作为I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的咪唑并吡啶和三唑并吡啶的制作方法

专利名称：：作为I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的咪唑并吡啶和三唑并吡啶的制作方法作为I型ll-P-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的咪唑并吡啶和三唑并吡啶
背景技术：
：类固醇激素皮质醇是许多生理过程的关键调节因子。然而，在库欣病(Cushing，sDisease)中出现的过多皮质醇导致严重的代谢异常，包括II型糖尿病、心血管疾病、肥胖和骨质疏松症。然而，许多患有这些疾病的患者的血浆皮质醇水平没有出现显著提高。除血浆皮质醇之外，各个组织可通过在原位将无活性可的松转化成活性激素皮质醇而调节其糖皮质激素状态。确实，通过胞内酶I型11-(3-羟基类固醇脱氢酶(11-(3-hydroxysteroiddehydrogenasetypeI,11(3-HSD1)，血浆浓度正常高的可的松可立即供应用于转化成皮质醇的前体。ll卩-HSDl是酶的短链脱氢酶超家族的成员。通过催化可的松转化成皮质醇，lip-HSDl根据其表达和活性水平控制胞内糖皮质激素状态。11(3-HSDl可按这种方式决定器官的总体代谢状况。11(3-HSDl在肝脏中以高水平表达，而在许多代谢活性组织中以较低水平表达，这些代谢活性组织包括脂肪、CNS、胰腺和垂体。以肝脏为例，可预测的是，高水平的11(3-HSDl活性将刺激糖原异生和全面的葡萄糖输出(glucoseoutput)。相反地，lip-HSDl活性的减小将下调糖原异生，这使血浆葡萄糖水平较低。已进行的多项研究支持这个假设。例如，只在脂肪组织中表达2倍正常水平11(3-HSDl的转基因小鼠出现腹部肥胖、高血糖症和胰岛素抵抗(H.Masuzaki,J,Paterson，H.Shinyama,N.M.Morton,J丄Mullins,J.R.Seckl,J.S.Flier，ATransgenicModelofVisceralObesityandtheMetabolicSyndrome,Sc/ence,294:2166-2170(2001))。相反地，当通过同源重组除去1(3-HSD1基因时，所得小鼠可抵抗饮食诱发的肥胖和随之而来的葡萄糖代谢调节异常(N.M.Morton,J.M.Paterson,H.Masuzaki，M.C.Holmes,B.Staels,C.Fievet,B.R.Walker，J.S.Flier,J.J.Mullings,J.R.Seckl,NovelAdiposeTissue-MediatedResistancetoDiet-inducedVisceralObesityin11P-HydroxysteroidDehydrogenaseType1-DeficientMice,Z)励e/^,53:931-938(2004))。另外，用lip-HSDl的特异性抑制剂治疗肥胖和糖尿病的基因小鼠模型(ob/ob、db/db和KKAy小鼠)，引起肝脏葡萄糖输出的降低和胰岛素敏感性的全面提高(P.Alberts,C.Nilsson，G.Selen,L.O.M.EngblomN.H.M.Edling,S.Noriing，G.Klingstrom,C.Larsson,M.Forsgren,M.AshkzariC.E.Nilsson,M.Fiedler,E.Bergqvist，B.Ohman,E.Bjorkstrand,L.B.Abrahmsen,SelectiveInhibitionof11(3-HydroxysteroidDehydrogenaseTypeIImprovesHepaticInsulingSensuitivityinHyperglycemicMiceStrains,￡wfom'"o/ogv，144:4755-4762(2003))。此外，在治疗高脂肪饲喂小鼠的代谢综合征和动脉粥样硬化时，11(3-HSDl的抑制剂已显示是有效的(Hermanowoki-Vosetkaet.aL,JMecZ.，2002，202(4):517-527)。部分地基于这些研究，认为在这些模型系统的代谢疾病中，局部控制皮质醇水平是重要的。另外，这些研究的结果也表明，就治疗代谢疾病例如II型糖尿病、肥胖和代谢综合征而言，抑制lip-HSDl是可行的策略。一系列初步临床研究的结果进一步支持这种想法。例如，几份报告已显示，肥胖个体的脂肪组织具有提高的lip-HSDl活性水平。另外，甘珀酸(carbenoxolone)即源自甘草(licorice)的天然产物既抑制lip-HSDl也抑制11P-HSD2(在肾脏将皮质醇转化成可的松)，对其的研究已显示充满希望的结果。在患有II型糖尿病的轻微偏重个体体内对甘珀酸的七天双盲安慰剂对照交叉研究显示，用抑制剂治疗的患者(而不是安慰剂组)的肝脏葡萄糖生成是减少的(R,C.Andrews,O.Rooyackers,B.R.Walker,/C7/w.E/Wocr/Vzo/.M"a6.，88:285-291(2003))。该观察结果与对肝脏中的ll卩-HSDl的抑制作用相符。这些临床前和早期临床研究的结果强烈支持以下观点用lip-HSDl的强效和选择性抑制剂进行治疗是对患有II型糖尿病、肥胖和代谢综合征的患者的有效治疗方法。本发明提供具有式I通用结构的芳基化合物和杂芳基化合物及相关化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中W、L、R3、R3a、R3b和R4在以下定义。本发明的化合物抑制酶I型ll-p-羟基类固醇脱氢酶的活性。因此，可在治疗与I型ll-p-羟基类固醇脱氬酶相关的多种疾病或紊乱时，使用本发明的化合物，该多种疾病或紊乱为例如糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症(componentconditions)、炎症疾病和其它疾病。才艮据本发明可预防、抑制或治疗的与酶I型ll-p-羟基类固醇脱氢酶的活性相关的疾病和紊乱的实例包括但不局限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行(intermitantclaudication))、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、血脂失调(dislipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心源性缺血(non-cardiacischemia)、感染、癌症、血管再狭窄(vascularrestenosis),胰腺炎、神经变性疾病(neurodegenerativedisease)、月旨质素舌L(lipiddisorder)、{人少、口缺才员禾口痴呆、骨疾病(bonedisease)、与HIV蛋白酶相关的脂肪营养不良(lipodystrophy),青光眼和炎症疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎。在美国专利申请中，也描述了11(3-HSDl的抑制剂，其标题为"Bicyclic11-BetaHydroxysteroidDehydrogenaseTypeIInhibitors",受让人与本发明相同，并且与本发明一起提交。本发明提供式I化合物、使用这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法。具体地，本发明提供药物组合物，其包括单独或与可药用载体组合的治疗有效量的式I化合物。此外，本发明提供用于预防、抑制或治疗疾病或紊乱的发展或发作的方法，其中将治疗有效量的式I化合物给予需要治疗的哺乳动物患者即人类患者，所述疾病或紊乱与酶I型ll-P-羟基类固醇脱氢酶的活性相关，例如在上文和下文中定义的那些疾病或紊乱。本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物联用或与一种或多种其它试剂联用。此外，本发明提供用于预防、抑制或治疗在上文和下文中定义的疾病的方法，其中将治疗有效量的组合物给予需要治疗的哺乳动物患者即人类患者，所述组合物包括式I化合物和另一种式I化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂。具体实施例方式本发明提供式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、盐或前药，W为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团都可任选地用R,、Ria、Rib、R,c和Rid取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基^L基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；或可供选择地，可采纳RrRla、Rlb、R^和R,d中的任意两个一起形成稠合的芳基、杂芳基、杂环基环或螺杂环基环；L为键、O、S、SO、S02、烯基、环烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、SO2CR2Rh、CR2RhOCR2bR2e、CR2R2aSCR2bR2。CR2R2aSO2CR2bR2c、S02NR2CR2aK_2b、COCR_2R2a、CH2R2aGO、COMl5GIl2aIl2b、CR2H2aGIl2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2eS02,条件是当W为笨基时，L不是键；R2、R2a、Ra和R2c独立为氢、卤素、烷基或卣代烷基；或可供选择地，可采纳R2、R2a、R2b和R2e中的任意两个与它们所连接的原子连接一起形成环烷基、卣素取代的环烷基或杂环基环；其中R3、R3a和R化独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基异，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4为二环[2,2，2]辛基或二环[2，2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、Rb和R7c取代；或R4为不同于二环[2，2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-01^、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R化取代；在每种情况下，Rs独立为氢、烷基、环烷基、芳基、卤代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2^S02R2a;在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、11715和R化独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。在另一个实施方案中，式I化合物为其中W为芳基的化合物，所述芳基任选地用Ri、Rla、RIb、R,c和R,d取代。在另一个实施方案中，式I化合物为其中W为苯基的化合物，所述笨基任选地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代。在另一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中W为芳基、环烷基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、Rk:和Rw取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R，d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；L为键、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、S02CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b或CONR5CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c独立为氩、卤素、烷基或卤代烷基；R3、R3a和R化独立为氢、卣素、隱OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、面代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R化取代；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自囟素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；在每种情况下，Rs独立为氬、烷基、环烷基、芳基、卣代烷基、COR2a或C02R2a;在每种情况下，Re独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、1171)和117(:取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和R化独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中W为芳基、环烷基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R,、Ra、Rlb、R,c和Rw取代；R]、Rla、Rlb、R!c和R!d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7e取代；L为键、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2^S02NR2CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卣素、烷基或卣代烷基；R3、R3a和R3b独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和Rc取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR^、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R化取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、陽OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和Re独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中W为芳基或杂芳基，这两个基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、R,e和R,d取代；R。RIa、Rlb、R,c和Rw独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、囟代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；L为键、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、由素、烷基或面代烷基；R3、R3a和R化独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R化取代；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2，2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、Rb和R7c取代；或R4为不同于二环[2,2，2]辛基或二环[2，2,l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代;在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、Rb和Rc独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中W为芳基或杂芳基，这两个基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R，d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、烷基、面代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；L为键、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或鹵代烷基；R3、Rh和R3b独立为氬、卤素、-OH、画CN、-N02、-C02R2a、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和Rk取代；R4为二环[2,2，2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、Rb和R7c取代；或R4为不同于二环[2，2，2]辛基或二环[2,2,l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COIV-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自囟素、-OH、陽OR6、-SR6、-CN、-C0R6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R7b和Rc取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R"和R^独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中W为芳基，所述芳基任选地用R，、Rla、Rlb、R,e和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；L为键、0、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卣素、烷基或卣代烷基；R3、R3a和R化独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4为二环[2,2，2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-0R6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2，2,1]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、陽CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R7b和Rc取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和R化独立为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。