取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：：取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物作为活性成分的药物組合物。尤其是，本发明涉及一类新的取代的杂环化合物，它们用于治疗病理现象，包括速激肽系统，例如疼痛(D.Regoli等，LifeSciences,1987，40,109-117)、过敏和炎症(J.E.Morlay等，LifeSciences,1987,41，527-544)、循环机能不全(J.Losay等，1977，SubstanceP，VonEuler，I.S.andPer爾ed.,287-293，RavenPress,NewYork)、胃肠道疾病(D.Regoli等，TrendsPharmacol.Sci.,1985，6，481-484)、呼吸系统疾病(J.Mizrahi等，Pharmacology,1982，25，39-50)、神经疾病和神经精神疾病(C.A.Maggi等,J.AutonomicPharmacol.，1993,13，23-93)，所治疗的疾病即不限于上述疾病也不排除上述疾病。
背景技术：
：近年来，对速激肽及其受体进行了许多研究。速激肽遍及中枢神经系统和外周神经系统。已经识别出速激肽受体，并将其分成三类NKi、NK2、NK3。物质P(SP)是NKi受体的内源配体，神经激肽A(N1CA)是NK2受体的配体，神经激肽b(Mb)是NK3受体的配体。已经鉴别出NKi、NK2和NK3受体为不同的种类。C.A.Maggi等的评论着眼于速激肽受体及其拮抗剂，并且给出了大量药理学研究以及在人体治疗中的应用(J.AutonomicPharmacol.，1993，13，23-93)。在对NKi受体特异性的拮抗剂中可以提及下列非肽化合物CP-96345(J.Med.Chem.,1992，35，2591-2600)、RP-68651(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991，88，10280—10212)、SR140333(Curr.J.Pharmacol.，1993，250，403-413)。对于NK2受体来说，非肽选择性拮抗剂SR48968已有详细描述(LifeSci.，1992，50,PL101-PL106)。至于NK3受体，已经描述了和些非肽化合物对大鼠和豚鼠脑的NK3受体具有亲和性(FASEBJ.，1993，7(4)，A710-4104);也描述了肽类拮抗剂[Trp7，Mla8]NKA对大鼠NK3受体具有弱特性性(J.AutonomicPharmacol.,1993，13，23-93)。专利申请EP-A-336230描述了肽衍生物，它们是适用于治疗和预防哞喘的物质P和神经激肽A拮抗剂。国际专利申请WO90/05525、WO90/05729、WO91/09844和W091/18899和欧洲专利申请EP-A-0436334，EP-A-0429446和EP-A-0430771描述了物质P拮抗剂。欧洲专利申请EP.-A-0474561、EP-A-512901、EP-A-515240、EP-A-559538和EP-A-591040也涉及了神经激肽受体拮抗剂。
发明内容现在发现了新的取代的杂环化合物，它们是神经激肽受体拮抗剂。因此，本发明一方面涉及式I化合物及其适当的与无机酸或有才几酸的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中-A是选自下列基团的二价基团:Ai)-O-CO-A2)-CH2-0-CO-A3)-0-CH2-CO-A4)-0-CH2_CH2-A5)-綠i)-CO-A6)-N(Ri)-CO-CO-A7)-N(Ri)-CH2-CH2-A8)-0-CH2-其中Rl是氢或(C1-C4)-烷基;-m是2或3;Am—(CH上(^—CH2-N-TAr，-An是未取代的苯M絲选自卣原子、羟瓜(C广C4)-MA^(Ci"C4)-三氟甲^亚甲l^fr^的取M—取代或多取代的笨l所迷取代基可以相同或不同；未取代或者被卣原子取代的塞呤l未取代或^Nfc卤原子取代的苯并漆吩&未取代或者被卣原子取代的萘l未取代或者被(Ci-C4)-^SiL节基N-取代的W^;^^代或M卣原子取代的咪哇&未取代或:lh故g原子取代的牝1^或者^^&;-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基团；如果A是选自"O-CH2-CH2-、-N(Ri)-CH2-CH2-和-0-CH2-的基团，T还可以;I:-CO-B-Z基团；-B是一个键或是亚甲基-Z是任意取代的一、二或三环芳香基或杂芳香^;以及i-或者下式的基团Arai其中Jl是11-或者下式基团其中-Ar2是畎^^&;未取代的苯戯者被选自卣原子、羟基、(C广C4)-烷氧基、(C广C4)-烷基、三氟甲基、硝基和亚甲t氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩&嘧啶&或者未取代或者被(C广C4)-娱羞取代的咪唑基；以及-"是氢；(C广C7)-烷基；苄基；甲fiU主；或者(C广C》-^&羰l12-或下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中-Ar2如上所定义；-n是0或l;以及-R3是选自下列的基团(1)氲；(2)(Ci-C7)-(3)甲睡(4)(C广C7)—絲羰基(5)涵(6)-(CH2)q-OH;(7)-(CH2)q-0-(C广C7)-絲；(8)-(CH2)q-0CH0;(9)-(CH2)q-OCOR丄7;(10)-(CH2)q-0C0MH-(C广C7)-(11)-NR4R5;(12)-(CH2)q-NR6C(:Wi)R7;(13)-(CH2)q-NR6COOR8;(14)-(CH2)q-NR6S02R9;(15)-(CH2)q-服6C(-Wi)NRK)Rn;(16)-CH2-NRi2Ri3;(17)-CH2-CH2-NRi2Ri3;(18)-C00I1;(19)(C广C7)-烷氧#炭基；(20)-C(,)NR!oRi〗；(21)-CH2-围i;(22)(C广C7)-烷氧羰基甲基；(23)-CH2-C(=Wi)NR10R11;(24)-O-CH2CH2-OR18;(25)-NR6CO缀19;(26)-CO-NR20-NR21R22;(27)-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的派咬环碳原子之间形成双键；-q是0、1或2;-Wi是氧原子或磁^原子；-R4和R5彼此独立地为氢或(C广C力-R5也可以是(C3-C7)-环坑基—基、苄M苯l或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、派咬、吗朱硫代吗《全氲化吖庚因和艰噪，其是未取代的或是在4-M(C广C4)-^S^代；-R6是氲或(C广C7)--R7是氬；(Cl-C7)-乙烯l笨l节^4晚1^未取代的或M一个或多个甲J4又代的(CrC7)-环M^;吹喃基噻吩;&;吡咯l或咪-或者R6和R7—起为-(CH2)p-基团；-p是3或4;-R8是(C广C7)-^i^苯^;-R9是(C广C7)-烷基；游离的或者被一个或两个(C广C7)-娱基取代的氨^;或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基卣原<snr^n叫子、(C广C7)-三氟甲l(Q-C7)-烷^J^(C广C7)-烷ft^1(C广C7)-)^^lti^、硝^游离的或;^一个或两个(C工-C7)-MJ^代的g所述取代基可以相同或不同；-RlO和Rll彼此独立地为氪或(Ci-C7)-Rll也可以是(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基甲基、羟基、(Ci-C4)-烷M、苄M苯基或者RlO和Rll与它们键合的氮原子"^形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、处咯烷、艰咬、吗氛硫代吗啉和全氲化吖庚因；—Rl2和Rl3彼此独立地为氬或(Cl-C7)-^;Ri3也可以是(C3-C7)-环烷基甲WL千泉-Rl7是(Ci-C7)-i^未取代的或扭一个或多个甲&^代的(C3"C7)-环-Rl8是氢；(C广C7)-;^;甲^(C广C)-絲羰l-Rl9是(C广C4)-烷争基-K20是氢或(C广C7)-烷&;-R21和R224皮此独立i也为氬或(C广C7)--或者R2i和R22与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自欢咯烷、派咬和吗啉；一R23是氢或(C广C7)-龍&以及-R24和R25彼此独立地为氢或(C广C7)-^;R25也可以是甲^或(Ci-Cy)i3-或下列基团其中-R3如上所定义；-Rl4是(C广C7)-烷基或(C3-C7)-环^;如果R3是氲，R14也可以是-CONIh5Hi6基团，或者如果R3是氢、氰基、M、(C广C7)-烷氧羰^-CHVi)NRioRn,Ri4也可以是-NR15Rl6基团；以及-Rl5和Rl6彼此独立地为(Ci-C7)-;^J4或者R15和Ri6与它们lt合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、化咯烷、^1^1、吗t辟u代吗啉和全氲化吖庚因；ii-或下式的Am2基团X〇其中J2是iil-或者下式基团:AiyN-CH-其中-Ai"3是未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的笨基卣原子、羟基、(Q"C4)-烷^(C广C4)-烷基和三氟甲基所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上对^所定义；ii2-或者下式基团Ar3-(CHj)n-CH-其中-An如上所定义；-n是0或1;-Q是(C广C6)-鍵J主或节基，所述取代基或者在轴向位置，或者在平伏位置;以及-XG是阴离子；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中-Ar2如上所定义；-n是.0或l;以及-X0是阴离子；iv-或者下式的An14基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中-Ar2如上所定义；-n是0或1;以及-xQ是阴离子.化合物中的Am是Ara2时的轴向和平伏异构体。尤其是，基团Z可以是未取代的笨基或者可以含有一个或多个取代基的苯基。如果Z是苯1它可以是一取代或二耳又代的，特别是在2，4-位，也可以是例如在2，3-、4,5-、3，4-或3，5-位；苯基也可以是三取代的，特别是在2,4，6-位，也可以是例如在2，3,4-、2，3,5-、2，4，5-或3,4，5-位，四取代的，例如在2，3，4，5-位，或者是五耳又代的。基团Z也可以是双环芳香l例如1-或2-萘&或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚1其中一个或多个键可以被氢化，对于所述基团来说它可以是未取代的或者任意地含有一个或多个取代基例如烷基、笨l羟:^氧代、^a^J^烷^JH赋g卤素、烷fl^4或三氟甲l其中娱J^是C广C4)^&。基团Z也可以是^fe^吲^^吲^>咪1^笨并咪*苯并三i苯并吹喃l苯并蓉哈l笨并噻哇l苯并异嚷喳基、喹啉基、异^frl笨并《#^、苯并异碌、峻基、苯并逸秦基、笨并二喔i异《#^苯并吡喻l漆^&^蓉汾l吹喃l畎喃l色烯基、异苯并呋喃基、晚咯l-tb^晚溱基、嘧#、峻嚷l中氮茚l2，3-二氮杂萘1喹哇啉l吖^S^异瘙^异苯并二氢他喃M笨并二氬钍喃^其中一个或多个双键可以被氲化，所述基团可以是未取代的或者任意地含有一个或多个取代l例如M^苯基、*、羟g、羟基、烷基羰^A^、烷氧羰M辟u代烷基，其中M^是C广C4特别是本发明涉及式(I)化^，其中-Z是Z、并且是-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的笨基卤原子；三氟甲l鞋&硝&未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C广C4)-烷基、羟基或(C广C4)-烷g—取代或多取代的苯l所迷取代基可以相同或不同；未取代的或春波(C广C4)-M—取代或多取代的^^苄#^;4(C广Cio)-:fei4未取代的或^故甲基一取代或多取代的(C3-C8)-环(Ci-CiO)-烷^&;未取代的或;|*甲基一取代或多取代的((:3《8)-环烷frS;统在(C广Ck))-^>^&甲统^A(c广C6)-娱l^羰絲；甲缺#^(Ci-C6)-烷基羰^tJ4笨甲跣#*(C广C4)-烷氧g(C3-C7)-环烷氧羰l(C3-C7)-环娱J^羰l未耳又代的或者被(Ci-C4)-烷基一取代或二取代的氨基甲St4;未取代的或者在3-佐陂(C广C4)-;^或(C3-C7)-环M—取代或二取代的^;以及(吡咯烷-1-基)羰^#^所述取代基可以相同或不同；-未取代的或者被卣素、三氟甲基、(C广C4)-、羟M(C广C4)-烷M一取代或多取代的萘l或者-畎嚏基、噢喻基、吲*、4^fr基、笨并汆喻M咪峻基。可以形成除季铵盐"卜的式(I)化^b的盐.这些盐包括可以适当分离或结晶式(I)化^;的、与无机酸和有减的盐，例如苦味酸盐、草酸盐或M活性酸盐，例如扁挑酸盐或樟脑磺酸盐，以及形成可药用盐的与无机酸和有机酸的盐，例如盐酸盐、氲溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氲盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、^酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐或对甲树酸盐。阴离子x8是那些通常用于成盐的季铵阴离子，优选氯、溴、捵、乙酸礼硫酸ii^甲磺酸根、对甲^#酸#酸根离子-优选使用可药用阴离子，例如氯、甲磺酸4MlM酸l在本说明书中，^ii烷^&是直m支链的；卤原子是氯、溴、氟或碟原子。在z-笨基的取代基中，(c广c10)-;^^是指例如甲l乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正戊基、己基或正己基、庚基或正庚基、辛基或正辛基、壬基或正壬基、癸^^^&任意地被甲M代的(C3-C8)-环娱^^是指例如环丙l环丁基、环戊基、l-、2-或3-甲Jjt不戊基、环己基、l-、2-、3-或4-甲基环己l环庚^il环辛&;(c广c10)-烷M^是指例如甲氡基、乙tt、正丙氧基、异丙g、正丁氧基、异丁氧基、仲丁^^叔丁氧基、戊M、己M^庚氧基、壬M^或癸^&;任意地被甲&^代的(C3-Cs)-环烷氧基是指例如环丙氧基、环—己tt、l-、2-、3-或4-甲基环己g环庚IU^或环辛M4(Cl-Ci0)-烷碌tJ^是指例如甲减基、乙^1^正丙^4、异丙磁l正丁硫l异丁疏基、仲丁磁基、叔丁硫基、；X^基、己磁基、庚硫基、壬^^基或癸裙u&;(Ci-C6)-娱^Jti^^是指例如乙酰g、丙酰氧基、丁跣氧基、戊酰M^己酰氧基或庚酰氧基；(Ci-C6)-烷基羰M基是指例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、己跣M或庚酰氨基；(c广c4)-烷氧羰基是指例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基;以及(C3-C7)-环烷氧羰基是指例如环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰M环庚氧羰基。优选的是，基团Z是未取代的或者被下列基团一取代或多取代的笨基卤原子(尤其是氯.H^碘原子)、三氟甲l(Ci-C4)Hfe^羟基或(Ci-C4)-烷M^未取代的或者被下列基团一取代或多取代的萘基'卣原子、三氟甲l(Ci"C4)-i^^WUC纩C4)-烷,论1^塞呤^;吲^*;镇基笨并蓉缝或咪樣按照本发明，优选那些下列式I化^#及其适当的与无机酸或有机酸的盐，其中-A是选自下列基团的二价基团-0-C0-A2)~CH2-0-C0-A3)-0-CH2-C0-A4)-0-A5)-NO^-CO-As)-N(R工)-C0-C0-A7)-N(R丄)-CH2-CH2-其中-Rl是氢或(C广C4)-以及-Ara是i-或者下式的基团A呵其中Jl是i广或者下式基团Ar2-N-CH-其中-Ar2是吡^;未取代的笨^者被选自卤原子、羟基、(d-C4)-烷氧基、(Ci"C4)-M和三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以相同或不同；以及-R2是氢；(Ci-C7)-^S;节l甲^&或者(Ci-C7)-^M^;i2一或下式基团其中-Ar2如上所定义；-n是0或1;以及-R3是氬；(C广C7)-M^;甲^&;(C广C4)-^&羰l-(CH2)q-0H;(C广C7)—;^~0—(CH2)q-；H00C—(CH2)(C广C7)-^~COO-(CH2)q—;(C广C)-烷基-NHC00—(CH2)q-;-NR4R5;-(CH2)q-NR6C0R7;-(CH2)q-NR6COOR8;—(CH2)q—NH6SO2R9;-(CH2)q-NR6CONR10Ru;-CH2-NR12R13;-CH2-CH2-NR12R13;(C广C力-烷M^&4-CONR^Ru;羧曱l(C广C7)-烷^^基甲基-CH2-CONRioRl1;或者2-^^缘哇-4-其中M是游离的或a—个或两个(Ci-C7)-M^l代；-或者R3在其被键合的碳原子和wJfc邻的派咬环^^子之间形成双键；-q是0、l或2;-R4和R5彼此独立地为氢或(Ci-C7)-R5也可以是(C3-C7)-环烷基甲基、卡^笨^;或R4和R5与它们lfe合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、派咬、吗水辟^代吗啉和全氢化吖庚因；-R6是氢或(Ci-C4)-fe&;-R7是氢；(Ci-C7)-;^&;乙烯基苯基千基"比咬l未取代的或者被一个或多个甲J4又代的(C3-C7)-环M^-或者R6和R7—起为-(CH2)p-基闭；-P是3或4;-R8是(C-C7)-M^笨基；(R3-R9是(Ci-C7)-^;游离的或;^t一个或两个(C广C7)-it^L代的^A或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基卣原子、(Ci"C力-1三氟甲l(C广C7)-烷ftJ^(Ci"C7)—(Ci"C7)-;^tS^氧、g硝基和游离的或:^一个或两个(Ci-C7)-^^代的^^所述取*可以相同或不同；-RlO和Rn彼舰立地为氬或(Ci-C7)-J^J4Ru也可以是(C3-C7)-环烷基、(C3-C)-环烷基甲l羟基、(Ci-C4)-烷M、苄M苯l或者Rl0和Rl1与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁t呔咯烷、派咬、吗t硫代吗啉和全氪化吖庚因；以及一Rl2和Rl3彼此独^J也为itJUCi-C7)-;^;Ri3也可以是(C3^7)-环烷i3-或下列基团其中-R3如上所定义；-Ri4是((^-(:7)-;^或((:3-(:7)-环坑&如果r3是氢，r14也可以是-CONR15R16基团，或者如果R3是氰基、羧基、(C纩C7)-烷氧羰基或-CONR10Rn,Ri^也可以是-NRul^6基团；以及-Rl5和Rl6彼此独立地为(C广C7)-M^;或者Rl5和Rl6与它们^合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自^杂环丁烷、他咯烷、派嚏、吗#^硫代吗啉和全氬化吖庚因；ii-或下式的Am2基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中J2是ii广或者下式基团:其中-Ar3是^_代的或;^逸自下列基团的取代基一取代或多取代"苯基卣原子、(Ci~C4)-^^(Ci-C4)-:fe&和三氟甲l所述取M可以相同或不同；以及-R2如上对Ji所定义；"2-或者下式基团其中士3如上所定义；-n是0或1;-Q是(C广C6)-;^或苄基所迷取^f^l者在轴向位置，或者在平伏位置;以及-xe是阴离子；iii-或者下式的Am3基团Ai3-(CH^-CH-其中-Ar2如上所定义;-n是0或l;以及-X0是阴离子；iv-或者下式的Am4基团其中:-Ar2如上所定义；-n是0或1;-XG是阴离子；一m是2或3;-Ar是未取代的苯M者被选自卤原子、羟基、(C广C4)-烷氧基、(C广C4)-^和三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以相同或不同；銮哈&笨并塞吩t萘l或者未取代或者被(C广C4)-M^或苄基N-取代的吲^&;-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2#-C(C6H5)3的基团；如果A是选自-O-CH2-CH2-和-N(Ri)-CH2-CH2-的基团，T还可以是-CO-B-Z基团；-B是一个键或是亚甲^;并且-Z是-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基卤原子；三氟甲&#A羟l滩&;未取代的或者被卤素、三氟甲l(C广C4)-仗基、羟基或(C广C4)-烷氧基一取代或多取代的苯l所述取代基可以相同或不同；未取代的或者被(Ci-C4)-M—取代或^L代的^A苄^J^(Ci-C10)-未取代的或:^甲基一取代或多取代的(C3-C7)-环^t&;(C广C10)-烷M^未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C7)-环烷氧基；巯&;(C广C10)-fe^^;(C广C6)-^t&羰M/'(C-C6)-^S^羰M^;笨甲酰氨基；(C广C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-环烷基羰秦；未取代的或者被(C广C4)-烷基一取代或二取代的甲酖氨l未取代的或者在3-做(Ci-C4)-^il(C3-c7)-环錄一取代或^^代的J^;以及(nh咯烷-1-基)#^#^所述取M可以相同或不同；-未取代的或春波卤素、三氟甲l(C纩C4)-鞋基或(Ci-C4)-M^J^一取代或多取代的萘l或者-^■fc^嚷哈l吲^i^苯并塞喻M咪^^还优选下列那些式(i)化^及其适当的与无机酸或有机酸的盐，其中-A是选自下列基团的二^^基团Al)-0~C0-A2)"CH2-0-C0-A3)-0-CH2-C0-A4)-0-CH2-CH2-A5)-,)-CO-A6)-,)-CO-CO-A7)-N(Ri)-CH2-CH2-其中Rl是氢或(C广C4)-M&;-m是2或3-，-Aq是未取代的笨絲狄选自卤原子、衮l(C广C4)-烷ft^(Ci-C4)-、三氟甲基和亚甲^^g的取代基一取代或多取代的苯l所迷取代基可以相同或不同；未取代或春陂卣原子取代的嚷哈基未取代或^t卤原子取代的笨并^^^&;未取代或^t卤原子取代的萘^;未取代或者被(C广C4)-^&^节基N-^L代的丐1^J4未取代或^t卣原子取代的咪哇未取代或者被卤原子取代的晚1^或者^^S4-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6Hs)3的基团；如果A是选自-0-CH2-CH2-和-N(Ri)-CH2-CH2-的基团，T还可以是-CO-B-Z基团；-B是一个键或是亚甲l4-Z是任意取代的一、二或三环芳香基或杂芳香基；以及-Am是i-或者下式的基团Atq其中Jl是il-或者下式基团其中-Ar2是吡咬^;未取代的笨M;lNt选自卤原子、雍l(Ci-C4)-烷^^(Ci-C4)-M^三氟甲t确S^亚甲^M的取代基一取代或多取代的笨基所述取代基可以相同或不同；漆吩基；嘧^&;或者未取代或者被(C广C4)-)^^代的咪^&以及-R2是氢；(C广C7)-)^;苄l甲Sfe&;或者(C广C7)-^&羰^;i2-或下式基团其中-A"如上所定义；-n是0或l-，以及-R3是选自下列的基团(1)氬.，(2)(C!-C7)—(3)甲!55ti^(4)(C广C7)-緣tt;(5)氰l丫\(6)-(CH2)q-0H;(7)-(CH2)q"0-(Ci—C7)—錄；(8)-(CH2)q-OCHO;(9)-(CH2)q-OCORi7;(10)-(CH2)q-0C0NH-(Ci-C7)-)^i4(11)-NR4R5;(12)—(CH2)q-NR6C(-^)R7;(13)-(CH2)q-NR6COOR8;(14)-(CH2)q-NR6S02R9;(15)-(CH2)q-服6CH^顺oRu;(16)-CH2-NRi2Rl3;(17)-CH2-CH2—NR12Rl3;(18)-C00H;(19)(C广C7)-烷^^基(20)-CHV丄)NIUoRu;(21)-CH2-C00H;(22)(C广C7)-烷氧羰基甲&;(23)-CH2-C(-Wi)NRioRn;(24)-0-CH2CH2-OR18;(25)-NR6COCORi9;(26)-co-NR20-服21R22;(27)气5-或者R3在其被键合的碳原子和wfc邻的派咬环碳原子之间形成双魄-q是0、l或2;-Wi是ft^子或^^f、子；-R4和R5彼此独立地为氲或(Ci-C)-;^;R5也可以是(C3-C》-环貌基甲l节J^苯l或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、派咬、吗t硫代吗#>全ii/f七吖庚因和旅溱，其是未取代的或^^4-皿(Ci-C4)-M^代；-R6是氢或(C广C4)-)^&-R7是氬；(C广C7)-)^;乙烯&笨&,l吼^&;^fL代的或者被一个或多个甲^^代的(C3-C7)-环^;吹响基嚷哈^;晚咯^或咪-或者R6和R7—起为-(CH2)p-基团；-p是3或4;-Rg是(C广C7)-tt^苯基；-R9是(C广C7)-游离的或綠一个或两个(C!-C7)-)^^代的^A或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的笨基卣原子、(C广C7)-三氟甲l幾基、(C广C7)-烷g、^&、(C广C力-烷氧羰基、(Ci-C7)-)^^g氧、硝基和游离的或:^一个或两个(Ci-C7)-itl^L代的^J^所述取代基可以相同或不同；-R10和Ru彼此独立地为氢或(Ci-C7)-貌&;Ru也可以是(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基甲基、羟基、(C广C4)-烷氧基、苄^苯_^或者Rio和Rn与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、派咬、吗《硫代吗啉和全氲化吖庚因；-R12和R13彼此独立i也为氲或(C广C7)-*tt;R13也可以是(C3-C7)-环烷基甲基或苄基；-Rl7是(C广C力-烷基、未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C3-C)-环烷基；苯基；或吡咬J主；-Rl8是氢；(C广C7)-烷&;甲tt或(C广C7)-烷基羰基；-Rl9是(C广C4)-烷氧基；-R20是氲或(Cl-C7)--R21和R22彼此独M为iL^(Ci-C7)--或者R21和R22与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自牝咯烷、派咬和吗歉-R23是氲或(Cl-C7)-以及-R24和R25彼此独立地为氬或(Ci-C7)-;^;R25也可以是甲絲或(C广C7)-絲組i3-或下列基团其中-R3如上所定义；-R14是(C广C7)-;M^(C3-C7)-环;^;如果R3是氢，R14也可以是-CONR15R16基团，或者如果R3是氰基、羧基、(C广C7)-烷氧羰基或-CH^)服ioRu，R14也可以是-NR15Ri6基团；以及-Rl5和Rl6彼此独立地为(C广C7)-或者Ri5和Rl6与它们^^合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、畎咯烷、派咬、吗#^硫代吗啉和全氢化吖庚因；U-或下式的Ara2基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中-Ar3是未取代的或械选自下列基团的取代基一取代或多取代的笨l卣原子、羟t(Ci"C4)-M^、(Ci-C4)-M和三氟甲基所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上对Jl所定义；ii2-或者下式基团其中-Ar3如上所定义；-n是0或1;-Q是(C广C6)-坑基或千l所述取代M者在轴向位置，或者在平伏位置;以及-xe是阴离子；iii-或者下式的Am3基团其中-Ar2如上所定义；-n是0或l;以及-X6是阴离子；iv-或者下式的Ani4基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中-Ar2如上所定义；-n是0或1以及-xG是阴离子。另一組优选的本发明化合物由那些式(Ia)化a组成:ArvCH,CH2-C-CJVN-CH，-Za<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中-Aa是选自-0-CO-;-CH2-0-C0-;-O-CH2-CO-;-N(Ri)-CO-和-N(Ri)-CO-CO-的二价基团，其中Ri是氢或(C广C4)-^&;-Ama是*或者下式的基团Ara2a或者下式的基团Am3其中:-n是0或1;-Q如上对式(I)化合物所定义，并且在轴向位置；-xe是可药用阴离子；-Ar2和Ar3如上对式(I)化合物所定义；-Aqa是未取代的苯M緣选自卣原子、幾l(C广C4)-烷錄、(Ci-C4)-^S^三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所迷取代基可以相同或不同；以及-Za是未取代的苯^a选自卤原子、三氟甲l(C广Ck))-(c广C10)-烷M和羟基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以相同^L.不同。在这些化合物中，那些式(I'a)化，是特別优选的A/Tia-CH^CHfC-CRj-N-CRj-Z'aAr'.(I'a)其中-Aa禾pAma女，上对式(Ia)所定义；-A〃ia是3，4-二氯笨基或3，4-二氟苯^以及-Z'a是3，5-二(三氟甲基)苯l3,5-二甲基苯絲2，4-二(三氟甲基)笨基.另一组优选的本发明化合物由那些式(Ib)化合物及其与无机酸或有机酸的盐组成AnvOVCH^C-CH^N-CO-aVZa(Ib)Ar.la其中-Ab是二价基团-0-CU2-CI〗2-、一N(Rl)-CH2-CII2-或—0-CH2-;其中Rl是氪或(Ci-C4)-:^&;-Arab是*或者下式的基团Ara2aAr,一*或者下式的基团Ara3N-*或者下式的基团Amla<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>"Q如上对式(I)化合物所定义，并JML轴向位置；-X0是可药用阴离子；-Ar2、Ar3和R3如上对式(I)化合物所定义；-Aria和Za如上所定义。在这些化合物中，那些式(I'b)化合物及其与无机酸或有机酸的盐是特別优选的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中-Amb如上对式(Ib)所定义；-A'b是二价基团-0~CH2-CH2-或-N(Ri)-CH2-CH2-;-Ar'la如上对式(I'a)化絲所定义；以及-Z"a是在3-佐波卤素或(Ci-Cio)-烷lL&^代的苯基。另一组优选的本发明化合物由那些式(Ic)化^b及其与无机酸或有机酸的盐組成-n是0或1;-Ar2和R3如上对式(I)化合物所定义；-Arh和Za如上所定义。在这些化合物中，那些式(I'c)化合物及其与无机酸或有机酸的盐是特别优选的AnvCH^-CFLj-C-CH^N-CHj-Za其中-Ac是二价基团-0-CH2-C0-、-CH2-O-CO-牙口-O-CO-;-Amc是下式的基团Araia其中-Ac、Amc和Ar'ia如上所定义。另一组优选的本发明化^由那些式(Id)化^及其与无机酸或有机酸的盐组成AnvCHz-CH^-CH^N-CO-Zai(Id)其中-Ab、Amc、Aria和Za如上所定义。在这些化合物中，那些式(I'd)化合物及其与无机酸或有机酸的盐是特別优选的AnvCH,-CH，-C-CH，-N-COAr".(I'd)其中—A'b、Amc和Ar,ia如上所定义。在上述式(la)和(I'a)化合物中，下列化^fe及其与无机酸或有机酸的盐是特别优选的，其中-Ar2是吡啶l未取代的笨M:^选自卣原子、羟l(Ci-C4)-烷fL&、(C广C4)-MJ^三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨l所述取代基可以一日同或不同。在上述式(rb)、(ic)、a'c)和(rd)化合物中，下列化合物及其与无机酸或有机酸的盐是特別优选的，其中-Ar2是吡啶基或者未取代的笨MM选自卣原子、羟基、(C广C4)-烷^(c广C4)-^^三氟甲基的取^S—取代或多取代的笨l所述取f(^可以相同或不同；以及-R3是氢；(Ci~C7)-狄甲紘(Ci—C4)-^JJU44—(CH2)q"OH;(Ci一C)—)^"0—(CH2)q-;H00C—(CH2)q-;(Ci"C7)-)^^—C00-(CH2)(C广C7)-烷基-NHC00—(CH2)q-;-NR4R5;-(CH2)q-NR6C0R7;—(C^^-NI^COORs;—(CH2)q-NR6S02R9;-(CH2)q—NR6CONRioRl1;—CH2-NRi2&l3;-CH2-CH2-NR12R13;錄(c广C7)-烷^tt;-CONRkjRh;羧甲&(C广C)-烷綠基甲基~CH2-CONRioRll;或者2-#^垒哇-4-基其中#^^是游离的或^t一个或两个(Ci-C7)-^^代；-或者R3在其被键合的碳原子和她邻的派咬g原子之间形成双键；-q是O、1或2在上迷式(Ib)和(Id)化^中，下列化^及其与无机酸或有机酸的盐是特別优选的，其中-Ab是二^h基团-0-CH2-CH2-或-N(Ri)-CH2-CH2-;-Ar2是吡"^;或者未取代的苯M;^选自卣原子、羟基、(C广C4)-烷—tA(C广C4)-M和三氟甲基的取代基一取代或多取代的笨基，所述取代基可以相同或不同；以及-R3是氢；(C广C7)-^;甲St^;(C广C4)-)^&羰^;-(CH2)q-0H;(C广C7)—0-(CH2)q-;H00C-(CH2)q-;(C]~C7)—Ml^-C00-(CH2)(C广C7)—烷基一NHC00-(CH2)q-；一NR4R5;-(CH2)q-服6COR7;-(CH2)q-NR6C00Rs;_(CH2)q-NR6S02R9;-(CH2)q-NR6CONRioRl1;-CH2—NR12R13;-CH2-CH2-NR12R13;(C广C7)-烷1&;-CONR!()Rn;羧甲_&(C广C7)-烷^基甲^;-CH2-CONRioRu;或者2-嚴J^i:哇-4-l其中^J^是游离的或M—个或两个(Q-C7)-g取代；-或者R3在其被键合的碳原子和她邻的派咬环碳原子之间形成双键；-q是0、1或2。另一组优选的本发明化合物由那些式(Ie)化合物及其与无机酸或有机酸的盐组成Am;~CH2-CH2-CH2—C—CH2—N—CO—ZaA、，其中-Ab、Amc、Aria和Za如上所定义。另一组优选的本发明化^由那些式(If)化^及其与无机酸或有机酸的盐组成Am;-CH厂CH「CH厂C——CH2—N——CH-Za(If)其中一Aa、Amc、Aria和Za如上所定义更特別优选的是旋光纯的4-笨甲耽基-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-,r-二甲基脲基)-4-笨基味咬-1-基]乙基]吗l尤其是(+)-异构体，及其与无机酸或有机酸的盐。更特别优选的是旋光纯的具有可药用阴离子的5-(3，4-二氟笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮錄、双环[2.2.2]辛-1-基]乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)千基]唿哇烷-2-駒、尤其是(+)-异构体.