专利名称：作为ccr3受体配体的氨基-烷基-酰胺衍生物的制作方法
专利说明作为CCR3受体配体的氨基-烷基-酰胺衍生物 本发明涉及通式(I)的CCR3受体配体(其有利地是拮抗剂)以及其盐、溶剂化物和异构体、包含其的药物组合物、通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体的应用、通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体的制备以及通式(III)的新中间体。
趋化因子是分泌的低分子量(8-12kDa)多肽，由于它的白细胞吸引(趋化)作用，其在免疫过程中起着重要的调节作用。其通过属于G蛋白偶联受体族的趋化因子受体来发挥其作用。
许多炎症细胞，如嗜碱性细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、树突细胞都表达CC趋化因子受体3(CCR3受体)，但是发现其在嗜酸性细胞的表面上的存在量最大。
CCR3受体配体属于C-C趋化因子族。其具有许多选择性和非选择性配体。选择性配体有嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)、嗜酸粒细胞趋化因子-2和最近发现的嗜酸粒细胞趋化因子-3。非选择性配体有RANTES、单核细胞趋化蛋白(MCP-2、MCP-3、MCP-4)和巨噬细胞抑制剂蛋白(MIP-1)。在长时间来已知的描述最充分的CCR3配体是嗜酸粒细胞趋化因子。
该嗜酸粒细胞趋化因子通过CCR3受体的活化选择性吸引嗜酸性细胞。在变应原激发前，测得哮喘患者支气管-肺泡灌洗液中的嗜酸粒细胞趋化因子水平提高了67％。在激发作用下，发现呼吸道的上皮和内皮细胞有2.4倍的增加。
在肺中，在许多细胞中都产生嗜酸粒细胞趋化因子。在变应原响应后，最重要的嗜酸粒细胞趋化因子源是上皮细胞，但是肺的成纤维细胞、呼吸道的平滑肌细胞和内皮细胞、肺泡巨噬细胞和淋巴细胞、以及嗜酸性细胞本身也产生大量的嗜酸粒细胞趋化因子。
最初，数据表明仅在嗜酸性细胞中发现了CCR3受体(Bertrand CP，Ponath PD.，Expert Opin Investig Drugs.2000年1月；9(1)43-52.)，但是，在表达谱的基础上，发现其它炎性细胞也包含CCR3受体，尽管含量较少(Elsner J，Escher SE，Forssmann U.，Allergy.2004年12月；59(12)1243-58.)。因此，CCR3拮抗剂具有更广泛的作用，其活性并不仅限于嗜酸性细胞并且因此认为其在哮喘、变应性和炎性疾病的治疗中是更有价值和更有效的靶点。
根据上面的观察结果，CCR3拮抗剂可能在一些病症的治疗中具有重要的预防和治疗作用，其中在所述病症中，CCR3受体在该疾病的发展中起一定的作用。这些疾病的特征在于白细胞功能(活化、趋化性)紊乱，其中有许多慢性炎性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、变应性结膜炎、关节炎、多发性硬化、克罗恩病、HIV-感染和与AIDS有关的疾病。
迄今为止，在文献中所公开的CCR3拮抗剂都是脲-、硫脲衍生物(WO01/09088、WO 02/059081)和/或包含饱和环状氨基的化合物(WO 00/35451、US 6,605,623、WO 01/98270、WO 03/004487、WO 03/018556、WO2004/028530、WO 00/53600、WO 00/35876、WO 01/64216、WO 02/50064、WO 02/102775、GB 2373186、WO 03/082291、WO 2004/004731、WO2004/058702、WO 2004/085423)。本发明涉及一种新型结构的化合物，开链的氨基-烷基-酰胺衍生物，这些化合物的代表是有效的CCR3受体拮抗剂。
从治疗应用的角度来看，重要的是该分子不与其它CCR受体亚型结合或仅在十分高的浓度下才与其它CCR受体亚型结合。
我们的目标是制备具有高拮抗活性并同时对CCR3受体具有选择性(即与其它CCR受体相比，其在低得多的浓度下抑制CCR3受体)的化合物。另一个目标是该新化合物具有确保其可作为药物的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值。另一个目标是该化合物由于其良好的肠吸收而可以被口服应用。
我们发现通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶剂化物满足上述标准，
其中 B表示硫原子或-SO-或-SO2-基团； Ar1表示苯基或萘基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、卤素原子、直链或支链C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代； 包含一或二或三个氮原子、或两个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个氧原子或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环或其苯并类似物(benzologues)，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、卤素原子、直链或支链C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代； X和Y独立地表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基； Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苯基取代的直链C1-4亚烷基； R1和R2独立地表示氢原子或直链或支链C1-4烷基； Ar2表示苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或芳烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、C1-2亚烷二氧基或卤素原子的取代基所取状； 包含一、二、三或四个氮原子、或两个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、1，4-亚丁基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或芳烷基取代的氨基、三氟甲基、C1-4羟基烷基、任选地被一个或多个直链或支链C1-4烷基、卤素原子或苄氧基取代的苯基、任选地被一个或多个直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基或卤素原子取代的苄基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、-CO-O-R3-烷氧基羰基(其中R3表示直链或支链C1-4烷基)、-NH-CH2-CO-O-R4(其中R4表示直链或支链C1-4烷基)、-C6H4-NH-CO-R5(其中R5表示直链或支链C1-4烷基)、氧代基的取代基所取代； 这些5-或6-元杂环的苯并类似物，其中其苯环可任选地进一步被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或芳烷基取代的氨基、卤素原子、磺酰基、氨磺酰基的取代基所取代； 与包含一或两个氮原子的6-元杂芳环稠合的包含一、二或三个氮原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、被一或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苄基取代的氨基、1-(C1-4-烷基羰基)-2-苯基乙基的取代基所取代； 条件是如果B表示-SO2-基团并且Ar1、X、Y、R1、R2和Ar2的含义如上面所定义，则Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基。
上面取代基的详细含义如下 C1-4烷基指的是1-4个碳原子的饱和的直链或支链脂族基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
C1-4亚烷基指的是-(CH2)n-基团，其中n的值是1、2、3或4，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基。
C3-6环烷基指的是3-6个碳原子的环状烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
C1-4烷氧基指的是其中烷基的含义如上面所定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
C1-2亚烷二氧基指的是其中亚烷基的含义如上面所定义的-O-亚烷基-O-基团，如亚甲二氧基、亚乙二氧基。
C1-4羟基烷基指的是其中烷基的含义如上面所定义的被羟基取代的烷基，如羟基亚甲基、羟基亚乙基。
芳烷基指的是其中烷基的含义如上面所定义的(C1-4烷基)-苯基，并且苯基可以被卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基所取代。
卤素原子指的是氯、氟、碘或溴原子。
包含一、二或三个氮原子的5-或6-元杂环指的是不饱和、饱和或部分饱和的杂环，例如吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三嗪、吡咯烷、咪唑烷、[1，2，4]三唑烷、哌啶、哌嗪、2-咪唑啉环。
包含一个氮原子和一个氧或硫原子的5-或6-元杂环指的是不饱和、饱和或部分饱和的杂环，例如噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噁唑烷、噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、2-噻唑啉、2-噁唑啉环。
包含两个氮原子和一个氧原子的杂环例如可以是噁二唑环。
苯并类似物指的是与苯环稠合的衍生物，例如吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉。
与包含一或两个氮原子的6-元杂环稠合的包含一、二或三个氮原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环的衍生物例如可以是噻唑并吡啶、三唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噁唑并吡啶、9H-嘌呤、3H-咪唑并吡啶。