在一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中W为芳基，所述芳基任选地用R,、R1a、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；L为键、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或卣代烷基；R3、R^和R3b独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和Rc取代；R4为二环[2，2,2]辛基或二环[2，2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自面素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7e取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；以及在每种情况下，R7、R7a、R"和117￡;独立为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中W为苯基，所述苯基任选地用R,、Rla、Rlb、R,e和R,d取代；Ro、Rla、Rlb、R)c和R,d独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；L为O、S、SCH2、OCH2、CH20或CH2OCH2;R3、R3a和R化独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R4为二环[2，2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基，所有这些基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R几取代；在每种情况下，&独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和Re独立为囟素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、氨基、-OH、羟基烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、-N02或-CN。在另一个实施方案中，式I化合物为其中L为O的那些化合物。在另一个实施方案中，式I化合物为具有以下结构的那些化合物，其中R4为二环[2,2，2]辛基或二环[2，2,l]庚基，这两个基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、画COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NRsCC^R^-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7J。R7c取代。在另一个实施方案中，式I化合物为具有式IA结构的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中L选自O、S、OCH2、CH20CH2和S02NHCH2;以及R3.R3a和R化独立选自氢、卣素、CF3、OCF3、烷基或烷氧基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有式IA的化合物，其中R,、Rla、Rlb、R,c和R,d独立为氢、卣素、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、烯基、囟代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基；L为O;R3、R^和R3b独立选自氢或卣素；以及R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两个基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、OH、OR6、OCOR6、卣代烷基、囟代烷氧基、芳基、杂环基；以及R6为烷基或环烷基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有式IA的化合物，其中L选自O、OCH2—CH2OCH2;R4为二环[2,2，2]辛基或二环[2，2，l]庚基，这两个基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4为不同于二环[2,2，2]辛基或二环[2，2，l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、画COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R化取代；以及在每种情况下，&独立为烷基或环烷基。在另一个实施方案中，式I化合物为具有式IA的化合物，其中L选自O、OCH2和CH2OCH2;R4为不同于二环[2，2，2]辛基或二环[2,2,1]庚基的稠合或桥连的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-CCblV-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、1171)和117￡;取代；以及在每种情况下，R^独立为烷基或环烷基。在另一个实施方案中，本发明的化合物选自在实施例例如实施例9、11和100-113中举例的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括单独或任选地与可药用载体和/或一种或多种其它试剂组合的治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及抑制酶I型ll-p-羟基类固醇脱氢酶的活性的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要其的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗与酶I型ll-P-羟基类固醇脱氬酶的活性相关的疾病或紊乱的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。可根据本发明预防、抑制或治疗的与酶I型ll-p-羟基类固醇脱氢酶的活性相关的疾病或紊乱的实例包括但不局限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、血脂失调、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心源性缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质紊乱、认知缺损和痴呆、骨疾病、与HIV蛋白酶相关的脂肪营养不良、青光眼、类风湿性关节炎和骨关节炎。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗以下疾病的发展或发作的方法糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂失调、高血压、认知缺损、类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼和代谢综合征，所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗糖尿病的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗高血糖症的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗肥胖的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗血脂失调的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗高血压的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗认知缺损的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗类风湿性关节炎的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗骨关节炎的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗代谢综合征的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。在另一个实施方案中，本发明涉及用于预防、抑制或治疗青光眼的发展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者例如人类患者，所述化合物单独给予，或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合给予。定义本申请描述的化合物可具有不对称的中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成旋光形式或外消旋形式。在本领域中，如何制备旋光形式是众所周知的，例如通过分离外消旋形式或通过从旋光原料合成。在本申请描述的化合物中也可存在许多烯烃、C=N双键等的几何异构体，并且所有这些稳定的异构体都被考虑在本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可将其分离成异构体的混合物或单纯的异构形式。除非明确指出特定的立体化学或异构形式，意在包括一种结构的所有手性形式、非对映形式、外消旋形式和所有几何异构形式。本申请所用术语"取代"的意思是，在指定原子或环上的任意一个或多个氢用选择的所示基团替换，条件是没有超过该指定原子的正常化合价并且取代得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即=0)时，在所述原子上的2个氢被替换。当任意变量(例如Ra)在化合物的任意组成部分或化学式中出现多于一次时，其在每种情况下的定义独立于其在所有其它情况下的定义。因而，例如，如果所显示的基团用0-2个Ra取代，那么所述基团可任选地用至多两个Ra基团取代，并且在每种情况下的Ra都独立选自Ra的定义。同样，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这些组合得到稳定的化合物。当所示连接取代基的键与连接两个环内原子的键交叉时，该取代基可与环上任意原子连接。当列出取代基而没有指出该取代基通过哪个原子连接所给出化学式的化合物的其余部分时，该取代基可通过该取代基中的任意原子连接。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这些组合得到稳定的化合物。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"低级烷基"、"烷基，，或"烷(alk)"包括直链烃和支链烃，所述烃在正链中包含1至20个碳，优选为1至10个碳，更优选为1至8个碳，例如为曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二曱基戊基、辛基、2,2，4-三曱基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体等，这些基团可任选地包括1至4个取代基，例如卣素(例如F、Br、Cl、或I、或CF》、烷基、烷氧基、芳基、芳基氣基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卣代烷基、三卣代烷基和/或烷基硫基。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"环烷基"包括饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的包含1至3个环的环烃基团，其包括单环烷基、两环的烷基(双环烷基)和三环烷基，所述环烷基包含总共3至20个形成环的碳，优选为3至10个形成环的碳，这些环烷基可与1或2个如芳基描述中的芳环稠合，这些环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、△这些基团中的任意一种都可任选地用l至4个取代基取代，例如卣素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或烷基取代基中的任意一种。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"低级烯基"或"烯基，，是指在正链中包含2至20个碳，优选2至12个碳，更优选1至8个碳的直链基团或支基团，所述基团在正链中包括一至六个双键，例如为乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8,12-十四碳三烯基等，并且所述基团可任选地用l至4个取代基取代，即卣素、卣代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基,、羟基、杂芳基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本申请列出的烷基取代基中的任意一种。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"低级炔基"或"炔基"是指在正链中包含2至20个碳，优选2至12个碳，更优选2至8个碳的直链基团或支链基团，所述基团在正链中包括一个三键，例如为2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等，并且所述基团可任选地用1至4个取代基取代，即卣素、卣代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或本申请列出的烷基取代基中的任意一种。以上定义的烷基在两个不同的碳原子处以单键连接其它基团，在此情况下，将这样的烷基称为"亚烷基"，并且如以上就"烷基"定义的那样，所述亚烷基可任选地被取代。进行连接，在此情况下，将这样的烯基和炔基分别称为"亚烯基"和"亚炔基"，并且如以上就"烯基"和"炔基"定义的那样，所述亚烯基和所述亚炔基可任选地被取代。本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"卣素，，是指氯、溴、氟和碘及CFp而氯或氟是优选的。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"芳基"是指在环部分中包含6至10个碳的单环和双环芳基(例如苯基或萘基，包括l-萘基和2-萘基)，可任选地包括1至3个额外的与碳环或杂环(例如芳基环、环烷基环、杂芳基环或环杂烷基环，例如r(Anr>/iti')稠合的环，并且可任选地通过可用的碳原子用1、2或3个取代基取代，例如氢、卣素、卣代烷基、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟曱氧基、炔基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基(arylazo)、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或2个取代基，所述取代基为烷基、芳基或在定义中提及的其它芳基化合物中的任意一种)、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰氨基或芳基磺酰基氨酰基和/或本申请列出的烷基取代基中的任意一种。