的方法，该方法包括(a) 如权利要求5-11任一项对于制备其中R1表示如权利要求13 所定义的Rh的式IV化合物所描述的方法，接着(b) 将所得到的式IV化合物或其盐和/或溶剂合物与浓硫酸反应。
17. 如权利要求13或权利要求16任一项所请求保护的方法，其中 所述硫酸具有以重量计多于40%的H2S04含量。
18. 如权利要求1以及4-12任一项所请求保护的方法，其中W表 示2-苯乙基(任选地在苯基部分被一或多个选自卣代和Cw烷氧基的取 代基取代)。
19. 如权利要求5、 6以及9-12任一项所请求保护的方法，其中R1表示苄基。
20. 如权利要求5、 6、 9-17以及19任一项所请求保护的方法，其 中R"表示2-苯乙基(任选地在苯基部分被一或多个选自卣代和d-4烷 氧基的取代基取代)。
全文摘要
本发明提供制备多种化合物的方法，这些化合物包括式I、IV和VII化合物或者其盐和/或溶剂合物，这些化合物在合成某些具抗心律不齐活性的氧杂双哌啶化合物例如式XI化合物的过程中是有用的中间体，其中R¹、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁸以及D具有说明书中所给出的含义。
文档编号C07D498/00GK101203520SQ200680021962
公开日2008年6月18日 申请日期2006年6月12日 优先权日2005年6月20日
发明者D·克拉丁博尔, D·霍尔梅斯, E·安德森, G·恩索, M·普尔迪 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司