通式(I)化合物的盐指的是用无机和有机酸和碱形成的盐。有利的是与可药用的酸例如盐酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸和碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇胺形成的盐。在纯化和分离过程中形成的盐，有利地是与四氟硼酸和高氯酸形成的盐也是本发明的主题。
溶剂化物指的是与各种溶剂，例如与水或乙醇形成的溶剂化物。
异构体指的是结构和光学异构体。结构异构体可以是平衡中的互变异构形式或分离的稳变异构体，其也是本发明的主题。通式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，因此其可以是光学异构体、对映异构体或非对映异构体。这些对映异构体和非对映异构体以及其包括外消旋物在内的混合物也是本发明的主题。
一组优选的通式(I)的化合物由如下化合物以及其盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶剂化物所组成，其中 B表示硫原子、-SO-或-SO2-基团； Ar1表示任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基； X和Y独立地表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基； Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苯基取代的直链C1-4亚烷基； R1和R2独立地表示氢原子或直链或支链C1-4烷基； Ar2表示苯基；或 包含一、二、三或四个氮原子、或两个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、1，4-亚丁基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4羟基烷基、任选地被一个或多个直链或支链C1-4烷基、卤素原子或苄氧基取代的苯基、任选地被直链或支链C1-4烷氧基或卤素原子取代的苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、-CO-O-R3-烷氧基羰基(其中R3表示直链或支链C1-4烷基)、-NH-CH2-CO-O-R4基团(其中R4表示直链或支链C1-4烷基)、-C6H4-NH-CO-R5基团(其中R5表示直链或支链C1-4烷基)、氧代基团的取代基所取代； 这些5-或6-元杂环的苯并类似物，其中其苯环可任选地进一步被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基、卤素原子、磺酰基的取代基所取代； 与包含一或两个氮原子的6-元杂芳环稠合的包含两个或三个氮原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苄基取代的氨基、1-(C1-4-烷基羰基)-2-苯基乙基的取代基所取代；； 条件是如果B表示SO2基团且Ar1、X、Y、R1、R2和Ar2的含义如上面所定义，则Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基。
尤其优选的是下面的化合物 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-二甲基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-二甲基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噁唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲氧基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺； 2-(苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺； 2-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-乙基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-乙基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-异丙基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-异丙基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺； 2-(5-苄基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁基}-乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-丁酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(喹唑啉-2-基硫基)乙酰胺； 2-(5-苄基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}-乙酰胺； 3-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-丙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基]丙基}乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁基}-乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-2-甲基丙基}乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基乙酰胺； (+)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺； (-)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺； 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}丙酰胺； N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基)亚磺酰基]乙酰胺； 以及其盐、溶剂化物、异构体以及其盐和溶剂化物。
本发明还涉及包含通式(I)的化合物或其异构体、盐或溶剂化物的药物制剂，其优选地是口服制剂，但是也可以是可吸入、胃肠外和经皮制剂，并且也形成了本发明的一个主题。上面的药物制剂可以是固体或液体制剂，例如片剂、小丸、胶囊、贴剂、溶液、混悬液或乳剂。在固体制剂中，首选片剂和胶囊。
上面的药物制剂可以通过应用常规赋形剂和技术操作来进行制备。
本发明通式(I)的化合物可用于治疗其中CCR3受体在疾病的发展中起一定作用的病症。
本发明的化合物可有利地用于治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、变应性结膜炎、多发性硬化、克罗恩病、HIV-感染和与AIDS有关的疾病之类的疾病。
本发明的另一个主题是通式(I)的化合物用于治疗上述病症的应用。根据疾病的性质和严重程度以及患者的性别和体重，建议的日剂量是1-100mg活性组分。
本发明还涉及其中B、Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2的含义如上面所定义的通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体的制备。
用于本发明方法中的通式(III)的化合物是新的并且其也形成了本发明的一个主题。通式(III)中取代基的含义如上面的定义所述，Hal表示卤素原子。
图1表示了一种用于制备通式(I)的化合物的可能方法(方法a.)。
图1 在本发明的方法a.)中，将其中Ar1、X、Y、Z、R1和R2的含义如上所述且Hal表示卤素原子的通式(III)的卤素化合物，
与其中Ar2和B的含义如上面所定义的通式(II)的化合物进行反应， HB-Ar2 (II) 并且如果需要的话，用已知的方法将由此获得的通式(I)化合物的取代基转化成式(I)中定义的另一种取代基和/或将所得的通式(I)的化合物转化成其盐或溶剂化物，或者将其从其盐或溶剂化物形式中释放出来和/或将其拆分成其光学活性异构体，或者将其光学活性异构体转化成外消旋化合物并且如果需要的话，将其结构异构体彼此分离。
在通式(III)的化合物中，Hal的含义优选是溴或氯原子。
方法a.)的反应优选地是在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或其混合物中，优选地在N，N-二甲基甲酰胺中，在存在有机碱例如三乙胺、二乙基异丙基胺或无机碱，优选碳酸钾的情况下，在0℃-100℃(优选室温)下进行的。
图2表示了制备通式(I)的化合物的另一种可能的途径(方法b.)。
图2 在本发明的方法b.)中，将其中Ar1、X和R1的含义如上面所定义的通式(VIII)的胺
与其中Y、R2、Z、B和Ar2的含义如上面所定义且Hal表示卤素原子的通式(XVI)的卤素化合物进行反应，
并且如果需要的话，用已知的方法将由此获得的通式(I)化合物的取代基转化成式(I)中定义的另一种取代基和/或将所得的通式(I)的化合物转化成其盐或溶剂化物，或者将其从其盐或溶剂化物形式中释放出来和/或将其拆分成其光学活性异构体，或者将其光学活性异构体转化成外消旋化合物并且如果需要的话，将其结构异构体彼此分离。
通式(VIII)的胺和通式(XVI)的卤素化合物的反应优选地是在惰性溶剂(优选二氯甲烷)中在存在作为酸结合剂的有机碱的情况下进行的。
图3表示了制备通式(I)的化合物的第三种可能的途径(方法c.)。
图3 在本发明的方法c.)中，将其中Ar1、X、Y、R1和R2的含义如上面所定义的通式(V)的二胺
与其中Ar2、Z和B的含义如上面所定义且W表示卤素原子、羟基、-OR11基团(其中R11表示C1-4-烷基)或-O-CO-Z-B-Ar2基团(其中Z、B和Ar2的含义如上面所定义)的通式(XVII)的羧酸衍生物进行反应，
并且如果需要的话，用已知的方法将由此获得的通式(I)化合物的取代基转化成式(I)中定义的另一种取代基和/或将所得的通式(I)的化合物转化成其盐或溶剂化物，或者将其从其盐或溶剂化物形式中释放出来和/或将其拆分成其光学活性异构体，或者将其光学活性异构体转化成外消旋化合物并且如果需要的话，将其结构异构体彼此分离。
在本发明方法c.)的一个优选的实施方案中，通过使用成酰氯试剂(优选亚硫酰氯)将其中W表示羟基的通式(XVII)的酸转化成酰氯，并在室温下或在回流条件下，将所得的酰氯在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中与通式(V)的胺在存在碱如三乙胺的情况下进行反应或者在吡啶、或在碱性水溶液中进行反应。