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"低级烷氧基"、"烷氧基"、"芳基氧基"或"芳基烷氧基"包括与氧原子连接的以上烷基、芳基烷基或芳基中的任意一种。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"氨基"是指可用一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可以+相同的或是不同的，例如为烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卣代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或烷硫基。这些取代基可进一步用羧酸和/或以上列出的R'基团或R'取代基中的任意一种取代。另外，氨基取代基可与其所连接的氮原子一起形成l-吡咯烷基、l-哌啶基、l-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、l-哌。秦基、4-烷基-l-哌。秦基、4-芳基烷基-l-哌嗪基、4-二芳基烷基-l-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或l-吖庚因基，这些基团可任选地用烷基、烷氧基、烷基硫基、卣素、三氟甲基或羟基取代。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"低级烷基硫基"、"烷基硫基"、"芳基硫基"或"芳基烷基硫基"包括与硫原子连接的以上烷基、芳基烷基或芳基中的任意一种。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"低级烷基氨基"、"烷基氨基"、"芳基氨基"或"芳基烷基氨基"包括与氮原子连接的以上烷基、芳基或芳基烷基中的任意一种。本申请使用的术语"杂环基"或"杂环系统"意在是指稳定的4至12元的单环杂环或双环杂环，所述杂环是饱和或部分不饱和的，并且包括碳原子和1、2、3或4个杂原子，这些杂原子独立选自N、NH、O和S,并且所述杂环包括任意双环基团，其中以上定义的杂环中的任意一种与苯环稠合。可任选地使氮杂原子和硫杂原子氧化。杂环可在能够得到稳定结构的任意杂原子或碳原子处与其侧基连接。如果所得的化合物是稳定的，则可在碳上或在氮原子上取代本申请描述的杂环。如果明确表明的话，可任选地使杂环中的氮季胺化。优选的是，当杂环中的S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。除非另有指出，本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"杂芳基"是指5至12元的芳环，优选为5或6元的芳环，所述芳环包括l、2、3或4个杂原子例如氮、氧或硫，这些环与芳基环、环烷基环、杂芳基环或环杂烷基环(例如苯并噻吩基、。引咮基)稠合，并且包括可能的N-氧化物。杂芳基可任选地包括1至4个取代基，例如以上列出的烷基取代基中的任意一种。杂芳基的实例包括以下基团本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"杂环基烷基"或"杂环基"是指通过C原子或杂原子与烷基链连接的以上定义的杂环基。本申请单独或作为另一个基团一部分使用的术语"杂芳基烷基"或"杂芳基烯基，，是指通过C原子或杂原子与烷基链、亚烷基或亚烯基连接的以上定义的杂芳基。本申请使用的术语"氰基"是指-CN基团。本申请使用的术语"硝基"是指-N02基团。本申请使用的术语"羟基"是指-OH基团。本申i青使用的习语"可药用"是指具有以下特征的那些化合物、原料、组合物和/或剂型在合理的医学判断的范围内，其适于在与人类和动物的组织接触时使用，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，这与合适的利益/风险比相称。本申请使用的"可药用盐"是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸盐(acidsalt)或碱盐(basesalt),修饰母体化合物。可药用盐的实施例包括但不局限于碱残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；或酸残基例如羧酸的碱盐或有机盐等。可药用盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐或季胺盐。例如，这些常规无毒的盐包括源自无机酸的盐和从有机酸制备的盐，所述无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，所述有机酸例如包括乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、朴酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰基苯曱酸、富马酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。可通过传统的化学方法，从母体化合物合成本发明的可药用盐，所述母体化合物包含碱组成部分或酸组成部分。通常，这些盐可通过以下方法制备在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中，使游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸反应；通常，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐在/e/w'"gto"^尸/wrmacew/^ca/iS"cz'ewces,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,PA，1985，p.1418中列出，其公开的内容在此并入作为参考。可在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任意化合物为在本发明范围和主旨内的前药。本申请使用的术语"前药，，包括磷酸酯、酯和碳酸酯，其制备方法为使用本领域技术人员已知的方法，使式I化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酰化剂反应，形成磷酸酯、乙酸酯、新戊酸酯、曱基碳酸酯(methylcarbonate)、笨曱酸酯等。在本领域中，各种形式的前药是众所周知的，在以下文献中，描述了这些形式的前药a)7T7e尸rac"'ceo/MWc/"a/C7zem/s^y,CamilleG.Wermuthetal.，Ch.31,(AcademicPress,1996》b)Z)^s/g"o//Vo<ir，，editedbyH.Bundgaard,(Elsevier,1985);c)7fecAooA:o/Z>wgZ)es/g"tm<iDeve/opmew/，P.Krogsgaard-LarsonandH.Bundgaard,eds,Ch.5,p.113-191(HarwoodAcademicPublishers,1991);以及d)外flra/戶'sZ>"g尸rac^wgMeto6o/Z纖,BernardTestaandJoachimM.Mayer，(Wiley-VCH,2003)。所述文献并入本申请作为参考。另外，在制备式I化合物之后，优选进行分离和纯化式I化合物，以得到包含以重量计等于或大于99%的式I化合物的组合物("基本上纯的"化合物I),然后按本申请的描述，使用或配制式I化合物。这些"基本上纯的"式I化合物在本申请中也被看作本发明的一部分。本发明化合物的所有立体异构体都被考虑，无论在混合物中，还是以纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可在任意碳原子处(包括在R取代基和/或所示多种形式的任意一个碳原子处)具有不对称的中心。因此，式I化合物可以对映异构或非对映异构形式存在，或以其混合物的形式存在。制备方法可将外消旋体、对映异构体或非对映异构体用作起始原料。当制备了非对映异构或对映异构的产物时，可通过传统的方法例如色谱或分级结晶，分离这些产物。"稳定的化合物"和"稳定的结构，，意在是指具有以下特征的化合物其足够稳健，以经受从反应混合物分离到有用的纯度，并且经受配制成有效的治疗剂。本发明意在包括稳定的化合物。"治疗有效量，，意在包括一定量的单独的本发明的化合物，或一定量的要求权利保护的化合物的组合，或一定量的与其它活性成分组合的本发明的化合物，该量有效地抑制lip-HSDl，或有效地治疗或预防与llp-HSDl相关的疾病或紊乱。本申请使用的"治疗"涵盖对哺乳动物特别是人类的疾病状态的治疗，并且包括(a)预防哺乳动物出现的疾病状态，特别是当该哺乳动物趋向疾病状态但尚未确诊患此疾病时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)消除疾病状态，即使疾病状态康复。合成可按以下的反应方案和对其的描述及本领域技术人员可使用相关的文献方法制备式I化合物。用于这些反应的示范性试剂和方法在下文中并且在所进行的实施例中出现。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>方案I描述用于制备式IB化合物(式I化合物的亚类)的方法。笨酚中间体II可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。可使用三苯基膦和DEAD或DIAD，从苯酚II和醇III制备化合物IB,通常称为三信反应(MitsunobuReaction)。可供选择地，化合物IB可通过以下方法得到在合适的碱例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或DIEA存在下，用氯化物IV或溴化物V使苯酚II烷化。方案II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(Vl>氧化方案II描述用于制备式IC化合物和式ID化合物(式I化合物的亚类)的方法。苯石克酚中间体VI可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。化合物IC可通过以下方法制备在合适的碱例如碳酸钠或D正A存在下，用氯化物IV或溴化物V使笨硫酚VI烷化。之后，用合适的氧化剂例如wCPBA、Oxone、在原位形成的对甲苯磺过氧酸(p-toluenesulfonicperacid)(r"ra/zedra",1996,52,5773-5787)，或通过本领域技术人员已知的其它试剂，使化合物IC氧化，得到化合物ID。方案in<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(VII)碱方案m描述用于制备式iE化合物(式i化合物的亚类)的方法。芳基石黄酰氯中间体vn可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。化合物IE可通过以下方法制备在合适的碱例如吡咬、DIEA或本领域技术人员已知的其它试剂存在下，使式VII化合物与胺VIII反应，得到化合物IE。方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>方案IV描述用于制备式IF化合物(式I化合物的亚类)的方法。苯酚中间体II可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域4支术人员已知的其它方法制备。化合物IF可通过以下方法制备在铜粉或铜盐存在下，在高温处理苯酚II的钾盐和溴或碘取代的中间体IX(Z为Br或I),通常称为乌尔曼偶联反应(UllmannCouplingReaction)(reZra/7Wra",1984,40，1433-1456)。可供选择地，化合物IF可通过以下方法得到在碱例如氢化钾、氢化钠、碳酸铯、碳酸钾存在下，在高温使苯酚II和溴、氯或氟取代的中间体IX(Z为Br、CI或F)发生SNAr反应。乌尔曼偶联反应和SNAr反应都可按传统的方法进行，或在微波反应器中进行。方案V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案v描述用于制备式if化合物(式i化合物的亚类)的可选择的方法。苯酚中间体n或芳基硼酸xi可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。化合物if可通过以下方法制备:使用苯酚ii和芳基硼酸x,或使用苯酚xii和芳基硼酸xi，在乙酸铜催化下合成芳基醚(re&a/7^ra"丄eW,,1998,39,2937-2940)。方案vi<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案i至v<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案vi描述用于制备式ia化合物(式i化合物的亚类)的方法。氟-、氯-或溴吡。定中间体xiii可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。合适的保护基团(pg)可用于中间体xm<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>&如果需要除去保护基团(pg)一R3Raa(XVIII)(例如TBS基团或醚作为醇的保护基团)，使反应相容性(reactioncompatibility)更好。在高温使式XIII化合物与肼反应，得到中间体XIV。酰肼中间体XVII通过以下方法得到使用一组合适的酰胺偶联试剂例如NMM/氯曱酸异丁酯、EDAC/HOBT或在"ThePracticeofPeptideSynthesis"(Spring-Verlag,2ndEd"Bodanszy，Miklos,1993)中描述的其它试剂，用S臾XV使中间体XIV酰化。可供选择地，酰肼XVII可通过以下方法制备在合适的碱例如D正A或TEA存在下，使式XIV化合物和酰氯XVI反应。1,2,4-三唑并吡咬XVIII可通过以下方法制备在高温使XVII与POCl3反应。也可在乙酸存在下，在高温以传统的方法或在微波反应器中，从XVII制备1,2,4-三唑并吡啶XVIII。可供选择地，1，2,4-三唑并吡咬XVIII可通过以下方法制备在碱例如TEA存在下，使XVII与Ph3PCl2反应，或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。如果存在保护基团的话，其可从式XVIII化合物除去，得到中间体XIX(对于更多保护基团实例及其除去条件，参见"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"Greeneatal.,JohnWileyandSonsInc.,1991)。可供选择地，也可通过方案VI,将其中L-PG为合适官能团例如Br、Cl、F等的化合物转化成式IA化合物。可使用在方案I至V中描述的反应，或通过本领域技术人员已知的其它方法，制备式IA化合物。方案VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>方案vn描述用于制备式iA化合物(式i化合物的亚类)的可选择的方法。氟-、氯-或溴吡啶中间体xx可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。XX的L,基团为合适的官能团，其可通过在方案I至V中描述的反应或通过本领域技术人员已知的其它方法形成中间体xxi。在高温使式xxi化合物与肼反应，得到中间体xxn。酰肼中间体XXIII通过以下方法得到使用一组合适的酰胺偶联试剂例如NMM/氯曱酸异丁酯、EDAC/HOBT或在"ThePracticeofPeptideSynthesis"(Spring-Verlag，2ndEd.，Bodanszy,Miklos,1993)中描述的其它试剂，用酸XV使中间体XXII酰化。可供选择地，酰肼XXIII可通过以下方法制备在合适的^5成例如DIEA或TEA存在下，使式XXII化合物和酰氯XVI反应。1,2,4-三唑并吡咬IA可通过以下方法制备在高温使XXIII与POCl3反应。也可在乙酸存在下，在高温以传统的方法或在微波反应器中，从XXIII制备1,2,4-三唑并吡咬IA。可供选择地，1,2,4-三唑并吡啶IA可通过以下方法制备在碱例如TEA存在下使XXIII与Ph3PCb反应，或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。方案VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>方案vIII描述用于制备式iG化合物(式i化合物的亚类)的方法。