另一方面，本发明涉及制备式(I)化^及其盐的方法，该方法包括1)式(II)化姊<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中m、An和A如上对式(I)化合物所定义，并且E是氳或0-保护基，-或者'如果要制备其中T是-CO-B-Z的式(l)化合物，用式(III)的酸的功能书f生物进行处理1、一种EBC票证电子代码编码方法，其特征在于，它包括以下步骤1)为电子票证函件，编制唯一标示的EBC票证电子代码；(2)EBC票证电子代码由核心代码与附加代码两部分组成，核心代码包括版本代码、管理者代码、对象分类代码、序列代码；附加代码包括签发者代码、投注者代码、接收者代码、持有人代码、终端设备代码、滤值、联次代码；在不同版本中，核心代码与附加代码的组合各不相同；(3)EBC票证电子代码总长度根据不同对象、编制不同版本，分为32位比特、64位比特、96位比特、128位比特、256位比特；(4)版本代码、管理者代码、对象分类代码、序列代码、签发者代码、投注者代码、接收者代码、持有人代码、终端设备代码、滤值、联次代码的各自长度在版本总长度中分配，各自分配的比特长度满足各自用途电子票证代码对象的全部数量需求；(5)EBC票证电子代码的版本至少包括电子发票版、电子彩票版、电子汇票版、电子支票版、电子信用证版、电子金融卡板、电子保险单版、电子报关单版、电子注册证版、电子物权证版、电子资格证版、电子罚单版、电子身份证版；(6)为注册申请电子票证的所有使用者编制统一代码，经机构编制部门批准成立的国家机关、事业单位、经外事部门或其他部门核准登记的机构、经工商注册及社团注册的法人机构使用注册的机构代码；个人使用者使用个人身份证号；未经注册的非法人经营机构及其他电子票证使用机构须申请注册、获取统一编制的使用者代码，并获得使用者代码证书；所述使用者包括电子票证的管理者、签发者、投注者、接收者、持有人；(7)将编制好的EBC票证电子代码版本代码和电子票证使用者代码目录存入EBC票证电子代码根目录服务器；区域或行业EBC票证电子代码目录服务器记录对象分类代码，企业级EBC票证电子代码目录服务器记录序列代码；(8)EBC票证电子代码由EBC票证电子代码分配服务器进行分配；(9)各类、各级EBC票证电子代码目录服务器地址记录在EBC票证电子代码ONS服务器中，负责对象名称解析、检索、备份、跟踪。2、按照权利要求1所述的EBC电子代码编码方法，其特征在于(1)电子发票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、签发者代码、终端设备代码、接收者代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；(2)电子彩票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、投注者代码、终端设备代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；电子彩票版EBC票证电子代码使用对象包括；电子体育彩票、电子福利彩票；(3)电子汇票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、签发者代码、终端设备代码、接收者代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；电子汇票版EBC票证电子代码使用对象包括电子汇票、电子承兑汇票；3)用式(ix)化^^处理醇(nn)Y-S02-C1(IX)其中Y是甲l苯l甲笨基或三氟甲基得到式(X)化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>4)化^kx):-或者与式(xi)的环仲胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中J'l是*下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中Ar2如上对(i)所定义，并且『2或者是对(I)所定义的R2，或者是R2的前体；*或者是下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>200710305915.3说明书第31/159页其中Ar2和n如上对(I)所定义，并且r3或者是对(D所定义的&3,或者是R3的前体，应该理解，如果R'3是羟M^A可以将这些基团保护；*或者是下式基团R'，其中R14如上对(I)所定义，并且IT3如上所定义;-或者与式(XII)的叔J^反应(XII)其中J2和Q如对(I)所定义；-或者与式(XIII)的环^*反应Ar,-(CH,)乂N(XIII)其中Ar2和n如对(I)所定义；-或者与式(XIV)化^反应N(xiv)Ajy(CH2)其中Ar2和n如对(I)所定义;以及5)-或者，如果使用式(XI)的环仲胺，如果需要，在脱去以R。表示的鞋M^J^保护基后，或者任意地将R'2转化为R2或者将『3幹化为R3,或者任意地将所得产物转化为其盐；-或者，如果使用式(XII)的叔险、式(XIII)的环M或式(XIV)化如果需要，分离磺酸盐形式的所得产物，以及如果需要，分离磺酸盐，或者任意地改变所得阴离子，以及如果需要，转化为与另一种可药用阴离子的^成盐，以及如果需要，转化为另一种与可药用^酸或有机酸的盐。在一种变化的方法中，如果Am是A町基团，104f^上所定义的式(vni)化^r氧化，得到式(xxxvin)化^7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中m、Ari、A和T如对式(I)化合物所定义；2')在酸存在下，将式(XXXVIII)化合物与如上定义的式(XI)化合物反应，然后用还原剂使所形成的中间体亚氨樣盐还原；以及30在脱去羟^&^Jt&保护基后，如果需要，或者任意地将R'2转化为R2或者将R'3转化为R3，或者任意地将所得产物转化为其盐.对映体纯的或者外消旋体形式的式(II)化合物是新的，并且构成本发明的一部分E-0-(CH^)m-C-CfVKHAr,(ii)对映体纯的或者外消旋体形式的式(VII)化合物是新的，并且构成本发明的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(VII)特别优选的是其中E是氢的式(II)和(VII).化合物。对映体纯的或者外消旋体形式的式(X)化絲是新的，并且构成本发明的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(X)对B央汰劲本发明的一部分f，并且构成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(XXXVIII)在式(n)、(Vn)、(X)和(XXXVIII)中，ra和基团E、A、Ari、T和Y如上所定义。因此，另一方面，本发明涉及对映体纯的或者外消旋体形式的式(XXXIX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中-m、Ari和A如对式(I)化合物所定义；-Rl是两个氢原子，并且Rn是-或者-0-E基团，其中E是iu^、子或0-保护基-或者"O-S02-Y基团，其中Y是甲l苯l甲苯M三氟甲基-或者Rl是氧原子，并且Rli是氲原子；以及-T'是如上对式(I)化合物所定义的T;如果^是两个氳原子并且Rn同时是-0-E-基团，T'也可以是氲。因氣如果E是0-保护1则该保护基逸自^域专业人员公知的常规0-保护l例如四氬欢喃-2-1笨甲絲或(Ci"C4)-;i^lt^可用于制备其中R3是羟基的式a)化^的0-保护基是^域专业人员乂^的常规0-保护l如上对E所定义。可用于制备其中R3是M的式(I)化^的N-保护基是^域专ikA^员公知的常规N-保护l例如三苯甲基、甲M^苯甲基、叔丁M1M,錄l特别是，如果所用的0-保护基是乙^所得最终产物的式(1)化^#中R3是乙统組或者，如果所用的N-保护基是叔丁^S^所得最终产物的式(I)化^中R3是叔丁lL^M^在步骤l)中，所用酸(III)的功能衍生物是酸本身或者是与胺反应的一种功能衍生物，例如酸酐、混合酸酐、酰IUL活化酯例如对^^基笨酯。-如果使用式(in)的酸本身，则在欣化学中所用的偶合剂例如l，3-二环己基碳化二亚胺或六,酸笨并三哇-1-基氧三(二甲氨基)^在下，在磁刺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲纖中，在ox:至室温的温度下进行反应。如果使用酰氯，则在惰性溶剂例如二氯甲烷或笨中，在碱例如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在-60"C至室温的温度下进行反应。如果使用式(IV)、(V)或(VI)的卣代衍生物，则在惰性溶剂例如四氬呋喃、N,N-二甲基甲缺應或二甲基亚砜中，在础例如叔丁酸钾、氢化钠或二异丙Wt&锂存在下，在ox:至son的温度下i^ff。如果需要，采用^域专K员已知的方法，在步腺2)中脱去所得式(VII)化合物的保护l例如，如果E是四氢牝喃-2-基则在溶剂例如乙醚或甲醇中或者这些溶剂的混合物中使用盐酸进行,脱保护，或者在溶剂例如甲醇中使用对甲M酸畎咬镇进行脱保护，或者在溶剂例如甲醇中使用Amberlyst⑧树脂脱保护.该反应在室温至溶剂的回流温度间进行.如果E是苯甲St&或(C1-C4)-^a^则在情性溶剂例如水、甲醇、乙醇或二嗯烷或者这些溶剂的混合物中，在0"C至溶剤的回流温JL之间的温度下，在碱性介质中使用例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氬氧化钾或氢氧4^i^行水解脱保护'在步骤3)中，在碱例如三乙胺、畎咬、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗##在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷、^甲笨中，在-20"至溶剂的回流温度之间的温度下，进行式(VI11)的醇与式(IX)的磺酖氯之间的反应。在步骤4)中，采用不同的方法，使所得式(X)化合物与式(XI)、(XII)、(XI工I)或ttIV)化合物反应。如果式(X)化合物与式(XI)化^反应，则在情性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲M异丙醇中，在有或无碱存在下进4亍该反应如果使用威则所用戚选自有;W例如三乙胺、N;N-二异丙基乙胺和N-甲基吗^或者选自碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氪钠。在无碱存在下，则在碱金属刺t物例如^H匕钾或剩t钠存在下，使用过量式(XI)化^进#^玄反应。如果式(X)化合物中的-A-是二价基团-0-C0-或-CH2-0-C0-，则在室温至80"C的温度下i^ft^^^应.如果式(X)化合物中的-A-是二价基团-0-CH2-CO-、-0-CH2-CH2-、-N(!^)-C0-C0-、-N(Ri)-CH2-CH2-、-N(1^)-CO-或-0-CH2-，则在室温至100"C的温度下进;f亍该反应.如果式00化合物与式(XII)或(XII1)化*反应，则在极性非质子传递溶剂例如乙腈、N,N-二甲基甲跣胺或N，N-二甲基笨基乙醜胺中，在醚例如四氢呋喃、二逸烷或甲基叔丁基醚或者在酮例如甲乙嗣存在下进行该反应如果式(X)化合物中的-A-是二价基团-0-C0-或-CH2-0-C0-，则在室温至60x:的温度下进行该反应。如果式(X)化合物中的-A-是二价基团-0-Cll2-C0-、-0-CH2-Cl〗2-、-N(Ri)-C0-C0-、-N(Ri)-CH2-CH2-、-N(R!)-CO-或-0"CH2-,则在室温至100匸的温度下i^ffit^^应.如果式(X)4fc^物与式(XIV)化^反应，则在极性非质子传递溶剂例如乙腈、二甲基甲^J^或N，N-二甲基^^基乙跣胺中，在醚例如四氬吹喃、二逸烷或甲基叔丁基8^者在酮例如甲乙酮存在下进#^反应。该反应在室温至100C的温度下进行.在变化方法的步骤io中，将式(vin)的醇氧化成式(xxxvni)的搭。该氧化反应在溶剂例如二氯甲烷中、在-78"至室温的温度下、使用莩酰氯、二甲基亚^R^三乙胺进行.然后，在步骤20中，在酸例如乙酸存在下，在醉^^剂例如甲醇中，使式(XI)化合物与式(XXXVIII)的醛反应，就地形成中间体亚胺，该中间体使用例如^fcB氢^^化学还原，或者使用氢和催化剂例如披M或阮内镍催化还原。在脱去羟M^^保护基后，以及如果需要，任意地将R'2转化为R2或者将『3转化为R3后，最终得到本发明的式(I)化#。将所得式(I)产物-或者，如果Ara是Anib则采用常^t术分离游离碱或盐形式的产物，-或者，如果Ara是Ara2、Am3或Ara4，则以磺酸盐阴离子(YS03e)的形式分离，或者将所得季盐的磺酸根阴离子任意》也转化为另一种可药用阴离子.如果以游离碱的形式获得其中Am是Ami的式(I)化合物，则在有^U^剂中，通过用选择的酸进行处3Sii行盐化。将溶解在例如醚如乙醚、醇如丙-2-醇、丙嗣或二氯甲烷中的游离碱用在相同溶剂中的选择的酸溶液进行处理，得到相应的盐，采用常M^L术将其分离，以这种方式制备成例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐和笨唤酸盐.当反应完全时，可以以盐例如盐酸盐或草酸盐的形式分离其中Am是Ami的式(I)化合物；在这种情况下，如果需要，可以通过用所述盐与无W^有机碱(例如氢氧化钠或三乙胺)或与础^金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氮钠或碳酸氢钾)的中和反应制备游离碱。在式(xii)、oan)或(xiv)化#与式(x)化a的反应中形成的磺酸根阴离子YSO30可以采用常规方法皿或者在分离其中Am是基闭Am2、Am3或Am4(其中x0是离子Yso3e)的式(1)化^#之后与另一种阴离子x0交换，例i^果xe是氯离子，则用饱和氯化钠溶液或盐酸溶液进行溶液交拔或者在离子交换树脂如AfflberliteIRA68⑧或DuoliteA375⑧上通过'3feM^行阴离子交换。当反应完全时，可以以轴向或平伏异构体混合物的形式分离其中Am是Am2的式(1)化*。采用常规方、;H^I如色谱或重结晶法分离异构体.采用不同的方法制备式(II)化合物。按照下列反应路线1制备其中-A-是二价基团"CH2-0-C0-并且E是i^tO-保护基的式(II)化合物，其中m和An如对式(I)化合物所定义，Pr是如上述对E所定义的0-保护基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在反应路线1步骤丄中，按照EP-A-0428434和EP-A-0474561所迷的方法，将式(XV)化合物与式(XVI)化，反应。在步骤^中，^例如1，8-二氮杂双环[5.4.O]十——7-蹄存在下，在溶剂例如1，2-二甲氣基乙烷中，在室温至溶剂的回流温度下，将所^f匕合物(XVIi)与甲醛水溶、;&^应。在步骤2l中，将式(XVIII)的腈4f生物还原，得到式(XIX)的伯胺。该还原反应可以采用下列方法it布在催化剂例如阮内镍、氧化祐或披4e^存在下，在惰性溶剂例如醇如乙醇中，用皇/使其自身或与氨水的混*还原；或者在溶剂例如甲苯、己烷、石油醚、二甲^Ml四氢呋喃中，用还原剂例如在THF中的急/H^:铝、氬化二异丁基铅或硼M原。该反应在ox:一70匸的温度下进行。在步骤^L中，在^^例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗#^在下，在氯化溶剂例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，或者在醚如四氢咬喃中，在-70C至室温的温度下，将化合物(XIX)与碳酸的活性衍生物例如光气的甲苯溶液或者1，1'-叢t咪哇反应，得到预期的式(II)化合物，其中E是0-保护基。采用上述方法，通过水解(步骤^！)除去0-保护t得到其中E是氬的式(n)化合物。按照下列>^应路线2制备其中-A-是二价基团-0-CH2_CO-并且E是fi^O-保护基的式(n)化合物，其中m和An如对式(I)化合物所定义.Pri和Pr2是如上述对E所定义的O-保护基Pr;尤其是Pq是可在酸性介质中水解的0-保护l并且Pr2是可^性介质中水解的0-保护基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在反应路线2步骤4中，采用4^g域专Jl^员/i^的方法，由式(XX)的S^^成式0CXI)的^^醇，例如在《有^l^^成》(Wiley,NewYork,1932;Collect.Vol.1,第336页)中所述的方法，或者采用^i^的利用焦j^酸钠和氰化钾水溶液的作用的方法。在步骤i中，采用;^域专业人员已知的方法将式(XXI)化合物的羟基保护。在步骤1中，用强碱例如二异丙基^J^锂、叔丁酸钾或氬^fe^处理式(XXII)化^，得到碳阴离子，后者与式Ha卜(CH2)nrO-Pr24fc^(其中Hal是氲，优选溴或氯)反应，得到式(XXIII)化合物.在惰性溶剂例如酸(例如四氲吹喃、乙醚或l，2-二甲氡基乙烷)、跣胺(例如N，N-二甲基甲跣胺)或芳烃(例如甲苯或二甲苯)中，在-70x:至60t:的温度下i^fm反应。在步骤且中，采用上述方法将式(XXIII)的腈书f生物还原，得到式(XXIV)的伯胺。在步骤^中，^^例如叔胺(如三乙胺、N-甲羞—吗啉或欢咬)存在下，将式(XXIV)化合物与式Hal-CO-CH2-Hal化合物(其中Hal是卣素，优选氯或溴)反应，得到式(XXV)化合物。在惰'ti^剂例如氯化溶剖(如二氯甲烷、二氯乙;fe^氯仿)、鲢(如四氬咬喃或二嗯烷)或酰胺(如N,N-二甲基甲跣胺)中，在-70C至室温的温度下进^^反应.在步骤fl中，采用上述方法，通过^j^从式(XXV)化合物上脱去0-保护基Pri。或者，在经过步骤红中采用上述步骤^所述方法将所得化^;(XXVII)与式Hal-C0-CH2-Hal化^反应后，在步骤j^中通过酸解除去式(XXIV)化合物的O-保护基Pii。M存在下，将所得式(XXVI)化合物环化，得到预期的式(II)化合物.如果需要得到其中E是保护基Pr2的式(II)化合物，则在情性溶剂例如芳烃(如二甲苯或甲笨)、(如N，N-二甲基甲跣胺)或醚(如四氢呋喃)中、在-30。C至溶剂回流温度之间的温度下使用碱例如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)、碱金属氢化物(如氢化钠)或叔丁酸钾(步骤&)。如果需要得到其中E是氬的式(1I)化合物，则在溶剂例如醇(如丙-2-醇)或酖胺(如N,N-二甲基甲跣胺)或这些溶剂的混合物中、在室温至溶剂回流温度之间的温度下使用浓碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)(步骒111)。如果需要，在步骤11中，采用#^域专:0^员已知的方法制^~其中E是0-保护基Pn的式(II)化合物。按照下列反应路线3制备其中-A-是二价基团-0-CH2-CH2-并且E是氲或O-保护基的式(II)化合物，其中m和Ari如对式(I)化合物所定义，并且Pr工和P"如上#>^应方法2中所定义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在反应路线3步骤^中，将按照^^应路线2得到的其中-A-是二价基团-O-CH2-C0-并且E是氬或0-保护基的式(II)化絲还原。在情'條剂例如四氢呔喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中，在室温至溶剂的回^虎温度之间的温度下，使用在THF中的还原剂例如氬化锂铝、氢化二异丁基铝、硼氬^^或硼^i4t^还原^^应，按照下列反应路线4制备其中-A-是二价基团"0-C0-并且E是M0-保护基的式(I)化合物，其中m和An如对式(I)化合物所定义，并且pri和Pr2如上i^反应路线2中所定义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>在反应路线4步骤^1中，采用上述方法，通过g除去反应路线2的步骤复中所得到的式(XXIV)化合物的0-保护基Pri。在步骤i中，^L^例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗H^在下，将所得式(XXVII)化合物与活4械酸衍生物例如l，l'-M^"咪哇、在甲笨中的光气或氯曱酸对硝J^酯反应，得到预期的其中E是0-保护基的式(II)化合物。在情性溶剂例如氯化溶剂(如1,2-二氯乙烷或二氯曱烷)、醚(如四氬呔喃)、跣胺(如N,N-二甲基甲跣胺)或芳族溶剂(如甲苯)中，在-60"C至室温的温度下i^;ft^反应。采用上述方法，通过#解(步骤￡1)除去0-保护基Pr2，得到其中E是氬的式(II)化合物。按照下列反应路线5制备其中-A-是二价基团-N(RO-CO-CO-并且E是氢或0-保护基的式(II)化合物，其中m、Ari和Ri如对式(I)化合物所定义，并且Pn如上所定义。1、一种EBC票证电子代码编码方法，其特征在于，它包括以下步骤1)为电子票证函件，编制唯一标示的EBC票证电子代码；(2)EBC票证电子代码由核心代码与附加代码两部分组成，核心代码包括版本代码、管理者代码、对象分类代码、序列代码；附加代码包括签发者代码、投注者代码、接收者代码、持有人代码、终端设备代码、滤值、联次代码；在不同版本中，核心代码与附加代码的组合各不相同；(3)EBC票证电子代码总长度根据不同对象、编制不同版本，分为32位比特、64位比特、96位比特、128位比特、256位比特；(4)版本代码、管理者代码、对象分类代码、序列代码、签发者代码、投注者代码、接收者代码、持有人代码、终端设备代码、滤值、联次代码的各自长度在版本总长度中分配，各自分配的比特长度满足各自用途电子票证代码对象的全部数量需求；(5)EBC票证电子代码的版本至少包括电子发票版、电子彩票版、电子汇票版、电子支票版、电子信用证版、电子金融卡板、电子保险单版、电子报关单版、电子注册证版、电子物权证版、电子资格证版、电子罚单版、电子身份证版；(6)为注册申请电子票证的所有使用者编制统一代码，经机构编制部门批准成立的国家机关、事业单位、经外事部门或其他部门核准登记的机构、经工商注册及社团注册的法人机构使用注册的机构代码；个人使用者使用个人身份证号；未经注册的非法人经营机构及其他电子票证使用机构须申请注册、获取统一编制的使用者代码，并获得使用者代码证书；所述使用者包括电子票证的管理者、签发者、投注者、接收者、持有人；(7)将编制好的EBC票证电子代码版本代码和电子票证使用者代码目录存入EBC票证电子代码根目录服务器；区域或行业EBC票证电子代码目录服务器记录对象分类代码，企业级EBC票证电子代码目录服务器记录序列代码；(8)EBC票证电子代码由EBC票证电子代码分配服务器进行分配；(9)各类、各级EBC票证电子代码目录服务器地址记录在EBC票证电子代码ONS服务器中，负责对象名称解析、检索、备份、跟踪。2、按照权利要求1所述的EBC电子代码编码方法，其特征在于(1)电子发票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、签发者代码、终端设备代码、接收者代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；(2)电子彩票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、投注者代码、终端设备代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；电子彩票版EBC票证电子代码使用对象包括；电子体育彩票、电子福利彩票；(3)电子汇票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、签发者代码、终端设备代码、接收者代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；电子汇票版EBC票证电子代码使用对象包括电子汇票、电子承兑汇票；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在>^应路线5步骤4中，采用TetrahedronLetters,1984，25(41),4583-4586中所述方法，使用式H2N-Ri的胺制备式(XXVIII)的"-#^^腈.在步骤^_中，例如采用M域专i^员已知的方法，用N-保护1^例如叔丁ftJI基(Boc)或苄氧R&将式(XXVIII)化合物的負JJEt行保护。叔丁氧羰^反应路线5中已有i兌明。在步骤^中，用强碱处理所得式(XXIX)化合物，形成阴碳离子，后者与式Hal-(CH2)m-0-Pri化絲反应，得到式(XXX)化合物。该反应采用反应路线2步骤4中所述方法进行。在步骤^_中，采用上迷方法将式(XXX)的腈衍生物还原，得到式(XXXI)的伯胺。在步骤^_中，例如在溶剂如醇(例如甲醇)、醚(如乙醚、二嗯)^四氢呋喃)或氯化溶剂(如二氯甲烷)中，在0"C至反应混合物的回流温度之间，通过用盐酸或三氟乙酸进行酸解，除去式(XXXI)化合物中的0-保护基和N-保护基。在步骤&中，采用R.Granger,H.Orzalesi和Y.Robbe在Trav.Soc.Pharra.Montpellier，1965，25，Fasc.4，313—317中所迷的方法或^Lii的方法，在醇性溶剂例如乙醇或在芳族溶剂例如甲苯或者这些溶剂的混合物中，在室温至反应混合物的回流温度之间，将式(XXXII)化合物与草酸二乙酯反应，制备预期的式(n)化合物。如果需要，采用本领域专业人员已知的方法，在步骤il中制备其中E是o-保护基Pr!的式(n)化合物。按照下列反应路线6制备其中-A-是二价基团-N(R0-CH2-CH2-并且E是氢或O-保护基的式(II)化合物，其中ro、Ri和Ari如对式(I)化合物所定义，并且Pri是如上述对E所定义的0-保护基。反应路线6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在反应路线6步骤^L中，将按照^_应路线5得到的其中-A-是二价基团-N(R^-CO-C0-并且E是0-保护基的式(II)化合物还原。在惰'汰溶剂例如酸(如四氲吹喃、1，2-二甲氧基乙烷或乙醚)或芳族溶剂(如甲苯)中，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，使用还原剂例如氲^4E铝进，还原反应。如果需要，采用上述方法，通过銜醉，在步骤^_中除去0-保护基得到其中E是氢的式(II)化合物.按照下列反应路线7制备其中-A-是二价基团-N(Ri)-CO-并且E是絲O-保护基的式(I)化合物，其中m、Ri和An如对式(I)化合物所定义，并且Pri如上*反应路线2中所定义，反应路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>1、一种EBC票证电子代码编码方法，其特征在于，它包括以下步骤1)为电子票证函件，编制唯一标示的EBC票证电子代码；(2)EBC票证电子代码由核心代码与附加代码两部分组成，核心代码包括版本代码、管理者代码、对象分类代码、序列代码；附加代码包括签发者代码、投注者代码、接收者代码、持有人代码、终端设备代码、滤值、联次代码；在不同版本中，核心代码与附加代码的组合各不相同；(3)EBC票证电子代码总长度根据不同对象、编制不同版本，分为32位比特、64位比特、96位比特、128位比特、256位比特；(4)版本代码、管理者代码、对象分类代码、序列代码、签发者代码、投注者代码、接收者代码、持有人代码、终端设备代码、滤值、联次代码的各自长度在版本总长度中分配，各自分配的比特长度满足各自用途电子票证代码对象的全部数量需求；(5)EBC票证电子代码的版本至少包括电子发票版、电子彩票版、电子汇票版、电子支票版、电子信用证版、电子金融卡板、电子保险单版、电子报关单版、电子注册证版、电子物权证版、电子资格证版、电子罚单版、电子身份证版；(6)为注册申请电子票证的所有使用者编制统一代码，经机构编制部门批准成立的国家机关、事业单位、经外事部门或其他部门核准登记的机构、经工商注册及社团注册的法人机构使用注册的机构代码；个人使用者使用个人身份证号；未经注册的非法人经营机构及其他电子票证使用机构须申请注册、获取统一编制的使用者代码，并获得使用者代码证书；所述使用者包括电子票证的管理者、签发者、投注者、接收者、持有人；(7)将编制好的EBC票证电子代码版本代码和电子票证使用者代码目录存入EBC票证电子代码根目录服务器；区域或行业EBC票证电子代码目录服务器记录对象分类代码，企业级EBC票证电子代码目录服务器记录序列代码；(8)EBC票证电子代码由EBC票证电子代码分配服务器进行分配；(9)各类、各级EBC票证电子代码目录服务器地址记录在EBC票证电子代码ONS服务器中，负责对象名称解析、检索、备份、跟踪。2、按照权利要求1所述的EBC电子代码编码方法，其特征在于(1)电子发票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、签发者代码、终端设备代码、接收者代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；(2)电子彩票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、投注者代码、终端设备代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；电子彩票版EBC票证电子代码使用对象包括；电子体育彩票、电子福利彩票；(3)电子汇票版EBC票证电子代码由版本代码、管理者代码、签发者代码、终端设备代码、接收者代码、对象分类代码、序列代码、联次代码组成；电子汇票版EBC票证电子代码使用对象包括电子汇票、电子承兑汇票；反应路线8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在反应路线8步骤i中，在情性溶剂例如四氲咬喃中，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下，将式(xxvn)化合物与甲醛水溶:^^应，得到预期的其中E是O-保护基的式(II)化合物。。采用上述方法，竭it^水解(步骤^)除去0-保护基Pr2，得到其中E是氢的式(n)化^.下面定义的式(xvni)、(xix)、(xxin)、(xxiv)、(xxvn)、axxi)、(XM)、(XXXII)和axxiII)化合物和式(XXXIV)化#是新的产物，并且构成了制备式(I)化合物的关键中间体。因此，对映体纯的或者如果L是氨基甲基的外消旋体形式的式axxv)化合物是新的，并且构成本发明的一部分CH^OHi￡-0-(CI^)TO-C-L(XXXV)其中-m和Ari如对式(I)化^#所定义；-E如对式(II)化合物所定义；以及-L是tt或氨基甲基。是新的，并且构成本发明的一部分O-GE-0-(CH^卞L(xxxvi)八r,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中-m、Ari、E和L如上所定义；以及-G是氲或0-保护l对映体纯的或者如果L是氨基甲基的外消旋体形式的式(XXXVII)化合物是新的，并且构成本发明的一部分E-0-(CH^--L(XXXVII)、其中-ra、A"、E和L如上所定义；-Rl如对式(1)化合物所定义；以及-M是氢或N-保护基。按照上述方法获得弍(xxxv)、(xxxvi)和ocxxvn)化合物。尤其是，采用本领域专业人员已知的方法，在除去0-保护基或N-保护基后得到脱保护的化合物(E=G=M=H)。因此，另一方面，本发明涉及对*纯的或者如果L是氛基甲基的外消旋体形式的式(XXXX)化^DIE-0-(CFym-C-L(XXXX)Ar'其中-m和Ar!如对式(I)化合物所定义;-E是氢或0-保护基；-L是氰基或^J^甲基-D是选自下列的基团-CHrOH,-O-G,-N-R,;M-G是贼0-保护基-M是氢或N-保护l以及-Rl如对式(I)化合物所定义。式(XI)的派咬是已知的，或者可以按照已知方法、例如在EP-A-0428434、EP-A-0474561、EP-A-0512901和EP-A—0515240中所述的方法制备。式(n)的喻咬还可以按照;^域专业人员公知的方法、例如在下列出版物中所述的方法制备杂环化学杂志，1986，23,73-75化学社会杂志，1950，1469化学社会杂志，1945,917制药科学杂志，1972，61，1316-1317有机化学杂志，1957，22,1484—1489Chem.Ber.，1975,108,3475-3482。式(XI)化合物一般是以在派咬氮上保护的形式制备的；实际的式(XI)化M是在脱保护后获得的.尤其是，为了制^^'!如其中J'i是下列基团的式(XI)化^其中Ar2是吡啶-2-基，n是零，并且R'3是羟基，将2-淡畎啶与1-苄基哌咬-4-酮在碱例如丁4i锂存在下反应。除去N-保护j^后得到预期的4-羟基-4-(吡啶-2-基)派咬为了制备其中r3是-肌4R5基团(其中M和R5各自为氢)的式(xi)化合物，将其中R'3是乙跣氨基的式(X1)化合物在酸性介质中水解。采用Bruylants'反应或者其^J^的方法(Bull.Soc.Chim.Beiges,1924，33，467和TetrahedronLetters,1988,29,(52)，6827-6830)制备其中3是-冊4R5基团(其中R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成杂环)的式(XI)化合物.为了制备其中3是-CH2-NR^Ri3基团(其中Rl2和Rl3各自为氩)的式(XI)化合物，将其中r3是g的式(XI)化^还原。该还原反应采用M域专J^员^*的方法进行，采用J.Med.CheiiL，1989，32,391-396中所述的方法或者其^J^的方法，由其中『3是-CH2-CH2-0H基团的式(XI)化絲制备其中r3是-CH2-CH2-NRi2Rl3基团(其中Rl2和Rl3各自为氢)的式(XI)化^r.通过将其中R'3是-(CH2)q-NR6COR7基团(其中q是零，R6是氲并且R7是氲或(Cl-C6)-^A或者分别为(C3-C)-环)^i^笨基)的式(XI)化合物还原，可以制备其中R'3是—肌4R5基团(其中R4是氢并且R5是(Cl-(:7)-烷基，或者分別为(C3-C7)-环娱基甲M苄基)的式(XI)化合物。该反应在溶剂例如四氬咬喃中、在溶剂的回流温度下、4吏用还原剂例如氬讦匕锂紹进行。采用相同的反应，由其中R'3是-(CH2)q-肌6C0R7基团(其中q是零，R6是(C广C7)-)tt并且R7是氢或(C广C6)-或者分别为(C3-C)-环烷絲笨基)的式(XI)化合物，制备其中r3是_服4&基团(其中R4是(C广C7)-^并且R5是(C广C7)-;^或者分别为(C3-C7)-环烷基甲M节基)的式(XI)化^。同样，可以由其中R'3是-(CH2)q-鼎6C0R基团(其中q分别是1或2，R6是氪或(Cl-C力-;fe&并且R7是氢、(Ci-C6)-烷基、(C3-C7)-环^4或苯基)的式(XI)化合物，制备其中R。是-CH2-服i2Rl3或-CH2CH2服12R13基团(其中Rl2是氢或(C广C7)-^&并且Ri3是(C广C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基甲基或苄基)的式(XI)化合物。采用J.Med.Chem.，1985，28，46-50中所述的方法或者其改进的方法，制备其中R'3是-(Cl2)q-NR6C0R7基团(其中R6和R7—起为-(CH2)3-或-(CH2)4-ji团)的式(XI)化合物。在碱例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分別在合适的酐(R7C(Jh0或合适的酰氯R7COCl中，通过甲酸与其中R'3是-NHR6、-CH2-N肌6或-CH2-CH2-N服6的式(XI)化^反应，制备其中R'3是一(CH2)q_NR6C(=Wi)R7(其中Wi是氧原子，q是0、1或2,R6是氲或(Cl-C7)-絲并且R是i^者分別是(Ci-C7)-;^、苯l千基、论咬基、任意取代的(C3-C7)-环烷l呔喃l嚷哈l牝咯M咪^JO的式(XI)化^L同样，对于本领域专业人员显而易见的是，通过与丙烯统氯反应，可以制备其中r3是-(CH2)q-肌6-C—Wi)R7(其中q、R6和Wl如上所fel，并且R7是乙烯基)的式(XI)化合物。同样，在碱例如三乙胺存在下，通过其中R'3是一N服6、"CH2-NHR6或-CH2-CH2-N服6的式(XI)化^与式ClC00Rg的氯甲k酯反应，可以制备其中『3是-(CH2)q-NR6C00R8的式(XI)化合物^jU^例如三乙胺存在下，竭_过其中R'3是-NHR6、-CH2-NHR6或-CH2-CH2-N服6的式(XI)化^r与式aS02R9的》身酰l^应，制备其中R'3是—(CH2)q-NR6S02R9的式(XI)化^。^i^例如三乙胺存在下，通过其中R、是-N服6、-CH2-N服6或-CH2-CH2-N肌6的式0a)化合物与式Rn^00的异氰酸酯反应，制备其中R'3是-(CH2)q-肌6CH^)冊ioRn(其中1110是氢，并且\^是氧原子)的式(XI)化絲。^t^例如三乙胺存在下，通过其中R'3是-NHR6、-CH2-N肌6或-CH2-CH2-NHR6的式(XI)化合物与式ClCONR^Ru的氨基甲酰IU1应，制备其中R'3是-(CH2)q-服6CH^)NRi()Rn(其中RiO是(Cl-C7)H^并且W丄是氧原子)的式(XI)化^^物.还可以通过化^rHNRioRli与其中r3是-(CH2)q—NR6C00Rg(其中Rg是苯基)的式(XI)化合物反应，得到其中R。是-(CH2)q-NR6CONR10Rn的式(X1)化合物。