在另一个优选的方法中，将其中W表示羟基的通式(XVII)的酸与通式(V)的胺在存在活化剂的情况下进行反应。羧酸的活化可以通过在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中在存在结合酸的叔胺例如三乙胺、N-甲基吗啉的情况下在-10℃至25℃的温度下使用例如新戊酰氯(M.T.LeplawyTetrahedron 1960，11，39)、氯甲酸乙酯(T.WielandJ.LiebigsAnn.Chem.1951，572，190)、氯甲酸异丁酯(J.R.VaughanJACS.1951，73，3547)或二环己基碳二亚胺(DCC)(R.ArshadyJ.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1981，529或D.HudsonJ.Org.Chem.1988，53，617)，经混合酸酐中间体来进行。
该活化还可以通过使用羰基二咪唑(H.A.StaabLieb.Ann.Chem1957，609，75)在惰性溶剂中(优选地在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或其混合物中)来进行或者可以在惰性溶剂中用苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)来进行(J.CorteTetrahedron Lett.31，1990，205)。
如果通式(XVII)的化合物是一种羧酸酯(其中，在所述结构式中，W表示OR11-基团)，则该反应可以用文献中已知的方法之一来进行，优选地在100℃-150℃下，在不使用溶剂的情况下，在熔化的情况下进行。
如果通式(I)的化合物是一种外消旋化合物，则可以用手性制备柱色谱或另一种适于碱性化合物的拆分的已知方法来完成对映异构体的分离。
通式(II)的化合物在文献中部分已知，或者可以用文献中已知的方法来进行制备(例如WO 02/066035，James A.T.及合作者J.Chem.Soc.1950，1515-1519；Chu-Moyer及合作者J.Org.Chem.1995，60，17，5721-5725；Garin J.及合作者Synthesis 1985，9，867-870；Haviv F.及合作者J.Med.Chem.1988，31，9，1719-1728；)或者其可以通过商业途径获得。
图4表示了通式(III)化合物的制备。
图4 其中Ar1、X、R1、Y、R2和Z的含义如上面所定义且Hal表示卤素原子、优选氯或溴原子的通式(III)的卤素化合物是新化合物，其可以用已知的方法来进行制备(例如Chem.Pharm.Bull.2003，51，6，697-701；J.Chem.Soc.Perkin Transl.1993，2，613；JACS.1947，69，515；J.Med.Chem.1998，41，11，1943)，其是用文献中已知的方法由其中Ar1、X、R1、Y和R2的含义如上面所定义的通式(V)的二胺与其中Z的含义如上面所定义的通式(IV)的酰溴或酰氯在惰性溶剂例如在二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈或在其混合物中，优选在二氯甲烷中在室温或较低的温度下反应来进行的。
根据取代基R1、R2、X和Y的性质，可以用不同的方法来制备通式(V)的二胺。
图5表示了属于通式(V)的这些化合物的制备，其中在所述结构式中，R2表示氢原子，Y表示1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基或1，4-亚丁基(R6和R7彼此独立地表示氢原子或甲基，p是0或1)，且Ar1和X的含义如上面所定义。
图5 通式(VIII)的化合物可以用文献中已知的方法由通式(X)的氧代化合物(醛类或酮类)通过用通式(IX)的胺在醇性介质中在存在氰基硼氢化钠的情况下进行还原胺化(Holzgrabe U.Arch.Pharm.1987，320，7，647-654)、或通过催化氢化(Elslager E.F.J.Med.Chem.1981，24，2，140-145)或用硼氢化钠在含水的醇介质中(Simig Gy.J.Chem.Soc Perkin Trans.1.1992，13，1613-16)进行还原胺化来制备。通式(IX)的化合物是通过商业途径获得的。通式(X)的醛是通过商业途径获得的或者可以用文献中已知的方法来进行制备。通式(VI)的化合物可以由通式(VIII)的化合物用通式(VII)的烯烃-氰化物用文献中的类似方法(King M.等人JACS.1946，68，1468，或Surrey等人JACS.1956，78，2573)来进行制备。通式(VII)的氰化物是通过商业途径获得的。通式(V)的二胺可以用文献中的类似方法通过通式(VI)的氰化物在醇或己烷溶液中在存在氨和阮内镍或铑催化剂的情况下进行催化氢化来制备的，在给定情况中其是在加压下进行的(Shapiro等人JACS.1959，81，3083-84，和Roufos I.J.Med.Chem.1996，39，7，1514)。
其中Y表示亚乙基、R2表示氢原子并且Ar1和X的含义如上面所定义的通式(V)的二胺可以如图6所示的那样，
图6 用文献中的类似方法，由通式(VIII)的胺与2-溴乙基胺在热水溶液中来进行制备(Arz.Forsch.1975，25，1853-58)。
其中R2表示氢原子、Y表示3-甲基亚丙基并且Ar1和X的含义如上面所定义的通式(V)的二胺可以如图7所示的那样来进行制备。
图7 通式(XI)的化合物是通过Mannich缩合由通式(VIII)的胺和低聚甲醛以及丙酮来获得的。与文献中的方法相似，该反应可以在异丙醇中在回流条件下进行(JACS.1959，81，2214-18)。通式(XII)的肟是用文献中的类似方法，由通式(XI)的化合物和羟基胺在异丙醇水溶液中来进行制备的(JACS.1959，81，2214-18)。通式(V)的胺是用文献中的类似方法由通式(XII)的肟通过在存在阮内镍催化剂的情况下在乙醇氨溶液中进行催化氢化来制备的。
图8示范了其中R1和R2表示甲基并且Ar1、X和Y的含义如上面所定义的通式(V)化合物的制备。
图8 通式(V)的化合物可以通过将商业获得的通式(XIII)的卤化物与通式(XIV)的N，N′-二甲基氨基烷基化合物在惰性溶剂中，优选地在乙腈中在存在结合酸的有机胺的情况下进行反应来获得。
其中X表示1，3-亚丙基且Ar1的含义如上面所定义的通式(X)的化合物可以如图9中所示的那样，用与文献中的方法(J.Org.Chem.2002，67，25，8758-8763)相似的方法，
图9 由适宜的通式(XV)的醇通过用氯铬酸吡啶鎓在惰性溶剂(优选二氯甲烷)中进行氧化来获得。
其中X表示3-甲基亚丙基的通式(X)的酮可以用图10中所示的方法，
图10 用与文献中的方法(Powel等人JACS.2004，126，25，7788-89)相似的方法，通过将商业获得的通式(XIII)的苄基氯与戊烷-2，4-二酮一起在醇溶液中在回流条件下在存在碳酸钾的情况下进行加热来制备。
中间体(XVI)可以用图11中所示的方法，与用于制备本发明通式(I)的化合物的上述方法c.)相似地来进行制备。
图11 一种获得其中W、Z、B和Ar2的含义如上面所定义的通式(XVIII)的酸衍生物的可能方法如图12中所示。
图12 可以将包含适宜BH-基团的通式(XIX)的酸衍生物与通式(XIX)的卤化物在惰性溶剂(优选二氯甲烷)中在存在有机碱(优选三乙胺或4-甲基吗啉)的情况下进行反应，或者在另一种方法中，将其在惰性溶剂(优选四氢呋喃)中在存在氢化钠的情况下进行反应。
用一些实施例来对本发明更进一步的细节进行说明，但是本发明并不仅限于这些实施例。
实施例 实施例1. N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-二甲基氨基噻唑并[5，4-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺(I) 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示1，3-亚丙基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示5-二甲基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。
a.)N-(3，4-二氯苄基)甲基胺盐酸盐(VIII) (Simig Gy.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1992，13，1613-16) 将17.5g(100mmol)3，4-二氯苯甲醛溶解于40ml甲醇中并在搅拌的情况下向其中加入位于30ml甲醇中的15.6ml 40％的甲基胺水溶液(200mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并在将其温度保持在0℃的同时分小份向其中加入1.9g(50mmol)硼氢化钠。
不使用冷却浴，使该反应混合物达到室温并将其继续搅拌28小时。在真空下蒸馏掉甲醇并向残余物中加入200ml二氯甲烷。将该混合物用3×50ml水进行萃取，将有机相用硫酸钠干燥并将其真空蒸发。将该粗品溶解于100ml乙酸乙酯中并用饱和氯化氢乙醚溶液(50ml)对其进行酸化。将所得的晶体滤出，依次用乙酸乙酯和乙醚对其进行洗涤，得到20g白色晶体形式的标题化合物。Mp225℃ b.)3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙腈(VI) 由20g(88mmol)N-(3，4-二氯苄基)甲基胺盐酸盐，通过加入12.6ml(90mmol)位于100ml乙酸乙酯中的三乙胺溶液释放出该碱。将所得的16.5g碱溶解于170ml无水甲醇中，将该溶液冷却至0℃以下并向其中加入5.7ml(87mmol)丙烯腈。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，使其达到室温，将其搅拌30小时并对其进行蒸发，得到20g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]243(C11H12Cl2N2 243.14)。