4-氟或4-氯硝基苯中间体XXIV可商购，也可通过在文献中已知的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。化合物XXVI通过以下方法得到在碱例如碳酸铯或碳酸钾存在下，使化合物XXIV与2-氟或2-氯-3-羟基吡啶化合物XXV发生SNAr反应。在氢化条件下，在铁粉的含水乙醇溶液中，或通过在文献中已知的其它方法，使化合物XXVI的硝基还原，得到苯胺中间体XXVII。可通过先用浓盐酸和亚硝酸钠再用次磷酸，处理化合物XXVII,除去化合物XXVII的氨基(N.Kornblum,Og.III1955,295-297)。可供选择地，化合物XXVIII可通过以下方法得到在DMF中，使化合物XXVII与亚硝酸丁酯反应(M.Doyle,etal.J!Og.C/zem.,1977，42,3494-3497)。在高温使2-氟-或2-氯吡啶化合物XXVIII与肼反应，得到中间体XXIX。酰肼中间体XXX通过以下方法得到使用一组合适的酰胺偶联试剂例如画M/氯曱酸异丁酯、EDAC/HOBT或在"ThePracticeofPeptideSynthesis"(Spring-Verlag,2ndEd"Bodanszy,Miklos,1993)中描述的其它试剂，用酸XV使中间体XXIX酰化。可供选择地，酰肼xxx可通过以下方法制备在合适的碱例如DIEA或TEA存在下，使式XXIX化合物和酰氯XVI反应。1,2，4-三唑并吡啶IG可通过以下方法制备在高温使XXX与POCl3反应。也可在乙酸存在下，在高温以传统的方法或在微波反应器中，从XXX制备1,2,4-三唑并吡啶IG。可供选择地，1,2,4-三唑并吡啶IG可通过以下方法制备在碱例如TEA存在下，使XXX与Ph3PCl2反应，或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。合适的保护基团(PG)可用于在以上方案中描述的化合物和/或官能团(例如R,、Rla、Rlb、Rlc、Rld、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R3a、R3b、R4、R5、R6、L和L,),使反应相容性更好。如果存在保护基团的话，可将其除去，得到预期的化合物。对于更多保护基团实例及其除去条件，参见"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"Greeneatal.,JohnWileyandSonsInc.,1991。效用和组合A.效用作为酶I型ll-P-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂，本发明的化合物具有活性，因此可在治疗与I型ll-p-羟基类固醇脱氢酶的活性相关的疾病时使用。通过抑制I型ll-p-羟基类固醇脱氢酶，本发明的化合物可优选地用于抑制和调节糖皮质激素的生成，由此阻断或调节可的松或皮质醇的生成。因此，可将本发明的化合物给予哺乳动物(优选为人类)，用于治疗多种病症和紊乱，包括但不局限于治疗、预防和延緩以下疾病的发展糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的孩i血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代j射综合征及其组成病症、炎症疾病和其它疾病。因此，可相信的是，本发明的化合物可在预防、抑制或治疗以下疾病时使用糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行)、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖、血脂失调、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心源性缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质紊乱、认知缺损和痴呆、骨疾病、与HIV蛋白酶相关的脂肪营养不良、青光眼和炎症疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎。在Ford,etal"/颠.Medj，c.，2002，287,356-359和Arbeeny,etal.,Cw/t^fedCTzew.-cfe^A/eto6.v4gew&,2001，1,1-24中，描述了代谢综合征或"综合征X"。B,组合本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的、单独或与药物载体或稀释剂组合的、作为活性成分的式I化合物中的至少一种。任选地，本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物联用，或与一种或多种其它治疗剂例如抗糖尿病剂或其它药物活性物质联用。本发明的化合物可与其它I型ll-P-羟基类固醇脱氢酶抑制剂或一种或多种其它合适的治疗剂联用，这些治疗剂在治疗上述紊乱时是有用的，包括抗糖尿病剂、抗高血糖症剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样石更化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂失调剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、食欲抑制剂、记忆促进剂、认知促进剂和抗炎剂。用于与本发明化合物联用的合适的抗糖尿病剂的实例包括胰岛素及胰岛素类似物LysPro胰岛素、包括胰岛素的吸入制剂，高血糖素样肽；磺酰脲及类似物氯磺丙脲、格列本脲(glibenclamide)、曱苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡。秦(glypizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲、瑞格列奈(repaglinide)、氯茴苯酸(meglitinide);双胍曱福明、苯乙双胍、丁福明(buformin);ot2拮抗剂和咪哇啉咪格列哇(midaglizole)、伊格列。呆(isaglidole)、德格列。朱(deriglidole)、。米唑克生(idazoxan)、j衣法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan);其它促胰岛素分泌剂利诺格列(linogliride)、促胰岛激素(i應linotropin)、exendin-4、BTS-67582、A-4166',，塞唑烷二酮环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone);PPAR-y激动剂；PPAR-a激动剂；PPAR-a/y双效激动剂；SGLT2抑制剂；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂；高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂；醛糖还原酶抑制剂；RXR激动剂JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP隱297、LG100268;脂肪酸氧化抑制剂氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir);a-葡萄糖苷酶抑制剂拜糖平(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、MDL-25,637、卡格列波糖(camiglibose)、MDL-73，945;(3-激动剂:BRL35135、BRL37344、Ro16-8714、ICID7114、CL316,243、TAK-667、AZ40140;cAMP型和cGMP型磷酸二酯酶抑制剂昔多芬(sildenafil),L686398:L陽386,398;糊精拮抗剂普兰林肽(pramlintide)、AC-137;脂肪氧化酶抑制剂masoprocal;生长抑素类似物BM-23014、司格列肽(seglitide)、奥曲肽(octreotide);高血糖素拮抗剂BAY276-9955;胰岛素信号激动剂(insulinsignalingagonist);胰岛素模拟物(insulinmimetic);PTP1B抑制剂L-783281、TER74U、TER17529;糖原异生抑制剂GP3034;生长抑素类似物和拮抗剂；抗脂肪分解剂(antilipolyticagent):烟酸、阿昔莫司(acipimox)、WAG994;葡萄糖转运刺激剂BM-130795;葡萄糖合成酶激酶抑制剂氯化锂、CT98014、CT98023;和促生长激素神经肽受体激动剂。其它合适的p塞唑烷二酮包括Mitsubishi的MCC-555(在美国专利No.5，594，016中公开)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列S同(englitazone)(CP-68722,Pfizer)或达格列酮(darglitazone)(CP-86325,Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-l19702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。合适的PPAR-ot/y双效激动剂包括AR-H039242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(KyorinMerck)及在Murakamietal""ANovelInsulinSensitizerActsAsaColigandforPeroxisomeProliferation-ActivatedReceptorAlpha(PPARalpha)andPPARgamma;EffectofPPARalphaActivationonAbnormalLipidMetabolisminLiverofZuckerFattyRats",D&6ere^47,1841-1847(1998)和WO01/21602中公开的那些物质，其公开的内容并入本申请作为参考，使用上述公开中列出的剂量，其中指定为优选的化合物也优选用于本申请。合适的ot2拮抗剂也包括在WO00/59506中公开的那些物质，使用本申请列出的剂量。合适的SGLT2抑制剂包括T-1095、根皮苷(phlorizin)、WAY-123783和在WO01/27128中公开的那些物质。合适的DPP4抑制剂包才舌saxagliptan、西他列汀(sitagliptan)、维达列汀(vildagliptan)和denagliptan。合适的醛糖还原酶抑制剂包括在WO99/26659中公开的那些物质。合适的氯茴苯酸包括那格列胺(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的实例包括Exenatide(Byetta)、NN2211(Liraglutide,NovoNordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUNE7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/HumanGenomeSciences)和Exendin陽4(PC-DACTM)。可与本发明化合物联用的其它抗糖尿病剂包括ergoset和D-手性肌醇(D-chiroinositol)。合适的抗缺血剂包括但不局限于在Physician'sDeskReference中公开的那些物质和NHE抑制剂，包括在WO99/43663中公开的那些抑制剂。用于与本发明化合物联用的合适的降脂剂的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、神经纤维酸(fibricacid)衍生物、ACAT抑制剂、脂肪氧化酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+Z胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的上调剂、胆汁酸螯合剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414(Pfizer))和/或烟酸及其衍生物。可按以上描述使用的MTP抑制剂包括在美国专利No.5,595,872、美国专利No.5,739,135、美国专利No.5,712,279、美国专利5,760,246、美国专利No.5,827,875、美国专利No.5,885,983和美国专利No.5,962,440中公开的那些物质。可与一种或多种式I化合物联用的HMGCoA还原酶抑制剂包括在美国专利No.3,983,140中公开的美伐他汀及相关化合物、在美国专利No.4,231,938中公开的洛伐他汀(麦维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利No.4，346,227中公开的普伐他汀及相关化合物、在美国专利No.4,448,784和No.4,450,171中7>开的辛伐他汀及相关化合物。可在本申请中使用的其它HMGCoA还原酶抑制剂包括但不局限于在美国专利No.5,354,772中公开的氟伐他汀、在美国专利No.5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利No.4,681，893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀(atorvastatin)、在美国专利No.5，011,930中公开的阿伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))、在美国专利No.5,260,440中公开的visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))。优选的降血脂剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀和ZD-4522。可与一种或多种式I化合物联用的神经纤维酸衍生物包括非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)等、在美国专利No.3,674,836中公开的普罗布考及相关化合物(非诺贝特和吉非贝齐是优选的)、胆汁酸螯合剂例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-Sephadex(Secholex,Policexide)及保脂妥(Iipostabil)(Rhone-Poulenc)、EisaiE-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)、氛基化环糊精(aminocyclodextrin)(TanabeSeiyoku)、AjinomotoAJ-814(甘菊环(azulene)衍生物)、曱亚油酰胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamidCL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃(acifran)、新霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、在美国专利No.4,759,923中公开的聚(二烯丙基曱胺)衍生物、在美国专利No.4,027,009中公开的季胺聚(氯化二烯丙基二甲铵)和紫罗烯及其它已知的降血清胆固醇剂。的那些物质或TS-962(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd.):DrugsoftheFuture24，9-15(1999)，(Avasimibe);"TheACATinhibitor,Cl-1011iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters",Nicolosietal"Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998)，137(1),77-85;"ThepharmacologicalprofileofFCE27677:anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoB100-containinglipoprotein",Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.DrugRev.,(1998)，16(1),16-30;"RP73163:abioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazoleACATinhibitor",Smith,C.，etal"Bioorg.Med.Chem.Lett.,(1996),6(1)，47-50;"ACATinhibitors:physiologicmechanismsforhypolipidemicandanti-atheroscleroticactivitiesinexperimentalanimals",Krauseetal.