也可以通过化合物R80I1与其中R'3是异氰基-N=O0的式(XI)化合物反应，制备其中R'3是-(CH2)q-NR6COOR8(其中q=0,并且R6是氢)的式(XI)化合物。也可以通过化合物NHRioRu与其中R'3是异氰基的式(XI)化合物反应，制备其中R"是-(CH2)q-NR6C0NRK)Ru(其中q=0,并且R6是氢)的式(XI)化却，采用OrganicSynthesis,51，48-52中所迷的方法，由其中R。^二羧基的式(XI)化^^制备其中R'3是异g的式(XI)化^r'通过与i^^^或Lawesson试剂2，4-二(4-甲舉^^基)—1，3-J^杂-2，4-:=^烷(diphosphetane)-2，4-J^^^化物反应，然后使派咬氮脱保护，由相应的式(XI)化合物(该化^是在派咬氮上保护的，并且其中^是氧原子)制备其中r3是-(CH2)q-服6C(-W^R7(其中Wi是疏原子)的式(XI)化絲-通过式(XI)化合物(该化^f是在派咬氮上保护的，并且其中R'3是-(CI^q-NI^CONRioRll)与JL^/HS^或Lawesson试剂^_应，制^^其中R"A"(CH2)q-NR6C(-Wi)NRi()Rn(其中Wi是^^子)的式(XI)化a.采用Chera.Ber.，1975，108,3475-3482中所述的方法，通过将其中R'3分别为甲f^^絲甲^^基甲基的式(XI)化^^还原，制备其中R'3是-(CH2)q-0H(其中q分别为1或2)的式(xi)化合物。^S^例如三乙胺存在下，通过酰氯R!7C0C1与其中R"是-(CH2)q-OH的式(xi)化絲反应，制备其中R'3是-(CH2)q-OCORi7的式0a)化^r，通过与甲^应，得到其中R'3是HC00-(CH2)q-的式(XI)化合物。通过氨基甲酰氯(Ci-C7)-娱^~NHC0C1与其中R'3^"(CH2)q-OH的式(XI)化合物反应，制备其中R。是(C广C7)-烷基-NHC00—(CH2)q-的式(XI)化絲.通过异氰酸酯(C广C7)N=C=0与其中R'3是-(CH2)q-OH的式(XI)化#反应，制备相同的化^。采用4^域专业人员已知的方法，通过将其中『3是桑基的式(XI)化合物水解，可以制备其中R'3是羧基的式(XI)化合物。采用Chem.Ber.，1975，108,3475-3482中所述的方法，可以制备其中R'3是羧甲基的式(XI)化合物。采用本4贞域专业人员公知的方法，通过酯化反应，可以由其中R。分別是^^或羧甲基的式(xi)化合物制备其中R'3分别是(C广c7)-烷氧羰基或(c广c7)-烷氧羰基甲基的式(XI)化合物。为了制备其中J'1是下列基团的式(X1)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中Ar2是任意取代的苯ln是l,并且r3是(C广C7)-烷^Jt^将被保护的4-(C广C7)-烷^^派咬与任意取代的节基卤4雄^(例如氢>f^、叔丁酸钾或二异丙基^^锂)存在下、在溶剂(例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲su^或二甲基亚砜)中、在-78x:至室温的温度下反应.经it^保护步骤后得到预期的式(XI)化合物.为了制备其中R"分別是-CONRioRu或-CH2CONRioRn基团的式(XI)化合物，将其中r3分別是M或羧甲基的式ai)化合物与式HNR〗()Rn化^按照^域专业人员^/^的方法进行反应。采用上述方法，由其中\^是氧原子的相应的式ai)化合物制备R'3分别是-C—Wi)Nl^oRn或-Oi2-C卜Wi)Nl^oRu基团的式(XI)化合物.为了制备其中R'3是下列基团的式(XI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中R24和R25各自独立为氢或(C广C7)-;^将其中R'3是下列基团的式UI)化合物与磁脉(其中一个tt是游离的或者被一个或两个(C广C7)-^Wt代)反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>其中Hal是卣原子，优选溴。在碱例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分别在酰氯(C广C7)-烷基-C0C1中，通过甲酸与上述在派咬氮上保护并且其中R25是氢的式(XI)化M反应，制备其中R'3是下列基团的式(XI)化^^,/Ny乂、3s气^5其中R25是甲^il者是(Cl-C7)-^^H^^保护步骤后得到预期的化絲。采用常规方法，通过将其中R'3^~C0-CH2-R23的式(XI)化^溴化,制备其中r3是下列基闳的式(XI)化#-CO-CH-R其中Hal是溴原子。采用本领域专业人员公知的方法，通过被保护的4-羧基哌啶与式HNR15R16化合物反应，可以制备其中rl是下列基团的式(XI)化^f其中Rl4是-C0NR！5Rl6并且R'3是氢。经过脱保护步骤后得到预期的式(XI)化合物。为了制备其中J'i是下列基团的式(XI)化合物R'其中R"是-NR15Rl6并且R'3是g在氰^^存在下通过l-苄基派咬-4-嗣与式HNRi5Ri6化^j反应进行Strecker反应'经il^保护步4^J&得到预期的式(xi)化a。通过其中R。是节氧基的式(XI)化合物与乙二醇在酸例如磺酸存在下>^应，可以制备其中R'3是-0-CH2-CH2-0Rl8(其中Rl8是氢)的式(XI)化絲'采用相同的方法，使用2-(Ci"C)-烷M乙醇制备其中R。是-O-CH2"CH2-ORis(其中Ri8是(Ci-C7)-坑基)的式(XI)化合物'通过甲酸与其中R'3是-0-CH2CH2-0H的式(XI)化*反应，制备其中R'3是-0"CH2CH2"ORi8(其中Ri8是甲统基)的式(XI)化合物。通it^j^例如三乙胺存在下与C2-C8酰ltA应，制备其中R'3^~0-CH2CH2-0Ri8(其中Rl8是(Cl-C7)-;^M基)的式(XI)化^。通过式C1C0C0^9化合物与其中IT3是-冊R6的式(XI)化^反应，制备其中R'3是-NR6C0C0Ri9(其中Ri9是(C广C4)-烷fL&)的式(XI)化#。通过化合物HNR20-NR2lR22与其中『3是氯甲统基的式(XI)化合物反应，制备其中R'3;^-CO-NR20-服2lR22的式(XI)化合物。采用J.Org.Chem.，1961,26，88-95中所述的方法，通过其中r3是carbazoyl(-C0NHNH2)的被保护的式(XI)化^^与溴化fi^^应，可以制备其中r3是下列基团的式(XI)化，通过肼与其中R'3是氯甲酰基的式(XI)化合物反应得到其中R'3是carbazoyl的式(X1)化^纷，而其中R'3是氯甲酰基的弍(XI)化合物本身是通过亚磁戚氯与其中R'3是疑基的式(XI)化合物反应获得的。式(XII)的哌啶是已知的或者是按照已知方法制备的。式(XIil)的奎宁环是已知的或者是按照已知方法制备的，例如按照T.Perrine在J.Org.Chem.，1957,22,1484-1489中所迷的方法制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>式(XIV)的败咬是已知的或者是按照已知方法制备的.式(1*)的本发明化^的对^^及其适当的与无机酸或有机酸的盐是新的化合物，并且构成本发明的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>其中:-"*"是指带有该标记的碳源子具有确定的(+)或(-)绝对构型；并且-Ara、ra、Ari、A和T如对式(I)化^b所定义，拆分式(I)化合物的外消旋混合物以分离式(1*)的对g。但是优选的是，拆分式(ID化合物或者用于铜备式(II)化合物的中间体的外消旋混合物。因此，如果需要制备其中-A-是二价基团-CH2-0-C0-的式(I)化合物的对映体(I*),则拆分式(XXXIV)中间体的外消旋混合物CH2-OHHCKCH^-C-OVNl^(XXXIV)其中ra和Ari如对式(I)化合物所定义，而式(XXXIV)中间体是按照上述方法通过除去式(XIX)化合物的O-保护基Pr获得的。如果需要制备其中-A-是二价基团-O"CO-、-0-CH2-CO、-0"CH2-CH2-或-O-CH2-的式(I)化合物的对映体(I"，则拆分式(XXVII)中间体的外消旋混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>其中m和Ari如对式(I)化a所定义，并且Pr2如在上m应路线2中所定义.如果需要制备其中-A-是二价基团-0-ch2-ch2-的式(I)化合物的对映体(1*)，还可以拆分下式化合物的外消旋混^卩ll):-a-=-0,碼-〕:e=hj、z其中m和Ari如对式(I)化合物所定义。如果需要制备其中-A-是二价基团-N(Ri)-CO-、-N(R^-CO-CO-或-N(R1)-CH2-CH2-的式(工)化合物的对映体(1",则拆分式(XXXII)中间体的外消旋混合物NH-R,ho-(ch^--ov叫(xxxii)其中m、Ari和M如对式(I)化合物所定义。如果拆分式(xxxiv)、(xxvn)、(xxxii)或(n)[-a-=-o-ch-ch-和e=h]中间体，则可以按照已知方法进行，包括与旋光活性的酸例如与(+)-或(-)-酒石酸形成盐。然后采用常规方法例如结晶或色谱分离非对映体，之后通过水解法得到旋光纯的对映体。上述式(i)化合物还包括那些其中一个或多个氢、碳或硪原子被其放射性同位素例如氳、碳-14或碘125置换的化合物。这些标记的化合物适用于进行研究、进行代谢或药物动力学研究以及作为受体配体用于生物化学实验.采用下列放射配体，通过几个体外生物化学实验评价本发明化合物对速舰受体的亲和收1)[1251]朋-sP(使用Bplton-Hunter试剂，用祸-125标记的物质P)与人^成淋巴细胞M4受体的结合.2)[1251]His-NKA与大鼠十二指肠或膀胱瓶2受体的结合。3)[1251]His[MePhe7]服B与大鼠大脑^g"、豚鼠大脑iOi:和沙土鼠大脑皮层NK3受l以及由CH0细tt达的人服3克隆受体的结合(Buell等，FEBSLetters,1992,299，90-95)。按照X.Eraonds-AU等所述的方法(Eur.J.Pharmacol.，1993,250,403—413)进行上迷实验，本发明化^#对上述速皿受#^有亲和性，抑制常数Ki低于10-尤其是，本发明化合物是药物组合物的活性成分，其毒汰与其作为药物的应用是一相容的。本发明化合物一般以剂量单位形式给药。所述剂量单位优选配制成药物组合物，其中活性成分与药物赋形剂混合。因此，另一方面，本发明涉及药物组合物，其中含有式(I)化，或其可药用盐作为活性成分。上迷式(I)化合物及其可药用盐可以以每公斤接受治疗的哺乳动物体重0.01-100毫克的曰剂量使用，优选的曰剂量是0.1-50毫克/公斤体重。对于人来说，该剂量优i^每天0.5-4000毫克、更优选2.5-1000毫克的范围内变化，这取决于接受治疗患者的年龄或者治疗的类型预防或治疗，在经口、舌下、^v、皮下、肌内、静脉内、经皮、局部或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成分可以与常规药物栽体混合、以羊位给药剂型给动物和人施用。合适的单位给药剂型包括口服剂型例如片剂、明胶胶囊、粉末、颗粒和口JJ良溶液或悬浮液，舌下和颠给药剂型，气雾剂、才直入物、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内给药剂型，以及直肠给药剂型-当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药物赋形剂例如二氧化硅、明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石或阿拉伯胶等混合。还可以用蔗糖、各种聚合物或其他的合适物质将片剂包衣，或者也可以对片剂进行处理，使其具有延长或延迟的活性并^续#^1预定量的活性成分.通过将活性成分与稀释剂例如甘醇或甘油酯混合，并将所得混合物装入软或硬明脱欧嚢中，制备明胶胶嚢.糖浆和酏剂可以含有活性成分和#^未剂(优选的M剂是不W路里的)、对鞋基苯甲酸甲酯和对羟基笨甲酸丙酯作为防腐剂、矫味剂和适当的着色剂，水可分散的颗M粉末可以含有与分狀剂或润湿剂或者与悬浮剂如聚乙烯欢咯烷酮以及#^剂或#^未剂混合的活性成分。直肠给药采用松剂进行，所述松剂是用在直肠温度下熔融的粘合剂例如可可脂或聚乙二醇制备的.非胃肠道、鼻内或眼内给药采用水悬浮液、等渗盐水溶液或无菌可注射溶液进行，上述制剂中含有药理学相容的*剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。^V给药采用气雾剂进行，所述气雾剂含有例如脱#山梨醇三油酸酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其他生理学相容与赋形剂混一^的系统。活性成分还可以配制成微嚢，如果需要，其中含有一种或多种载体或添加剂《在每一剂量单位中，含有适合所设计日剂量的用量的式a)活性成分.一般来说，根据给药的剂量和剂型例如片剂和明皿嚢等、香嚢剂、和糖浆等以及滴剂适当调M—剂量单位，因此，一个剂量单位含有0.5-IOOO毫克活性成分，优选2.5-250毫克活性成分，每天给药l-4次.上述組合物还可以含有其他活性产物，例如支气管扩张药、镇咳药、抗纟JU虔药、抗炎药、止吐药和化疗剂。另一方面，本发明涉及式(I)的产物在制备治疗与速,过量有关的生理疾病以及呼吸系统、胃肠道、尿道、免疫系统、心血管系统和中枢神经系统的所有神经激肽依赖性疾病例如疼痛和偏头痛的药物中的用途。非限制'l"生的实例是-与例如偏头痛、癌症和咽痛患者的疼痛和慢性炎^JL艮例如骨关节炎和类风湿性关节炎有关的急性和慢性疼痛，-炎症，例如神经原炎，慢性炎性疾病例如梗阻性慢性呼吸系统疾病、津喘、变态反应、鼻炎、咳嗽、支气管炎、过敏(例如花粉和螨过敏)、类风湿性关节炎、纤维织炎、骨关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠炎(过敏性结肠)、前列腺炎、膀胱神经过敏、失禁、膀胱炎、尿道炎和肾炎，眼科疾病例如结膜炎和玻璃体视网膜病，以;sjc肤病例如接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻渗、湿渗、瘙痒和灼伤，特别是太阳灼伤，-与免疫细胞功能的抑制和刺激有关的免疫系统疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮痺、节段性回肠炎、糖尿病、狼疳和移植后的注射反应，-小细胞肺癌和脱髓鞘疾病，例如多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化，-神经精神病学或神经病学中枢神经系统疾病，例如焦虑、不眠症、情绪疾病、抑郁、精神病、精神分裂症、躁狂、痴呆、癫痫、帕金森症、阿尔茨海默症、药物依赖、酒精中毒、唐氏综合征和亨廷顿舞蹈病，以及神经变性疾病和与紧张有关的身体疾病，-胃肠系统疾病，例如噁心、任何起因的呕吐、过敏性结肠、胃和十二指肠溃疡、食管溃疡、腹泻和分泌过多，-心血管系统疾病，例如高血压、血管性的偏头痛、浮胂、血栓形成、心绞痛、血管痉挛、血管舒张所致的循环疾病、Reynauld疾病、纤维变性和胶原疾病，以及-心率和节律疾病，特别是由于疼痛或紧张引起的。本发明还包4舌以上述剂量治疗所述适应症的方法。具体实施方式在制备和实施例中使用下列缩写Me，0Me:曱基，甲狄Et,0Et:乙基，乙絲EtOH:乙醇MeOH:甲醇Ether:乙醚Isoether:二异丙醚DMF:二曱基甲,DMS0:二曱基亚砜DCM:二氯甲坑THF:四氛咬响AcOEt:乙酸乙酯Na2CO3:碳酸钠NaHCO3:碳酸氲钠NaCi:氯働Na2SO4:硫酸钠MgSO4:硫酸镁NaOH.:氢氧化钠HC1:盐酸TFA:三氟乙酸KCN:氰化钟Na2S205:焦亚發^^^DBU:1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯NH4C1:氯化铵M-p.:熔点RT:室温SilicaH:J^60H，由Merck(DARMSTADT)出售腿核磁共振&:化学迁移s:bs:宽#^u:不可拆解的^制备制备L180双四峰多Jutqm5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基勤乙基]四氢-2H-1，3-逸溱-2-酮A)2-(3，4-二氯笨基)-4-(四氢晚喃-2-^&ft)丁腈在水浴中将17.75克氪化钠(80。/n，在油中的^液)在750毫升THF中的悬浮液冷却，滴加100亳克3，4-二氯笨基乙腈在250亳升THF中的溶液，并在室温^lf反应混合物2小时。将其*至-201C，滴加112.36克1-溴-2-(四氲吡喃-2-^)乙烷在120亳升THF中的溶液，并在室温4W反应混合物2小时.真空浓缩，将残#溶解在水中，用乙醚萃礼有机相用pH4的緩冲液洗涤2次，用pH7的緩冲液洗涤，并用饱和氯^^的溶液洗涤2次，用疏酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.残絲^J^Ji^行色谱纯化，用甲t然后用甲笨/乙酸乙酯混合物(100/3;v/v)作皿剂，得到113.5克所需的产物，该产物JL^^吏用。B)2-(3，4-二氯笨1^)-2-(幾甲基)-4-(四氬吡喃-2-丁腈将12.56克前一步骤得到的化合物、9.6克37%甲搭水溶液和0.3克DBU在25毫升1，2-二甲氧基乙烷中的混合物回流1小时。真空、;^反应混合物，残余物用乙醚萃l有机相用水洗涤2次，用pH4的緩冲液洗涤2次，用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用磁^酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到17克所需产物，该产物直接使用。C)2-(3，4-二氯笨;i0-2-(羟甲基)-4-(四氬欢喃-2-丁胺将17克前一步骤所得的^^物和6克阮内镍在300亳升乙醇和40毫升20%氨水溶液中的混合物在40t:和一个大气压下氬化5小时.滤出催化剂，真空浓縮滤液。将残余物溶解在DCM中，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用磁，酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到16.5克所需的产物，为油状，该产物直接使用。D)5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氢吡喃-2-基勤乙基]四氬-2H-1，3-p悉漆-2-酮将216克20。/。光气的甲苯溶液在150毫升DCM中考希释，冷却至-70。C,滴加l6.5克前一步骤所得化合物和5.7克三乙胺在100毫升DCM中的溶液并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，将残余物溶解在水/乙酸乙酯混合物中，压出在界面结晶的产物，得到第一批所需的产物。倾析出滤液后，有机相用水洗涤，用pH4的緩冲液洗涤，并用#氯必的溶液洗涤，用硫酸镁千燥并真空蒸发溶剂.将残余物溶解在乙酸乙酯中，压出所形成的结晶产物，得到第二批产物。总共得到4.5克所需的产物.制备1.25-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(四氢吡喃-2-基勤丙基]四氲-2H-1,3-逸嚷-2-酮A)2-(3,4-二IU^基)-5-(四氢吡喻-2-^)戊腈在低于20X:的温;^下，将50.8克3，4-二氯笨基乙腈在250毫升THF中的溶液滴加至12克氲化钠(55%，在油中的^t液)在175毫升THF中的悬浮液中，并在室温,反应混合物2小时.将其HP至-20X:，滴加62.5克1-溴-3-(四氢吡喃-2-1^)丙M^t60亳升THF中的'溶液，并^#反应混合物，同时使温度升至室温。将其倒入31克氯化铵在1.4升水中的溶液中，用乙醚萃礼合并的有拟目用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物fe^上进行色谱纯化，用甲苯、然后用甲笨/乙酸乙酯混合物(95/5;v/v)作洗脱剂，得到64克所需的产物，该产物直樹吏用。B)2-(3,4-二氯笨基)-2-(羟甲基)-5-(四氢吡喃-2-^)戊腈将15克前一步骤得到的化合物、11.2克37°/。甲搭水溶液和0.35克DBli在30毫升1，2-二甲氣基乙烷中的混合物回流1小时.真空-,反应混合物>残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用pH4的緩冲、液-洗涤2次，用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤2次i用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物fe^上进行色谱纯化，用甲笨、然后用甲笨/乙酸乙酯混合物(80/20;v/v)作、M剂，得到15.5克所需的产物，该产物直^^吏用.C)2-(3，4-二氯笨基)_2-(羟甲基)-5-(四氢吡喃-戊胺将15.5克前一步骤所^得的化合物和5克阮内镍在200毫升乙醇和40毫升20%氨水溶液中的混合物在30C和一个大气压下氬化5小时.滤出催化剂，真空浓缩滤液。将残余物溶解在DCM中，有;fx4日用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用橫u酸《美干燥，真空蒸发溶剂，得到14.9克所需的产物，为油状，该产物直拾使用。D)5-a4-二氯苯基)-5-[3-(四氢吡喃-2-^)丙基]四氢-2H-1,3-逸溱-2-嗣将21.4克20%光气的甲^液在120毫升DCM中稀释，#至-70K,滴加14.9克前一步^^斤#^匕#和4.98克三乙胺在80毫升DCM中的溶液并^4f^应混合物，同时使温;^升至室温.真空浓缩，将残*溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到12.5克所需的产物，该产物直^^吏用。制备1.36-(3,4-二t^基)—6-[2-(四氢欢喃—2-^)乙基〗吗《^-3—嗣A)2-(3,4-二氯笨基)-2-羟基乙腈将70克3，4-二氯苯甲搭和90克焦亚辟^酸钠在300毫升水中的混^r在室温搅拌过礼将反应混^冷却至0t:，滴加52克KCN在100亳升水中的溶液并撹拌反应混合物，同时4吏温度升至室温。用乙醚萃取，有^9用水洗涤，用疏酸钠干燥并真空蒸发溶剂，得到76克所需产物，该产物直做用。B)2-(3,4-二氯苯;&)-2-(四氢吡喃-2-^)乙腈将76克前一步骤得到的化合物和0.25克对甲^^酸一7lc合物在300毫升DCM中的溶液冷却至0■€，滴加39克3，4-二氳-2H-吡喃在50毫升DCM中的溶液并,反应混合物，同时使温度升至室温。将其用饱和碳酸氬钠溶液和水洗涤，有机相用碌黢钠干燥并真空蒸发溶剂，在ox:从戊烷中结晶后，得到33克所需产物.C)4-(苄fu^)-2-(3,4-二氯笨基)-2-(四氬晚喃-2-丁腈将56毫升2M二异丙基^J^锂的THF溶液^P至-60"C,滴加32克前一步骤得到的化合物在50毫升THF中的溶液，并在-60"C搅拌该混合物.然后在-60。C滴加25.4克笨甲酸2-溴乙酯在50毫升THF中的溶液并員反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和pH4的援冲液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在娃胶上进行色谱纯化，用甲笨/乙酸乙酯混合物(100/5;v/v)作洗脱剖，得到34克所需的产物，该产物直掩使用。D)4-(卡MO-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氳晚喃-2-，丁胺将34克前一步骤所得的化^和10克阮内镍在400毫升乙醇和40亳升20%氨水溶液中的混合物在室温和一个大气压下氬化。滤出催4匕剂，真空綠滤、1将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有Wa用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂.残余物在SiHcaH上J^斤色谱纯化，用DCM/MeOH混絲(100/1;v/v至100/3;v/v)作梯度;gUfe剂，得到16克所需的产物，该产物直#^吏用。E)N-(2-澳乙跣)-4-(节氧基)-2-(3,4-二lt^基)-2-泉基丁胺将16克前一步骤得到的化合物和4.8克三乙胺在100毫升DCM中的溶液#至-60t:,滴加5.68克澳乙酰氯在20亳升DCM中的溶液并^#反应混合物30分钟.真空浓缩，残余物用乙醚萃&有机相用水和pH4的緩冲液洗涤，用辟u酸钠干燥并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在最少量的甲醇中，通itia入饱和氯化氲气体的乙酸溶液酸化至pHl，并真空蒸发溶剂。将残佘物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶-液if口水洗涤，用發c酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到16克所需产物，该产物直接使用。F)6-(3,4-二氯笨^&)-6-(2-羟乙吗淋-3-酮将16克前一步骤得到的化合物、50毫升丙-2-醇、15毫升10N氬氧化钠溶液和10毫升DMF的混，搅拌4小时。真空浓縮反应)花合物，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用，洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂.残絲在SUicaHJii^行色谱纯化，用DCM/MeOH混^f(100/3;v/v至100/5;v/v)作梯度-^Jfe剂，得到6.l克所需的产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图请5:2.05ppm:mt:2H10-4.4ppm:u:6H4.5ppm:t:1H7.3-8.3ppm:u:4HG)6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(四氢吡喃-2-J^)乙基]吗啉-3-酮将L7克前一步骤得到的化合物和0.003克对甲笨唤酸一水合物在50毫升DCM中的溶液;^至0C，滴加在10毫升DCM中的0.588克3，4-二氢-2H-畎喻，并在室温lt^f^应混合物1小时.真空浓縮，残*用乙醚萃礼有机相用饱和碳酸氬钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，残余物在SilicaHJiii行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/2;v/v)作洗脱剂，得到l.8克所需的产物，该产物直接使用.制备1.46-[2-(笨甲SblulO乙基-6-(3，4-二氯^^10吗^#-3-胡将4.8克制备1.3步骤E中所得的化合物和1.4克碳酸钾在100毫升二甲笨的混合物在130TC加热过泉*至室温，将A^混a过滤并真空浓縮滤液.残余物用乙酸萃礼有机相用pH2的緩冲液和水洗、涤，用硫酸镁千燥并真空蒸发溶剂。残余物在Si1icaH上进行色谗纯化，用DCM/MeOH混合物(100/1;v/v)作-M剂，得到1.4克所需的产物。在麵S0-d6中，在20(M)z的质子麵图语5:2.45ppra:mt:2H3.75ppm:AB系统2H3.9-4.5ppm:u:4H7.4—7.9ppm:u:8H8.25ppm:bs1H还可以采用下迷三步法制备该化合物.A')4-(苄^^)-2-(3，4-二氯苯:&)-2-羟基丁胺盐酸盐该化合物在制备1.7步骤A中描述。B')N-(2-氯乙跣)-4-(节氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羟基丁胺将20克前一步骤得到的化合物和10.3克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷却至0t:,滴加5.8克氯乙酰氯并,反应混合物30分钟。真空浓缩，残佘物用乙酸乙酯萃取，有机相用水、pH2的緩冲液和水洗涤，用疏酸镁千燥并真空蒸发溶剂，得到22克所需产物，该产物直冲务使用C')6-[2-(笨甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)吗啉-3-酮将22克前一步骤冬f到的化合物在600毫升THF中的溶液^卩至-10"C,加入11.42克4义丁酸钾，并撤丰反应混合物直到完全溶解。真空浓缩，残余物用乙酸乙醋萃礼有机相用pH2的緩冲液和水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，从乙瞇中结晶后得到12.8克所需的产物。制备l.52-(3,4-二氯笨基)-2-(2-羟乙基)吗啉将1.6克氢4^E铝在25亳升THF中的悬浮液加热至60",滴加4克制备1.3步骤F得到的化#在20毫升THF中的溶液，并将该混^^^lf回流30分钟.冷却后，加入1.5毫升水、1.5毫升4N氢氧化钠和4.5毫升水在廷藻土上滤掉无机盐，倾析滤氣并真空蒸发有机相.将残余物溶解在乙醚中，用磁黢钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.6克所需产物.制备L62-(3，4-二氯苯基)-2-(3-鞋丙基)吗啉a)5-(千-^&)-2-(3，4-二氯笨基)-2-(四氯吡喃-2-戊腈将47毫升1.5m二异丙MJ^锂的thf溶液^P至-60"C,滴加19.3克制备1.3步骤b得到的化合物在100毫升thf中的溶液，并在-60°c^#该混合物。然后在-60。c滴加17克笨甲酸3-溴丙酯并，反应混^，同时《吏温度升至室温。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有W^用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，从己烷中结晶后得到21克所需的产物.b)5-—2—(3，4-二氯笨基)-2-(四氮畎喃-2-戊胺将20克前一步骤所得的化合物和7克阮内镍在300毫升甲醇中的混合物在室温和一个大气压下氮化。滤出催化剂，真空浓缩滤液.将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥>真空蒸发溶剂，得到20克所需的产物，该产物直接使用。C)n-(2-氯乙能)-5-(苄氧基)-2-(3,4-二氯苯U-2-(四氢畎喃-2-J^)戊胺将9克前一步骤得到的化合物和2.4克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷却至otc,滴加2.23克氯乙酰氯在20毫升OCM中的溶液并搅4丰反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有;JM目用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，得到9.5克所需产物，该产物直接使用.D)N-(2-氯乙酰)-5-(千象基)-2-(3，4-二t^基)—2—g戊胺向9克前一步骤得到的化*在50亳升DCM和50亳升甲醇中的溶液中加入氯化氲气体在乙醚中的饱和溶氣直到pH为l,并在室温搅拌该混絲30分钟。真空絲，残絲用乙醚萃礼有*1^用水和饱和碳酸氳钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂'残^b在SilicaH上进4亍色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3;v/v)作梯度舰剂，得到4.7克所需的产物，该产物直M用。E)6—(3，4-二氯苯基)-6—(3-絲丙基)吗啉—3-胡将2.95克前一步骤得到的^物、40毫升丙-2-醇和3毫升10N氢氧^^溶液的混絲在室温,2小时，真空、綠反应混絲，残絲用DCM萃队有M目用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在S"icaH上进行色谙纯化，用DCM/MeOH混合物(100/2;v/v至100/5;v/v)作梯度洗脱剂，得到O.5克所需的产物。熔点=130-132匸。F)2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-羟丙基)吗啉将0.82克氢化锂铝在10毫升THF中的悬浮液加热至60匸，滴加2克前一步骤得到的化合物在20亳升THF中的溶液，并将该混^搅拌回流30分钟。冷却后，加入1毫升水、1亳升4N氢氧化钠和3毫升水，在珪藻土上滤掉无机盐，倾析滤液，并真空蒸发有机相.将残余物溶解在乙醚中，用磁*酸钠千燥，并真空蒸发溶剂，得到2克所需产物.在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:0.8-2.2ppra:u:4H2.5-3.7ppm:u:8H4.3ppm:t:1H7.2-7.7ppm:u:3H制备1.75-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氯苯基)R悉哇烷-2-酮A)4-(苄氧基)-2-(3,4-二氯笨基)-2-羟基丁胺盐酸盐在室温下，向12克制备1.3步骤D得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯化氢气体的乙^液，直至pH为l，并在室温^^反应混^bl小时.真空^，将残^b溶解在DCM中，压出所形成的沉淀，并用乙醚洗涤，从丙-2-醇中重结晶后得到3.4克所需的产物.熔点=200-204t:.B)5-[2-(笨甲Sfc^)乙基]一5-(3,4—二lL^基)逸^^-2-鲷在室温下，向3克前一步J^得到的4t^f和0.85克三乙胺在30毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中加入1.4克1，1'-^ti^咪哇，并在室温,反应混合物30分钟，然后加热至50t:，>0^持2小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用DCM萃礼有机相用pH2的緩冲液和水洗涤，用磁戚钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3克所需产物.在DMSO-d6中，在200細z的质子NMR图谱5:2.6ppra:mt:2H3.75ppra:AB系统2H4.35ppm:rat:2H7.4—7.8ppra:u:8H7.9ppra:s:1H制备1.86-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-6-[2-(四氢吡喃-2-_^)乙羞j9^^^-2，3-二駒A)2-(3，4-二氯笨基)-2-(甲#^)乙腈盐醋将10克3，4-二氯笨甲搭和9.5毫升M三甲基甲硅烷的混合物在水浴中冷却，加入10毫克碘化锌，并在室温,该混合物30分钟，然后加入20毫升33%甲胺的乙醇溶液，并在40C加热该混合物2小时.真空蒸发溶剂，残余物用乙醚萃取，有机相用磁^酸4美干燥并过滤。向滤液中加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液，直到pH为l，然后加入丙酮直到产物沉淀。压出所形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，；彈到12.8克所需产物。熔点=172"C.,B)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3，4-二氯笨基)乙腈向l2.8克前一步骤得到的化合物的水悬浮液中加入浓氢氧化钠溶液，直到pH为13，该混合物用乙醚萃取，有机相用琉酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，将残緣溶解在20毫升l，4-二魂烷中，加入12.5克4酸二叔丁酯(di—tert—butyldicarbonate)，并在60X:加热vll应,混^^2小时.真空浓缩，残余物用乙酸萃礼有机相用pH2的緩冲液、饱和t/tt^溶液和10%碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，残^ML^J^上进行色谱纯化，用免院、然后用免院/乙酸乙醋混合物(96/4;v/v)作皿剂，得到12.7克所需产物，该产物直接使用-C)2-(叔丁氧^^—N-甲#^)-2-(3,4—二氯笨J0—4—(四氬欢喃-2-^)丁腈在251C，向1.5克氢化钠(60%,在油中的分散液)在50毫升DMF中的溶液中滴加11.1克前一步骤得到的化合物在60亳升DMF中的溶液，并在室温,该混*1小时。然后加入8.1克1-溴-2-(四氢畎喃-2-乙坑在20毫升DMF中的溶液，并在60"加热反应混合物4小时。