c.)N-(3，4-二氯苄基)-N-(甲基)丙-1，3-二胺(V) 将20g(82.3mmol)3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙腈在室温下，在存在阮内镍催化剂的情况下在乙醇氨溶液(100ml)中进行氢化。在除去溶剂后，得到20g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝247(C11H16Cl2N2247.17) d.)2-溴-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺氢溴酸盐(III) 将4.9g(20mmol)N-(3，4-二氯苄基)-N-(甲基)丙-1，3-二胺溶解于50ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至-10℃并在该温度下向其中滴加2ml(23mmol)位于12ml二氯甲烷中的溴乙酰溴。将该反应混合物在-10℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌3小时。将二氯甲烷倾泻出来，将残余物与15ml无水乙醇一起搅拌，将沉淀出来的晶体滤出，用乙醇和乙醚洗涤，得到7g氢溴酸盐形式的标题化合物。Mp.141℃。
e.)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-二甲基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺(I) 向0.5g(2.4mmol)5-二甲基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-硫醇(II)在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.7g(5mmol)碳酸钾，然后加入1.1g(2.4mmol)位于10ml二甲基甲酰胺中的2-溴-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺氢溴酸盐(III)。将该反应混合物搅拌3小时，然后将其倾倒到冰-水中。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，将残余物与乙醚混合，将固体物质滤出，得到0.88g标题化合物。Mp.92-93℃。
实施例2-74 表1的化合物是根据实施例1所述的操作来进行制备的。
表1
Ar1＝3，4-二氯苯基X＝-CH2-R1＝-CH3 Y＝-CH2-CH2-CH2-R2＝HZ＝CH2
实施例75 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酰胺 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示1，3-亚丙基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示1-甲基苯并咪唑-2-基。
a.)2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑 (Galy J-P.等人J.Het.Chem.1997，34，6，1781-88) 在冰浴上进行冷却的情况下，向3g(20mmol)2-氯苯并咪唑在30ml水中的溶液中加入9ml 5N氢氧化钠溶液，然后加入3.3ml(34.7mmol)硫酸二甲酯。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，将沉淀出来的晶体滤出，用水洗涤并将其干燥，得到2.8g标题化合物。Mp115-117℃。
b.)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酸甲酯 向1.16g(11mmol)巯基乙酸甲酯在14ml氯仿中的溶液中加入1.2g(12mmol)三乙胺和1.33g(8mmol)2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑在10ml氯仿中的溶液。将该反应混合物在60℃下加热20小时。将该氯仿溶液用水洗涤，用稀硫酸氢钾溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。将残余物用柱色谱进行纯化，用己烷-乙酸乙酯2∶1混合物作为洗脱剂。将沉淀出来的晶体滤出。得到0.52g标题化合物。LC/MS[MH+]＝237(C11H12N2O2S236.29) c.)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酰胺 将0.52g(2.2mmol)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酸甲酯和0.61g(2.5mmol)N-(3，4-二氯苄基)-1H-(甲基)丙-1，3-二胺的混合物在100℃下加热1小时。将该熔化物用柱色谱进行纯化，用氯仿作为洗脱剂。得到350mg油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝451(C21H24Cl2N4OS 451.41) 实施例76. N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示1，3-亚丙基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示6-甲基苯并噁唑-2-基。
a.)6-甲基苯并噁唑-2-硫醇 (Haviv F.等人J.Med.Chem.1988，31，9，1719-28) 将3.7g(30mmol)2-羟基-4-甲基苯胺混悬于50ml乙醇中，向其中加入4.8g(30mmol)O-乙基-黄原酸钾盐并将该混合物在回流条件下加热16小时。除去溶剂，将残余物溶解于水中，用乙酸将其酸化至pH 5，将沉淀出来的晶体滤出，用水洗涤，得到4.3g标题化合物。Mp209℃。
b.)2-氯-6-甲基苯并噁唑 (Haviv F.等人J.Med.Chem.1988，31，9，1719-28) 将4.13g(25mmol)5-甲基苯并噁唑-2-硫醇混悬于40ml甲苯中，缓慢向其中加入6.2g(30mmol)五氯化磷并将该混合物在回流条件下加热16小时。除去溶剂，向将残余物中加入乙醚，将沉淀出来的无机盐滤出，对该醚溶液进行蒸发，得到2.8g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝168(C8H6ClNO 167.594)。
c.)(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酸甲酯 将0.27g(2.6mmol)巯基乙酸甲酯溶解于8ml四氢呋喃中，向其中加入0.132g(3.3mmol)60％氢化钠，将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后向其中加入0.4g(2.4mmol)2-氯-6-甲基苯并噁唑在20ml四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在50℃下搅拌3小时，除去溶剂，将残余物用水和乙酸乙酯进行萃取，将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发得到标题化合物，在不进行纯化的情况下将其用于下一步。LC/MS[MH+]＝238(C11H11NO3S 237.278)。
d.)(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酸 向0.57g(2.4mmol)(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酸甲酯中加入10ml甲醇和4.8ml 2N氢氧化钠溶液并将该混合物在室温下搅拌12小时。除去溶剂，向该残余物中加入水并将该混合物用硫酸氢钾进行酸化。将沉淀出来的晶体滤出，用水进行洗涤。得到0.34g白色晶体形式的标题化合物。Mp144-146℃。
e.)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺 向0.33g(1.5mmol)(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酸在10ml氯仿中的溶液中加入0.15g(1.5mmol)N-甲基吗啉。将该混合物冷却至-10℃，向其中加入0.2g(1.5mmol)氯甲酸叔丁酯并将其搅拌15分钟。然后，向其中加入0.42g(1.7mM)位于3ml氯仿中的N-(3，4-二氯苄基)-N-(甲基)丙烷-1，3-二胺并将该混合物在冷却的情况下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将该氯仿溶液用水和5％硫酸氢钾溶液进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并将其真空蒸发。将所得的油状物用柱色谱进行纯化，得到230mg油状物形式的标题化合物。LC-MS[MH+]＝452(C21H23Cl2N3O2S 452.404)。
实施例77 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺草酸盐 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示1，3-亚丙基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示4-甲基苯并噁唑-2-基。
按照实施例76中所述的操作，由0.44g(2mmol)(4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酸开始并且由产物形成草酸盐。由此得到800mg白色晶体形式的标题化合物。Mp149-150℃。
实施例78 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}苯硫基)乙酰胺 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示1，3-亚丙基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示苯基。
a.)N-(3-溴丙基)(苯硫基)乙酰胺 将0.44g(2mmol)3-溴丙基胺氢溴酸盐溶解于0.16g(4mmol)氢氧化钠在4ml水中的溶液，并在将其在冰-水浴上进行冷却的情况下，向其中加入0.37g(2mmol)苯硫基乙酰氯。将该反应混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。将沉淀出来的晶体滤出并用水对其进行洗涤，得到标题化合物。LC-MS[MH+]＝289(C11H14BrNOS 288.21)。