，Editor(s):Ruffolo,RobertR.，Jr.、Hollinger,MannfredA.,Inflammation:MediatorsPathways(1995)，173-98,Publisher:CRC,BocaRaton,Fla.、"ACATinhibitors:potentialanti-atheroscleroticagents",Sliskovicetal.，Curr.Med.Chem.，(1994),1(3)，204-25;"Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents.6.Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity.Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.DevelopmentofaseriesofsubstitutedN陽phenyl-N，-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity",Stoutetal.,Chemtracts:Org.Chem.，(1995),8(6),359-62。降血脂剂可以是LDL受体活性的上调剂，例如MD-700(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)和LY295427(EliLilly)。替米贝(ezetimibe)(Zetia)。用于与本发明化合物联用的合适的回肠NaV胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的实例包括在DrugsoftheFuture,24，425-430(1999)中公开的化合物。可与一种或多种式I化合物联用的脂肪氧化酶抑制剂包括在WO97/12615中公开的15-脂肪氧化酶(15-LO)抑制剂例如苯并咪唑衍生物、在WO97/12613中公开的15-LO抑制剂、在WO96/38144中公开的异。塞唑酮和在以下文献中公开的15-LO抑制剂Sendobryetal.,"Attenuationofdiet-inducedatherosclerosisinrabbitswithahighlyselective15-lipoxygenaseinhibitorlackingsignificantantioxidantproperties",Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicellietal.，"15-LipoxygenaseanditsInhibition:ANovelTherapeuticTargetforVascularDisease",CurrentPharmaceuticalDesign,1999,5,11-20。用于与本发明化合物联用的合适的抗高血压剂的实例包括3肾上腺素能阻断剂、4丐通道阻断剂(L型和T-型，例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟曱噻嗪(flumethiazide)、氩氟瘗嗓、节氟漆溱(bendroflumethiazide)、曱氯蓬。秦、三氯p塞。秦、泊利p塞。秦、节p塞。秦(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynicacidtricrynafen)、氣p塞酉同、p夫塞米、musolimine、布美j也尼、triamtrenene、P可米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂(例如阿利吉仑(aliskiren))、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan))、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利No.5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、双效ET/AII拮抗剂(例如在WO00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管活性肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双效NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉(omapatrilat)和gemopatrilat)和硝酸酯(盐)。用于与本发明化合物联用的合适的抗肥胖剂的实例包括大麻素受体1拮抗剂或反相激动剂、P3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂、卩曱状腺受体药和/或厌食剂。可任选地与本发明化合物联用的大麻素受体1拮抗剂和反相激动剂包括利莫那班(rimonabant)、SLV319、CP-945598(Pfizer)、SR-147778(Sanofi-Aventis)、MK0364(Merck)和在D.L.Hertzog,Expert.Opin.Ther.Patents2004,14,1435-1452中讨i仑的那些物质。可任选地与本发明化合物联用的f33肾上腺素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其它已知的P3激动剂，而AJ9677、L750,355和CP331648是优选的。可任选地与本发明化合物联用的脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，而奥利司他是优选的。可任选地与式I化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂可以是西布曲明(sibutramine)、4乇？比酯(topiramate)(Johnson&Johnson)、APD-356(Arena)或axokine(Regeneron)，而西布曲明和APD-356是优选的。可任选地与本发明化合物联用的(3曱状腺受体化合物的实例包括曱状腺受体配基，例如在W097/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公开的那些物质，而KaroBio申请的化合物是优选的。可任选地与本发明化合物联用的厌食剂包括右旋苯丙(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或马吲。朵(mazindol),而右旋苯丙是优选的。可与本发明化合物联用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如SR-27895B)、MCHR1拮抗剂(例如GSK856464)、促生长激素神经肽受体拮抗剂、MCR4拮抗剂(例如HP-228)、来普汀(leptin)或模拟物、urocortin模拟物、CRF拮抗剂和CRF结合蛋白(例如RU-486、urocortin)。此外，本发明的化合物可与HIV蛋白酶抑制剂联用，所述HIV蛋白酶抑制剂包括但不局限于Reyataz⑧和Kaletra⑧。用于与本发明化合物联用的合适的记忆促进剂、抗痴呆剂或认知促进剂的实例包括但不局限于多奈哌齐(don印ezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、力口兰他每文(galantamine)、美金冈'J(memantine)、4也克林(tacrine)、美曲磷酯(metrifonate)、毒蕈石威、占i若美林(xanomelline)、司来吉兰(deprenyl)和毒扁豆减。松、对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因(codeine)、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲咮美辛、酮咯酸(ketorolac)、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、类固醇止痛剂(steroidalanalgesic)、舒芬太尼、苏林酸(sunlindac)、a干扰素、泼尼松龙、曱泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、氟替卡松(flucatisone)、倍他米松、氢化可的松和倍氯米松。上述专利和专利申请并入本申请作为参考。当与本发明的化合物联用时，可例如以在Physician'sDeskReference中指出的那些用量，按以上列出的专利或以本领域技术人员确定的其它方式，使用以上其它治疗剂。对于本申请所述用途中的任意一种，式I化合物都可通过任意合适的方法给予，例如口服给药(例如以片、胶嚢、颗粒或粉末的形式)、舌下给药、口腔给药、非肠胃给药(例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如作为无菌注射水溶液或非水溶液或混悬液))、鼻腔给药(包括例如通过吸入喷雾给予到鼻粘膜)、局部给药(例如以乳膏或软膏的形式)或直肠给药(例如以栓剂的形式)，在剂量单位制剂中包含无毒的可药用载体和稀释剂。在采用本发明的方法治疗糖尿病及相关疾病时，可使用包含式I化合物的药物组合物，所述药物组合物可带有也可不带有与药物载体或稀释剂结合的其它抗糖尿病剂和/或抗高脂血症剂和/或其它类型治疗剂。可使用传统的类型适于所期望给药模式的固体或液体载体或稀释剂和药物添加剂，例如可药用载体、赋形剂、结合剂等，配制药物组合物。可通过口服途径，例如以片、胶嚢、丸、颗粒或粉末的形式，将化合物给予哺乳动物患者，包括人、猴、狗等。成体剂量优选为1至2,000mg/日，其可按单一剂量给予，也可按分份剂量的形式以l-4次/日给予。口服给予的有代表性的胶嚢包含式I化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目网筛，将其装入1号明胶胶囊。有代表性的注射剂通过以下方法制备在无菌条件下将250mg式I化合物装入小瓶，在无菌条件下进行冻干和密封。使用时，将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合，形成注射剂。测定ll-P-羟基类固醇脱氢酶活性以下测定对重组人lip-HSDl的体外抑制作用。重组人11(3-HSDl在HEK293EBNA细胞中稳定地表达。使细胞生长在DMEM(高葡萄糖)中，所述DMEM包含MEM非必需氨基酸、L-谷氨酰胺、潮霉素B(200昭/ml)和G418(200昭/ml)。对细胞沉淀匀浆，通过差速离心，得到^f效粒体部分。对于闪烁亲近测定法(ScintillationProximityAssay,SPA),将过量表达llp-HSDl的微粒体用作酶源。在室温将预期浓度的试验化合物与以下物质一起在96孔OptiPlate中孵育12.5吗微粒体酶、250nM[3h]-可的松、500jiMNADPH、50mMMES和5mMEDTA，pH6.5。通过添加ImM18p-甘草次酸(18P-glycerrhenticacid)，使反应终止。添加SPA试剂混合物(YSi抗兔IgG、抗皮质醇抗体，50mMTris中，pH8.0,含有1%CHAPS和1%甘油)，在室温将反应进一步孵育过夜，然后在TopCount中计数。使用XLfit,测定ICs()(对皮质醇生成有50%抑制作用所需要的化合物的浓度)。大体上，本发明优选的化合物(例如在以下实施例中公开的具体化合物)已确定以等于或更有效于10^M优选为5|liM更优选为3pM的浓度抑制I型11-(3-羟基类固醇脱氢酶的催化活性，由此表明，本发明的化合物为尤其有效的I型ll-p-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。可将效力计算并且表达成抑制常数(Ki值)或IC50(50。/。抑制浓度)值，所述效力是指使用上述测定系统测量的活性。实施例以下所进行的实施例用于更好地说明本发明优选实施方案中的一些，但不局限于此。通则术语HPLC是指采用以下方法中的一种的Shimadzu高效液相色谱方法A:YMC或PhenomenexC185micron4.6x50mm才主，4吏用;容剂B[90%MeOH:10%H20:0.2%H3P04]和溶剂A[10%MeOH:90%H20:0.2%H3P04],历时4分钟，前者的梯度为0-100%,后者的梯度为100-0%，流速为4mL/min，保持lmin，将紫外(UV)检测器设置在220nm。方法B:PhenomenexS5ODS4.6x30mm斗主，历时2min以0-100%B/A进行梯度洗脱(溶剂A=10%MeOH/H20,包含0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH/H20，包含0.1%TFA)，流速为5mL/min,在220nm进行UV检测。方法C:YMCS7ODS3.0x50mm柱，历时2min以0-100%B/A进行梯度洗脱(溶剂A=10%MeOH/H20,包含0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH/H20，包含0.1%TFA),流速为5mL/min,在220nm进行UV检测。术语制备性HPLC是指自动ShimadzuHPLC系统，其使用溶剂A(10%MeOH/90%H2O/0.2%TFA)和溶剂B(卯％MeOH/10%H2O/0.2%TFA)的混合物。制备柱用YMC或PhenomenexODSC185微米树脂或等效物装填。缩写在实施例中和说明书的其它地方使用以下缩写Ph=苯基Bn=千基i-Bu=异丁基Me=曱基Et=乙基Pr=丙基Bu=丁基AIBN=2,2，-偶氮二异丁腈Boc或BOC=叔丁氧羰基Cbz=苯曱氧羰基(carbobenzyloxy)或千酉旨基(carbobenzoxy)或千氧羰基(benzyloxycarbonyl)DCM=二氯曱烷DEAD=偶氮二羧酸二乙基酯DIAD=偶氮二疑酸二异丙基酯DIEA=N,N-二异丙基乙胺DMA=N,N-二曱基乙酰胺DMF=N,N-二曱基曱酰胺DMSO=二曱基亚砜EtOAc=乙酸乙酯EDAC=3-乙基-3，-(二曱基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-[(3_(二曱基)氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)FMOC=茴基曱氧羰基HOAc或AcOH:乙酸HOAT=l-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBT=1-羟基苯并三唑LAH=氬化锂铝mCPBA=3-氯过氧苯曱酸NMM-N-曱基吗啉NBS=N-溴代琥珀酰亚胺n-BuLi-正丁基4里Oxone=单过硫酸盐Pd/C=钯/碳Pt02=氧化铂PyBOP试剂=苯并三唑-l-基氧基-三吡咯烷酮辚六氟磷酸盐(benzotriazol-l-yloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)SOCl2=亚石克酰二氯TBAF=氟化四丁基铵TBS=叔丁基二曱基曱硅烷基TMS=三曱基曱硅烷基TEA=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃equiv=当量min=分钟h或hr-小时L=升mL=毫升|aL=微升g=克mg=毫克mol=摩尔mmol=毫摩尔meq=毫克当量RT=室温Sat或sat，d=饱和的aq.=含水的或水溶液TLC=薄层色谱HPLC=高效液相色语HPLCRt=HPLC保留时间LC/MS-高效液相色谱/质谱MS或MassSpec=质谱NMR=核;兹共4展光语mp——炫点实施例13-环庚基-8-((2，6-二氯苯氧基)曱基)-[1，2，41三唑并[4，3-"吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>化合物1A.l-(3-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)吡啶-2-基)肼在RT将咪唑(2.4g,35.3mmol)和叔丁基二曱基曱硅烷基氯化物(4.3g,28.5誦o1)加至(2-氯吡啶-3-基)曱醇(3.4g,23.7mmol)的50mL二氯曱烷溶液。在RT将混合物搅拌60min，然后用100mL己烷稀释。滤出白色固体，然后使滤液减压浓缩。通过用5%乙酸乙酯的己烷溶液研磨，除去额外的固体，得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物溶解在40mL二噁烷中，然后添加肼(7.5mL,238.7mmol)。将得到的混合物加热回流36h。在此之后，将混合物冷却至RT，真空除去溶剂，得到残余物。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(4.7g，78%)，为棕色油状物。HPLCRt(方法A):2.42min。LC/MS(m/z)=254(M+H)+。化合物1B.A^-(3-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)吡啶-2-基)环庚烷-碳酰肼在0。