*至室温后，将其倒入水和pH2缓冲液的混合物中，并用乙醚萃^有拟目用水洗涤2次，用疏酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残佘物fey^Jiii行色谱纯化，用庚坑、然后用庚烷/乙酸乙酯混合物(75/25;v/v)作洗脱剂，得到13.2克所需的产物，该产物直4务使用。D)2-(叔丁氧羰基-N-甲募基)-2-(3，4-二氯苯IO-4-(四氢吡喃-2-丁胺将13.2克前一步骤所得的化*和4克阮内#150毫升乙醇和50毫升20%氨水溶液中的混合物在30C和一个大气压下氢化。5小时后，滤出催化剂，真空浓缩滤液。残余物用乙鲢萃礼有机相用水洗i条2次，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到12.6克所需的产物，该产物直接使用.E)2-(3，4-二氯苯^i0-4-羟基-2-(甲氨基)丁胺盐酸盐将4.6克前一步骤得到的化合物和10毫升浓盐酸溶液在40毫升甲醇中的混合物在70。C加热1小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在丙酮中，压出所形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到2.79克所需产物。熔点=240。C(分解)。F)6-(3，4-二氯苯基)-6-(2-羟乙基)-1-甲基派溱-2,3-二嗣向5.3克前一步骤得到的化合物的水悬浮液中加入浓氢氧化钠溶液，直到pH为13,该混合物用乙醚萃取，有;M日用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将所得产物(4克)溶解在50毫升乙醇中，加入2.57克草酸二乙酯，并在室温^f^应混合物1小时。真空浓縮，将残#溶解在60毫升甲笨中，并回流70小时。真空浓缩，从DCM中结晶后得到L8克所需产物.熔点-260"C.G)6-(3，4—二氯笨基)—1-甲基-6-[2-(四氲畎喃-2-^ft)乙基〗3-二酮向2.8克前一步4^得到的化，在50毫升DCM中的悬浮液中加入0.1克对甲*^酸一水#和1.26毫升3，4-二氲-2H-呔喃，并在室温,M混*过1用10°/。碳酸钠溶液和水洗涤，有机相用磁黢镁干燥并真空蒸发溶剂.残*^^_11^行色谱纯化，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯/MeOH混合物(93/7;v/v)作皿剂，得到3.l克所需的产物，该产物直楱使用。制备1.92-(3，4-二氯笨基)-l-甲基-2-[2-(四氬咬喃-2-^)乙基]派唤向L2克氩化锂铝在20毫升THF中的悬浮液中滴加2克制备1.8得到的化合物在20毫升THF中的溶液，并将该混^r回流l小时。^P后，加入5毫升水，滤出无机盐，真空、^滤液，将残余物溶解在乙醚中，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到1.9克所需产物，为油状.制备l.106-[2-(苯甲跣g)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)吗啉-3-酮A)2-(3，4-二氟苯基)-2-羟基乙腈将80.2克焦亚硫酸钠在250毫升水中的溶^入至50C,加入50克3,4-二氟苯甲醛，并祸:反应混合物在50X:搅拌1小时，然后在室温放置过夜。将其冷却至0C，滴加77.7克KCN在100毫升水中的溶液，搅拌该混合物，同时使温度升至室温，并在室温继续搅拌1小时。反应混合物用乙醚萃取，有拟B用水洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到48克所需产物，该产物直4t使用。B)2-"4-二氟苯基)-2-(四氢吡喃-2-乙腈将48克前一步骤纟寻到的化合物和0.2克对甲苯^磺酸一水合物在500毫升DCM中的溶液冷却至0X:，滴加28.6克3，4-二氬-2H-畎喻在50毫升DCM中的溶液，并搅拌该混合物，同时使温度升至室温，并在室温继续,过l真空綠反应混合物，残余物用DCM萃取，有机相用10%碳酸钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.残佘物^MJL^」斤色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/15;v/v)作皿剂，得到43克所需产物，该产物直接使用。C)4-(苯甲跣H^)-2-(3，4-二氟笨基)-2-(四氢耽喃-2-_^)丁腈将133毫升l.5M二异丙基^J-锂的THF溶液种至-60",滴加43克前一步骤得到的化合物在250毫升THF中的溶液，并在-60t:,该混^b30分钟》然后在-60X3滴加45.8克笨甲酸2-溴乙酯在100毫升THF中的溶液，并挽拌反应混合物，同时l吏温度升至室温。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水和pH4的緩冲液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂.残余物^J^5t上进行色谱纯化，用甲笨/乙酸乙酯混*(100/5;v/v)作洗脱剤，得到47克所需的产物，该产物直掩使用。D)4-(笨甲酰氧基)-2-(3,4-二氟笨基)-2-(四氢吡喃-2-丁胺将47克前一步墚所4f的化^和10克阮内4fr^400毫升乙醇中的混合物在室温和一个大气压下氢化。滤出催化剂，真空浓缩滤液。将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，得到45克所需的产物，该产物直接使用。E)4-(笨甲酖M")-2-(3，4-二氟笨基)-2-^^丁胺盐酸盐在室温下，向45克前一步骤得到的化合物在250毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯化氲气体的乙S^:液，直到pH为1,并在室温,反应混^#30分钟.真空浓缩，将残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀，用乙鍵洗涤，从丙_2-醇中重结晶后得到15克所需产物。熔点=202-204C,F)N-(2-氯乙欲)-4-(苯甲就^^)-2-(3，4-二氟笨基)-2-羟基丁胺将l2.2克前一步骤得到的化合物和7.88克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷却至O"C,滴加3.85克氯乙酰氯在100毫升DCM中的溶液，并搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚/乙酸乙酯混合物(50/50;v/v)萃取，有^L4目用水、plH的緩冲液和水洗涤，用碟酸钠干燥并真空蒸发溶剂，得到]3.5克所需产物，该产物直##_用。G)6-[2-(苯甲Sb^)乙基]-6-(3,4-二氟笨基)吗啉-3-嗣将13.5克前一步骤得到的4fc^物和20.7克碳酸钾在100毫升甲苯中的混合物回流过夜.真空,反应混合物，将残余物溶解在乙酸中，并将该混^^过滤.滤液用水、pH2的緩冲液和水洗涤，用减^4美干燥并真空蒸发溶剂.残#在Si1icaHJii^行色镨纯化，用DCM/MeOH混^b(100/1;v/v)作洗脱剂，得到4.9克所需产物.在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:2.35ppm:rat2H3.65ppm:AB系统2H3.8—4.35ppm:u:4H7.1-7-8ppm:u:8H8.2ppm:bs:1H制备l.112-(3，4-二氟笨基)-2-(2-羟乙基)吗啉在室温下，向2.8克制备1.10得到的化合物在20毫升THF中的溶液中滴加1.8克氲化锂铅在20毫升THF中的悬浮液，然后将该混合物回流5小时。^后，加入2毫升水、2毫升4N氢氧化钠和6毫升水。滤出无机盐，真空浓缩滤液。将残余物溶解在DCM中，通#入饱和氯/化氢气体的乙St^液酸化至pH1,并用水萃&水相用乙醚洗涤，通itira入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH8,用DCM萃队有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0-77克所需产物，该产物直接用于实施例27步骤A。制备l.125-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3，4-二氟笨基)嗯唑烷-2-嗣在室温下，向2.1克制备1.10步骤E得到的化合物和0.63克三乙胺在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中加入1克1，l'-羰;S^咪唑，并在室温#兌拌反应混合物1小时，在sot:加热2小时。真空浓縮，残余物用DCM萃取，有才X4日用水、pH2的緩冲液和水洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂>得到1.5克所需产物。制备1.135-(3，4—二氯笨基)—1_甲基-5—[2—(四氲他喻—2—乙基咪^fe—2—酮A)2-(3，4-二氯笨基)-2-(甲#^)-4-(四氲喻喃-2-丁胺将3.4克制备1.8步骤E得到的化合物、0.05克对甲^t酸一水a和2.1毫升3,4-二氲-2H-欢喃在30亳升DMF中的混^^在60"加热45分钟，将^^应混合物倒入冰中，通1±>入浓氢氧化钠使其碱化，并用乙醚萃礼有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到4.3克所需的产物，该产物直接使用.B)5-(3，4—二lt^基)-l-甲基—5-[2—(四氬畎喃-2-乙基]咪哇烷-2-《向3.2克前一步骤得到的化合物在100亳升1，2-二氯乙烷中的溶液中加入1.6克l,r-羰^^咪哇，并在室温,反应混合物30分钟，然后在60t:加热2小时，并真空浓縮。残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用pH2的緩冲液、饱和氯化钠溶液和IO%碳酸钠溶液洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在SilicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混<^(98/2;v/v)作、;yi剂，得到2.4克所需产物，为油状。制备1-146-[3-(笨甲缺^tt)丙基]-6-(3,4-二氯笨基)吗9^-3-嗣将7.5克制备1.6步骤D得到的化*、9.3克碳酸钾和3.75克^i匕钠在100亳升甲乙嗣中的混合物回流过夜。^P后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙醚中，滤出无机盐，滤液用pH2d緩冲液和水洗涤，有拟目用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在SilicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(99/1;v/v至98/2;v/v)作洗脱剂，得到1.3克所需的产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谗5:1.1-2.3ppm:u:4H3.65ppm:AB系统2H3.8-4.4ppm:u:4H7.2-8.05ppm:u:81〗8.2ppm:s:1H制备1.156-[2-(笨甲St^)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)吗啉-3-酮，(-)异构体A)4-(苯甲Sbft^)-2-(3，4-二氟笨基)-2-羟基丁胺，(+)异构体将41克L-(+)-酒石酸在1200毫升甲醇中的溶';^>热至回流温度，然后一:^iw入81.4克游离碱形式的制备1.10步骤E得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液，并;该混*使其结晶48小时，同时使温度升至室温.压出所形成的结晶，并用乙酸洗涤，得到42.5克酒石酸盐-[a〗D20=+36.2。(c-1;DMF)所得的盐从1450毫升70。的乙醇中重结晶，压出所形成的结晶并用乙醚洗涤后，得到35克酒石酸盐。[a]D20=+38.9。(c-1;DMF)将所得的盐溶解在2000毫升乙酸乙酯中，加入40毫升10°/碳酸钠溶液，然后搅拌并倾析，之后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，从isoether/戊烷混合物中结晶后，得到23.5克所需的产物。熔点=跳5-100.6"C。[oc]D20=+42.5°(c=1;MeOH)B)N-(2-氯乙跣)-4-(笨甲酰氧基)-2-(3，4-二氟笨基)-2-M丁胺，(+)异构体将23.5克前一步骤得到的化合物和8.1克三乙胺在300毫升DCM中的溶液冷却至OX:，滴加8.3克氯乙酰氯在50毫升DCM中的溶液，并在0X:搅拌反应混合物30分钟。真空浓縮，残余物用乙酸乙酯/乙醚混^^(50/50;v/v)萃取，有机相用pH2的緩冲液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，从isoether/戊烷混合物中结晶后，得到24.8克所需产物。[a〗D20=+26.1°(c=1;MeOH)C)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮，(-)异构体将23.6克前一步骤得到的化合物在750毫升THF中的溶液冷却至0r，加入13.7克叔丁酸钾，并搅拌反应混合物15分钟。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃礼有机相用pH2的緩冲液和水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色语纯化，用DCM/MeOH混合物(100/1;v/v至100/1.5;v/v)作皿剂，^M^)院中结晶后，得到14.5克所需产物。[a]D20=-7.1。(c=1;MeOH)制备1.166-[2-(笨甲^基)乙基l-6-(3，4-二氟笨基)吗啉-3-酮，(+)异构体A)4，(苯甲欲)-2-(3，4-二氟苯基)-2-幾基丁胺，(-)异构体由制备l.15步骤A制备的酒石酸盐的结晶、然后重结晶得到的压出并洗涤的*真空浓度。残余物用10%碳酸钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取有机相用硫酸镁千燥，并真空蒸发溶剂，得到49克异构体混合物形式的氨基醇将氨基醇溶解在120毫升甲醇中，并将该溶液一^a入回流的24.1克D-(-)-酒石酸在730毫升甲醇中的溶液中。放置该混M使其结晶48小时，同时使温度升至室温。压出所形成的结晶，并用乙醚洗-涤，得到40.7克酒石酸盐。'所得的盐从"45毫升70。的乙醇中重结晶，压出所形成的结晶并用乙醚洗条后，得到35克酒石酸盐。将所得的盐溶解在2000毫升乙酸乙酯中，加入40毫升10%碳酸钠溶液，然后,并倾析，之后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空蒸发夢剂，得到27克所需的产物.熔点=102C[a〗D20=-40.5。(c=1;MeOH)B)N-(2-氯乙跣)-4-(苯甲就^&)-2-(3，4-二氟苯基)-2-鞋基丁胺，(-)异构体将27克前一步骤得到的化合物和13毫升三乙胺在500毫升DCM中的溶液^HP至-30"C，滴加5.8克氯乙酜氯，并^#反应混合物15分钟。然后用水、用1N盐酸溶液和10%碳酸钠溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，从isoether/戊烷混合物中结晶后，得到28.6克所需产物,.熔点=63r。[a]D20=—31.5。(c=1;MeOH)C)6-[2-(苯甲^JJ乙基-6-(3,4-二氟^4)吗啉-3-酮，(+)异构体将28.5克前一步骒得到的化合物在250毫升THF中的溶液^Mp至-30"，一#入18.5克叔丁酸钾，并鄉反应混綠45分钟.将其倒入1000毫升pH2的緩冲液中，用乙醚萃礼有机相用磁璇镁干燥并真空蒸发溶剂，从乙醚/isoether混合物中结晶后，得到20.5克所需产物.熔点=92C.[a〗D20=+8.2。(c=1;MeOH)制备l.172-[2-(笨甲SblL基)乙^i4-2-(3，4-二氟笨^)吗水(-)异构体在室温下，向100毫升1M硼烷的THF溶液中滴加12克制备1.15得到的化合物((-)异构体)在75毫升THF中的溶液，并在室温ffif反应混合物30分钟。然后回流3小时，加入40毫升1M硼烷的THF溶、波，并继续回流30分钟。加入80毫升煮沸的甲醇，继续回流30分钟。将反应混^7在水浴中冷却，加入30毫升饱和氯化氢气体的乙酸容液，并将反应混合物在室温,过夜。真空浓缩，将残佘物溶解在IO%碳酸钠溶波中，用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用磁^酸4美干燥，真空蒸发溶剂，得到11.2克所需的产物，为油状。制备l.182-[2-(苯甲g基)乙基]-2-(3,4-二氟笨基)吗水(+)异构体将19.9克制备1.16得到的化合物((+)异构体)和300毫升1M硼烷的THF溶液在60t:加热2小时。加入60毫升煮沐的甲醇，继续回流30分钟.将反应混^冷却至iox:，加入50毫升饱和氯化氢气体的乙鍵溶液，并将反应混合物在室温放置过夜。真空浓缩，将残余物溶解在300毫升10%碳酸钠溶液中，加入300毫升乙醚，并撹拌该混合物30分钟。倾析后，有才/l4目用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到20克所需的产物，为油状。制备1.192-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氯笨基)吗啉在室温下，向"76毫升1M硼烷的THF溶液中滴加6克制备1.4得到的化合物在30毫升THF中的溶l然后使该混合物回流4小时.滴加30毫升甲醇，继续回流30分钟.将反应混^^Mp至0"，加入30毫升#氯化氢气体的乙醚溶液，并将反应混^r在室温,过夜。真空浓缩，将残余物溶解在10%碳酸钠溶液中，用乙醚萃礼有机相用10%碳酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到5克所需的产物.制备1.205-[2-(苯甲SfcMO乙基]-5-(3,4-二氟苯基)嗯"!fe^-2-嗣，(-)异构体在室温下，将4克制备1.16步骤A得到的化合物((-)异构体)和2.2克1，r-^^咪么在40亳升DCM中的混，搅摔30分钟，然后回流1小时。；HP至室温后，反应混^^用1N盐酸溶液洗涤2次，有Wa用^^镁干燥，并真空蒸发溶剂，从isoether中结晶后，得到4.18克所需的产物.炫点-147TC[a]D20=—62.2。(c=1;面F)制备l-212-[2-(笨甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氟笨基)吗淋在室温下，向700毫升1M硼烷的THF-溶'液中分糸匕加入48克制备1.10.得到的化合物，然后在6(TC加热该混合物2小时'滴加150毫升甲醇，继续加热30分钟。将反应混^冷却至10加入120毫升饱和盐酸的乙St^液，并将反应混合物在室温放置过l真空浓縮，将残余物溶iSf在600毫升饱和碳酸钠溶液和500亳升乙醚中，并在室温搅拌该混合物1小时.倾析后，有目用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在400毫升丙-2-醇中，加入15克甲晚,该混合物30分钟，压出所形成的沉淀。将其溶解在400毫升IO%碳酸钠溶液中，用乙醚萃取，有才/(4目用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到22克所需的产物，为油状。制备1.225-[2-(苯甲酰氧基)乙基]_5-(3，4-二氯苯基)p恶哇烷向9克制备L7步骤A得到的化合物(游离碱形式)在100毫升T出；中的溶液中加入4克37%甲醛水溶氣然后使该混合物回流30分钟，并在室温搅拌过夜.真空'絲，残余物用乙醚萃取，有Wa用水洗涤，用硫^钠干ii:,并真空蒸发溶剂，得到9克所需的产物，在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR固谱5:2.4ppm:mt:2H;3.2ppm:rat:2H;3.8-5.0ppm:u:4H;7.0-8.0ppm:u:8H.制备1.235-[2-(苯甲跣絲)乙基]-5-(3，4-二氟苯基)嗯舰-2-酮，(+)异构体采用制备1.20所述的方法，由制备1.15步骤A得到的化合物((+)异构体)制备标题化合物。[a]D20=+61。(c=1;DMF)制备2.14-笨基+(喻咯烷+基羰基)派咬半水^JA)1-叔丁M基-4-4-苯基派啶向30克4-4-苯基派咬对甲笨碟酸盐和300毫升二《#烷的混<^中加入30毫升水和32.9碳酸钾，然后将所得混合物加热至60X:，并滴加18.2k而^_酸二叔丁酷。然后在60X:加热反应混合物2小时，并回流30分钟.冷却至室温后，真空浓缩，残余物用DCM萃礼有机相用pH2緩冲液洗涤，通itira入2N盐酸使其酸化，用pH2緩冲液洗涤，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用辟f酸4美干燥，并真空蒸发溶剂，得到23.7克所需产物。B)1-叔丁，基-4-(畎咯烷-l-基a&)-4—苯基派咬向14克前一步骤得到的化合物在200毫升DCM中的溶液中加入9.29克三乙胺，然后加入3.27克吡咯烷。将该混合物在水浴中冷却，加入22.4克BOP,并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有糾日用水洗涤，用10%氢氧化钠溶液洗涤3次，用水洗涤并用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用碌酸镁千燥，并真空蒸发溶剂，得到16.4克所需产物。C)4-苯基-4-(v比咯烷-1_基|^&)艰嚏半水合物向16.4克前一步骤得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入浓盐酸溶液，直到pH为l，将反应混姊在室温微5小时，真空絲，将残余物溶解在丙酮中，真空蒸发溶剂，得到白色固^将其从丙-2-醇中重结晶。将所得产物溶解在10%氲氧^^溶液中，用DCM萃队有机fe用10%氢氧化钠溶液洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙醚中结晶后，得到7克所需产物.炫点=126X3,制备2.24-(N'，N'-二甲羞Jl^iO-4-苯基派^甲^|"酸盐半水^#A)4-乙St^J--l-苄基-4-苯基派咬采用EP-A-474561所述的方法，通过^腈与1-千基-4-鞋基-4-苯^_旅e^应，制备该化^^'B)4-节基-4-笨基咮咬二盐酸盐将30克前一步骤得到的化合物和58毫升浓盐酸溶液在135毫升水中的混合物回流48小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙醇/甲笨混合物中，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在50毫升甲醇中，通itiw入250毫升丙胡结晶，在压出并干燥后，得到30.5克所需产物。C)1-苄_&—4—(N',N'-二甲^1^)-4—苯基派咬在室温下，向6克前一步^Mf到的化合物和7.14克三乙胺在50亳升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.9克N，N-二甲^^基甲酰氯在10毫升l，2-二氯乙烷中的溶液，并使该混合物回流8小时.加入几滴N，N-二甲^J^甲酰氯，继续回流3小时真空,^_应混合物，残余物用DCM萃取，有*1^用水、10%氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁千燥，并真空蒸发溶剂.残余物^jUiJ^上进行色谙纯化，用DCM/MeOH的混合物(99/1;v/v至96/4;v/v)作梯度洗脱剂，得到l.8克所需的产物。D)4-(N'，『-二甲基g)-4-笨基^^定对甲笨唤酸盐半水合物将1.8克前一步骤得到的化合物、1.11克对甲笨唤酸一水合物和0.2克10%披45^_在"0毫升95。乙醇中的混合物在40"C和一个大气压下氳化。在硅藻土上滤出催化剂，并真空蒸发滤液。将残佘物溶解在丙酬中，真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在25毫升丙嗣中，将该溶液緩緩加入200毫升乙鼓中，压出所形成的结晶产物，得到1.86克所需产物.溶点=UO-122x:.制备2.34-(乙St-N—甲^_)—4-苯^^^^:对甲^Pt酸盐A)1-卡基-4-(甲Stt^)-4-笨基派咬向48.9克制备2.2步骤B得到的化合物和25克甲酸钠在340亳升甲酸中的溶液中滴加110毫升乙酸酐，并在室温,>^应混^^1良真空浓缩，将残余物溶解在水中，通*入浓氳氧化钠溶液使其碱化，并用DCM萃队有机相用磁^^镁干燥，并真空蒸发溶剂，从isoether/戊烷中结晶后，得到38.8克所需的产物。溶点-140CB)1_千基—4—(甲_)-4-苯基旅咬将38.8克前一步骤得到的化合物在400毫升THF中的溶液緩緩加入12-5克氢化锂紹在100毫升THF中的悬浮液中，并{吏该混^;回流3小时'^f后，向反应混合物中加入5毫升浓氲氧化钠在45毫升水中的溶液，滤出无机盐，并真空浓縮滤液，得到38克所需产物。C)4一(乙跣一N-甲^i0—l-千基-4一笨基旅咬将30克前一步^得到的化合物和16.5毫升三乙胺在300毫升DCM中的溶液冷却到0-51C，滴加8毫升乙酰IU并在室温擅^^^应混合物30分钟。将其用水和2N氢氧^^溶液洗涤，有;Ma用^^镁干燥，并真空蒸发溶剂，从isoether/戊烷的混合物中结晶后，得到31.6克所需的产物.溶点=104t:。D)4-(乙统-N-甲募J0-4-苯基派咬对甲笨i黄酸盐将5克前一步骤得到的化合物、2.9克对甲^#酸一水^#、0-5克10%披4&^和80毫升乙醇的混合物在25t:和一个大气压下氪化3小时。滤出催化剂，并真空浓缩滤液，从丙酮中结晶后，得到5.7克所需产物.熔点=165°C。制备2.44-(乙氧羰J^tJO-4-苯基艰啶三氟乙酸盐A)1"*0~^1_-4-异氰^^1^~4-笨_&^吱将25克制备2.1步骤A得到的化合物和10.35克三乙胺在100毫升丙嗣中的溶液冷却到0-5C，在低于5t:的温度下滴加8.7克氯甲酸甲gg在30毫升丙酮中的溶液，并在5"C,该混合物30分钟'然后在低于5t:的温度下滴加10.66克叠負/HS钠在30亳升水中的漆氣并在5"^f反应混合物30分钟.将其倒入500毫升水水中，用甲苯萃取4次，有机桐用pH2的緩冲液洗涤2次，并用和饱和氯j^溶液洗涤，用磁^^镁干燥并过滤.将滤液在90x:加热1小时，真空蒸发溶剂，得到18.9克所需产物，为油状.B)l-叔丁氧^^-4-(乙氧m^)-4-笨基派咬将6.28克前一步骤得到的化合物在100亳升乙醇中的溶液回流5小时30分钟。加入2滴三乙胺，然后将该混合物在室温,过夜，并真空浓缩，得到7.25克所需产物。C)4-(乙氧^&)-4-笨基派咬三氟乙酸盐将7.25克前一步骤得到的化合物在20毫升TFA中的溶、液在室温搅:拌30分钟，然后真空浓度。将残余物溶解在丙酮中，并真空蒸发溶剂，从丙胡/乙醚的混合物中结晶后，得到6.02克所需的产物.熔点=173*C。制备2.54-千1_查宁环A)1，4-二千基-4-絲派咬将15克4-象^^l咬在250毫升THF中的溶液冷却到-50*€，滴加190毫升1.5M二异丙基^a&锂的环己烷溶液，并在-50X:,该混合物30分钟。然后加入34毫升千基溴，在温度升至室温后搅拌该混合物3小时将反应混合物倒入冰/浓盐酸混合物中，加入乙醚，压出所形成的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶解在水中，通#入浓氢氧化钠溶液使其>^化至pH12,用乙醚萃取，有树目用疏酸镁干燥并蒸发溶剂，从戊烷中结晶后，得到31.7克所需产物。熔点=92x:,B)4-乙跣-1，4-二千基咮啶盐酸盐向20克前一步骤得到的化合物在400毫升乙醚中的溶液中加入55毫升1.6M甲羞—锂的乙g氣并在室温^f反应混^3小时。将其倒入水水中，倾析有机相，然后用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，将残余物溶解在400亳升水和40亳升浓盐酸中，并回流2小时.在室温过一夜后，压出所形成的结晶并干燥，得到17.6克所需产物.熔点=246t:。C)1,4-二千基-4-(2-溴乙酌派咬氲溴紋向10克前一步骤得到的化合物在40毫升乙酸中的溶液中加入1.6毫升溴，然后在室温,反应混^过l加入50毫升乙醚，压出所形成的结晶，并用丙嗣/乙醚混^f洗涤，然后用乙醚洗、涤，得到12.5克所需的产物，熔点=205匸。D)溴化l，4-二节基-3-氧代奎宁鑌向12.5克前一步^得到的化合物的水悬浮液中加入浓J^化钠溶液，直到pH为12，该混合物用乙醚萃礼有,用辟b酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在丙酮中，并在室温搅拌2小时。压出沉淀，用乙酸洗涤并干燥，得到IO.08克所需产物。熔点=234匸。E)4-千基-3-氧代奎宁环将10克前一步骤得到的化合物和1克10%披4^_在200毫升甲醇中的混合物在室温和一个大气压下氳化。滤出催化剂，并真空蒸发滤液.将残余物溶解在乙酸中，压出所形成的沉淀。将沉淀溶解在水中，通itiu入浓氳氧化钠溶液使其硇Z化至pH12,并压出所形成的沉淀，用水*并干燥，得到5克所需产物。熔点-111C。F)4-千基查宁环将5克前一步骤得到的化合物、2.5克水合肼和4.3克氢氧化钾在25毫升乙二醇中的混合物在1751C加热2小时。将反应混合物倒入水水中，用乙醚萃取2次，有机相用水洗涤，并用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂.将残余物溶解在丙嗣中，通iiia入饱和盐酸的乙醚溶液酸化至pH1，压出所形成的沉淀，并用丙酮/乙醚混合物(50/50;v/v)洗涤，然后用乙醚洗涤将沉淀溶解在水中，通过加入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH12,用乙醚萃取，提取液用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.8克所需产物。H48°C制备2.64-笨基-4-械咯烷-l-派^pt^tA)l-(苄^Jl^)+絲+苯基派咬将37.7克4-^1_-4-苯基派^tt甲^it酸盐、53.3克30%氢氧4fc^水溶液和250毫升水的混#冷却至5x:,在5C,1^>入18克氯甲酸千基酯在60毫升丙鲷中的溶l并将反应混，^f过夜，同时使温>^升至室温.倾析后，将其用乙醚洗涤2次，通itia入浓盐酸、然后加入2N盐酸将水相酸化至pHl。压出所形成的沉淀，干燥，溶解在乙醚中并再^a出，得到30.6克所需产物'熔点=142-144B)卜(千^^)-4-苯基-4-(畎咯烷-1-^1^)咪咬将33,9克前一步J^得到的^^物和47.6克亚^SfeJUfe200毫升1，2-二氯乙烷的混合物回流1小时.真空浓缩^_应混合物，将残余物溶解在丙嗣中，真空蒸发溶剂。将残余物溶解在200毫升丙酮中并冷却至5"，滴加13克叠氮化钠在50毫升水中的溶液，并搅拌该混合物1小时。在室温真空蒸发100毫升丙酮，向剩余的溶液中加入饱和碳酸氲钠溶液，该混合物用甲笨萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用辟u酸钠干燥，并蒸发50%体积的溶剂。将剩佘的甲液回流30分钟，然后真空浓缩。将残余物溶解在200毫升乙醚中，滴加7.1克欢咯烷在20毫升乙鍵中的溶氣并搅拌该混合物5分钟。真空浓缩，残余物用DCM萃礼有机相用2N盐酸溶液、5%碳酸氲钠溶液和饱和氯e^溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.将残余物溶解在40毫升乙酸乙醋中，加入200亳升乙酸,并压出所形成的结晶产物，得到31.4克所需产物.C)4-苯基-4-(处咯烷-1-基^^&)咮咬酸盐将29克前一步骤《寻到的化合物、11.27克M酸、2克10%披^和毫升乙醇的混合物在40x:和一个大气压下氲化。在硅藻土上滤出催化剂并真空浓缩滤液。残佘物从乙醇/丙酮的混合物中结晶，得到29.4克所产物.熔点=185°C制备2.74-[2-(二甲氨基)噻哇-4-基]-4-笨基派咬对甲笨唤酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>将10.67克硫氰酸钾在100亳升丙駒中的溶液在冰浴上冷却，滴加12.06克新戊酰t^30毫升丙嗣中的溶液，并,反应混^^30分钟，同时使温度升至室温.将其^Hp至-10X:，滴加17.9毫升5.6M二甲胺的甲醇溶液，并搅拌该混合物，同时j吏温度升至室温。真空浓縮，残余物用乙酸萃取，有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在50毫升浓盐総液中并回流1小时.冷却至室温后，反应组合物用乙鍵洗涤2次，通it^入30。/。i^/ffc^溶液将水相碱化至pH9,并用DCM萃取有机相用50%氢氧化钠溶液洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用^^镁干燥并真空蒸发溶剤。将残余物溶解在乙醚中并压出所形成的沉淀，得到6.7克所需产物.B)4-(2-溴乙跣)-4-笨基派咬氢溴^在室温向n克4-乙欲-4-苯基喊咬氢溴酸盐在200毫升DCM中的悬浮液中迅速加入7-9克澳，并在室温^#反应混<^#过夜，加入200毫升乙S^ii^^^释，压出所形成的沉淀，并用乙酸-洗涤，真空干燥后，得到16.7克所需产物。C)4-[2-(二甲氨基)噻哇-4-基]-4-笨基派咬对甲糾酸盐将7.26克步骤B)得到的化合物和2.08克步骤A)得到的化合物在150毫升乙醇中的混合物回流1.5小时。^MP至室温后，真空浓縮该混^纷，将残余物溶解在水中，通#入10%^Ji/fc^溶液使其^^化至pH10,用DCM萃取，有机相用10%氢氧化钠溶液洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗条，用疏酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在丙嗣中，滴加3.31克对甲^t酸一水合物在10毫升丙鲷中的溶液，压出所形成的结晶产物，得到6.l克所需产物.熔点=164"。制备2.84-(吗啉-4-基羰^&)-4-苯基派咬对甲苯磺酸一水合物A)1-叔丁氧tt-4-(吗啉-4-基羰基氨基)-4-苯基派咬在室温，向6克制备2.4步骤A得到的化合物在100毫升丙酮中的溶液中滴加1.74克吗啉在10毫升丙酮中的溶液。真空浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙醅萃队有机相用pH2的緩冲液和#氯^^溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到7.1克所需产物.B)4-(吗啉-4-^J^J-)-4-苯基派^甲M酸一水^b向7.1克前一步骤得到的化合物在100毫升甲醇中的溶液中加入15亳升浓盐酸溶液，并在室温,反应混^/过夜，真空浓缩，将残余物溶解在水中，通1±>入浓氳氧>^溶液使其碱化至pB10，并用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，将所得产物溶解在丙嗣中，滴加3.46克对甲M酸一水合物在10毫升丙胡中的溶液，并真空浓縮该混合物.将残，溶解在乙酸中，压出所形成的沉淀，得到7克所需产物.炫点=93"C,制备2.94-苯1^-4-(吡咯烷-1-^羰基)艰咬^t酸盐A)1-(卡氧^&)-4-笨基-4-(吡咯烷-1-^MJ^羰基)派咬M酸盐将11.54克制备2.6步骤A得到的化合物和100毫升1，2-二氯乙烷的混合物加热至回流温度，然后加入16.18克亚辟廉氯，并将反应混会物回流1小时，并在室温擅:拌iH真空浓缩，将残余物溶解在100毫升DCM中，并^P至51C，依;Urp入lO.3克三乙胺和5克1-#^^呔咯烷盐酸盐.撒伴1小时后，真空^t反应混^b，残余物用乙酸乙酯萃队有机相用水和饱和氯4^溶液洗涤，用^^镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在丙嗣中，加入乙酸直到产生沉淀，压出所形成的沉淀。将沉淀、溶解在乙醇中，加入2.61克M酸，并压出沉淀，得到9.34克所需产物。