b.)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}苯硫基)乙酰胺 向0.28g(1.5mmol)(3，4-二氯苄基)(甲基)胺在3ml二氯甲烷中的溶液中加入0.2ml(1.5mmol)三乙胺，然后向其中滴加0.43g(1.5mmol)位于3ml二氯甲烷中的N-(3-溴丙基)(苯硫基)乙酰胺并将该混合物在室温下搅拌4小时。在除去溶剂后，加入水和乙酸乙酯并将该混合物用3×15ml乙酸乙酯进行萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠进行干燥并将其真空蒸发得到标题化合物。LC-MS[MH+]＝397(C19H22Cl2N2OS 397.37)。
实施例79-81 表2的化合物是根据实施例1所述的操作来进行制备的。
表2
Ar1-＝3，4-二氯苯基 X＝-CH2- R1＝-CH3 Y＝-(CH2)n- R2＝H Z＝-(CH2)m-
实施例82-85 表3的化合物是根据实施例1所述的操作来进行制备的。
表3
Ar1＝3，4-二氯苯基X＝-CH2-R1＝-CH3 Y＝-CH(R6)-CH(R7)-CH2-R2＝HZ＝-CH(R10)-
实施例86 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基-硫基)-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}乙酰胺(I) 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示亚乙基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示6-氨基苯并噻唑-2-基。
c.)N-(3，4-二氯苄基)-N-(甲基)乙烷-1，2-二胺 将根据实施例1.a.)制得的N-(3，4-二氯苄基)甲基胺(VIII)(4.8g，25.5mmol)溶解于4ml水中并将其加热至95℃。向该混合物中滴加1.7g(8.5mmol)2-溴甲基胺氢溴酸盐在3ml水中的溶液。将该反应混合物加热2小时，然后，在将其冷却至室温后用固体氢氧化钠饱和。将该水溶液用3×10ml乙醚进行萃取，用硫酸钠进行干燥，将其真空蒸发并用柱色谱进行纯化，用氯仿-甲醇2∶1混合物作为洗脱剂。得到1.9g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝233(C10H14N2Cl2233.14)。
d.)2-溴-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}乙酰胺氢溴酸盐 与实施例1.d.)所述类似地将c.)的N-(3，4-二氯苄基)-N-(甲基)乙烷-1，2-二胺(1g，4.3mmol)用0.94g(4.7mmol)溴乙酰溴进行处理，得到1.45g标题化合物。Mp.162-165℃。
e.)2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}乙酰胺 与实施例1.e.)所述类似地将d.)的2-溴-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}乙酰胺氢溴酸盐(0.22g，0.5mmol)用6-氨基苯并噻唑-2-硫醇(0.09g，0.5mmol)进行处理，得到标题化合物，将其用柱色谱进行纯化，用己烷-乙酸乙酯3∶1，然后2∶1混合物作为洗脱剂。得到0.22g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]455(C19H20Cl2N4OS2455.43)。
实施例87 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-乙基}丙酰胺 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示亚乙基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Z表示亚乙基且Ar2表示6-氨基苯并噻唑-2-基。
d.)2-溴-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}丙酰胺盐酸盐 如实施例1.d.)所述的那样，将实施例86.c.)的N-(3，4-二氯苄基)-N-(甲基)乙烷-1，2-二胺(0.23g，1mmol)用0.19g(1mmol)溴丙酰氯进行处理，得到0.4g标题化合物。LC/MS[MH+]＝367(C13H17BrCl2N2O 368.10)。
e.)2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}丙酰胺 如实施例1.e.)所述的那样，将d.)的2-溴-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}丙酰胺盐酸盐(0.39g，0.96mmol)用6-氨基苯并噻唑-2-硫醇(0.17g，0.96mmol)进行处理，得到标题化合物，将其用柱色谱进行纯化，用氯仿-甲醇15∶1混合物作为洗脱剂。得到0.16g晶体形式的标题化合物。Mp97-100℃。
实施例88 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-硫基)乙酰胺(I) 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示-CH2-CH2-CH(CH3)-基团，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。
c.)N-(3，4-二氯苄基)-N-(甲基)丁烷-1，3-二胺 c/1.)4-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁-2-酮(XI) 将根据实施例1.a.)制得的N-(3，4-二氯苄基)甲基胺盐酸盐(4.2g，19mmol)溶解于10ml异-丙醇中，向其中加入1.8g(60mmol)低聚甲醛和20ml (340mmol)丙酮并将该反应混合物回流10小时。在冷却后，加入15ml水并用40％氢氧化钠溶液将其pH调至10。将该水溶液用3×20ml乙醚进行萃取，将有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂并将残余物用柱色谱进行纯化，用氯仿-甲醇10∶0.5混合物作为洗脱剂。得到3.1g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝260(C12H15Cl2NO 260.17)。
c/2.)4-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁-2-酮肟(XII) 将根据c/1.)制得的4-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁-2-酮(2.6g，10mmol)溶解于25ml异-丙醇中并向其中加入0.7g(10mmol)盐酸羟胺在2.5ml水中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸除异丙醇，将含水残余物用40％氢氧化钠溶液碱化至pH 10并用3×20ml乙醚对其进行萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到2.7g油状物形式的标题化合物。LC/MS [MH+]＝275(C12H16N2Cl2O 275.18)。
c.)[1-N-(3，4-二氯苄基)]-N-甲基丁-1，3-二胺 将根据c/2.)制得的1g(3.6mmol)4-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁-2-酮肟在30ml乙醇氨中在存在0.5g阮内镍催化剂的情况下进行氢化。除去溶剂。得到0.79g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝261(C12H18N2Cl2261.194)。
d.)2-溴-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}乙酰胺氢溴酸盐 根据实施例1.d.)所述的操作将c.)中制得的[1-N-(3，4-二氯苄基)]-N-甲基丁-1，3-二胺(0.3g 1.15mmol)与0.25g(1.26mmol)溴乙酰溴进行反应，得到0.26g标题化合物。LC/MS[MH+]381(C14H19BrCl2N2O＊HBr 463.04) e.)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺 根据实施例1.e.)所述的操作将d.)的2-溴-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}乙酰胺氢溴酸盐(0.46g，1mmol)与0.16g(1mmol)噻唑并[5，4-b]]吡啶-2-硫醇进行反应，得到0.17g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]469(C20H22Cl2N4OS2469.46)。
实施例89-91 表4的化合物是根据实施例88所述的操作来进行制备的。
表4
Ar1＝3，4-二氯苯基 X＝-CH2- R1＝-CH3 Y＝-CH2-CH2-CH(R8)- R2＝H Z＝-CH2-
实施例92 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示-CH2-CH2-CH(CH3)-基团，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示4-甲基苯并噁唑-2-基。
将0.44g(2mmol)(4-甲基苯并噁唑-2-基磺酰基)乙酸溶解于6ml氯仿中并向其中加入0.2g(2mmol)N-甲基吗啉。将该混合物冷却至-10℃，加入0.27g(2mmol)氯甲酸叔丁酯并在搅拌15分钟后向其中加入0.55g(2.11mM)位于3ml氯仿中的N-(3，4-二氯苄基)]-N-(甲基)丁-1，3-二胺。在冷却的情况下将该反应混合物搅拌30分钟并将其在室温下搅拌30分钟。然后，将该溶液用水和5％硫酸氢钾溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥并将其真空蒸发。将所得的油状物溶解于乙酸乙酯中并将其转化成草酸盐。得到700mg白色晶体形式的标题化合物。Mp.108-111℃。
实施例93 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺草酸盐 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示-CH2-CH2-CH(CH3)-基团，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示6-甲基苯并噁唑-2-基。