C在氮气下先将NMM(2.8mL，25.2mmol)再将氯曱酸异丁酯(2.5mL,18.9mmol)加至环己烷羧酸(2.69g,18.9mmol)的20mL无水THF溶液。在0。C将反应混合物搅拌30min。添加化合物1A(1.6g,6.3mmol)的15mLTHF溶液，在0°C至RT继续搅拌3hr。用水终止反应，真空除去溶剂，得到残余物。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(810mg,34%)，为油状物。HPLCRt(方法A):3.30min。LC/MS(m/z)=378(M+H)十。化合物1C.8-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)-3-环庚基-[l，2，4三唑在-78。C将DIEA(3mL,17.2醒o1)加至化合物1B(810mg,2.15mmol)的15mL无水THF溶液。将反应混合物搅拌15min。然后，在-78。C在氮气下添力口二氯三苯基膦(Dichlorotriphenylphosphorane)(2.15g,6.45mmol),在RT将反应混合物搅拌过夜，得到固体。滤出固体，用THF洗涤，然后使合并的滤液真空浓缩，得到残余物。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(601mg,78%),为黄色油状物。HPLCRt(方法A):4.05min。LC/MS(m/z)=360(M+H)+。化合物1D.(3-环庚基-[l，2，4三唑并[4，3-"吡啶-8-基)曱醇在RT将TBAF的溶液(3.4mL,3.4mmol,1M的THF溶液)加至化合物1C(601mg，1.67mmol)的5mL无水THF溶液。在RT将反应混合物搅拌lhr。在此之后，除去溶剂。得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(5-10%曱醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到标题化合物(389mg，95%),为白色薄片。HPLCRt(方法A):1.80min。LC/MS(m/z)=246(M+H)+。在RT将2，6-二氯苯酚(30mg,0.18mmol)、三苯基膦(48mg,0.18mmol)和DIAD(37mg,0.18mmol)加至化合物1D(30mg,0.12mmol)的5mL无水THF溶液。在RT将反应混合物搅拌1hr，然后真空浓缩，得到残余物。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色语(20-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到实施例1(42mg，89%),为白色固体。HPLCRt(方法A):3.69min。LC/MS(m/z)=390(M+H)+。'H画R:S7.79(dd,/=1,7Hz,1H),7.60(dd,1,7Hz,1H),7.27(d,/=8Hz,2H)，6.96-7.00(m,1H)，6.84(t,/=7Hz,1H),5.47(s,2H)，并[4，3-a吡啶实施例13.16-3.29(m,1H)，1.92-2.12(m，4H),1.76-1.82(m,2H),1.51-1.70(m,6H)。化合物1D(140mg，0.57mmol)的15mL二氯曱烷溶液在RT用S0C12(0.166mL,2.28mmol)处理。在RT将反应混合物搅拌2h。在此之后，使溶剂减压蒸发，得到白色粉末。将白色粉末悬浮于20mL二氯甲烷，在RT先用DIEA(0.478mL,2.85mmol)再用2,6-二氯苯硫酚(0.206g,1.15m鹏l)处理，然后在RT搅拌2h。使得到的混合物浓缩，并通过硅胶色谱(20-50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到实施例2(212mg，91%),为无色油状物。HPLCRt(方法A):3.44min。LC/MS(m/z)=406(M+H)+。'HNMR:S7.69(d，7Hz，1H),7.25(d,/=8Hz，2H),7,08(t,</=8Hz，1H),6.65(d,/=7Hz,1H),6.53(t,/=7Hz,1H),4.40(s,2H),3.12-3.24(m，1H),1.92-2.10(m，4H),1.72-1.89(m，2H)，1.48-1.72(m，6H)。3-环庚基-8-((2，6-二氯苯基磺酰基)曱基)-[1，2，4三唑并[4，3-"]吡啶实施例2(110mg,0.271mmol)的20mL二氯曱烷溶液在RT用mCPBA(390mg,1.35mmol)处理4h。在此之后，反应混合物通过LCMS分析，指示存在亚砜。添加额外的mCPBA(156mg,0.542mmol)。完成添加后，将反应混合物再搅拌2h。在此之后，反应混合物用二氯曱烷稀释，用1NNaOH、盐水和水洗涤，用MgS04干燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到实施例3(57,5mg，48%)，为淡棕色稠油状物。HPLCRt(方法A):2,99min。LC/MS(m/z)=438(M+H)+。'HNMR:57.78(dd,/=1,7Hz,1H),7.39(dd,/=1,7Hz，1H),7.19-7.29(m，3H),6.783-环庚基-8-((2，6实施例2;-二氯苯基硫基)曱基)-l，2，4三唑并[4，3-fl吡啶实施例3(t,/=7Hz，1H),5.08(s，2H),3.07-3.17(m，1H)，1.92-2.02(m,4H),1.72-1.82(m，2H)，1.42-1.72(m，6H)。实施例48-((2，6-二氯苄基氧基)甲基)-3-环庚基-[l，2，4]三唑并[4，3-al吡啶Cl、_.在RT将氢化钠(8.2mg,0.204mmol,60%的矿物油溶液)加至化合物ID(50mg,0.204mmol)的1mLDMF溶液。在RT搅拌15min之后，将反应混合物冷却至0。C,添加2,6-二氯千基溴化物(49mg,0.204mmol)。完成添加后，在0。C至RT将反应混合物搅拌1.5h,用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(30-50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到实施例4(46mg，56。/。)，为黄色油状物。HPLCRt(方法A):3.53min。LC緒(m/z)=404(M+H)+。'HNMR:57.81(dd,J=1,7Hz,IH)，7.39(dd,/=1,7Hz,IH)，7.35-7.37(m,2H)，7.25-7.21(m，1H),6.83(t,J=7Hz,1H),5.14(s,2H),5.02(s，2H),3.20-3.35(m，IH)，2.01-2.21(m，4H),1.84-2.00Cm,2H),1.58-1.82(m，6H)。实施例53-氯-iV-((3-环庚基-[l,2，4三唑并[4，3-fll吡啶-8-基)曱基)-2-曱基苯磺酰胺化合物5A.(3-环庚基-[1，2，4三唑并[4，3-"]吡啶-8_基)曱胺在0°C将DIEA(0.425mL,3.055mmol)和曱磺酰氯(140mg，1.22mmol)加至化合物ID(150mg，0.611mmol)的10mL二氯曱烷溶液。在0°C至RT将反应混合物搅拌2h。在此之后，反应混合物用二氯曱烷稀释，用盐水和水洗涤，用MgS04干燥，然后减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解在5mLDMF中，然后添加叠氮化钠(60mg,0.817mmol)。将得到的化合物在50。C加热lh。在此之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水和水洗涤，用MgSO千燥，过滤，然后浓缩，得到叠氮中间体。将叠氮中间体溶解在15mLTHF和3mL水中。添加聚合物结合的PPh3(3mmol/g，500mg,1.53mmo1)，将得到的混合物在50。C加热1h。滤出得到的固体，除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(120mg，80%)，为黄色油状物。HPLCRt(方法A):1.58min。LC/MS(m/z)=245(M+H)+。在RT将TEA(O.lmL,0.715醒ol)和3-氯-2-曱基苯-l-磺酰氯(96.8mg,0.430mmol)加至化合物5A(35mg，0.143mmol)的3mL二氯曱烷溶液。在RT将反应混合物搅拌2h。在此之后，使反应混合物浓縮，用乙酸乙酯稀释，用lNNaOH、盐水和水洗涤，用MgS04干燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱使用20-100%乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到实施例5(21.4mg，35%)，为黄色粉末。HPLCRt(方法A):3.31min。LC/MS(m/z)=433(M+H)+。NMR:S7.82(d,8Hz，1H)，7.71(d,/=7Hz，1H)，7.38(d,8Hz,1H),7.10(t,/=8Hz,1H)，6.93(d，J=7Hz，1H)，6.51-6.72(m，2H),4.54(d，/=6Hz，2H)，3,1-3.3(m,1H),2.52(s，3H),1.52-2.22(m,12H)。实施例63-(氮杂环庚烷-1-基)-8-((2，6-二氯苯基氧基)曱基)-[1，2，4]三唑并[4，3-"1吡咬将DIEA(3.5mL，20.0mmol)和吡咬(1.63mL,20.2mmol)加至氮杂环庚烷(Azepane)(2g,20.2mmol)的30mL无水曱苯溶液。在氮气下将混合物冷却至-10。C。一旦处于指定的温度，就将二氧化碳气体鼓气通过溶液，持实施例5化合物6A.氮杂环庚烷-l-碳酰氯(Azepane-l-carbonylchloride)续30min,然后在-10°C添加亚石克酰二氯(1.74mL,24.0mmol)的10mL曱苯溶液。完成添加后，将反应混合物搅拌lhr,同时使温度保持在10。C之下。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冷的0.5NHC1溶液和盐水洗涤，用Na2S04千燥，然后浓缩，得到标题化合物(2.76g，85%)，为浅黄色油状物。化合物6B.A^-(3-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)吡啶-2-基)氮杂环庚烷-l-碳酰肼在RT将DIEA(2.33mL，13.4腿o1)和化合物6A(1.3g,8.0mmol)加至化合物1A(1.7g，6.7mmo1)的lOmL二氯曱烷溶液。将反应混合物在45。C加热持续6hr，然后冷却至RT，用水终止反应。在通过旋转蒸发器除去二氯曱烷之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩，得到残余物。残余物在乙酸乙酯和己烷中研磨，得到标题化合物(2.1g，83%),为白色固体。HPLCRt(方法A):2.98min。LC/MS(m/z)=379(M+H)+。化合物6C.3-(氮杂环庚烷-l-基)-8-(氯曱基)-[l，2，4三唑并[4，3-司吡啶在RT将P0C13(0.73mL，8.0mmol)加至化合物6B(1.5g,4.0mmol)的lOmL无水曱苯溶液。将反应混合物在70。C加热2hr,然后冷却至RT，用水终止反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(50-100%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(307mg,29%)，为浅黄色固体。HPLCRt(方法A):1.98min。LC/MS(m/z)=265(M+H)+。在RT将碳酸钾(114mg,0,82mmol)和化合物6C(145mg，0.55mmol)加至2,6-二氯苯酚(107mg，0.66mmol)的3mL无水丙酮溶液。完成添加实施例6后，将反应混合物在60。C加热2hr,然后冷却至RT,用水终止反应。真空除去丙酮，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04千燥，然后浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色语(50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到实施例6(185mg，86%)，为白色固体。HPLCRt(方法A):3.35min。LC緒(m/z)=391(M+H)+。！HNMR:S7.77(dd,J=1,7Hz,1H),7.60(dd,/=1,7Hz，1H)，7.31(d，/=8Hz,2H),7.03(t,8Hz，1H),6,81(t,J-7Hz,1H),5.47(s，2H),3.49(t，J=6Hz，4H)，1.83-1.91(m,4H),1.71-1.78(m,4H)。实施例78-(3-氯-2-曱基苯氧基)-3-环庚基-[l，2，41三唑并[4，3-fll吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>化合物7A.3-(3-氯-2-曱基苯氧基)-2-氟p比咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在配备有干燥管(与空气相连)的圆底烧瓶中，将3-氯-2-曱基苯基硼酸(2g,11.74mmol)、2-氟-3-羟基吡咬(663mg,5.87mmol)、乙酸铜(1.1g，5.87mmol)、吡啶(2.4mL，29.35mmol)和新鲜活化的4人分子筛(7g)合并在lOOmL二氯曱烷中。在RT将反应混合物搅拌过夜。在此之后，滤出固体，然后使滤液减压浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(5-10%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到化合物7A(1.08g,77%),为白色粉末。HPLCRt:3.61min,LC/MS(m/z)=238(M+H)+。化合物7B.l-(3-(3-氯-2-曱基苯氧基)吡啶-2-基)肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将无水肼(0.529mL,16.8mmol)加至化合物7A(500mg，2.1mmol)的15mL二噁烷溶液。将反应混合物在100。C加热3h。在此之后，反应混合物通过LC/MS分析，显示反应还没有完成。添加额外的肼(0.529mL，16.8mmol),将反应混合物在100。C加热过夜。在此之后，使溶剂减压浓缩，得到化合物7B(700mg,100%)，为白色固体。HPLCRt:1.89min,LC/MS(ni/z)=250(M+H)+。化合物7C.7VM3-(3-氯-2-曱基苯基氧基)吡啶-2-基)环庚烷-碳酰肼在0。C将NMM(0.693mL，6.3mmol)和氯曱酸异丁酯(0.83mL,6.3mmol)加至环庚基羧酸(896mg，6.3mmol)的40mL无水THF溶液。在0。C将反应混合物搅拌30min，在0。C将得到的混悬液倾入化合物7B(524mg,2.1mmo1)的20mLTHF溶液。在0。C将得到的混合物搅拌1h,滤出得到的固体。使滤液减压浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱(5-20%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(800mg,92%),为白色粉末。HPLCR,(方法A):2.98min。LC/MS(m/z)=374(M+H)+。在-78。C将DIEA(2.6mL,15匪ol)加至化合物7C(700mg,1.87mmol)的20mL无水THF溶液。在-78。C将反应混合物搅拌30min，然后添加二氯三苯基膦(2.06g,6.18mmol)。在-78。C至RT将得到的混合物搅拌过夜。在此之后，滤出得到的白色固体，然后使滤液减压浓缩，得到粗品。通过硅胶色谱(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到实施例7(6:30mg,94%),为白色粉末。HPLCRt(方法A):3.63min。LC/MS(m/z)=356(M+H)+。'HNMR:57.64((!，■/=7Hz，1H)，7.22((!，/=8Hz,1H),7.11(t,J=8Hz,1H),6.95(d，J=8Hz,1H),6.63(t，J-7Hz，1H)，6.09(d，J=7Hz，1H),3.13-3.30(m，1H),1.42-2.33(m,12H)。实施例8一8-(3-氯-2-曱基苯氧基)-3-(4-曱氧基二环[2.2.2辛烷-l-基)-[l，2,4三唑并[4，3-"吡咬实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>化合物8A.7VM3-(3-氯-2-曱基苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱氧基二环2.2.2辛烷-l-碳酰肼在0。