B)4-笨基-4-(处咯烷-l-;i^^基)派咬M酸盐将9.34克前一步骤得到的化，、1克5%披M和200毫升乙醇的混合物在40x:和一个大气压下氢化3小时。滤出催化剂，并真空浓缩滤、液,从乙醇/丙駒混合物中结晶后，得到6.13克所需产物。制备2.104-苄基-4-(吡咯烷-1-基羰M基)咮咬对甲笨磺酸盐A)4-氰基派咬1向70毫升POCl3中分小批加入25克异9^咬甲Sfeife(isonipecotami(ie)(或哌咬_4-甲跣胺)，并>^^应混合物回流4小时.真空浓縮，将残M溶解在水中，通#入浓氲氧化钠溶液使其碱化至pH13,并用DCM萃礼然后用乙醚萃取4次，合并的有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发'溶剂。减压蒸发所得到的油，得到6.4克所需产物。在2400&的炫点=108—110G。B)4-1,4-二千基派咬将15克前一步骤得到的化合物在250毫升THF中的溶液^至-50r:，滴加190亳升1.5M二异丙基^J^锂的环己烷溶液，并在-50"4￡^该混#30分钟，然后加入34毫升卡基泉并^f^^混^7'同时使温度升至室温.在室温3小时后，将其倒入水和浓盐酸的混合物中，加入乙醚，压出所形成的沉淀，并用水洗涤。将沉淀溶解在水中，通过加入浓氢氧^^溶液使其碱化至pH13,并用乙醚萃取，有;t^用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从戊烷中结晶后，得到31.7克所需产物。熔点=92X3。C)1，4-二千基-4-向25毫升水、25毫升浓麽L酸和25毫升Ac0H的溶、液中加入6克前一步^#到的化合物，并在140x:加热反应混，5小时。^P后，将其倒入冰中，通过加入浓氢氧/tt^溶液将pH调至6.5,并,该混合物直至出现结晶.压出结晶的产物，并用水洗涤.将产物溶解在甲醇中，压出并用乙醚洗涤，得到3克所需的产物.熔点-262t:。D)1,4-二苄基-4-异氰酸根^^咬将2克前一步骤得到的化合物和1.6克无氯/fW在40毫升氯仿中的混合物在60匸加热1小时.真空,反应混合物，将残余物溶解在40毫升丙鲷中，加入2克叠氮化钠在5毫升水中的溶液，并在室温搅拌该混合物30分钟。将其在室温真空浓縮，将残余物溶解在乙醚中，有拟9用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，用辟u酸4美干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在40毫升甲苯中，并回流1小时。真空浓缩，得到2克所需产物，为油状。E)1，4-二苄基-4-(吡咯烷-1-基絲氨基)哌咬在室温，向5克前一步骤得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入1.5毫升吡咯烷，并在室温糊f反应混合物2小时。将其真空浓缩，将残余物溶解在戊烷中，压出所形成的沉淀，并用^洗涤，干JiJ&得到4.5克-斤需产物.熔点=126TC.F)4-苄基-4-(欢咯烷-1-^41&#^)派^甲^^^^将4.2克前一步骤得到的化#、2.1克对甲^^酸一水^、0.4克10%披^和50亳升乙醇的混合物在室温和一个大气压下氲化48小时.在法藻土上滤出催化剂，并真空浓缩滤液.将残余物溶解在乙鍵中，并压出所形成的沉淀，得到4.99克所需产物。溶点〉180C制备2.!14-(甲^Jl^&)-4-苯基派咬对甲转紋半水絲将6.05克制备2.4步骤A得到的化^b在100毫升甲醇中的溶液回流5小时加入l滴三乙胺，并在室温,该混^b过l然后加入浓盐^JL到pH为1,真空，反应混^。将残余物溶)^在10%氲氧化钠溶液中，并用DCM萃礼有;^fe用10%氬氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用辟^酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在丙酮中，滴加3.57克甲笨磺酸一水合物在10毫升丙胡中的溶液，并真空浓缩该混合物。将所得产物溶解在乙醚中，真空蒸发溶剂，得到7.17克所需产物。熔点=159C制备2.124-(2-#^-1，3，4-碌二哇-5-基)-4-苯基派咬对甲^Pt酸盐半水^A)l-(千m^)-4-(氯甲跣)-4-苯基派咬将17.1克制备L6步骤A得到的化合物和24克亚^St氯在150毫升1,2-二氯乙烷中的混絲回流1小时.真空M^，将残余物溶解在氯仿中，并真空蒸发溶剂.将残余物溶解在乙酸/戊烷混合物中，再次真空蒸发溶剂，得到20克所需产物>为胶状，该产物直接使用。B)l-(苄絲基)-4-咔^_-4-苯基咪咬将16克一水合肼在40毫升乙醇中的溶液^MP至-50X:，滴加11.44克前一步骤得到的化合物在20毫升1,2-二甲氣基乙烷中的溶液，并搅拌该混合物，同时4t温度升至室温。将其真空浓缩，将残余物溶解在水中，用DCM萃取，有目用水和饱和氯化钠溶液洗涤>用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。将残#溶解在乙醇/苯的混合物中，真空蒸发溶剂，得到11.2克所需产物，为;&状，该产物直M用.C)4一(2-#^-1，3,4-礎二哇一5—基)-l一(苄Mt^)-4一苯基派咬在室温，向11.2克前一步骤得到的4t^在60毫升乙醇中的溶液中加入3.39克淡化氛泉10亳升乙醇中的溶液，并将>^_应混^回流1小时.将其絲至50亳升乙醇，然后滴加水纽应混絲的^^、达400毫升.压出所形成的结晶产物，用水洗涤，然后用DCM、乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到8克所需产物.D)4-(2-#^-1，3,4-逸二哇-5-基)-4-苯基派^甲M^^半水^将7.85克前一步骤得到的化合杨、3.95克对甲M酸一水合物、0.8克10%披^1、350毫升95°乙醇和10毫升水的混^/在50TC和一个大气压下氬化。3小时后，在珪藻土上滤出催化剂，并真空浓縮滤液.将残余物溶解在丙嗣中，压出所形成的结晶产物，并用丙酮洗涤，然后用乙酸洗涤，得到7.65克所需产物。熔点=183-185l。制备2.134-[(乙醃-N-甲募JO甲基]-4-笨基咮咬对甲^喷酸盐A)4-(M甲基)-1—苄基-4-笨基派咬将2.8克氪化锂铅在50毫升THF中的悬浮液冷却至0X:，并滴加20克l-节基-4-氰基-4-苯基派咬在50毫升THF中的溶l在室温,反应混合物1小时，然后在40"加热1小时.将其在水浴中冷却，依^入3毫升4N氢氧化钠溶液和12毫升水。滤出无机盐，并真空蒸发滤液.残余物在silicaH上进行色语纯化，用DCM/MeOH的混^(100/3;v/v至100/10;v/v)作梯度^JI^剂，得到11克所需产物。B)1-千基-4-[(N-甲酖_)甲基]-4-苯基咮咬在室温，向11克前一步骤得到的化合物在76毫升甲酸中的混合物中滴加25毫升乙酸醉，然后搅拌反应混合物5小时。真空浓缩，将残余物溶解在水中，通过加入浓氩氧化钠溶液使其碱化至pH14,用乙醚萃取，提取液用水洗涤，用辟u酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到12克所需产物。C)1-苄基-4-[(N-甲氨基)甲基]-4-笨基派吱将3.9克氲4t^铝在50毫升THF中的悬浮^热至40X:,滴加12克前一步骤得到的化合物在50毫升THF中的溶氣然后使该混^b回流3小时，在水浴中*后，依#入4亳升水、4亳升4N氩氧化钠溶液和12毫升水.滤出无机盐，真空浓缩滤液.残余物用乙醚萃取，提取液用疏酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到IO克所需产物.D)4-[(乙跣-N-甲募JO甲基]-1-千基-4-笨基派咬向3.3克前一步骤得到的化合物和1.4克三乙胺在50亳升DCM中的溶液中加入0.863克乙酰lL并在室温Wf反应混合物2小时.真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙醚萃队提取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂.残絲在silicaHJiit行色谱纯化，用DCM/MeOH混^b(100/3;v/v)作皿剂，得到2.4克所需产物.E)4-[(乙欲-N-甲皋基)甲基-4-苯基派咬对甲M酸盐将2.3克前一步骤得到的化合物、1.2克对甲^t酸一水合物、0.23克10%披4^灰和100毫升甲醇的混合物在室温和一个大气压下氩化。滤出催化剂，并真空蒸发滤液，从乙瞇中研制并压出后，得到2-7克所需产物。制备2.144-[(乙氧J^^-N-甲Jl基)甲基]-4-笨基派咬对甲M酸盐A)1-千^"4-[(乙氧Jt^-N-甲虽JO甲基]-4—苯基旅咬在室温，向2.3克制备2.13步骤C得到的化合物和1.03克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.85克氯甲酸乙酴在10毫升DCM中的溶-液，并在室温,反应混合物30分钟，真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残佘物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3;v/v)作g剂，得到2.3克所需产物。B)4-[(乙M基-N-甲M)甲基]-4-苯基旅咬对甲笨唤酸盐将2.3克前一步骤得到的化合物、1.19克对甲苯磺酸一水合物、0.7克5%披钯碳和50毫升DCM的混合物在40"C和一个大气压下氬化u藻土上滤出催化剂，并真空蒸发滤液，得到2.7克所需产物。说明书第100/159页制备2.154-[(If，N'-二甲基-^甲^&)甲基]-4-笨基派^甲^t^^'A)1—节*>一4-[(W，化-二甲基-1<-甲^§1^)甲基—4-笨基派吱在室温，向2.5克制备2.13步骤C得到的化合物和1.1克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.92克N，N-二甲l-t^基甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，并将^_应混合物回流3小时.真空浓缩，将残*溶解在水中，用乙醚萃礼有机相用水和饱和憲/tt^溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在si1icaH上进行色语纯化，用DCM/MeOH混合物(100/3;v/v)作M剂，得到2.92克所需产物。B)4-[(n-二甲基-N-甲基JI^S)甲基-4-苯基派"^t甲;^^:将2.92克前一步骤得到的^ffc^物、1.52克对甲M酸一水合物、0.3克10%披4^和50亳升甲醇的混^^在40C和一个大气压下氢化。^L^藻土上滤出催化剂，并真空蒸发滤液，在用戊烷/isoether混^^研制残佘物并压出后，得到2.6克所需产物。制备2.164-#^甲^&-4-基)派咬二盐酸盐A)1—节基-4-^^-4-(派咬-1-基)派咬在室温，向18.9克1-,基*咬-4-胡和12.16克哌咬二盐酸盐在25亳升甲醇和25亳升水的溶液中滴加5.3克氰化钠在20毫升水中溶液，并在室温,该混合物48小时。压出所形成的沉淀，用水洗涤并真空千燥，得到27克所需产物。B)1-千基-4-#^甲^_-4-(派咬-1一基)派咬向50毫升95。/。辟b酸中加入10克前一步骤得到的化合物，并在100"C加热反应混合物"分钟。冷却至室温后，将其倒入100克冰中，在冷却下加入"0毫升DCM，倾析有机相，并用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。所得固体从300毫升乙腈/甲苯混合物(65/35;v/v)中重结晶，得到9.7克所需产物。熔点=150-160"C。C)4-氨基甲_-4-1-基)派咬二盐酸盐*向9.7克前一步骤得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入10克甲酸铵和2.5克5%披46^并在室温^^该混^b2小时.将其在法藻iJi过滤，真空蒸发滤l将残^T溶解在2N盐^l液中，通ltia入40%氬氧，溶液^_其>^化至pH13,并用氯仿萃礼有机相用磁璇镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在甲醇/DCM混合物中，通1±^入#盐酸的乙総液酸化至pH1，并真空蒸发，得到5克所需产物。熔点=185C。制备2.174-苯基+総派^^t酸盐A)1-(卡^Jt&)-4-异氰酸根^~4-苯基旅咬将50.89克制备2.6步骤A)得到4I^物和71.4克3L^Sfc氯在400毫升1，2-二氯乙烷的混合物回流1小时。真空浓缩>^应混合物，将残余物溶解在丙酮中，真空蒸发溶剂。将残余物溶解在200毫升丙鲷中，并冷却至5滴加19.5克叠氮化钠在50毫升水中的溶液，并在室温樣泮该混^/2小时。在室温真空蒸发丙酮，向剩余的溶液中加入饱和碳酸氪钠溶液，混合物用甲苯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用裙u酸钠干燥，并蒸发50%体积的溶剂。将剩余的甲，液回流l小时，然后真空浓缩，得到54克所需产物，为橙色油状，使其结晶.B)1-(千*0-4-笨^^-4-;i^^^咬在室温，将过量的氨气通入29克前一步骤得到的化合物在300亳升乙#300毫升DCM中的溶液中，然后在室温,反应混^^过l真空浓缩，将残余物溶解在热丙胡中，使温度降至室温。一旦产物结晶，即加入乙醚/乙酸乙酯混合物，然后压出所形成的结晶，得到26.4克所需产物。C)4-笨基-4-jl^-派咬g酸盐将25克前一步骤得到的化合物、11.2克笨唤酸、3克5%4^46^和300毫升乙醇的混合物在40"和一个大气压下氮化加入水和甲醇^Jl应混*稀释，在硅藻土上滤出催化剂，并真空浓缩滤液，从丙駒中结晶后，得-到26.45克所需产物。熔点=235"。制备2.184-Of-甲^J^)-4-苯基旅《^^醋A)l-(节^&)-4-(JT-甲^&)-4-笨基派咬将25克制备2.17步骤A得到的化合物在300毫升乙醚中的溶液;Hp至5"，并i!Ait量的甲胺气体.通#入150亳升DCM使反应混合物稀释，并在室温,过夜，真空絲，将残絲溶解在热的乙酸乙酯中，并使温度升至室温.加入乙醚直到沉淀产生，压出所形成的沉淀，得到24克所需产物.B)4-(N:甲^SJglS)-4-苯基派"^t酸盐将23克前一步骤得到的化合物、9.9克M酸、3克5%披^^和300毫升95。乙醇的混^在40C和一个大气压下氢化.^藻土上滤出催化剂，并真空浓缩滤l将残余物溶解在丙嗣中，压出所形成的沉淀，得到22.36克所需产物。熔点=227C。制备2.194-(3,3-二甲基咕^10-4-笨基派咬对甲笨嗜酸盐A)1-(苄氧^&)-4-(3，3-二甲基呼"^i^)-4-苯基派咬对甲笨碟酸盐将7.15克制备2.12步骤A得到的化^#在60毫升DCM中的溶液^Mp至5C，滴加l.44克l，l-二甲基肼和4.04克三乙胺在20毫升DCM中的溶液，并在室温餅反应混杨过l真空浓缩，将残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠千燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在100毫升丙酮中，^itin入3.59克对甲M酸一水合物在10毫升丙嗣中的溶液，并真空浓缩该混合物，将残余物溶解在乙醚/DCM混合物中，并压出所形成的沉淀，得到9.65克所需产物。B)4—(3,3—二甲基卡》^)-4—苯基咮咬对甲^t酸盐将9.5克前一步骤得到的化^和0.9克10。/。披4e^在100毫升95°乙醇的混合物在:30i:和一个大气压下氢化。在珪藻土上滤出催化剂，并真空浓缩滤液'将残余物溶解在100毫升丙酮中，压出所形成的沉淀，并用乙醚洗涤，得到7克所需产物。熔点=210-212制备2.204-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-笨基派鈔酸盐A)4-甲氧羰基-4-苯基派^甲M^L向10克4-^"4-笨基派^甲M^J^300毫升甲醇中的溶、液中加入1克对甲M酸一水合物，并应混#回流3天。真空浓缩，将残余物溶解在丙胡中，加入乙醚直到产生沉淀.压出所形成的结晶后，得到9.34克所需产物.B)4-g甲基-4-笨基咮咬将1.16克氬、I^^铝在50毫升THF中的悬浮液^MP至-20X:，加入4克前一步骤得到的化合物，并,该混合物，同时使温度升至室温-加入1.2毫升水、然后加入2.5毫升10%氮氧化钠溶液和2.5亳升水使其水解.该混合物用乙醚稀释，滤出^U盐，并真空蒸发滤液，得到1.8克所需产物.C)l-叔丁^M基-4-(幾基甲基)-4-苯基派咬向22.8克前一步寐得到的化合物在250毫升1，2-二甲氣基乙烷中的溶液中加入26.05克^^酸二叔丁酯，并使反应混合物回流2小时。真空浓缩，将残余物溶解在DCM中，有机相用PH2的緩冲液和饱和JU匕钠、溶^^、洗涤，用磁*酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙醚中结晶后，得到17.86克所需产物。熔点=134x:。D)卜叔丁，基-4-[(乙^SJ1^)甲基]-4-笨基派咬将2.91克前一步^得到的化合物、2.4克异氰酸乙酯和2滴三乙胺在30毫升甲苯中的混^7在室温,过礼然后将^^应混^在100x:加热24小时，并真空-綠。将残姊溶解在乙醚中，有她用pH2的緩冲液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.85克所需产物，为油状。E)4-[(乙基_#^羰_^)甲基]-4-苯基派咬盐酸盐向185克前一步骤得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入10毫升浓盐酸，并在60X:加热该混合物2小时。真空浓缩，将残余物-溶解在丙酮中，真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯/乙醚混合物中结晶后，得到2.6克所需产物。溶点=240-242C制备2.214-(乙Sb^甲基)H-笨基派咬在室温下，向2.91克制备2.20步骤C得到的化合物和1.31克三乙胺50毫升DCM中的溶液中加入0.785克乙酰lu并在室温,该混^T30分钟.真空浓缩，将残*溶解在水中，用乙酸乙醋萃队有机相用水洗条2次，并用^氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂.将油状残*溶解在20毫升三氟乙酸中，并在室温,该混合物10分钟.真空浓缩，将残余物溶解在水中，通#入浓氢氧化钠溶液使水相碱化至pH11,用DCM萃礼有机相用水洗涤5次，并用氯化钠溶液洗^用磁^_镁千燥，并真空蒸^1溶剂，得到1.6克所需产物.制备2.224-千_&-4-[(乙ft^基-N-甲^J0甲基]派咬酸盐A)1_节^^-4-tt甲^^派咬在室温下，向58.2克异派咬甲StJ疾(isonipecotamide)和69克碳^^f在275毫升腿F中的混合物中加入85.5克,基溴，并在S0C搅拌反应混合物2小时。真空浓缩，将残佘物溶J^在水中，用DCM萃礼有机相用水洗涤，并用疏酸钠干燥，真空蒸发溶剂，从300毫升水中结晶并真空干燥后，得到62克所需产物。B)1-苄_&-4_^^派咬将62克前一步骤得到的化合物和200毫升P0Cl3的混^^回流2小时。真空浓縮，将残佘物溶解在水中，通过加入浓氲氧化钠溶液使其碱化至pH13，并用DCM萃礼有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。减压蒸镏所得油，得到52克所需产物.在lOPa的沸点-120t:。C)1，4-二苄^^-4-f^^9^咬将200毫升1.5M二异丙基^^^锂的环己烷溶液在100毫升THF中稀释，冷却至-50X:，滴加52克前一步骤得到的化合物在100毫升T1!F中的溶液，并在-50。C賴并该混合物30分钟.然后在-30X:至-25"滴加51.3克千基溴在100毫升THF中的溶液，并搅拌该混合物，同时j吏温乂复升至室温。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有拟目用水洗涤，用辟u酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，从戊烷中结晶后，得到64克所需产物。D)4-(a甲基)-l,4-二卡基派咬在室温下，向1.95克氮^&铝在50毫升THF中的悬浮液中滴加14.5克前一步骤得到的化合物在50毫升THF中的溶液，然后使该混^回流6小时.科至室温后，加入2毫升水、2毫升4N氳氧灿溶液和6毫升水.在硅藻土上滤出无机盐，倾析滤液，有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到14.7克所需产物。E)1，4-二,基-4-[(甲Sbt^)甲基]派咬在室温下，向14.7克前一步骤得到的化合物在126毫升甲酸中的溶液中滴和42亳升乙酸酐，并在室温,该混^b3小时。真空浓縮，将残余物溶解在水中，通itiw入凝氪氧^H^溶液使其碱化至pH13，并用乙酸乙酯萃队有^用水洗涤，用硫酸钠千燥，并真空蒸发溶剂，得到14.5克所需产物。F)1,4-二节基-4-[(甲^M^)甲基]派咬在40r,向5克氢化锂铅在100毫升THF中的悬浮液中滴加14.5克前一步骤得到的化合物在100毫升THF中的溶液，然后^f吏该混合物回:虎4小时。^P至室温后，加入5毫升水、5毫升4N氢氧化钠溶液和15毫升水。在硅藻土上滤出无机盐，倾析滤液，有拟目用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到12.8克所需产物。G)1，4-二千_^-4-[(乙Mt^-N-甲募基)甲基]派咬在室温下，向3克前一步骤得到的化*和1.18克三乙胺在50毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克氯甲酸乙酯，并在室温搅拌该混合物1小时.真空浓缩，将残余物溶解在水中，并用乙醚萃取，有机相用疏酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(10Q/3;v/v)作洗脱剂，得到1.6克所需产物。H)4-苄基-4-[(乙^MJ^-N-甲募J0甲基]派咬和黄酸盐将1.6克前一步骤得到的化合物、0.66克M酸、0.2克10%披钯碳和30毫升甲醇的混合物在27x:和一个大气压下氬化。在眭藻土上滤出4fi化剂，并真空浓缩滤液，得到1.44克所需产物。制备2.234-苄基-4-[(甲磺敲基-N-甲嚴基)甲基]9^!^磺酸盐A)1,4-二卡[(甲磺St^-N-甲#^)甲基派咬在室温下，向3.2克制备2.22步骤F得到的化合物和1.26克三乙胺在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克甲磺跣IL并在室温4^f该混合物1小时.真空浓縮，将残*溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用磁^^钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.8克所需产物，B)4-卡J^-4-[(甲磺Sb^-N-甲^J^)甲基]咪^Pt酸盐将3.8克前一步骤得到的化合物、1.58.克M酸、0.8克10%披把碳和30毫升甲醇的混合物在室温和一个大气压下氲化。在珐藻土上滤出催f匕剂，并真空浓缩滤液，从DCM/乙酸的混合物中结晶后，得到4.6克所需产物.树备2.24卜苄_^-4-[(N'，N'-二甲基-N-甲基JHl^)甲基]派咬盐酸盐t)1,4-二千基-4-[(IT，『-二甲基-N-甲差Jj^L基)甲基]派咬在室温下，向3.2克制备2.22步骤F得到的化合物和1.2克三乙胺在0毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.12克N，N-二甲J^基甲酰氯，并吏该混#回流4小时。真空浓縮，将残余物溶解在水中，并用乙醚萃礼^机相用硫酸钠干燥，并真空蒸皿剂，得到3.6克所需产物.、4—苄_&—4—[(N'，N'—二甲^^N-甲^SJS^0甲基]艰#酸盐将3.6克前一步^Mf到的化合物、3.1克甲酸铵和0.8克5%披Mfe50毫升甲醇的混^b搅拌1.5小时.滤出催化剂，并真空蒸发溶剂.将《余物溶解在DCM中，加^^饱和盐酸的乙g^:液至pH为1,真空蒸发溶，J，得到3.2克所需产物。'J备2.25-g甲SL^-4-(吗#~一4-派咬'l-苄基-4--H4-4-(吗啉-4-基)旅嚏向5克1-苄基派咬-4-酮和1.9克氰化钾在50毫升乙醇/水的混合物50/50;v/v)中的混合物中加入2.5毫升吗啉，然后加入5.1克焦亚發u酸钠，并在6010加热该、混*2小时.再加入2.5亳升吗水并在室温搅拌反应混*过良加Aj;[c，压出所形成的结晶产物，得到5.5克所需产物.B)l-苄基-4-g甲St^-4-(吗啉-4-基)派咬将14克前一步骤得到的化合物和50毫升95%^^的混#在100r:加热2小时冷却至室温后，将反应混合物倒入100克冰中，通it^r入浓氲氧化铵溶液调节至pH7，用DCM萃私有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在silicaH上i^ff色谱纯化，用DCM/MeOH的混#(100/5;v/v至100/10;v/v)作^Jt剂，从isoether中结晶后，得到3.4克所需产物.C)4-M甲St^-4-(吗啉-4—基)派咬向3.4克前一步骤得到的化合物在50亳升甲醇中的混合物中加入3.1克甲酸铵和0.8克5°/。披4&^，并在室温搅拌该混合物2小时。在眭藻土上滤出催化剂，并真空蒸发滤液，从丙-2-醇中结晶后，得到2.2克所需产物。实施例13-苄基-5-[2-(4-千基派咬-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)四氢-2H-1，3-碌、《^-2-酮盐酸盐一水#A)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氢畎喃-2-基氧)乙基四氢-2H-1，3-顿-2-酮将4克制备1.1得到的化合物在60亳升THF中的溶液冷却至5TC，加入l."克叔丁酸钟，然后滴加l.M克千基溴在15毫升THF中的溶液.搅拌反应混合物，同时使温度升至室温，真空浓缩'残余物用乙酸乙酯萃取，有M目用水洗涤3次，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到4.2克所需产物，该产物直接使用。B)3-苄基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)四氢-2H-1，3-噁噪-2-酮0.25水合物向4.2克前一步骤得到的化合物在40毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯化氢气体的乙6^液，直到pH为1,并在室温,反应混合物48小时。真空浓缩，将残余物溶解在饱和氯化氢气体的甲醇溶液中，并真空蒸发溶剂.将残姊溶解在乙酸中，压出所形成的沉淀，得到3.44克所需产物.溶点=143r.C)3-千基-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺跣ft)乙基]四氲-2H-l，2-胡将1.4克前一步豫得到的^tt^物和0.45克三乙胺在50毫升DCM中的溶液^MP至51C，滴加O.46克甲磺跣氯在5亳升DCM中的溶液。添加完成后，真空浓缩反应混合物，将残^/溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤2次，并用#氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.7克所需产物.在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图语&:2.03ppm:t:2H2.98ppra:s:3H3.78ppm:AB系统2H3.83ppm:t:2H4.1一4.8卯m:u:4H7.0-7.6ppra:u:8HD)3-千基-5-[2-(4-节基派咬-l-基)乙基]-5-(3，4-二氯笨基)四氢-2H-l，3-#^-2-酮盐酸盐一水^#将1.6克4-千基9^咬、1.7克前一步骤得到的化合物和0.6it^H匕钾在10毫升DMF中的混合物在60"加热2.5小时冷却至室温后，将反应混^纷倒入水中，用乙酸乙酯萃礼有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用磁*酸4美干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM作^6剂.将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙S^:液中，压出所形成的沉淀，得到O.9克所需产物。熔点=122x:。实施例23-苄基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-羟基-4-笨基味啶-1-基)乙基]四氢-2H-1，3-R悉^^-2-酮盐酸盐采用实施例1步骤D所述方法，由在10毫升DMF中的1.32克4-羟基H-苯基派咬、1.55克实施例1步骤C所得化合物和0.56克^H匕钾制备该狄物.残佘物在silicaH上i^行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混#(96/4;v/v)作^fe剂.将所得产物溶解在DCM中，通#入饱和氯化氳气体的乙Si^液酸化至pH1，真空蒸发溶剂，从乙酸中结晶后，得到0.72克所需产物.熔点=172t!.实施例35-[2-(4-乙跣#^-4-苯基派咬-1-基)乙基]-3-节^_-5-(3,4-二氯苯基)四氲-2H-1，3-嗯漆-2-酮盐01.5水*采用实施例1步骤D所述方法，由在10毫升DMF中的2.77克4-乙酰#^-4-笨基派咬、1.7克实施例1步骤C所，絲和0.61克^^匕钾制备该化合物。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(97/3;v/v)作洗脱剂。将残佘物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结晶后，得到0.6克所需产物。熔点=168"C。实施例43-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-笨基派咬-l-基)乙基]四氲-2H-1，3->#^-2-酮盐酸盐半水合物A)3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-5-[2-(四氲吡喃-2-基IU乙基]四氢-2H-l，3-p悉^^-2-制将3.7克制备1.1得到的化合物在60亳升THF中的溶液冷却至51C，加入1.27克叔丁酸钾，然后滴加2.72克3，5-二(三氟甲基)节基IUt15毫升THF中的溶液。,反应混合物，同时j吏温度升至室温,真空浓缩.将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有W目用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用磁<酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到5.9克所需产物，该产物直4^吏用。B)3-[3,5-二(三氟甲基)卡基]-5-(3,4-二氯笨基)-5-(2-羟基乙基)四氢-2H-1，3-嗯噢-2-酮向5.9克前一步骤得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液，直到pH为l,并在室温,反应混合物15分钟。真空絲，将残余物2錄解在#氯化氢气体的甲醇溶液中，并真空蒸发溶剂.将残*溶解在己烷中，压出所形成的沉淀，得到3.9克所需产物，在DMS0-d6中，在200細z的质子丽R图谱5:1.9ppm:t:2H2.9—3.6pp氾u:4H3.8ppm:AB系统2H4.35ppra:s:2H5.45ppm:bs:1H7.1-7.8ppm:u:3H8.0-8.5ppm:u:3H8.9ppm:bs:1HC)3-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺跣^)乙基〗四氢-2H-1,3-逸^泰-2-酮将3克前一步骤得到的化合物和0.7克三乙胺在50毫升DCM中的溶液^P至5t,滴加O.66克甲磺酰Jl^6毫升DCM中的溶液，并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃队有拟目用水、2N盐酸溶液、水、5%碳酸氲钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁千燥，并真空蒸发溶剂，得到3.4克所需产物。D)3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯笨^)-5-[2-(4-苯J^I^咬一卜基)乙基]四氬-2H-l，3-##-2-酮盐酸盐半水^^将0.32克4-笨基派咬、1克前一步^^得到的化合物和0.28克:i^匕钾在5毫升DMF中的混^b在60t:加热3小时。冷却后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(98/2;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在饱和氯/f匕氢气体的乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到O.22克所需产物。熔点-174°C实施例55-[2-(4-苄差Jj^咬-l-i)乙U-3-[3,5-二(三氟甲基)苄^J-5-(3,4-二氯笨基)四氬-2H-1,3-i##-2-闺盐^L1.5水^采用实施例4步骤D所述方法，由0.3克4-节基派咬、0.8克实施例4步骤C所，合物、0.24克碘化钾和5亳升DMF制备该化合物，残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作洗脱剂.将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到O.13克所需产物。熔点=124C。实施,65-U-(4-苯胺基派咬-l-基)乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基>节基-5-(3,4-二氯笨基)四氢-2H-l，3-魂唤-2-酮二益酸盐一水#将0.3克4-苯胺J^旅咬、0.8克实施例4步骤C所得化a和0.69克碳酸钾在5毫升乙腈中的混合物在50-60t:加热5小时。将反应混^^倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有拟目用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用辟L酸镁干燥，并真空蒸发溶剂-残余物在silicaH上进行色谱純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙醚溶液中，压出所形成的沉淀，得到O.12克所需产物。熔点=158"C。实施例7氯化5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-苯基-l-氮镇、双环[2.2.2]辛-1-基)乙^SJ-3-[3，5-二(三氟甲基),基]四氪-2H-1，3-2-酮2.5水合物将0.53克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.4克实施例4步骤C所得化合物在5毫升DMF中的混合物在60t:加热5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有树目用2N盐酸溶液洗涤2次，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用辟u酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(92/8;v/v)作洗脱剂》将所得产物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀，得到O.21克所需产物。熔点=138"C,,实施例83-卡基-5-[3-(4-节基派咬-l-基)丙基]-5-(3,4-二氯苯基)四氢-2H-1，3-A)3-卡基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]四氩-2H-1,3-逸參-2-胡将12.5克制备1.2得到的化絲在150毫升THF中的溶液*至5"，加入4.13克叔丁酸钾，滴加5.78克,基溴在30毫升THF中的溶'l在室温，该混^1小时，并真空浓縮.