根据实施例92中所述的操作，由0.4g(1.83mmol)(6-甲基苯并噁唑-2-基磺酰基)乙酸开始，得到367mg白色晶体形式的标题化合物。Mp148-150℃。
实施例94 2-(苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基乙酰胺(I) 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，R1表示甲基，Y表示1，3-亚丙基，R2表示甲基，B表示硫原子，Ar2表示苯并噻唑-2-基。
c.)N-(3，4-二氯苄基)-N，N′-(二甲基)丙-1，3-二胺 将1.5ml(12mmol)N，N’-(二甲基)丙基胺溶解于15ml乙腈和2.5ml(18mmol)三乙胺中，然后向其中滴加1.4ml(10mmol)3，4-氯苄基氯。将该反应混合物在回流条件下加热2小时。将该溶液蒸发，将残余物溶解于二氯甲烷，将不溶的盐滤出，将有机相用水洗涤，用硫酸钠进行干燥，真空蒸发并用柱色谱对其进行纯化。由此得到0.8g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]261(C12H18Cl2N2261.20) d.)2-溴-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基乙酰胺氢溴酸盐 根据实施例1.d.)所述的操作将c.)的N-(3，4-二氯苄基)-N，N′-(二甲基)丙-1，3-二胺(0.8g，3mmol)与0.3ml 3.4mmol溴乙酰溴进行反应，得到0.46g白色晶体形式的标题化合物。Mp.142-146℃。
e.)2-(苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基乙酰胺 根据实施例1.e.)所述的操作将2-溴-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基乙酰胺氢溴酸盐(0.083g 0.5mmol)与0.23g(0.5mmol)苯并噻唑-2-硫醇进行反应，得到0.17g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝468(C21H23Cl2N3OS2468.47)。
实施例95 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[[3-(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基]丙基}乙酰胺(I) 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Y表示1，3-亚丙基，Z表示亚甲基，R1表示甲基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示6-氨基苯并噻唑-2-基。
a.)[3-(3，4-二氯苯基)丙基]甲基胺 a/1.)3-(3，4-二氯苯基)丙醛 在冰冷却下向10ml吡啶和100ml二氯甲烷中加入6.3g(63mmol)三氧化铬并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入1.4g(7mmol)3-(3，4-二氯苯基)丙-1-醇在22ml二氯甲烷中的溶液并将其继续搅拌15分钟。将固体物质滤出，用3×35ml乙醚进行洗涤。将醚母液用3×35ml 5％氢氧化钠溶液、3×35ml 2N盐酸溶液并最后用3×35ml饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并对其进行蒸发，得到1g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝203(C9H8Cl2O 203.07)。
a.)[3-(3，4-二氯苯基)丙基]甲基胺 根据实施例1.a.)所述的操作对a/1.)的3-(3，4-二氯苯基)丙醛(1g，5mmol)进行处理，只是不形成其盐酸盐。由此得到0.8g标题化合物。LC/MS[MH+]＝218(C10H13Cl2N 218.12)。
b.)3-{[3-(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基}丙腈 根据实施例1.b.)所述的操作将a.)的[3-(3，4-二氯苯基)丙基]甲基胺(0.85g，3.9mmol)与0.2g(3.9mmol)丙烯腈进行反应。由此得到0.77g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝271(C13H16Cl2N2 271.19)。
c.)N-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]-N-(甲基)丙-1，3-二胺 如实施例1.e.)所述的那样对b.)的3-{[3-(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基}丙腈(0.77g，2.84mmol)进行处理，得到0.7g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝275(C13H20Cl2N2 275.22)。
d.)2-溴-N-{3-[[3-(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基]丙基}乙酰胺氢溴酸盐 根据实施例1.d.)所述的操作将c.)的N-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]-1-N-(甲基)丙-1，3-二胺(0.27g，1mmol)与0.22g(1.1mmol)溴乙酰溴进行反应，得到0.49g标题化合物，其不能结晶。LC/MS[MH+]＝395(C15H21BrCl2N2O＊HBr 477.06) e.)2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[[3-(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基]丙基}乙酰胺 根据实施例1.e)所述的操作将d.)的2-溴-N-{3-[[3-(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基]丙基}乙酰胺氢溴酸盐(0.31g 0.65mmol)与0.12g(0.65mmol)6-氨基-苯并噻唑-2-硫醇进行反应。在用柱色谱进行纯化后，得到0.05g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝497(C22H26Cl2N4OS2497.51) 实施例96 2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-(甲基)氨基]丙基}乙酰胺(I) 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X表示-CH2-CH2-CH(CH3)-基团，Y表示亚丙基，Z表示亚甲基，R1表示甲基，R2表示氢原子，B表示硫原子，Ar2表示6-氨基苯并噻唑-2-基。
a.)[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]甲基胺 a/1.)4-(3，4-二氯苯基)丁-2-酮 (Rosowsky A.等人J.Med.Chem.1973，16，191-194) 将9.7g(50mmol)3，4-二氯苄基氯和5.5g(55mmol)戊烷-2，4-二酮溶解于50ml甲醇中并将该溶液在回流下加热24小时。在冷却后，在真空下除去甲醇，将残余物用50ml水和3×15ml乙醚进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并将其真空蒸发。将残余物在5Hgmm下在120℃下进行蒸馏。得到5.9g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝217(C10H10Cl2O 217.94)。
a.)[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]甲基胺 根据实施例1.a.)所述的操作对a/1.)的4-(3，4-二氯苯基)丁-2-酮(4.3g，20mmol)进行处理，得到4.2g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝232(C11H15Cl2N 232.15)。
b.)3-{[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基](甲基)氨基}丙腈 根据实施例1.b.)所述的操作将a.)的[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]甲基胺(4.18g，18mmol)与0.96g(18mmol)丙烯腈进行反应，得到4g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝232(C14H18Cl2N2285.21)。
c.)N-[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-N-甲基丙-1，3-二胺 如实施例1.e.)所述的那样对b.)的3-{[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基](甲基)氨基}丙腈(3.15g，11mmol)进行处理，得到0.62g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝289(C14H22Cl2N2289.25)。
d.)2-溴-N-(3-{[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基](甲基)氨基}丙基)乙酰胺氢溴酸盐 根据实施例1.d.)的操作将c.)的N-[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-N-甲基丙-1，3-二胺(0.57g，2mmol)与0.44g(2.2mol)溴乙酰溴进行反应，得到1g标题化合物。LC/MS [MH+]＝408(C17H24BrCl2NO＊HBr 491.09)。