C将NMM(0.423mL,3.8mmol)和氯曱酸异丁酯(0.50mL,3.8mmol)加至搅拌的4-曱氧基二环[2.2.2]辛烷-l-羧酸(5卯mg，3.2mmol;参见AdcockandAbeywickrema，C/2em,，1982,47,2951-2957)的8mL无水THF溶液。在0。C将反应搅拌30min,然后在0。C添加化合物7B(800mg,3.2mmo1)。在0。C将得到的混合物搅拌10min,之后在RT搅拌90min,然后用水终止反应。使反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱(30-60%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到化合物8A(8Mmg,63%),为浅黄色泡沫状固体(foamsolid)。HPLCRt(方法A):2.56min。LC/MS(m/z)=415(M+H)+。在RT将P0C13(0.275mL，3.0mmol)加至化合物8A(420mg,1.0mmol)的5mL无水曱苯悬浮液。将得到的溶液在110。C加热3hr，冷却至室温，然后用水终止反应。在用NaOH将pH调整成^U生之后，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液用Na2S04干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱(20-50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到实施例8(250mg，63%),为白色固体。HPLCRt(方法A):3.32min.LC/MS(m/z)=398(M+H)+。'H画R(CDC13):57.89(d，J=7.0Hz，1H),7.29(d,/=8.3Hz，IH)，7.16(t,J=7.9Hz，1H),7.01(d,J=7.5Hz，IH)，6.58(t，J=7.5Hz,IH)，6.12(d，J=7.5Hz，1H),3.23(s，3H)，2.31(t,/=8.0Hz,6H),2.27(s,3H)，1,86(t,■/=8.0Hz,6H)。实施例9和10分别为4-(8-(3-氯-2-甲基苯氧基)-11，2，4]三唑并[4，3-吡啶-3-基)二环[2.2.2辛烷-1-醇和乙酸4-(8-(3-氯-2-曱基苯氧基)-[l，2，4I三唑并H，3-al吡啶一3一基)二环[2.2.2I辛烷-l-基酯实施例8将48%HBr水溶液(0.7mL,6.2mmol)緩慢加至实施例8(290mg,0.73mmol)的无水乙酸酐(1mL,10.6mmol)悬浮液。将反应在100°C加热20hr，然后冷却至RT。其用乙酸乙酯稀释，用lNNaOH溶液洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到实施例9(220mg,61%)和实施例10(9mg，3%)，二者都为TFA盐。实施例9:HPLCRt(方法A):3.07min。LC/MS(m/z)=384(M+H)+。画R(CDC13):57.97(<!，/=7.0Hz,1H),7.31((!,/=8.3Hz,1H),7.18(t,J=8.3Hz,1H),7.02(d，J=8.3Hz，1H),6.76(tJ=7.2Hz，1H),6.30(d，《/=7.5Hz，1H),2.32(t，《/=7.9Hz，6H),2.25(s，3H),1.88(t,J=7.9Hz,6H)。实施例10:HPLCRt(方法A):3.57min。LC/MS(m/z)=426(M+H)+。！H画R(CDC13):58.16(d,J=7.0Hz,IH)，7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.19(t，/=7.9Hz，IH)，7.03(d,/=8.4Hz，IH)，6.87(t，7.0Hz,1H),6.42(d，《/=7.5Hz,IH)，2.29-2.35(m,6H)，2.24(s,3H),2.18-2.22(m,6H),2.00(s,3H)。实施例114-(8-(2-氯-5-甲基苯氧基Hl，2，4]三唑并4，3-a吡啶-3-基)二环[2.2.1j庚烷-l-醇在RT将无水月并(35.4mL,1127mmol)加至2-氯-3-溴吡啶(14.5g,75.1mmol)的100mL二噁烷溶液。将反应混合物加热回流15h,然后冷却至RT。在减压除去大多数溶剂之后，残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩。在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到化合物11A(12.9g,91%),为固体。LC/MS(m/z)=188(M+H)+。化合物11A.3-溴-2-肼基吡啶化合物11B.7VM3-溴吡啶-2-基)-4-曱氧基二环[2.2.1]庚烷-l-碳酰肼在0。C将NMM(3.6mL，32.7mmol)和氯曱酸异丁酯(4.3mL，32.7mmol)加至搅拌的4-曱氧基二环[2.2.1]庚烷-l-羧酸(4.7g,27.6mmol;参见Adcock,AbeywickremaandKok,/CTzem.，1984，邦，1387-1397)的90mL无水THF溶液。在0。C将反应混合物搅拌30min，然后在0。C添加化合物11A(5.2g,27.7mmol)。在0°C将得到的混合物搅拌30min,接下来在RT搅拌5hr,之后用水终止反应。使反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到化合物11B(7.0g,75。/。)，为浅黄色泡沫状固体。HPLCRt(方法A):1.25min。LC/MS(m/z)=340(M+H)+。化合物11C,8-溴-3-(4-甲氧基二环[2.2.1庚烷-l-基)-[l，2，4I三唑并[4,3誦a吡咬在RT将水乙酸(glacialacetaticacid)(3mL,52.5m脂l)力口至化合物11B(700mg,2.1mmol)的14mL无水a,a，a-三氟曱笨溶液。反应在微波反应器(EmrysOptimizer,PersonalChemistry,Biotage)中在2000C进行30min。在10次反应中，总共7g化合物1IB重复上述反应。合并反应混合物，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1NNaOH、水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱(20-80%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到化合物11C(5.7g,86°/0)，为白色固体。HPLCRt(方法A):2.07min。LC/MS(m/z)=323(M+H)+。化合物11D.4-(8-溴-[l，2，4]三唑并[4，3-a吡啶-3-基)二环[2.2.1庚烷-l画醇将化合物11C(500.0mg,1.55mmol)緩慢溶解在48%HBr水溶液(8mL，70.7mmo1)中，接下来添加乙酸酐(3.4mL，36mmol)。将反应混合物在120。C加热14h，冷却至RT,然后减压浓缩。用乙酸乙酯稀释，用1NNaOH、水洗涤,用Na2S04干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱(100%乙酸乙酯至5%曱醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到化合物11D(445mg,93%)，为白色固体。HPLCRt(方法A):1.59min。LC/MS(m/z)=308(M+H)。实施例11将2-氯-5-曱基苯酚(69mg，0.49醒ol)和无水Cs2C03粉末(159mg，0.49mmol)加至化合物11D(30mg,0.097mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液。反应在4效波反应器(EmrysOptimizer,PersonalChemistry,Biotage)中在180°C进行3.4hr。添加额外的2-氯-5-曱基苯盼(69mg,0.49mmol)和无水Cs2C。3粉末(159mg，0.49mmol),然后反应在180。C再进行3hr。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1NNaOH、水洗涤，用MgS04干燥，然后浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到为白色固体的实施例11(31mg，66%),为TFA盐。HPLCRt(方法A):2.90min。LC/MS(m/z)=370(M+H)+。'HNMR(CDC13):57.84(d，7.2Hz,1H)，7.36(d，>/=7.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.05(d，J=8.8Hz,1H)，6.75(t，J=7.2Hz，1H),6.30(d，J=7.2Hz,1H)，2.28-2.40(m,2H),2.33(s，3H),2.23(s,2H),2.12-2.22(m,2H),1.86-2.03(m,4H)。实施例12至183根据在实施例1至11中描述的方法、上述方案图或通过本领域技术人员已知的其它类似方法，使用其它合适的试剂，合成在表1中的实施例12至183。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>权利要求1.式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、盐或前药，其中W为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团都可任选地用R1、R1a、R1b、R1c和R1d取代；R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或可供选择地，可采纳R1、R1a、R1b、R1c和R1d中的任意两个一起形成稠合的芳基、杂芳基、杂环基环或螺杂环基环；L为键、O、S、SO、SO2、烯基、环烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2a、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2，条件是当W为苯基时，L不是键；R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；或可供选择地，可采纳R2、R2a、R2b和R2c中的任意两个与它们所连接的原子一起形成环烷基、卤素取代的环烷基或杂环基环；R3、R3a和R3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卤代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；R4为二环[2，2，2]辛基或二环[2，2，1]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4为不同于二环[2，2，2]辛基或二环[2，2，1]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；在每种情况下，R5独立为氢、烷基、环烷基、芳基、卤代烷基、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a或SO2R2a；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R7b和R7c独立为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-NO2、-CN或巯基。2.权利要求1的化合物，其中一W为芳基、环烷基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、R,e和Rw取代；R，、Rla、Rlb、Rc和Rd独立为氩、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；L为键、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、S02CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b或CONR5CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R3、1133和1131)独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7;,、R化和R化取代；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自囟素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R71^。R7c取代；或R4为不同于二环[2,2，2]辛基或二环[2,2,1]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SRe、-OCOR^-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和Re取代；在每种情况下，Rs独立为氢、烷基、环烷基、芳基、囟代烷基、COR2a或CO2R2a;在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和Rc独立为卤素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。3.权利要求1的化合物，其中W为芳基、环烷基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R，、Rla、Rlb、Rk和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d独立为氢、囟素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；L为键、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c或S02NR2CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R3、R3a和R化独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、自代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；R4为二环[2，2，2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、画CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、隱SR6、陽OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、！U和R7e取代；在每种情况下，Re独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R7b和R7e独立为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。4.权利要求1的化合物，其中W为芳基或杂芳基，这两个基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、R，e和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R，c和R,d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；L为键、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或卣代烷基；R3、1133和11315独立为氢、囟素、-OH、画CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4为二环[2,2，2]辛基或二环[2，2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4为不同于二环[2,2，2]辛基或二环[2，2，l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、陽CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7e取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、Rb和R7c独立为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。5.