将残#溶解在水中，用乙酸乙醋萃礼有机相用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用磁黢镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产物直接使用.B)3-卡J^—5-(3,4-二g基)-5-(3-鞋基丙基)四氢-2H—1，3-碌、^-2-酮将前一步骤得到的化合物溶解在饱和氯化氢气体的甲醇溶液中，并在室温##反应混合物2小时。真空浓缩，将残余物2次溶解在饱和氯化氬气体的甲醇溶液中，并真空蒸发溶剂。残佘物在珪胶上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作洗脱剂，得到10.6克所需产物，该产物直掩使用。C)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-[3-(甲磺统勤丙基]四氢-2H-1，3-g悉唤-2-駒将10克前一步骤得到的化合物和3.07克三乙胺在350毫升DCM中的溶液冷却至5t:,滴加3.19克甲磺统氯在35毫升DOA中的溶液.添加完成后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有拟目用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到ll克所需产物，该产物直接使用。D)3-苄基-5-[3-(4-苄基味啶-l-基)丙基]-5-(3，4-二氯笨基)四氢-2H-1，3-嗯噪-2-酮盐酸盐将1.86克4-千羞_咪咬、2克前一步^^得到的化合物和0.7克^fc钾在10毫升賜F中的混合物在50C加热2小时.冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有拟目用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用裙c酸镁干燥，并真空蒸发溶剂残余物在silicaH上进4亍色谱纯化，用DCl然后用DCM/MeOH混合物(98/2;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在旨氯化氢气体的乙醚溶液中，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结晶后，得到1.4克所需产物.炫点-219匸实施例93-苄基-5-(3,4-二氯苯基)-5-[3-(4-羟基-4-笨基派咬-l-基)丙基]四氢_2H-1，3-逸、1^_2-嗣盐酸盐半水^b采用实施例8步骤D所述方法，由在10亳升DCM中的L6克4-鞋J■■-4-苯基*咬、2克实施例8步骤C所lf4b合物和0.75克^J^^钾制备该化合物.残余物在silicaH上进行色镨纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作皿剂.将所得产物i^解在饱和氯化氢气体的乙S^液中，压出所形成的沉淀，得到l.34克所需产物。熔点=125".实施例105-[3-(4-乙酰^^-4-笨基派咬-l-基)丙基]-3-苄基-5-(3,4-二氯苯^^)四氢-2H-1,3-2-酮盐酸盐1.5水^^将2.02克4-乙缺to-4-苯基咪啶盐酸盐溶解在5毫升水中，通itiw入浓氢氧化钠溶液使其碱化至pH13,用DCM萃取，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在10毫升DMF中，加入1.5克实施例8步猓C所4^f匕合物和0.53克缺化钾，并在50n加热反应混合物2.5小时，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃队有机相用水洗涤3次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物^胶上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(96/4;v/v)作^Jfe剂.将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙能容液中，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结晶后，得到1.34克所需产物。熔点=145X:。实施例113-苄基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[3-[4-(N-笨基乙酰氨基)哌啶-1-基]丙基〗四氬-2H-1，3-逸"秦-2-酮盐酸盐将1.76克4-苯胺基派咬、2克实施例8步骤C所得化合物和0.75克刺匕钾在10毫升DMF中的混合物在50"C加热1.5小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃礼有机相用水洗涤3次，并用#氯>^溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂.残姊在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(92/8;v/v)作舰剂.将所得产物溶解在10毫升乙酸酐中，并在室温^f反应混絲48小时真空絲，残^"物用乙酸乙醋萃队有机相用20%#^溶液洗涤2次，用水洗涤2次，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂.将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙S^液中，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结晶后，得到1.4克所需产物.炫点=195x:.实施例12氯化3-节基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[3-[4-笨基-1-氮镇双环[2.2.2]辛一1-丙基]四氯-2H-1，3-##-2-網半水a将1.2克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷派咬和2克实施例8步骤C所得化合物在10毫升DMF中的混，在50。C加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用2N盐酸溶液洗涤2次，用水洗涤2次并用饱和氯化钠溶液洗涤，用辟l酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，压出所形成的沉淀，得到1.56克所需产物。炫点=235'C。实施例13氯化3-千基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[3-(4-千基畎咬4f-1-基(pyridinio-l))丙基]四氢-2H-l，3-蠔^^-2-嗣二水a将1.07克4-,基败咬和2克实施例8步骤C所得化^在10毫升DMF中的混合物在90C加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有拟目用水洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物^jt^上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(90/10;v/v)作洗脱剂.将所得产物溶解在最少量的丙酮中，加入乙醚直到出现沉淀，压出所形成的沉淀，得到O.8克所需产物。溶点=84匸实施例144-苄基-6-(3,4-二氯苯^_)-6-[2-(4-羟基-4-苯基派咬-l-基)乙基]吗啉-3-駒盐g半水^bA)4-节J^-6-(3，4-二t^基)-6-(2—羟基乙基)吗<#-3-嗣在室温，向1.7克制备1.3得到的化合物在30亳升THF中的溶液中加入0.51克叔丁酸钾，然后緩入0.77克节基泉并在50t:加热反应混合物2小时，真空浓缩，将残佘物溶解在水中，用乙醚萃队有机相用水洗涤，用^^钠干燥，并真空蒸发溶剂'残絲在silicaHJiii行色谙纯化，用DCM/MeOH的混杨(100/0.5;v/v)作舰剂将所得产物(1克)溶解在10亳升甲醇中，通itia入^^氯化氢气体的乙紘容液酸化至pH1,并真空蒸发溶剂，残余物用乙醚萃取，有;^用水洗涤，用^_钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.65克所需产物.在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:1.9ppra:mt:2H2.7-3.3ppmmt:2H3.65ppra:AB系统2H4.0ppm:AB系统2H4.3ppra:t:1H4.45ppm:AB系统2H7.0-7.6ppm:u:11H该化^#还可以采用下述方法制备。A')4-卡J^-6-(3，4—二氯苯基)-6-(2-鞋基乙基)吗#^-3-酮在室温下，将6克制备1.4得到的化合物和1.87克叔丁酸钾在100亳升THF中的混^M^2小时，然后緩緩加入2.85克苄基溴，并M应混合物回流3小时。真空浓缩，将残余物溶解在pH2的緩冲液中，用乙醚萃取，有目用水洗涤，用疏酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在甲醇中，加入1.3克氢氧化锂一水合物，并在室温搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有;M目用水洗涤，用磁，酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.，残余物在siiicaH上进行色谱纯化，用DCM/Me0H的混合物(100/1;v/v)作洗脱剂，得到4.6克所需产物。B)4-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰勤乙基]吗啉-3-酮将0.65克前一步骤得到的^fc^和0.34克三乙胺在30亳升DCM中的溶液^至0t;，加入0.25克甲磺跣氯.添加完成后，真空M反应^物，残余物用乙酸乙溢萃取，有机相用水洗涤，用磁^^钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.71克所需产物，该产物直接使用。C)4-节基-6-(3，4-二il^基)-6-[2-(4-鞋基-4-苯基派咬-l-基)乙基〗吗啉-3-駒盐酸盐半水^将0.7克前一步^fL得到的化合物、0.378克4-鞋基-4-苯基派咬和0.8克碳酸钾在5亳升乙腈中的混^回流4小时.科至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃礼有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在silicaHJii^行色谱纯化，用DCM/MeOH(100/3;v/v)作皿剂，将所得产物溶解在最少量的DCM中，通5±^入#氯化氢气体的乙g^液酸化至pH1，压出所形成的沉淀，得到O.43克所需产物.熔点=160-162匸。实施例156-(3，4-二氯苯基)-6-[2-(4-羟基-4-苯基派啶-l-基)乙基]-4-(4-苯基千基)吗淋-3-酮盐酸盐一水^rA)6-[2-(笨甲酰勒乙基]-6-(3，4-二氯笨J0-4-(4-笨基节基)吗裤卜3-胡在室温下，将1.3克制备1.4得到的化^和0.36克叔丁酸钾在30毫升THF中的混^b搅拌30分钟，加入0.79克4-(溴甲基)并^A应混合物回流2小时。真空浓縮，残余物用乙酸萃礼有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色语纯化，用DCM、然后用DCM/Me0H的混合物(100/0.5;v/v)作^fej^剂，得到1.1克所需产物。'在DMS0-d6中，在200MHz的质子脂R图谱6:2.3ppm:mt:2H3.55ppm:AB系统2H3.9-4.4ppm:u:4H4.5ppm:s:2H7.0-7.8ppm:u:17HB)6-(3，4-二t^基)—6-(2-錄乙_^)-4-(4—苯基千基)吗#~-3-酮将1.1克前一步骤得到的4fc^和2亳升浓IJUt^溶氣在20毫升甲醇中的混^^在室温搅拌30分钟.真空^M^反应混合物，残#用乙醚萃礼有絲用水洗涤，用^M钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.84克所需产物，在DMS0-d6中，在200MHz的质子固R图镨5:1.85ppm:mt:2H2.7-3.3ppra:mt:2H3.5ppra:AB系统2H3.95ppm:AB系统2H4.35ppm:t:1H4.4ppm:AB系统2H7.0-7.6ppm:u:12HC)6-(3，4-二氯笨JO-6-[2-(甲磺酰和乙基]-4-(4-苯基,^_)吗啉-3-胡在室温下，向0.84克前一步骤得到的化合物和0.223克三乙胺在30毫升DCM中的溶液中加入0.252克甲磺酖氯。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有拟目用水洗涤，用磁^酸钠千燥，并真空蒸发溶剤，得到O.89克所需产物，该产物直接使用。D)6-(3，4—二氯苯基)-6-[2-(4—羟基-4-苯基味咬-1—基)乙基]-4-(4-苯基苄基)吗啉-3-鲷盐酸盐一水#将0.89克前一步骤得到的化*、0.875克4-羟基-4-笨^^M^对甲笨碟酸盐和0.483克碳酸钾在2毫升DMF中的混合物在80-100C加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠千燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化>用DCM/Me0H(100/2;v/v至100/5;v/v)作梯度洗脱剂将所得产物溶解在最少量的DCM中，通itirp入饱和氯化氪气体的乙醚溶液酸化至pH1,压出所形成的沉淀，得到0.45克所需产物。熔点=143-150Cu实施例16氯化6-(3,4-二氯苯基)-6-[2_[4-苯基-1-氮镇双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]-4-[3,5-二(三氟甲^)卡基]吗啉-3-嗣一水*A)6-[2-(苯甲,乙基]-6-(3，4-二lL^基)-4-[3，5-二(三氟甲基)爷基]吗裤卜3-酮在室温下，将2.1克制备1.4得到的化合物和0.616克叔丁酸钾在50毫升THF中的混^r搅摔30分钟，加入1.44克3，5-二(三氟甲基)千基氣并^t^应混合物回流l小时。真空浓縮，将残^溶解在pH4的緩冲液中，用乙醚萃礼有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残*在silicaHJii^行色语纯化，用DCM/M60H的混^;(100/0.5;v/v)作洗脱剂，得到1.8克所需产物.在DMS0-d6中，在200MHz的质子醒R图请5:2.4ppm:rat:2H4.05ppm:AB系统2H4.15—4.6ppm:u:4H4.75卯m:AB系统2H7.3-8.2ppra:u:11HB)6-(3，4-二氯笨基)-6-(2-羟基乙基)-4-[3,5-二(三氟甲基)苄基]吗啉-3-酮将1.8克前一步骤得到的化合物和4毫升浓氬氧化钠溶液在30毫升甲醇中的混合物在or:搅拌30分钟，然后在室温继续樣棒i小时.真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚萃礼有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到l.l克所需产物-在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱&:2.0ppm:t:2H2.9—3.45ppra:rat:2H3.9ppm:AB系统2H4.2ppm:AB系统2H4.45ppm:t:1H4.7ppm:AB系统2H7.1-8.2ppm:u:6HC)6-(3，4-二氯笨基)-6-[2-(甲磺跣韌乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)千基]在室温下，向1.1克前一步骤得到的化合物和0.22克三乙胺在30亳升DCM中的溶液中加入0.25克甲磺跣lL并搅拌反应混合物l小时.真空浓缩，残余物用乙酸乙酷萃礼有机相用水洗涤，用疏酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.2克所需产物，该产物直接使用。D)氯化6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-l-氮逾、双环[2.2.2]辛-l一基)乙基]-4-[3，5-二(三氟甲^S)卡基]吗裤卜3-酮一水^将1.2克前一步骤得到的化合物和0.45克4-笨基-4-氮杂双环[2.2.2]辛烷在4毫升賜f中的混合物在ioox:加热1小时.冷却至室温后，将反应混^倒入水中，用DCM萃礼有机相用2N盐g液、饱和氯，溶液和水洗涤，用硫酸钠千燥，并真空蒸发溶剂，从DCM/isoether/g、混合物中结晶后，得到0.9克所需产物。熔点=1601C。实施例172-[2-(4-乙统g-4-苯基汆咬-1-基)乙基]-4-笨甲酰-2-(3,4-二氯苯^^)吗啉盐酸盐一水^^物A)4-笨甲跣-2-(3,4-二氯笨基)-2-(2-鞋基乙基)吗啉将3.6克制备1.5得到的化合物和2.9克三乙胺在50毫升DCM中的溶液一至-60X:,滴加1.83克苯甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，并^#反应混合物30分钟.真空浓縮，残余物用乙醚萃取，有机相用水和10%氲氧^^溶液洗涤，用磁j酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上i4^亍色错纯4匕，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v至100/5;v/v)作梯度-皿剂，得到1.2克所需产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子脂R图谗5:1.95ppm:mt:2H2.8-4.8ppm:u:9H6.8-7.9ppm:u:8HB)4-苯甲跣-2-(3，4-二氯笨基)-2-[2-(甲磺酰IO乙基]吗啉将1.2克前一步骤得到的化合物和0.637克三乙胺在50毫升DCM中的溶液加热至60。C，滴加0.414克甲磺酰氯在10毫升DCM中的溶液，并在60"^#反应混>^1小时.真空浓縮，残余物用乙酸乙酯/乙醚混^b(50/50;v/v)萃队有机相用水和#碳酸氬钠溶液洗涤，用确黢钠千燥，并真空蒸发溶剂，得到1克所需产物，该产物直M用.C)2-[2-(4-乙统^J^4-笨基派咬-l-基)乙基]-4-苯甲跣-2-(3,4-二氯笨吗啉盐酸盐一水^将1克前一步骤得到的化合物、1克4-乙跣#^_-4-笨基味吱对甲M酸盐和1克碳酸钾在10毫升乙腈和5毫升DMF中的混合物回流4小时。真空浓缩反应混絲，残余物用乙酸乙酯萃取，有絲用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在siHcaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作g剂.将所得产物溶解在最少量的DCM中，通itia入饱和氯化氢气体的乙^液酸化至pH1,压出所形成的沉淀，得到0.4克所需产物.炫点=184-187°C。实施例18氯化2-(3,4-二氯笨基)-4-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-笨基-1-氮it双环[2.2.2]辛-乙基]吗啉一水紗A)2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羟基乙基)-4-[(3-异丙錄笨基)乙酰]吗啉将l.2克制备1.5得到的^^;、0.83克3-异丙M笨基乙酸和0.86克三乙胺在15毫升DCM中的溶液冷却至0X:，加入2克BOP，并^4f反应混合物30分钟.真空浓缩，残余物用DCM萃礼有机相用水、pH2的緩冲液和水洗涤，用碌u酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在silicaH_tii4亍色谱纯4匕，用DCM/MeOH的混^(100/0.5;v/v至100/2;v/v)作梯度洗脱剂，得到0.25克所需产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:1.2ppm:d:6H1.8ppm:t:2H2.8—4.8ppm:u:11H6.4-7.8ppm:u:7HB)2-(3,4-二氯苯基)-4-[(3-异丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-(甲磺酰IO乙基]吗啉在室温下，向0.25克前一步骤得到的化合物和0.061克三乙胺在10毫升DCM中的溶液中加入0.69克甲磺酰氯并搅拌反应混合物30分钟.真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和#氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸il溶剂，得到0.285克所需产物，该产物直M用。C)氯化2-(3，4-二絲基)-4-[(3-异丙絲苯基)乙跣]-2-[2-[4-苯基一1-氮镇、双环[2.2.2j辛一l-基)乙基]吗啉一水a将O.28克前一步^Mf到的化合物和0.15克4-苯^M-氮杂双环U.2.〗辛烷在2亳升DMF中的混合物在100t:加热1小时。真空浓缩反应混^r，残*用DCM萃礼有她用水、10%盐酸溶液和^氯糊溶液洗涤，用磁黢钠干燥，并真空蒸发溶剂，从丙胡/乙醚混合物中结晶后，得到o.n克所需产物。熔点=125-130实施例192-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基派咬-l-基)丙基]-4-苯甲跣-2-(3，4-二氯苯^0吗啉盐酸盐一水合物A)4-笨甲酰-2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-羟基丙^&)吗啉将2克制备1.6得到的化合物和0.83克三乙胺在30毫升DCM中的溶液冷却至-10",滴加O.97克笨甲酰氯在10毫升DCM中的溶液，并IW反应混合物30分钟真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和10%氲氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作^J6剂，得到1.7克所需产物.在DMS0-d6中，在200固z的质子NMR图错5:1.9-2.2ppm:u:4H3.1—4.6pptn:u:9H7.0-7.9ppm:u:811B)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[3-(甲磺酰勤丙基]吗啉将1.7克前一步骤得到的化合物和0.52克三乙胺在30毫升DCM中的溶液冷却至0"C,加入0.6克甲磺酰氯，并搅拌该混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙酸乙醋萃礼有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.7克所需产物，该产物直城用。C)2-[3-(4-乙统#^-4-笨基派咬-1-基)丙基〗-4-苯甲缺-2-(3，4-二氯笨吗啉盐酸盐一;;K^r将1.7克前一步^Mf到的化合物、2.18克4-乙跣#^-4-笨基*^甲M酸盐和2.5克碳酸钾在10毫升DMF和10毫升乙腈中的混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中，用乙酸萃取，有;Wa用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发-溶剂.残余物在silicaH上i^行色谱纯化，用D(M/MeOH的混合物(100/3;v/v)作颇*剂.将所得产物溶解在最少量的DCM中，加入#氯化氲气体的乙旨液至pH为1，压出所形成的沉淀，得到i克所需产物.炫点=170-173x:。实施例203-,基-5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(4-羟基-4-苯基旅咬-1-基)乙基]噁唑烷-2-酮盐酸盐A)5-[2-(笨甲酰勤乙基]-5-(3,4-二氯苯^^)g悉哇烷-2-酮在室温下，向1.5克制备1.7得到的化合物在30毫升THF中的溶液中加入0.44克叔丁酸钾，并在室温搅拌该混合物1小时.然后滴加0.667克苄基淡，并使反应混合物回流3小时'真空浓缩，残余物用乙瞇萃取，有机相用pH2的緩冲液和水洗涤，用硫酸钠千燥，并真空蒸发溶剂.残余物在silicaH上进行色谙纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混絲(99.5/0.5;v/v)作洗脱剂，得到0.9克所需产物.在DMS0-d6中，在200MHz的质子賜R闺谱5:2.6ppm:mt:2H3.5-4.0ppm:AB系统2H4.2-4.7ppm:u:4H7.2-8.0ppm:u:13HB)3-苄基-5-(3，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)嗯哇烷-2-嗣将0.9克前一步骤得到的化合物和0.5毫升浓氢氧化钠溶液在30毫升甲醇和15毫升DCM中的混合物在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚萃取，有絲用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.7克所需产物，该产物直接便用.C)3-苄基-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺,乙基]2-翁在室温下，向0.7克前一步骤得到的化合物和0.21克三乙胺在20亳升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺酰IL并在室温搅拌^_应混^#1小时.真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.76克所需产物，该产物直^^吏用。D)3-节1^-5-(3,4-二lL^基)-5-[2-(4-鞋基—4-苯基派咬—l一基)乙基〗嗯峻Mi-2-駒盐酸盐将0.76克4-羟J--4-苯^&派咬和0.282克^M匕钾在2毫升DMF中的混合物在50-60"C加热3小时'冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用辟u酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH(100/2;v/v至100/3;v/v)作梯度、^yi剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通itiw入饱和氯化氳气体的乙醚溶液酸化至pH1，压出所形成的沉淀，得到0.36克所需产物。溶点=223-225。C实施例21氯化5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮镇双环[2.2.2]辛-l-基)乙JJ-3-[3,5-二(三氟甲基)卡基]逸-^;-2-胡二水#A)5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-鞋基乙基)-3-[3,5-二(三氟甲l0节基]嗯^-2-酮在室温下，将1.4克制备1.7得到的化合物和0.45克叔丁酸钾在30亳升THF中的混#搅拌30分钟，加入1.05克3,5-二(三氟甲基)卡基氯,并^吏该混合物回流5小时。真空浓缩，残佘物用乙酸萃取，有M目用水洗涤，用辟u酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在30毫升甲醇中，加入0.18克氢氧化锂一水合物和1毫升水，并在室温搅拌该混合物2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有才Jl4目用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5;v/v)作洗脱剂，得到O.96克所需产物。在DMSO-d6中，在200MHz的质子腿图镨5:2.2ppm:mt:2H3.0-3.55ppm:rat:2H3.57—3.9ppm:AB系统2H4.35—4.7ppra:u:3H7.3-8.1ppra:u:6HB)5-(3，4-二氯笨基)-5-[2-(甲磺跣勤乙基]-3-[3,5-二(三氟甲_&)节基]2-酮在室温下，向0.95克前一步骤得到的化合物和0.21克三乙胺在20亳升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺跣IL并在室温^f反应混合纷1小时-真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到l.l克所需产物，该产物直掩使用。C)氯化5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮樣双环[2.2.2]辛-1-^0乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]逸唑烷-2-酮二水，将0.46克4-笨基-4-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.1克前一步骤得到的化合物在2毫升謝F中的混合物在60"C加热5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有;W目用水、饱和氯化钠溶液、2N盐^！液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混^中结晶后，得到0.6克所需产物。熔点=127-130X:(分解)，实施例225-[2-(4-乙酰氨基-4-笨基旅咬-l-基)乙基]-1-节基-5-(3，4-二氯笨基)-4-甲基派溱-2，3-二嗣盐酸盐A)1-苄基-5-(3，4-二氯笨基)-4-甲基-5-[2-(四氢他喃-2-^)乙基]旅噢-2，3-二嗣向0-6克制备1.8得到的化合物在10毫升THF中的溶液中加入0.2克叔丁酸钾，并在室温搅拌该混合物l小时然后加入O.21毫升卡基溴，并在"X:将反应混合物加热2小时真空浓缩，残余物用DCM萃取，有;trt4目用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙醚中结晶后，得到O.58克所需产物。熔点=178"。B)1-千基-5—(3,4—二K^基)—5-(2—絲乙^^)—4一甲基派,-2，3-二稱将0.56克前一步骤得到的化^b、10毫升甲醇和1毫升饱和氯化氬气体的乙S^液的混合物挽抨1小时'真空，^^应混^銜，将残如纷溶解在isoether中，压出所形成的沉淀，得到0.45克所需产物，熔点=198x:。C)l-千^^-5-(3，4-二氯笨基)一5-[2-(甲磺,乙基〗一4-甲基派溱-2，3-二酮将0.44克前一步骤得到的化合物和0.24亳升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷却至01C，緩Miti入0.12亳升甲磺酖氯并擅拌反应混^b15分钟.用水洗涤2次，有^B用硫酸镁干燥，并真空蒸iL溶剂，得到0.5克所需产物，该产物直##_用.D)5-[2-(4-乙酰氨基-4-笨基哌啶-l-基)乙基]-1-千基-5-(3,4-二氯笨基)-4-甲基派溱-2，3-二酮盐酸盐将0.5克前一步骤得到的化合物、0.85克4-乙StC^-4-苯基派嚏对甲^^酸盐和0-6克碳酸钟在5毫升DMF中的混合物在80C加热8.5小时冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀并用水洗、条。将沉淀溶解在DCM中，有机相用疏酸镁千燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaHJ^ii行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(93/7;v/v)作皿剂'将所得产物溶解在DCM中，通^入饱和氯化氢气体的乙g^液酸化至pH为1,并真空,，从乙醚中结晶后，得到0.105克所需产物.熔点-220"C(分解)。实施例233-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-l-基)乙基]-l-笨甲酰-3-(3，4-二氯苯基)-4-甲基派漆二盐酸盐半水^A)卜笨甲酰-3-(3，4-二氯笨基)-4-甲基-3-[2-(四氢吡喃-2-基勤乙基]哌嗪向1克制备1.9得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.45毫升三乙胺，然后将反应混合物冷却至ox:,并滴加0.32毫升苯甲酰氯。然后用水和1N氢氧化钠溶液洗涤反应混合物，有机相用硫酸镁千燥，并真空蒸发溶剂，残絲^^Jtii行色谱纯化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(50/50;v/v)作皿剂，得到0.95克所需产物，该产物直接使用。B)1-苯甲跣-3-(3，4-二t^基)-3-(2-^乙^)-4-甲差^^、秦盐酸盐向0.95克前一步骤得到的化合物在10毫升甲醇中的溶液中加入#氯化氢气体的乙醚溶液至pH为1，在室温放置该混合物2小时。真空浓縮，将残余物溶解在乙醚中，压出所形成的沉淀并干燥，得到O.8克所需产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图语5:1.1-1.9ppm:u:4H2.1-5.1ppm:u:12H7.5ppm:u:8HC)3-[2-(4-乙酰募1^-4-苯基派咬-1-基)乙基]-l-苯甲跣-3-(3，4-二氯笨-4-甲1^派#^盐酸盐半水*向0.8克前一步骤得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.78毫升三乙胺，然后将该混，^至-20n，并滴加0.25毫升甲磺酰氯.搅拌反应混合物10分钟，然后用水和10%碳酸钠溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥并过滤。向滤液中加入1.5克4-乙跣^^-4-苯基派咬对甲M酸盐，并真空浓缩该混合物'将残余物溶解在10毫升DMF中，加入1.5克碳酸钾，并在8(TC加热反应混合物2.5小时.4^P后，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有;M目用1N氢彖/ttS^溶液和水洗涤，用磁^^镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(93/7;v/v)作皿剂。将所得产物溶解在饱和氯化氢气体的乙S^液中，压出所形成的沉淀，得到0.86克所需产物。熔点=210"(分解)。实施例24氯化3-(3,4-二氯苯基)-1-[(3-异丙氧基笨基)乙酰]-4-甲基-3-[2-[4-苯基-1-氮错双环[2.2.2]辛-l-基)乙基]旅"秦盐酸盐A)3-(3，4-二氯苯基)-l-[(3-二异丙氧基笨基)乙酰]-4-甲基-3-[2-(四氬吡喃-2-J^)乙基]派漆#在15毫升DCM中的溶液中加入0.57亳升三乙胺，然后加入0.52克3-异丙簞JJ^基乙酸和1.3克B0P.在室温拔拌该混合物15分钟，并真空浓缩'残余物用乙酸乙酯萃队有机相用l1N氢氧4t^溶液和饱和IU^溶液洗涤，用硫^il:干燥，并真空^il溶剂.残佘物在J^上il行色谱纯化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混^(50/50;v/v)作，，剂，得到l.l克所需产物，该产物直接使用.B)3-(3,4-二氯笨基)-3-(2-羟基乙基)-l-[(3-异丙錄苯基)乙跣]-4-甲基旅溱盐酸盐向1.1克前一步骤得到的化合物在15亳升甲醇中的溶液中加入^氯化氢气体的乙醚溶液至pH1,将反应混合物在室M置2.5小时.真空浓缩，将残余物溶解在乙酸中，压出所形成的沉淀并千燥，得到1.05克所需产物。C)氯化3-(3,4-二氯笨基)-1-[(3-异丙a苯基)乙酰]-4-甲基-3-[2-[4-苯基-l-氮樣双环[2-2.2]辛-1-乙基]派溱盐酸盐向1.05克前一步骤得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.8毫升三乙胺，然后将该混^/冷却至-20。