e.)2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-(3-{[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基](甲基)氨基}丙基)乙酰胺 根据实施例1.e.)所述的操作将d.)的2-溴-N-(3-{[3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基丙基](甲基)氨基}丙基)乙酰胺氢溴酸盐(0.2g，0.5mmol)与0.09g(0.5mmol)6-氨基苯并噻唑-2-硫醇进行反应。在用柱色谱纯化后，得到0.09g油状物形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝511(C23H28Cl2N4OS2511.54)。
实施例97 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基)亚磺酰基]乙酰胺 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，Y表示1，3-亚丙基，R1表示甲基，R2表示氢原子，B表示SO-基团，Ar2表示4-甲基苯并噁唑-2-基。
在冰-水冷却下，向0.1g(0.18mmol)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基)硫基]乙酰胺在2ml二氯甲烷中的溶液中加入0.045g(0.2mmol)间-氯过苯甲酸。将该反应混合物搅拌1小时，然后用固体碳酸钾进行中和。将沉淀出来的盐滤出，对该二氯甲烷溶液进行蒸发。将残余物用乙醚结晶，滤出，用柱色谱进行纯化，用氯仿-甲醇9∶1混合物作为洗脱剂。由此得到60mg晶体形式的标题化合物。Mp.155-156℃。
实施例98 N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基)磺酰基]乙酰胺 在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X和Z表示亚甲基，Y表示亚丙基，R1表示甲基，R2表示氢原子，B表示SO2基团，Ar2表示4-甲基苯并噁唑-2-基。
在冰-水冷却的情况下，向0.1g(0.18mmol)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基)硫基]乙酰胺在2ml二氯甲烷中的溶液中加入0.09g(0.4mmol)间-氯过苯甲酸。将该反应混合物搅拌1小时，然后用固体碳酸钾进行中和。将沉淀出来的盐滤出，对该二氯甲烷溶液进行蒸发。将残余物用水结晶，得到晶体形式的标题化合物。LC/MS[MH+]＝484(C21H23Cl2N3O4S 484.41)。
实施例99 用已知方法制备如下组成的片剂 活性组分 40mg 乳糖 35mg Avicel21mg 交联聚维酮3mg 硬脂酸镁 1mg 实施例100 A.)人重组CCR3受体(hr-CCR3)结合试验 用在表达hCCR3受体的重组K562和RBL2H3细胞上进行的嗜酸粒细胞趋化因子结合试验测定了通式(I)化合物的CCR3受体拮抗作用。为了进行试验，使用用放射性碘125I(2200 Ci/mmol)标记的嗜酸粒细胞趋化因子。
在该试验中，将200000个细胞在存在0.11 nM125I-嗜酸粒细胞趋化因子的情况下进行培养，培养37℃下60分钟。试验缓冲液的组成RPMI-1640培养基，pH＝7.6(GIBCO)，[包含80mg CHAPS，500BSA(无蛋白酶)，100mg明胶，3ml 25mM位于100ml RPMI中的HEPES]。将试验化合物溶解于DMSO中，将储备溶液用试验缓冲液稀释。最终的DMSO浓度不高于1％。该试验是在深孔板中进行的。将这些细胞用试验化合物培养15分钟，然后加入进行了标记的嗜酸粒细胞趋化因子。在存在200nM未标记的嗜酸粒细胞趋化因子的情况下测定非特异性结合。在培养1小时后，加入500μl包含0.5M NaCl溶液的冰冷的试验缓冲液。通过在板式离心机(JUAN)中在3600g下离心6分钟来终止该反应。通过将该板在倒置位置旋转来倾倒出上清液。用薄纸吸去剩余的小滴。为了溶解，向该小丸中加入200μl 0.5M NaOH溶液。使其在室温下溶解1小时后，在γ计数器(1470Wizard，Wallac)上对150μl溶解的溶液中的放射性进行计数。
该溶液的放射性与细胞的受体数、结合的125I-嗜酸粒细胞趋化因子的量和所试验拮抗剂的活性直接成比例。
以总结合和非特异性结合之间的差的形式来计算特异性结合。由特异性结合和存在拮抗剂分子时测得的结合来计算化合物的活性。
用IC50值来表征化合物的活性。
B.)hCCR3-RBL和hCCR3K562细胞中Ca2+动员的研究 将HCCR3-K562和hCCR3-RBL2H3细胞以40000个细胞/孔(微量培养板的一个孔中的细胞数目)的密度培养24小时。用钙指示剂染料(CalciumPlus试验试剂盒，分子装置)对这些细胞进行洗涤和负载。在进行负载的同时，将这些细胞在存在染料的情况下培养60分钟。所述染料是荧光钙指示剂，其灵敏地指示细胞内钙浓度。细胞内钙浓度与样品的荧光信号直接成比例。该实验是在BMG NOVOSTAR装置中在激发波长和发射波下进行的。
在该实验中所用的选择性激动剂是 嗜酸粒细胞趋化因子 嗜酸粒细胞趋化因子-2 嗜酸粒细胞趋化因子-3 RANTES 在加入所述选择性激动剂后，这些细胞中的细胞内钙浓度显著增加，可以在荧光信号的帮助下对其进行监测。在该实验中，所用激动剂的浓度是与可达到的最大信号相比，引起75％钙信号的浓度。
在激动剂处理前15分钟加入拮抗剂。
在该过程进行期间，对荧光信号的变化监测30秒。
将加入激动剂后最大信号的强度与加入相同激动剂但是不存在抑制剂情况下获得的钙信号进行比较。
用IC50值来表征化合物的活性。
根据试验A和B，发现通式(I)的化合物有生物学活性。最有效化合物的IC50值范围为0.5nM至500nM。在这些化合物中，尤其有利的分子具有0.5nM至15nM的IC50值。
权利要求
1.通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶剂化物，
其中
B 表示硫原子或-SO-或-SO2-基团；
Ar1表示苯基或萘基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、卤素原子、直链或支链C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代；
包含一或二或三个氮原子、或两个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个氧原子或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环或其苯并类似物，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、卤素原子、直链或支链C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基的取代基所取代；
X和Y独立地表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基；
Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苯基取代的直链C1-4亚烷基；
R1和R2独立地表示氢原子或直链或支链C1-4烷基；
Ar2表示苯基、苄基、噻吩基或呋喃基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或芳烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、C1-2亚烷二氧基或卤素原子的取代基所取代；
包含一、二、三或四个氮原子、或两个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、1，4-亚丁基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或芳烷基取代的氨基、三氟甲基、C1-4羟基烷基、任选地被一个或多个直链或支链C1-4烷基、卤素原子或苄氧基取代的苯基、任选地被一个或多个直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基或卤素原子取代的苄基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、其中R3表示直链或支链C1-4烷基的-CO-O-R3-烷氧基羰基、其中R4表示直链或支链C1-4烷基的-NH-CH2-CO-O-R4、其中R5表示直链或支链C1-4烷基的-C6H4-NH-CO-R5、氧代基的取代基所取代；
这些5-或6-元杂环的苯并类似物，其中其苯环可任选地进一步被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或芳烷基取代的氨基、卤素原子、磺酰基、氨磺酰基的取代基所取代；
与包含一或两个氮原子的6-元杂芳环稠合的包含一、二或三个氮原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、被一或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苄基取代的氨基、1-(C1-4-烷基羰基)-2-苯基乙基的取代基所取代；
条件是如果B表示-SO2-基团并且Ar1、X、Y、R1、R2和Ar2的含义如上面所定义，则Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基。
2.如权利要求1所述的通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶剂化物，其中
B表示硫原子、-SO-或-SO2-基团；
Ar1表示任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基；
X和Y独立地表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基；
Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苯基取代的直链C1-4亚烷基；
R1和R2独立地表示氢原子或直链或支链C1-4烷基；
Ar2表示苯基；或
包含一、二、三或四个氮原子、或两个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-或6-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、C3-6环烷基、1，4-亚丁基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4羟基烷基、任选地被一个或多个直链或支链C1-4烷基、卤素原子或苄氧基取代的苯基、任选地被直链或支链C1-4烷氧基或卤素原子取代的苄基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、其中R3表示直链或支链C1-4烷基的-CO-O-R3-烷氧基羰基、其中R4表示直链或支链C1-4烷基的-NH-CH2-CO-O-R4基团、其中R5表示直链或支链C1-4烷基的-C6H4-NH-CO-R5基团、氧代基团的取代基所取代；