权利要求1的化合物，其中W为芳基或杂芳基，这两个基团都可任选地用R"Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；L为键、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2l^CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R^独立为氢、卣素、烷基或卣代烷基；R3、R3a和R化独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、Rm和R化取代；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和Rc取代；或R4为不同于二环[2,2，2]辛基或二环[2，2，1]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-CORe、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、Rb和R7c取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、Rb和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R7b和Rc独立为卣素、烷基、囟代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。6.权利要求l的化合物，其中W为芳基，所述芳基任选地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R，c和R,d独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；L为键、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2l^CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R3、Rh和R3b独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、面代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R化取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R7b和R7c独立为囟素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。7.权利要求1的化合物，其中W为芳基，所述芳基任选地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；L为键、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c独立为氬、卤素、烷基或卤代烷基；R3、R3a和R化独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、面代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；R4为二环[2，2,2]辛基或二环[2，2,l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；以及在每种情况下，R7、R7a、R7b和R7c独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。8.权利要求1的化合物，其中W为苯基，所述苯基任选地用R"Rla、Rlb、R,c和R，d取代；R,、Rla、Rlb、R,e和R,d独立为氬、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；L为O、S、SCH2、OCH2、CH20或CH2OCH2;R3、R3a和R化独立为氢、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基，所有这些基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7e取代；在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基；以及在每种情况下，R7、R7a、R7b和R7e独立为自素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、氨基、-OH、羟基烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、-忖02或-CN。9.权利要求1的化合物，具有式IA结构R3a其中L选自O、S、OCH2、CH20CH2和S02NHCH2;以及R3、R3a和R3b独立选自氢、卤素、-CF3、OCF3、烷基或烷氧基；或其中R,、Rla、Rlb、R!c和R!d独立为氢、卤素、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、卣代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基；L为O;R3、1133和11313独立选自氢或卤素；R4为二环[2，2，2]辛基或二环[2，2,l]庚基，这两个基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-OCOR6、囟代烷基、面代烷氧基、芳基或杂环基；以及在每种情况下，R6独立为烷基或环烷基；或其中L选自O、OCH2和CH2OCH2;R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基，这两个基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7l^。R7c取代；或R4为不同于二环[2,2，2]辛基或二环[2,2,1]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自囟素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COIV-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R化取代；以及在每种情况下，R6独立为烷基或环烷基；或L选自O、OCH>CH2OCH2;R4为不同于二环[2,2，2]辛基或二环[2，2，l]庚基的稠合或桥连的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、陽OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-SC^R^烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R"取代；以及在每种情况下，R6独立为烷基或环烷基。10.—种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的化合物。11.一种用于治疗、预防或延緩需要I型ll-P-羟基类固醇脱氢酶抑制剂治疗的疾病的发展的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、盐或前药给予需要治疗的哺乳动物患者，W为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、R,e和R!d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和Rd独立为氢、卤素、陽OH、画CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、由代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、1171)和117(:取代；或可供选择地，可采纳R"Rla、Rlb、R,c和R,d中的任意两个一起形成稠合的芳基、杂芳基、杂环基环或螺杂环基环；其中L为键、O、S、SO、S02、烯基、环烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cS02,条件是当W为苯基时，L不是键；R2、R2a、R2b和R^独立为氢、囟素、烷基或卣代烷基；或可供选择地，可采纳R2、R2a、R2b和R2e中的任意两个与它们所连接的原子一起形成环烷基、卣素取代的环烷基或杂环基环；R3、R3a和R3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、面代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、Rb和R7c取代；R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2，l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4为不同于二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R化取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SRe、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7t^。R7c取代；在每种情况下，Rs独立为氢、烷基、环烷基、芳基、卤代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2jS02R2a;在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和Rc独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酖氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。12.—种用于治疗、预防或延緩以下疾病的发展的方法糖尿病、高血糖症、肥胖、血脂失调、高血压、认知缺损、类风湿性关节炎、骨关节炎、青光眼和代谢综合征，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、盐或前药给予需要治疗的哺乳动物患者，W为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、R^和R,d取代；R，、Rla、Rlb、R,c和R,d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7e取代；其中:或可供选择地，可采纳R,、Rla、Rlb、Rk和Rw中的任意两个一起形成稠合的芳基、杂芳基、杂环基环或螺杂环基环；L为键、O、S、SO、S02、烯基、环烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cS02，条件是当W为苯基时，L不是键；R2、R2a、R化和R2c独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；或可供选择地，可采纳R2、R2a、R2b和R2c中的任意两个与它们所连接的原子一起形成环烷基、卤素取代的环烷基或杂环基环；R3、Rh和R3b独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b^。R7c，^;R4为二环[2,2,2]辛基或二环[2,2,l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4为不同于二环[2，2,2]辛基或二环[2,2,1]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、陽CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-ORfi、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；在每种情况下，Rs独立为氢、烷基、环烷基、芳基、卤代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2JS02R2a;在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、Rb和R7c取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和Rc独立为卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。13.—种抑制酶I型ll-P-羟基类固醇脱氢酶的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、盐或前药给予需要治疗的哺乳动物患者，W为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，所有这些基团都可任选地用R,、Rla、Rlb、R^和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、闺代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、其中芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7e取代；或可供选择地，可采纳R卜Rla、Rlb、R,e和R,d中的任意两个一起形成稠合的芳基、杂芳基、杂环基环或螺杂环基环；L为键、O、S、SO、S02、烯基、环烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、S02CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aGR2bR2cS、CR2R2aGR2bR2cSO、CR2R2aGR2bR2cS02,条件是当W为苯基时，L不是键；R2、R2a、R2b和R2c独立为氢、卤素、烷基或卤代烷基；或可供选择地，可采纳R2、R2a、R2b和R2c中的任意两个与它们所连接的原子连接一起形成环烷基、卣素取代的环烷基或杂环基环；R3、R3a和R化独立为氢、卤素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和Rc取代；R4为二环[2，2，2]辛基或二环[2,2,l]庚基，这两种基团都可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自面素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COIV-CC^-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4为不同于二环[2，2，2]辛基或二环[2,2,l]庚基的环烷基，所述环烷基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-CC^R^-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NRsCC^IV-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4为杂环基，所述杂环基可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可任选地用R7、R7a、R7b和R7c取代；在每种情况下，R5独立为氢、烷基、环烷基、芳基、卣代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2^S02R2a;在每种情况下，R6独立为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团都可任选地用R7、R7a、1171)和117￡:取代；以及在每种情况下，R7、R7a、R化和Rc独立为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、-OH、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巯基。全文摘要本发明提供作为I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的新颖化合物。I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂可用于治疗、预防或延缓需要I型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂治疗的疾病的发展。这些新颖的化合物或其立体异构体或可药用盐具有式(I)结构，式中W、L、R₃、R_3a、R_3b和R₄如本申请中所定义。文档编号C07D471/04GK101238123SQ200680028901公开日2008年8月6日申请日期2006年6月8日优先权日2005年6月9日发明者克里斯托弗·B·库珀,劳伦斯·G·哈曼,俊李,杰弗里·A·罗布尔,王海夏,詹姆士·J·李,阮哲明申请人:布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司