C,滴加0.22毫升甲磺酖氯。5分钟后，用水和IO%碳酸钠溶液洗涤反应混合物，有机相用磁，酸镁干燥并过滤。然后向滤液中加入1克4-苯J^套宁环，并真空浓缩该混合物.将残余物溶解在1毫升DMF中，并在80X:加热1小时，冷却至室温后，用DCM稀释反应混合物，用2N盐^液洗涤2次，并用饱和氯^^溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在si1icaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在isoether中，压出所形成的沉淀，得到1.05克所需产物。熔点=168。C(分解)。实施例256-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基派咬-l-基)乙基]-4-节基-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮盐酸盐半水合物A)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-4-千基-6-(3，4-二氟苯基)吗啉-3-酮将1.1克制备1.10得到的化合物和0.38克叔丁酸钾在50毫升THF中的混絲在室温餅30分钟，加入0.51克苄基兔并^^应混M回流2小时.真空浓缩，残#用乙酸萃礼有机相用水和pH2的緩冲液洗涤，用^^钠千燥，并真空蒸絲剂.残佘物在silicaHJiii行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(100/2;v/v)作皿剂，得到0.6克所需产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:2.3ppra:rat:2H3.75pp依AB系统2H3.9-4.4ppm:u:4H4.5ppm:s:2H7.0-8.0ppra:u:l犯B)4-节基-6-(3,4-二氟笨基)-6-(2-羟基乙基)吗啉-3-嗣将0.6克前一步^得到的化^7和0.5毫升浓氢氧化钠溶液在10毫升甲醇中的混合物在室温搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，有机相用水洗涤，用磁^酸納干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.42克所需产物，该产物直掩使用。C)4-千基-6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺酰和乙基]吗啉-3-嗣在室温下，向0.42克前一步骤得到的化合物和0.l46克三乙胺在20亳升DCM中的溶液中加入0.137克甲磺酰lu并在室温,该混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙酸萃取，有机相用水洗^r,用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剖，得到0.49克所需产物，该产物直接使用。D)6-[2-(4-乙酰#^-4-笨基派咬-1-基)乙基〗-4-千基-6-(3,4-二氟笨基)吗裤卜3-酮盐酸盐半水合物将0.49克前一步骤得到的化合物、0.94克4-乙跣^J^-4-苯基派咬对甲M酸盐和0.48克碳酸钾在1毫升DMF中的混合物在80"C加热2小时，冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有斜目用水洗涤，用硫酸钠千燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色傳纯化，用DCM/Me0H的混合物(100/3;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通it^入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH为1,压出所形成的沉淀，得到O.5克所需产物。熔点=273-275t:。实施例26氯化6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-l-氮鐳双环[2.2.2]辛-l-基)乙基〗-4-[3，5-二(三氟甲基)千基]吗啉-3-酮二水*A)6-[2-(苯甲,乙基]-6-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲^)节基〗吗啉-3-酮在室温下，将1克制备1.10得到的化#和0.32克叔丁酸钾在20亳升THF中的混^b搅拌1小时，然后加入0.735克3，5-二(三氟甲基)节基lU并^^应混合物回流5小时'真空浓缩，残佘物用乙醚萃取，有WS用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发、溶剂，得到所需产物，该产物直接使用.B)6-(3，4-二氟笨基)-6-(2-羟基乙基)-4-[3，5-二(三氟甲基)千基]吗啉-3-酮将前一步骤得到的化合物溶解在15毫升甲醇中，加入0.235克氢氧化锂一水合物，并在室温搅拌反应混^^30分钟。真空浓縮，残余物用乙醚萃取，有拟目用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作^Jl剂，得到0.84克所需产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图镨5:1.95ppra:t:2H2.95-3.5ppm:mt:2H3.95ppra:AB系统2H4.25ppra:AB系统2H4.5ppm:t:1H4.7卯m:AB系统2H7.0-8.2ppm:u:6HC)6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺酰^j乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)节基]吗啉-3-酮在室温下，向0.8克前一步骤得到的化合物和0.2克三乙胺在15毫升DCM中的溶液中加入0."克甲磺酰氯，并在室温搅拌反应混合物30分钟真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.9克所需产物，该产物直接使用.D)氯化6-(3，4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-l-氮镇、双环[2.2.2〗辛-乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)卡基l吗啉-3-嗣二水*将0.9克前一步骤得到的化合物和0.38克4-苯基-4-氮杂双环[2.2.2]辛烷在2毫升DMF中的混合物在80K加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃礼有机相用2N盐酸溶液、水、饱和氯化钠溶液和水洗漆，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.41克所需产物..在DMS0-d6中，在200MHz的质子靈图语5:2.0-2.6ppm:u:8H2.7-3.7ppm:u:8H3.9ppra:AB系统2H4.1一5.1ppra:u:4H7.0-8.2ppra:u:11H实施例272-[2-(4-乙酖^^-4-笨基派咬-l-基)乙基]-4-苯甲酖-2-(3，4-二氟苯^&)吗啉盐酸盐一水^7A)4-苯甲耽-2-(3，4-二氟笨基)-2-(2-羟基乙基)吗啉在室温下，向0.77克制备1.11得到的化合物和0.7克三乙胺在30毫升DCM中的溶液中滴加0.9克笨甲酰溴在20毫升DCM中的溶液，并在室温,反应混合物1小时，真空浓縮，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗、涤，并真空蒸发溶剂。将残余物溶解在甲醇中，加入0.53克氲氧化锂一水合物，并在室温皿反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有;^用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5;v/v)作洗脱剂，得到0.5克所需产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱6:1.95ppm:mt:2H2.8-4.9ppm:u:9H6.8-7.8ppm:u:8HB)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺,乙基]吗啉在室温，向0.5克前一步骤得到的化^#和0.17克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中滴加0.19克甲磺跣氯在5亳升DCM中的溶、液，并在室温搅拌反应混合物1小时。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃礼有机相用水洗涤，用^^钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.56克所需产物，该产物直接使用。C)2-[2-(4-乙跣^J^-4-笨基派咬-l-基)乙基]-4-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨吗啉盐^一;^^#将0.56克前一步骤得到的4t^物、1克4-乙统#^-4-苯基咮t寸甲笨磺酸盐和0.7克碳酸钾在2亳升DMF中的混a在80"加热3小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙醋萃取，有机相用水洗、涤，用磁*酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通过加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH为1，并真空浓缩，从乙醇/乙醚混合物中结晶后，得到O.4克所需产物。熔点=179-182。C。实施例28氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮镇双环[2.2.2]辛-1-基)乙基-3-[3，5-二(三氟甲^0苄_&]碌、^^-2-酮1.5水^7A)5-(3，4-二氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲基)千基]嗯钱-2-酮在室温下，将1.5克制备1.12得到的化合物和0.48克叔丁酸钾在15毫升THF中的混^搅拌1小时，加入l.l克3,5-二(三氟甲基)卡基氯，并使该混合物回流5小时。真空浓縮，将残余物溶解在pH2的緩冲液中，用乙醚萃取，有糾曰用水洗涤，用辟u酸镁千燥，并真空蒸发溶剂。将所得产物溶解在20毫升甲醇中，加入0.2克氢氧化锂一水合物，并在室温搅^拌该混合物30分钟。真空浓缩，残余物用DCM萃取，有拟目用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。残余物在si1icaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作洗脱剂，得到1.3克所需产物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子服R图语5:2.2ppra:mt:2H3.0—3.55ppm:mt:2H3.75ppm:AB系统2H4.4一4.6ppm:u:3H7.1-8.2ppm:u:6HB)5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-(甲磺跣勤乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)卡基〗2-酮在室温，向1.3克前一步骤得到的化合物和0.3克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中加入0.34克甲磺跣IU并在室温,反应混合物30分钟，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃礼有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到l.l克所需产物，该产物直^^吏用。C)氯化5-(3,4-二氟笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮嗡双环[2.2.2]辛-乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)苄基]碌、哇烷-2-酮1.5水^将O.46克4-苯^^-4-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1.1克前一步骧得到的化合物在2毫升DMF中的混合物在60。C加热5小时。^p至室温后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有机相用水、饱和氯化钠溶液、2N盐酸溶液和水洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.6克所需产物。。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:2.1ppm:mt:6H2.7ppm:t:2H2.85—4.0ppm:u:10H4.6ppra:AB系统2H7.1-8.2ppm:u:11H实施例294-[2-(4_乙酰氨基-4-苯基哌啶-l-基)乙基j-1-千基-4-(3，4-二氯笨基)-3-甲基咪唑烷-2-酮盐酸盐A)l-苄基-4-(3，4-二氯笨基)-3-甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-乙基]咪唑烷一2-酮向1.45克制备1.13得到的化合物在20毫升THF中的溶液中加入0.5克叔丁酸钾，并在室温该混*1小时，然后加入0.48毫升节基兔并在室温,反应混合物30分钟。真空浓缩，残，用乙醚萃礼有;M^用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残^M^MJiii行色谱纯化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(40/60;v/v)作M剂，得到1.5克所需产物，该产物直M用.B)1-千_^-4-(3，4-二氯笨基)-4-(2-羟基乙基)-3-甲羞、咪^!fc^-2-嗣向1.5克前一步骤得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入#氯化氢气体的乙S^液至pH1，在室温^lf反应混合物30分钟。真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中，真空蒸錯剂，从isoether中结晶后，得到1.05克所需产物-熔点=118t:。C)1-节基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(甲磺酰ft)乙基]-3-甲基咪哇烷-2-酮将0.5克前一步骤得到的化合物和0.34毫升三乙胺在10亳升DCM中的溶液冷却至0。C，加入O.17毫升甲磺酰氯，并挽拌反应混合物15分钟'用水洗涤，有;W目用好b酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产物直掩使用。D)4-[2-(4-乙酰氨基-4-笨基派啶-1-基)乙基]-1-千基-4-(3，4-二氯苯S^)-3-甲J^咪哇i^-2-酮盐酸盐将前一步^得到的化合物、0.8克4-乙缺^^J^-4-笨基派咬对甲^酸盐和0.8克碳酸钾在5毫升DMF中的混合物在80C加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用辟u酸镁干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在siHcaH上进行色*纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(95/5;v/v)作洗脱剂-将所得产物溶解在最少量的DCM中，通it^入饱和氯化氬气体的乙醚溶液酸化至pH1,并真空浓缩，从isoether中结晶后，得到0.3克所需产物熔点=206x:。实施例30氯化4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[4-苯基-l-氮镇双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]-3-甲_^-1-[3，5-二(三氟甲^)苄基]咪唑烷-2-駒A)4—(3，4-二氯^^0-3-甲基-4-[2-(四氲论喃-2-^)乙基]-1-[3,5-二(三氟甲IO卡基]"5^^;-2-嗣在室温下，将1.45克制备1.13得到的化合物和0.5克叔丁酸钾在20毫升THF中的混絲柳1小时，然后加入1.04克3，5-二(三氟甲基)节基氯，并在室温^lf反应混合物2小时。真空浓縮，残余物用乙醚萃礼有^14B用水和饱和氯錢溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物^^^Jiit行色谱纯化,用;^t、然后用庚烷/乙酸乙醋的混^b(50/50;v/v)作皿剂，得到2.1克所需产物，该产物直皿用。B)4-(3，4-二氯笨^^)-4-(2-羟基乙_^)-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)节基]咪顿-2-制向2.1克前一步骤得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入1毫升饱和氯化氢气体的乙液，并在室温搅拌该混合物30分钟。真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中，并真空蒸发溶剂，从isoether/戊烷混合物中结晶后，得到1.7克所需产物。C)4-(3，4-二氯笨基)-4-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-甲基-1-[3,5-二(三氟甲基)苄基]咪哇烷-2-駒将0.56克前一步^得到的化合物和0.3毫升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷却至OC加入O.15毫升甲磺酰氯，并搅拌反应混合物15分钟.用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产物直^^吏用.D)氯化4-(3，4-二氯笨基)-4-[2-[4-苯基-l-氮镇双环[2.2.2]辛-l-基)乙基]-3-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)节基]"末^)^-2-酮将前一步骤得到的化合物和0.35克4-笨1_-1-氮杂双环[2.2.2]辛^j9L1毫升DMF中的混合物在80X:加热3小时冷却至室温后，将反应混^y倒入50毫升水、50毫升DCM和3毫升浓盐酸的混合物中，并^;拌5分钟.压出所形成的沉淀，用水、DCM和乙醚洗涤并干燥，^f到0皿3克所需产物。熔点=290"C实施例316-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基咮吱-1-基)丙基]-4-千基-6-(3，4-二氯苯基)吗A)4-节基-6-[3-(苯甲跣勤丙基-6-(3，4-二lL^基)吗《^-3-拥向l.34克制备1.14得到的化合物在20毫升THF中的溶液中加入O.369克叔丁酸钾，并在室温,该混合物1小时.然后加入0.564克千基溴，并lt^应混合物回流2小时。真空浓缩，将残余物溶解在pH2的緩冲液中，用乙酸萃队有机相用水洗涤，用硫酸镁千燥，并真空蒸发溶剂，得到所需产物，该产物直#^吏用。B)4-千_^-6-(3，4-二t^基)-6-(3-鞋基丙基)吗裤&-3-胡向前一步骤得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入0.277克iL^^^一水合物，并在室温,该:ig^物1小时真空浓縮，残余物用乙醚萃礼有,用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.9克所需产物，该产物直接使用。在DMSO-d6中'在200MHz的质子NMR图请-5:0.9-2.1ppm:u:4H3.3ppra:q:2H3.7ppm:AB系统'2H4.15ppra:AB系统2H4.4ppra:t:1H4.5ppm:AB系统2H7.1-7.8ppra:u:8HC)4-千(3,4-二氯苯J0-6-[3-(甲磺跣勤丙基]吗裤卜3-嗣在室温下，向0.9克前一步骤得到的化*和0.288克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.316克甲磺酰氯，并在室温^f该混合物30分钟.真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，有拟目用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.08克所需产物，该产物直接使用。D)6-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基旅咬-卜基)丙基]-4-节基-6-(3，4-二氯笨基)吗啉-3-酮盐酸盐将1.08克前一步骤得到的化合物、1.4克4-乙耽氨基-4-苯基派咬对甲笨唤酸盐和1.3克碳酸钾在5毫升DMF中的混合物在80^C加热3小时。冷却后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有4M目用水洗涤，用磁鈹镁千燥，并真空蒸发溶剂，残絲在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作洗脱剂.将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙S^液至pH为1,真空蒸发溶剂，从乙醇/乙酸的混合物中结晶后，得到0.6克所需产物.熔点=151-153r:.实施例324-(3,4-二氯苯^^)-3-甲基一4-[2-(4-苯基旅咬-l-基)乙基]-1-[3,5-二(三氟甲基)苄基]2-胡盐0将O.55克实施例30步骤C得到的化合物、0.47克4-笨^^l^咬和0.5克碳酸钾在4毫升DMF中的混合物在80t:加热5小时.冷却后，将反应混^倒入水水中，并用乙酸乙酯萃l有;Ma用1N氬氧4fc^溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(98/2;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在乙醚中，加入饱和氯化氢气体的乙紀容液至pH为1，压出所形成的沉淀，得到G.25克所需产物。熔点-208'C。实施例334-苄基-6-(3，4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)味咬-1-基]乙基]吗啉-3-駒盐酸盐一水絲将0.98克实施例14步骤B得到的化合物、0.645克4-苯_&-4-(欢咯烷-1-基H&)派咬和0.69克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在80"加热2小时。冷却至室温后，将反应混^纷倒入水中，并用乙酸乙酷/乙醚混^萃取，有目用水洗涤，用辟b酸4美千燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/2;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通#入饱和氯化氲气体的乙醚溶液^^至pH1,压出所形成的沉淀，得到0.42克所需产物。熔点=155-178。C实施例346-[2-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基派咬-l-基]乙基]-4-千基-6-(3，4-二氯吗fr-3-酮盐^一;jc^;将1.1克实施例14步骤B得到的化合物、1.85克4-(乙跣-N-甲^基)-4-笨基派^t甲M酸盐和1.3克碳酸钾在3毫升DMF中的混#在80-100TC加热2小时.冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸萃礼有*149用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混姊(100/1;v/v至100/4;v/v)作皿剂。将所得产物溶解在DCM中，加入#氯化氢气体的乙8^>液至pH1，压出所形成的沉淀，得到O.62克所需产物。溶点=148-150C.实施例354-苄基-6-[2-[4-(乙氧羰基^J0-4-苯基派咬-l-基]乙基]-6-(3,4-二氯苯^)吗"#-3-嗣盐酸盐一水^将1.1克实施例14步骤B得到的化合物、1克4-(乙M基)-4-笨基派咬三氟乙酸盐和0.7克碳酸钟在3毫升DMF中的混合物在80-100"C加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并搅拌30分钟，压出所形成的沉淀，用水洗涤并在60"真空干泉沉淀物在silicaH上进ff色*纯化，用DCM/MeOH的混^b(100/1;v/v至100/4.5;v/v)作-;6剂.将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙紀容液至pH1，压出所形成的沉淀，得到0.52克所需产物。熔点=148-150"。实施例364-苯甲跣一2-(3，4-二氟笨^_)-2-[2-[4-(『，N'-二甲基;^S)-4-苯^_派<^-l-基]乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(-)异构体A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲^)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗^(-)异构体将8.9克制备1.17得到的化合物((-)异构体)和3克三乙胺在100毫升I)CM中的溶液冷却至0滴加3.59克苯甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，然后搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残佘物用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用錄b酸镁千燥，并真空蒸发溶剂残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/0.5;v/v)作、雄剂，得到9.3克所需产物。[a〗D20--4.7。(c-1;甲醇)B)4-笨甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羟基乙基)吗牧(-)异构体在室温，向11.5克前一步骤得到的化合物在60毫升甲醇中的溶液中加入6.6克30%氩氧4^水溶氣并^反应混合物1小时。真空浓縮，将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，用磁^^钠千燥，并真空蒸发溶剂.残余物在silicaHJiit行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v至100/5;v/v)作舰剂，从isoether中结晶后，得到8.4克所需产物。熔点=80x:。[a]D20=-56.1。(c=1;甲醇)C)4-苯甲跣-2-(3,4-二氟笨基)-2-[2-(甲磺SW乙基]吗^(-)异构体在室温下，向1克前一步碌得到的化合物和0.3克三乙胺在25毫升DCM中的溶液中加入0.36克甲磺酰氯在3毫升DCM中的溶液，并在室温搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有拟目用水、饱和碳酸氬钠溶液和水洗涤，用磁^酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.05克所需产物。[a〗D20=一36.l。(c=l;甲醇)D)4-笨甲跣-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N'，Y-二甲基iJ^)-4-笨基派咬-l-基]乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(-)异构体将2克制备2.2得到的化^r溶解在水中，通过加入浓氪氧化钠溶液使其碱化，用DCM萃取，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.08克游离碱。将所得产物溶解在3亳升DMF中，加入0.95克前一步骤得到的化合物，并在80"加热3小时。^MP后，将其倒入水中，压出所形成的沉淀，并用水洗涤。将沉淀溶解在DCM中，有目用10%氢氧化钠溶液洗、涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH(100/1;v/v至100/7.5;v/v)作洗脱剂。将所得产物溶解在DCM中，加入饱和盐酸的乙醚溶液至pH1，真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混合物中结晶后，得到O.3克所需产物。熔点=168-172[oc〗D20=一22.2°(c=1;甲醇)实施例374-苯甲酖-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-0T,『-二甲基JKL&)-4-苯基咮咬-l-基]乙基]吗啉盐酸盐半水合物，(+)异构体A)4-苯甲跣-2-[2-(苯甲,乙基]-2-(3，4-二氟笨基)吗休(+)异构体将20克制备1.18得到的*物((+)异构体)和8亳升三乙j^在200毫升DCM中的溶液冷却至0C,滴加6亳升笨甲酰氯，并,反应混^r15分钟.真空浓缩，残余物用乙醚萃礼有机相用水、1N盐酸溶液和10%碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到22克所需产物，为油状。[a]D20=+4.7。(c=1;甲醇)B)4-苯甲统-2-(3,4-二氟苯基)-2-(2-鞋基乙基)吗e^(+)异构体在室温，将22克前一步骤得到的化合物、9毫升30°/。氢氧4，水溶液和200毫升95°乙醇的混^#搅拌1小时。真空浓縮反应混^b，残余物用乙醚萃取，有拟目用水洗涤3次，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙鲢/isoether混合物中结晶后，得到13.7克所需产物。熔点-80"C.[cc]D20=十59.5。(c=1;甲醇)C)4-笨甲乾-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-(甲磺统勤乙基]吗^(十)异构体将1克前一步骤得到的化*和0.45毫升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷却至0匸，加入0.25毫升甲磺跣氯，并撹拌反应混合物15分钟用水和IO%碳酸钠溶液洗涤，有她用硫酸镁千燥，并真空蒸发溶剂，得到l.2克所需产物，为油状D)4-笨甲跣—2—(3,4-二氟苯_^)-2-[2-[4—(fT,N'—二甲基絲)一4-苯基派定-l-基]乙基]吗啉盐酸盐半水合物，(+)异构体将1.2克前一步骤得到的化合物、3克制备2.2得到的化合物和2克^酸钾在10毫升DMF中的混合物在80"C加热3小时将反应混合物倒入^水中，用乙酸乙酯萃取，有目用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗条，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicali上进行色谱纯化，月DCM、然后用DCM/MeOH(%/4;v/v)作洗脱剂'将所得产物溶解在DCM卜，加入饱和氯化氢气体的乙醚溶液至pH1，真空蒸发溶剂，从isoether中结晶后，得到0.66克所需产物.[ot〗D20-+22.2°(c-1;甲醇)实施例385-(3，4-二氯苯^^)-5-[2-(4-笨基派咬-1-基)乙基〗-3-[3，5-二(三氟曱基)节基]魂^;-2-制盐酸盐将1.5克实施例21步骤B得到的化合物和1.03克4-笨基派、定在3亳升DMF中的混合物在80X:加热3小时.^MP后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在silicaH上i^行色请纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作^剂。将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氳气体的乙醚溶液至pHl，真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混合物中结晶后，得到O.7克所需产物。熔点=112-114t:。实施例395-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基派咬-1-基)乙基]-5-(3,4-二氯苯基)-3-[3,5-二(三氟甲^^),基]魂、哇烷-2-嗣盐酸盐一水，将1.5克实施例21步骤B得到的化合物、1.5克4-乙欲^^-4-笨基^^W甲^t酸盐和1.6克碳酸钾在4毫升DMF中的混合物在80r加热3小时.冷却后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯/乙醚的混合物(50/50;v/v)萃取，有^4g用水洗涤，用^m镁干燥，并真空蒸发溶剂.残余物在silicaH上进行色请纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/3;v/v)作洗脱剂，将所得产物溶解在DCM中，加入饱和氯化氢气体的乙S^t液至pH1，真空蒸发溶剂，从DCM/戊烷混^中结晶后，得到O.66克所需产物。熔点=165-170x:。实施例40氯化5-[2-(4-苄基-l-氮镇双环[2.2.2]辛-l-基)乙基]-5-(3,4-二氯笨基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]嗯哇烷-2-嗣一水合物将1.4克实施例21步骤B得到的化合物和0.6克4-节基套宁环在3毫升DMF中的混#在801C加热2小时冷却至室温后，将反应混*倒入水中，并用乙酸乙醋萃队有机相用水、3f)0毫升10%盐^液和300毫升饱和氯，溶液洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结晶后，得到1.35克所需产辟.熔点=172-实施例414一苄基-6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯^_—4-(晚咯烷-l-l^J^S)派咬-l-基]乙基]吗啉-3-胡盐酸盐一水#将1.1克实施例14步骤B得到的化合物、1.2克4-笨^~4-(他咯烷-l-^l^J-)派咬笨唤酸盐和0.95克碳酸钾在3毫升DMF中的混*在80-ioox:加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀，用水洗涤，并真空干泉沉淀物在silicaHJiii行色谙纯化，用DCM/MeOH的混^b(100/2;v/v至100/3;v/v)作先阮剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通#入饱和氯化氢气体的乙酸溶液酸化至pH1,压出所形成的沉淀，得到O.54克所需产物。熔点=158-160*C。实施例424—苄_&-6-(3，4-二氯笨基)-6-[2-[4-(2-二甲募羞，塞唑-4-基)-4-苯基派咬-l-基]乙基]吗啉-3-酮二盐酸盐采用实施例41所述方法，由1.1克实施例14步骤B得到的化合物、1.3克4-[2-(二甲嚴基)嚷哇-4-基]-4-笨J^旅咬^pt酸盐、0.97克碳酸钾和4毫升DMF制备0.76克所需产物。熔点=155-160C。实施例434-苯甲跣-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-[4-(吗啉-4-基羰_1^_)-4-苯基派啶-1-^&)乙基]吗啉盐酸盐一水合物A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲酰IU乙基]-2-(3,4-二氯苯基)吗啉在室温，向5克制备1.19得到的化合物和1.4克三乙胺在100毫升DCM中的溶液中滴加2.03克苯甲酰氯，并在室温撹拌反应混合物30分钟。