这些5-或6-元杂环的苯并类似物，其中其苯环可任选地进一步被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、C1-2亚烷二氧基、氨基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的氨基、卤素原子、磺酰基的取代基所取代；
与包含一或两个氮原子的6-元杂芳环稠合的包含两个或三个氮原子、或一个氮原子和一个氧原子、或一个氮原子和一个硫原子的5-元杂环，其任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、被一个或两个相同或不同的直链或支链C1-4烷基或苄基取代的氨基、1-(C1-4-烷基羰基)-2-苯基乙基的取代基所取代；
条件是如果B表示SO2基团且Ar1、X、Y、R1、R2和Ar2的含义如上面所定义，则Z表示任选地被一个或多个相同或不同的直链或支链C1-4烷基取代的直链C1-4亚烷基。
3.如权利要求1-2所述的化合物，选自
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-二甲基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-二甲基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噁唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲氧基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(1，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺；
2-(苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(苯并噁唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-乙基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-乙基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-异丙基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(5-异丙基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(5-苄基氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁基}-乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-丁酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(喹唑啉-2-基硫基)乙酰胺；
2-(5-苄基氨基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{2-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]乙基}-乙酰胺；
3-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-丙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苯基)丙基](甲基)氨基]丙基}乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丁基}-乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫基)乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-2-甲基丙基}乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-N-甲基乙酰胺；
(+)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺；
(-)N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]-1-甲基丙基}-2-(6-甲基苯并噁唑-2-基硫基)乙酰胺；
2-(6-氨基苯并噻唑-2-基硫基)-N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}丙酰胺；
N-{3-[(3，4-二氯苄基)(甲基)氨基]丙基}-2-(4-甲基苯并噁唑-2-基)亚磺酰基]乙酰胺；
以及其盐、溶剂化物、异构体以及其盐和溶剂化物.
4.制备其中B、Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2的含义如权利要求1中所定义的通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物、异构体的方法，其特征在于
a.)将其中Ar1、X、Y、Z、R1和R2具有权利要求1中所定义的含义且Hal表示卤素原子的通式(III)的卤素化合物
与其中B和Ar2的含义如权利要求1中所定义的通式(II)的化合物进行反应，
HB-Ar2
(II)
或者
b.)将其中Ar1、X和R1的含义如权利要求1中所定义的通式(VIII)的胺
与其中Y、R2、Z、B和Ar2具有权利要求1中所定义的含义且Hal表示卤素原子的通式(XVI)的卤素化合物进行反应，
或者
c.)将其中Ar1、X、Y、R1和R2具有权利要求1中所定义的含义的通式(V)的二氨基化合物
与其中Ar2、Z和B具有权利要求1中所定义的含义且W表示卤素原子、羟基、其中R11表示C1-4-烷基的-OR11基团或其中Z、B和Ar2的含义如权利要求1中所定义的-O-CO-Z-B-Ar2基团的通式(XVII)的羧酸衍生物进行反应，
并且
如果需要的话，用已知的方法将由此获得的通式(I)化合物的取代基转化成式(I)中定义的另一种取代基和/或将所得的通式(I)转化成其盐或溶剂化物，或者将其从其盐或溶剂化物形式中释放出来和/或将其拆分成其光学活性异构体，或者将其光学活性异构体转化成外消旋化合物并且如果需要的话将其结构异构体彼此分离。
5.如权利要求4的a.)或b.)所述的方法，其特征在于该反应是在存在碱的情况下进行的。
6.如权利要求4的c.)所述的方法，其特征在于就通式(XVII)的化合物而言，使用适宜的酰氯并且该反应是在存在碱的情况下进行的。
7.如权利要求4的c.)所述的方法，其特征在于就通式(XVII)的化合物而言，将适宜的酸与通式(V)的胺在存在活化剂的情况下进行反应。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于就活化剂而言，使用二环己基碳二亚胺、新戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、羰基二咪唑、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐。
9.药物制剂，其特征在于其包含一种或多种其中B、Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2具有权利要求1中所定义的含义的通式(I)的化合物和/或其盐、溶剂化物或异构体或其盐或溶剂化物和一种或多种制药工业中所用的赋形剂。
10.如权利要求9所述的药物制剂，其特征在于其包含一种或多种如权利要求3所述的化合物作为活性组分。
11.其中B、Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2具有权利要求1中所定义的含义的通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶剂化物用于制备治疗其中CCR3受体在该疾病的发展中起一定作用的病症的药物的应用。
12.如权利要求11所述的其中B、Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2具有权利要求1中所定义的含义的通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体以及其盐和溶剂化物的应用，用于制备治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、变应性结膜炎、多发性硬化、克罗恩病、HIV-感染和与AIDS有关的疾病之类的病症的药物。
13.一种治疗或预防受体CCR3在其中起作用的疾病在患者中发展的方法，其包括给所述患者施用药物有效量的如权利要求1所述的化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病是哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、湿疹、炎性肠病、溃疡性结肠炎、变应性结膜炎、多发性硬化、克罗恩病、HIV-感染和与AIDS有关的疾病。
15.通式(III)的化合物，
其中Ar1、X、Y、Z、R1和R2具有权利要求1中所定义的含义且Hal表示卤素原子。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的CCR3受体配体(其有利地是拮抗剂)以及其盐、溶剂化物和异构体、包含其的药物组合物、通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体的应用、通式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和异构体的制备以及通式(III)的新中间体。
文档编号C07D498/04GK101268043SQ200680035006
公开日2008年9月17日 申请日期2006年9月19日 优先权日2005年9月22日
发明者L·T·纳吉, A·帕普内贝尔, Z·卡布依, P·奥劳尼, S·巴托里, V·鲍尔塔内博多尔, M·瓦尔高, G·弗尔兰兹, E·米库什, K·乌尔班-绍宝, J·瓦尔格内塞赖迪, T·绍博, E·沃尔茨 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司