真空浓縮，残余物用乙醚萃取，有W目用水洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。沉淀物在silicaHJi^行色请纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1;v/v)作洗脱剂，得到4克所需产物.B)4-笨甲跣-2-(3，4-二a^基)-2-(2-絲乙基)吗啉将4克前一步骤得到的化^和0.7克氲氧4m—水^^在50毫升甲醇中的混合物在室温搅拌30分钟.真空，^_应混合物，残^Hb用乙醚萃礼有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.1克所需产物。该化合物也可以按照实施例17步骤A所述方^l备。C)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯基)-2-[2-(甲磺Stft)乙基]吗啉在室温，向3.1克前一步骤得到的化合物和0.95克三乙胺在50毫升DCM中的溶l液中滴加1.07克甲横酰氯并在室温4^#^_应混合物1小时.真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/乙醚的混合物(50/50;v/v)萃取，有机相用水洗涤，用好L酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.7克所需产物，该产物直掩使用。该化^/也可以按照实施例17步骤B所述方法制备。D)4-苯甲酰-2-(3，4-二氯苯^^)-2-[2-[4-(吗啉-4-基羰:i^^J-)-4一笨基派咬-1-基)乙基]吗啉盐酸盐一水^将1.3克前一步骤得到的化合物、1.5克4-(吗#^-4^&^1~#^)-4-苯^^派咬对甲笨碟酸盐和1.2克碳酸钾在3毫升DMF中的混合物在100C加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀并真空干泉沉淀物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混^r(100/2;v/v至100/3;v/v)作皿剂。将所得产物溶解在最少量的DCM中，通itia入饱和氯化氢气体的乙醚溶液酸化至pH1,真空浓缩，从isoether中结晶后，得到0.13克所需产物.在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:1.8—4.0ppm:u:26H6.5ppm:s:1H6.9-7.8ppm:u:13H10.65ppm:s:1H实施例444-苯甲耽-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-[4-笨基-4-(欢咯烷-l"S^^S)哌咬-l-基]乙基]吗^盐酸盐二水^r将1.3克实施例43步骤C得到的化合物、1.46克4-苯基-4-(欢咯烷-1-基>#^^^)派咬糾紗和1.17克碳酸钾在3毫升乙腈和5毫升DMF中的混^b在100C加热4小时。冷却至室温后，将^^应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃私^"机相用水洗涤2次，用#氯化钠溶液洗涤，用^^锾干燥，并真空蒸发溶剂.沉淀物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(97/3;v/v)作皿剂-将所得产物溶解在丙嗣中，加入饱和盐酸的乙g液至pH1,压出所形成的沉淀，得到1.01克所需产物。熔点=170-174"C.实施例454-笨甲耽-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-(甲氧羰綠基)-4-苯基派咬-l-基]乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(+)异构体将l.2克实施例37步骤C得到的化合物、1.3克4-(甲氧羰^C^)-4-笨基派咬对甲^Pt酸盐和1.2克碳酸钾在3毫升DMF中的混#在80-100"C加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀并真空干燥。沉淀物在silicaH上i^行色语纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/1.5;v/v至100/3;v/v)作g剂，将所得产物溶解在DCM中，加入饱和盐酸的乙鍵溶液至pH1，压出所形成的沉淀，得到O.8克所需产物.溶点=170n。[a]D20=+26.7。(c=1;甲醇)实施例464-笨甲统-2-(3,4-二氟苯^^)-2-[2-[4-笨J^-4-(吡咯烷-1-基羰^MJ0咮啶-l-基]乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(+)异构体采用实施例45所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化合物、1.4克4-苯基-4-(吡咯烷-卜基l!4Jt&)哌啶笨晴酸盐、1.2克碳酸钾和2毫升DMF制备O.3克所需产物.熔点=163-168[a〗D20=+22.8。(c=1;甲醇)实施例474-笨甲酰-2-[2-[4-苄《^-4-(吡咯烷-l-基lti^S)派咬-l-基]乙基]-2-(3,4-二氟笨基)吗啉盐g1.5水絲，(+)异构体采用实施例45所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化*、1.5克4-千l^-4-(晚咯烷-l-JJtS^t^)派咬对甲IPt酸盐、1.2克碳酸钾和3毫升DMF制备0.83克所需产物。熔点=140"C。[a]D20=+28.4。(c=1;甲醇)实施例484-笨甲酖-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-[2-(二甲募基)噻唑-4-基]_4-笨基哌咬-1-基]乙基]吗啉二盐酸盐半水合物，(+)异构体采用实施例"所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化合物、1.55克4-[2-(二甲氨基)嚷哇-4-基]-4-笨基派咬对甲苯磺酸盐、1.2克碳酸4甲和3毫升DMF制备G.7克所需产物。溶点=147°C。[a]D20=+20.3。(c=1;甲醇)实施例492-[2-[4-(2-氨基-1，3,4-噁二唑-5-基)-4-笨基派咬-l-基乙基-4-笨甲酰-2-(3，4-二氟苯基)吗啉二盐酸盐，(+)异构体采用实施例45所述的方法，由1.2克实施例37步骤C得到的化合物、1.4克4-(2-^J^-1,3，4-p悉二哇-5"&)-4-苯^^l咬对甲^t酸盐、1.2克碳酸钾和3毫升DMF制备0.6克所需产物。熔点=153€。[a〗D20=+27.2。(c=1;甲醇)实施例50氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-l-氮镇双环[2.2.2]辛-1-基]乙基]-3-[3，5_二(三氟甲基)苄基]噁哇烷-2-酮一水合物，(-)异构体A)5-[2-(笨甲,乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基〗2-嗣，(-)异构体在室温，向3.5克制备1.20得到的化緣((-)异构体)在50亳升THF和10毫升DMF的混合物中的溶液中加入1.2克叔丁酸钾，并在室温,该混合物30分钟。然后加入2.7克3，5-二(三氟甲^&)节基lu并在60C加热反应混合物6小时.将其倒入200毫升pH2的緩冲液中，用乙醚萃取有机相用水洗涤，用磁^M干燥，并真空蒸发溶剂，残佘物在silicaH上进行色诿纯化，用DCM作皿剂，得到3.6克所需产物。B)5-(3,4-二氟苯基)_5-(2-絲乙基)-3-[3，5-二(三氟甲节基]嗯舰-2-酮，,.(-)异构体在室温，将3.6克前一步骤得到的化合物和0.32克氢氧>^—水#在50毫升甲醇和50毫升水中的混^#在室温搅拌2小时。真空,反应混^#,将残余物溶解在水中，用乙醚萃取，有^Mi用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在si1icaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(98/2;v/v)作洗脱剂，得到2.6克所需产物。C)5-(3,4-二氟笨基)-5-[2-(甲磺號彰乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)千基]蠊、哇烷-2-酮，(-)异构体将2.6克前一步骤得到的化^在50毫升DCM中的、溶液^MP至0加入l.14毫升三乙胺，然后加入0.62毫升甲碌跣氯，并搅拌^^应混^r10分钟真空浓縮，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤2次，用磁《^镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到3克所需产物，该产物直接使用。D)氯化5-(3，4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-l-氮镇双环[2.2.2]辛-l-基〗乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基),基]魂*^-2-嗣一水合物，(-)异构体将2克前一步骤得到的化合物和1克4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在1毫升DMF中的混合物在90C加热2小时。^p至室温后，将反应混合物倒入1N盐酸溶液中，用DCM萃取，有目用1N盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤>用硫酸镁千燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH(90/10;v/v)作洗脱剂，从isoether中结晶后，得到1.45克所需产物。熔点=130C(分解)。[a]D20=-36.2。(c=1;甲醇)实施例514-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨基)-2-[2-[4-(N'，N'-二甲基iKl^)-4-笨基派咬-l-JO乙U吗啉富马酸盐A)4-笨甲跣-2-(3，4-二氟苯基)-2-(甲酰甲基)吗啉在氮气氛下，将0.32亳升草酰氯在7.3毫升DCM中的溶液^P至-78X:，滴加O.51毫升DMS0在3.5毫升DCM中的溶、1然后加入1克实施例27步骤A得到的化#在7.5毫升DCM和0.7毫升DMS0中的溶l在-60"C,反应混合物30分钟，然后加入2亳升三乙胺，并賴拌反应混^称，同时使温度升至室温.用1N盐酸溶液、#碳酸钠溶、液和水洗涤，有^i用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.03克所需产物，为油状。在DMSO-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:2.7-4.8ppm:u:8H7.0-8.0ppra:u:8H9.6ppra:s:1HB)4-笨甲统-2-(3，4-二氟笨U-2-[2-[4-(N'，W-二甲基^l&)-4-苯基咮基]乙基]吗啉富马酸盐在室温，向0.72克4-(N'，r-二甲^iJJtt)-4-苯基派咬(游离碱)和0.16毫升乙酸在10毫升甲醇中的溶液中加入1克前一步骤得到的化合物在10亳升甲醇中的溶液，并在室温,该混合物5分钟'然后一^p入0.19克^J^8氲化钠在10毫升甲醇中的溶液，并在室温^反应混^4小时。通itip入10%碳酸钠溶液进行中和，用DCM萃取，有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在sUicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/Me0H的混合物(96/4;v/v)作洗脱剂。将所得产物(1.1克)溶解在20毫升丙酮中，加入0.24克富马酸，并在室温搅拌该混合物1小时。压出所形成的结晶，用丙嗣、然后用乙醚洗涤，得到l.35克所需产物熔点=204n。采用实施例34所述的方法，由实施例14步骤B得到的化合物和制备中所述的哌啶，制备下列表i中比较的本发明化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>在DMS0-d6中，在200MHz，实施例57的质子NMR图谱&:1.6-3.7ppm:u:17H3.75-4.8ppm:u:6H7.0_7.6ppra:u:13H10.2-11ppm:2s:1H在DMS0-d6中，在200MHz，实施例58的质子NMR图谱5:0.8-4.9ppra:u:30H7.0-7.8ppm:u:13H10.0ppra:s:1H在DMSO-d6中，在200MHz，实施例59的质予NMR图谱5:1.1-3.8ppra:u:24H3.9-4.75ppra:u:4H6.9—7.7ppra:u:UH9.7ppra:s:1H实施例63氯化6-[2-[4-,基+氮镇双环[2.2.2]辛-l-基〗乙基]-6_(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]吗啉-3-駒二水*将0.86克实施例26步骤C得到的化^#和0.47克4-苄基-l-氮杂双环[2.2.2]辛烷(或4-千基查宁环)在1亳升DMF中的混M在90t:加热9小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，有糾8用2N盐酸溶液洗涤2次，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脱剂，从乙醚中结晶后，得到0.4克所需产物熔点=135x:(分解)。实施例646-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-[2-[4-(哌啶-卜基)乙基]吗啉-3-嗣二盐酸盐半水合物将0.86克实施例26步骤C得到的化合物和0.7克4-(味啶-1-基)旅吱在3亳升DMF中的混合物在7or:加热4小时.；Hp至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃礼有机相用inii^/tt^溶液和饱和氯^溶液洗条，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，残余物在silicaH上进行色语纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作g剂.将所得产物溶解在饱和盐酸的乙S^液中，压出所形成的沉淀，得到0.49克所需产物。熔点=260t;(分解)，采用前一实施例所迷的方法制备下列表ii中比较的本发明化合物。表II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>(a)采用实施例44所述的方法，由实施例43步骤C得到的4I^Nr和制备2.16得到的游离磁形式的化合物，制名_该化合物。(b)采用实施例51步骤B所述的方法，由实施例51步骤A得到的化^b和制备2.17得到的化鋒(游离碱)，制备该化絲.色谱纯化后，将所得产物溶解在DCM中，加入饱和盐酸的乙S^液至pH1,并压出所需的盐酸盐。(c)采用实施例51步骤B所述的方法，由实施例51步骤A得到的化M和制备2.18得到的化合物(游离碱)，制名-该化合物.色谱纯化后，将所得产物溶解在饱和盐酸的乙S^液中，并压出所需的盐酸盐，在DMSO-d6中、在200MHz、实施例65的质子丽R图谱&:0.8-4.2ppm:u:28H;7.0-7.8ppm:u:8H;7.9-8.6ppm:2s:2H;10.4-11.6ppra:u:2H。在DMS0-d6中，在200MHz，实施例67的质子丽R图谱5:2.0—4.2ppra:u:21H5.9ppra:mt:1H6.75ppm:s:1H7.0—7.8ppm:u:8H10.95ppra:s:1H。实施例684-苯甲酖-2-(3,4-二氟笨基)-2-[2-(4-笨基-4-脲基派咬-1-基]乙基]吗啉盐酸盐二水合物，(+)异构体A)4-笨甲跣-2-(3,4-二氟苯基)-2-(甲酰甲基)吗水(+)异构体在氮气氛下，将2.6毫升草酰氯在59毫升DCM中的溶液*至-78"C，滴加4.6毫升DMS0在".5毫升DCM中的溶液，然后加入8.2克实施例37步骤B得到的化合物在59毫升DCM和5.7毫升DMS0中的溶液。在-60'C搅拌反应混合物30分钟，然后加入16毫升三乙胺，并搅拌反应混合物，同时使温度升至室温。用1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，有右W目用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到7.5克所需产物，为油状。B)4-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨J0-2-[2-(4-苯基-4-J^^派吱-l-基]乙基]吗啉盐酸盐二水#，(+)异构体在室温，向1.6克4-笨基-4-JJSL^派咬(游离碱)和0.4毫升乙絲26毫升甲醇中的溶液中加入2.5克前一步骤得到的化合物在26毫升甲醇中的溶液，并在室温搅拌该混#5分钟.然后一:^a入0.5克^9氬>^在26毫升甲醇中的溶液，并在室温,iL应混合物4小时，将其倒入10%碳酸钠溶液中，用乙酸乙醋萃取，有机相用水洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM/MeOH的混合物(100/5;v/v至100/7.5;v/v)作梯度舰剂.将所得产物溶解在DCM中，，入^盐酸的乙S^液至pH1，压出所形成的沉淀，得到1.6克所需产物.熔点-187—190TC。[a〗D20=+22.5。(c=1;甲醇)实施例694-笨甲酰-2-(3，4-二氟苯JO-2-[2-[4-(r-甲基脲基)-4-笨基派咬-l-基〗乙基]吗啉盐酸盐一水合物，(+)异构体采用实施例68步骤B所述的方法，由1.85克4-(N'-甲基JISL^)-4-苯^^派咬(游离碱)、0.44毫升乙酸和26毫升甲醇，然后由在26毫升甲醇中的2.75克实施例68步骤A得到的化^和在26亳升甲醇中的0.55克^^硼氬化钠，制备该化合物.得到2克所需产物'熔点=170-173[a〗D20=+23.4°(c=1;甲醇)实施例704-苯甲跣-2-(3，4-二氟笨基)—2-[2-[4-(3，3-二甲基呼^^)-4-笨基派咬-l-基]乙基]吗啉二盐酸盐1.5水合物，(+)异构体采用实施例68步骤B所述的方法，由在26毫升甲醇中的1.55克4-(3，3-二甲基卡唑基)-4-笨基咪啶(游离碱)和0.38毫升乙酸，然后由在26毫升甲醇中的2.4克实施例68步骤A得到的化合物和在26毫升甲醇中的0.47克氰基硼氢化钠，制备该化合物。得到1.82克所需产物。[a〗D20=+22.5。(c=1;甲醇)实施例71氯化2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(3—异丙錄苯基)乙跣〗-2—[2-〖4-笨基-l一氮镇JKJf[2.2.2]辛-1-基)乙基]吗啉一水*A)2-[2-(笨甲跣勤乙基-2-(3，4-二氟笨基)-4-[2-(3-异丙絲苯基)乙醜]吗啉在室温，向2.1克制备1.21得到的化合物、1.2克2-(3-异丙^J^基)乙酸和2.2亳升三乙胺在50亳升DCM中的溶液中加入3.2克B0P>并在室温:it^反应混合物15分钟.真空浓缩，残余物用乙醚萃礼有机相用1N盐^液、水和IO%碳酸钠溶液洗涤，用磁黢镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到3.2克所需产物，为油状.B)2-(3，4-二氟笨基)-2-(2-幾基乙基)-4-[2-(3-异丙tt苯基)乙跣]吗啉将3.2克前一步骤得到的化合物、2毫升浓氪氧化钠溶液和50毫升甲醇的混合物在室温挽拌2小时。真空浓缩，残佘物用乙醚萃取，有拟曰用水洗涤2次，用磁^酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到2.3克所需产物，为油状。C)2-(3，4-二氟笨基)-4-[2-(3-异丙錄苯基)乙醜]-2-[2-(甲磺酰IU乙基]吗啉向2.3克前一步骤得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入0.93毫升三乙胺，然后加入0.51亳升甲磺跣lL并在室温^lfJ^应)甚合物15分钟，真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有,用水和IO%碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到2.7克所需产物，为油状。D)氯化2-(3,4—二氟笨*_)—4—[2-(3-异丙錄笨基)乙酖]—2-〖2-[4-苯基一1-氮樣双环[2.2.2]辛-1-基)乙基]吗啉一水^将l.3克前一步骤得到的化合物和0.72克4-苯基-卜氮杂双环[2.2.2]辛烷在l.5毫升DMF中的混合物在90"C加热5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1N盐酸溶液中，用DCM萃取，有;MB用1N盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用疏酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脱剂，从isoether中结晶后，得到0.38克所需产物，熔点==136"C(分2-(3，4-二氟笨^)-4-[2-(3—异丙錄苯基)乙跣]-2-[2—[4—(派咬-l-基)咪咬-l-基]乙基]吗^盐^:半水^b将1.3克实施例71步骤C得到的化合物和1.1克4-(派咬-l-基)派咬在4毫升DMF中的混合物在70"加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃队有机相用1N氢氧化钠溶液和#氯>^的溶液洗涤，用磁葳钠干燥，并真空蒸发'溶剂.残余物在silicaH上i^行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作舰剂.将所得产物溶解在饱和盐酸的乙S^液中，压出所形成的沉淀，得到0.49烏所需产物。熔点=270t:(分解)。实施例73氯化2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-笨基-l-氮樣双环[2.2.2]辛-l-基)乙基]刊-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]吗啉l.5水合物A)2-[2-(苯甲酰勤乙基]-2-(3，4-二氟苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)笨甲跣]吗啉将2,1克制备1.21得到的化如称和1毫升三乙胺在50亳升DCM中的溶液冷却至0t:,滴加1.24亳升3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，并##反应混合物5分钟'用水洗涤2次，有机相用硫酸4美干^>并真空^^-溶剂，得到3.5克所需产物，为油状。B)2-(3,4-二氟笨基)-2-(2-羟基乙基)-4-[3,5-二(三氟甲基)笨甲跣]吗啉将3.5克前一步骤得到的化合物、2毫升浓氢氧化钠溶液和50毫升甲醇的混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有机相用水洗涤2次，用發i酸4美千燥，并真空蒸发溶剂，从isoether/戊烷的〗花合物中结晶后，得到0.84克所需产物。熔点-ioix:。C)2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰和乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)笨甲酰]吗啉向0.84克前一步骤得到的化合物在10毫升DCM中的溶液中加入0.5亳升三乙胺，并将该混^^Hp至0C,然后加入0.26毫升甲磺酰IU并在室温^^反应混^/5分钟'用水洗涤2次，有;Ma用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂，得到0.98克所需产物。D)氯化2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-苯基-l-氮镇双环[2.2.2]辛-l-基)乙基]-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲跣]吗啉1.5水M将O.98克前一步骤得到的化^b和0.65克4-笨基-1-氮杂双环[2.2.2〗辛烷在1毫升DMF中的混合物在100"加热3小时#至室温后，将反应混，倒入1N盐^液中，用DCM萃仏有机相用1N盐酸溶液和^fe^氯，溶液洗涤，用磁璇镁干燥，并真空蒸发溶剂.残^b在silicaH上进行色谱纯化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10;v/v)作洗脱剂，从isoether中结晶后，得到0.42克所需产物.熔点=n0t:(分解)。实施例745-[2-(4-乙醜氨基-4-笨基《咬-1-基)乙基]-3-苯甲统-5-(3,4-二氯笨基)P恶哇烷盐酸盐一水^A)3-笨甲酰-5-(3,4-二氯笨^)-5-(2-羟基乙基)逸-哇烷在室温，向3.2克制备1.22得到的化合物和1克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中滴加1.23克苯甲酰氯在10亳升DCM中的溶液，并在室温^f该混合物1小时.再加入1.76克三乙胺，然后加入2."克苯甲酰氱并在室温搅拌该混合物1小时.真空浓缩，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃礼有拟目用pH2的緩冲液和饱和氯化钠溶液洗涤，用疏酸钠干燥，并真空蒸发溶剂.将残余物溶解在30毫升甲醇中，加入2毫升30%il^化钠溶液，并在室温搅拌该混合物2小时。真空浓缩，残余物用乙醚萃取，有拟3用水洗涤，用辟L酸钠干燥并真空蒸发溶剂。残余物在silicaH上进行色语纯化，用DCM/Me0H的混合物(100/L5;v/v)作洗脱剂，得到1.6克所需产物。B)3-苯甲酰-5-(3,4-二氯笨基)-5-[2-(甲磧酰勤乙基]逸哇烷在室温下，向1.6克前一步骤得到的化合物和0.485克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中滴加0.55克甲磺酰氯在5毫升DCM中的溶液，并在室温,该混合物30分钟，真空浓縮，残余物用乙酸乙酯萃队有机相用水洗涤，用^^^钠干燥，并真空蒸发溶剂，得到1.9克所需产物。C)5-[2-(4-乙敌^^-4-苯基派咬-l-基)乙基]-3-苯甲跣-5-(3,4-二氯笨樣、^盐酸盐一;^^将1.8克前一步骤得到的化合物、1.7克4-乙St^-4-苯J^^^寸甲^t酸盐和1.7克碳酸钾在4亳升DMF中的混合物在80-100"加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，压出所形成的沉淀并真空干泉沉淀物在silicaH上it行色谱纯化，用DCM/MeOH的混^#(100/3;v/v)作皿剂。将所得产物溶解在DCM中，加入饱和盐酸的乙S^:液至pH为l,压出所形成的沉淀，得到l克所需产物.熔点=165-170C.实施例75氯化5-(3，4-二氟笨基)-5-[2-[4-苯基-1-氮镇、双环[2.2.2]辛-1-基]乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)千基]逸哇烷-2-酮一水合物，(+)异构体A)5-[2-(苯甲跣勤乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-3-[3，5-二(三氟甲基)千基]逸-唾烷-2-酮，(+)异构体采用实施例50步骤A所述的方法，由制备1.23得到的化合物((+)异构体)制备该4匕^/。B)5-(3，4-二氟苯_^)—5-(2—羟基乙基)-3-[3，5-二(三氟甲^^)节基〗逸顿-2-酮，(+)异构体采用实施例50步骤B所述的方法，由前一步骤得到的化合物制备该化合物。C)5-(3，4-二氟笨基)-5-[2-(甲磺跣勤乙基]-3-[3,5-二(三氟甲节基p恶^m-2-嗣，(+)异构体采用实施例50步骤C所述的方法，由前一步骤得到的化合物制备该化合物。D)氯化5-(3,4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮镇、双环[2.2.2]辛-1-基乙基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]嗯哇烷-2-嗣一水合物，(+)异构体采用实施例50步骤D所述的方法，由前一步骤得到的化合物和4-苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷制备该化合物。[a〗D20-+36.2°(c-1，甲醇)实施例764-笨甲跣-2-[3-[4-氛基甲跣-4-(派咬-l-基)派咬-l-基)丙基]-2-(3,4-二氯苯^)吗C盐酸盐采用实施例19步骤C所述的方法，由实施例19步骤B所得的化#和制备2.16得到的化^^制^^该化^。实施例77氯化2-(3,4-二氯笨基)-4-[2—(3-lL^基)乙耽]-2-[2-[4—笨^^-l-氮镥双环[2.2.2]辛-l-基]乙基]吗啉A)2-[2-(笨甲酰ft)乙基]-2-(3,4-二氯笨基)-4-[2-(3-氯笨J0乙跣]吗啉采用实施例71步骤A所述的方法，由制备L19得到的化^和2-(3-氯笨基)乙酸制备该化^#。B)2-(3,4-二氯笨基)-4-[2-(3-氯笨基)乙统]-2-(2-羟基乙基)吗啉采用实施例71步墚B所述的方法，由前一步骤得到的化合物制备该化C)2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯笨基)乙跣]-2-[2-(曱磺酰勤乙基l吗啉采用实施例71步骤C所述的方法，由前一步骤得到的化，和甲磺跣氯制备该化妙》D)氯化2-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-l-氮樣双环[2.2.2]辛-l-基]乙基]吗啉采用实施例71步骤D所迷的方法，由前一步骤得到的化合物和4-笨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷制备该化合物。在DMS0-d6中，在200MHz的质子NMR图谱5:2.0-2.5ppm:u:8H;2.55-4.6ppm:u:16H;7.0-8.0ppm:u:12H实施例78氯化2-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(3-氯苯基)乙酰]-2-[4-千基-l-氮镇双环[2.2.2]辛-l-基]乙基]吗啉采用实施例71步骤D所述的方法，由实施例77步骤C所得的化^;和4-苄基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷制^^该化*.权利要求1.式(I)化合物及其与无机酸或有机酸的盐其中-A是选自下列基团的二价基团A1)-O-CO-A2)-CH2-O-CO-A3)-O-CH2-CO-A4)-O-CH2-CH2-A5)-N(R1)-CO-A6)-N(R1)-CO-CO-A7)-N(R1)-CH2-CH2-A8)-O-CH2-其中R1是氢或(C1-C4)-烷基；-m是2或3；-Ar1是未取代的苯基或者被选自卤原子、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和亚甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基相同或不同；未取代或者被卤原子取代的噻吩基；未取代或者被卤原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被卤原子取代的萘基；未取代或者被(C1-C4)-烷基或苄基N-取代的吲哚基；未取代或者被卤原子取代的咪唑基；未取代或者被卤原子取代的吡啶基；或者联苯基；-T是选自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基团；如果A是选自-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-和-O-CH2-的二价基团，T还可以是-CO-B-Z基团；-B是一个键或是亚甲基；-Z是-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基卤原子；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；未取代的或者被卤素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基相同或不同；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基；苄氨基；羧基；(C1-C10)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-环烷基；(C1-C10)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-环烷氧基；巯基；(C1-C10)-烷硫基；甲酰氧基；(C1-C6)-烷基羰基氧；甲酰氨基；(C1-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-环烷氧羰基；(C3-C7)-环烷基羰基；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基甲酰基；未取代的或者在3-位被(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-1-基)羰基氨基，所述取代基相同或不同；-1-或2-萘基；或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚基，其中一个或多个键可以被氢化，对于所述基团来说它可以是未取代的或者任意地含有一个或多个取代基，例如烷基、苯基、氰基、羟烷基、羟基、氧代、烷基羰基氨基、烷氧羰基、硫代烷基、卤素、烷氧基或三氟甲基，其中烷基是C1-C4烷基；-吡啶基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯异二喔星基、异唑基、苯并吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、色烯基、异苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、吖啶基、异噻唑基、异苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基，其中一个或多个双键可以被氢化，所述基团可以是未取代的或者任意地含有一个或多个取代基，例如烷基、苯基、氰基、羟烷基、羟基、烷基羰基氨基、烷氧羰基或硫代烷基，其中烷基是C1-C4烷基；-Am是下式的基团Am1其中J1是下式基团其中*R3是选自下列的基团(1)氢；(2)(C1-C7)-烷基；(3)甲酰基；(4)(C1-C7)-烷基羰基；(5)氰基；(6)-(CH2)q-OH；(7)-(CH2)q-O-(C1-C7)-烷基；(8)-(CH2)q-OCHO；(9)-(CH2)q-OCOR17；(10)-(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-烷基；(11)-NR4R5；(12)-(CH2)q-NR6C(＝W1)R7；(13)-(CH2)q-NR6COOR8；(14)-(CH2)q-NR6SO2R9；(15)-(CH2)q-NR6C(＝W1)NR10R11；(16)-CH2-NR12R13；(17)-CH2-CH2-NR12R13；(18)-COOH；(19)(C1-C7)-烷氧羰基；(20)-C(＝W1)NR10R11；(21)-CH2-COOH；(22)(C1-C7)-烷氧羰基甲基；(23)-CH2-C(＝W1)NR10R11；(24)-O-CH2CH2-OR18；(25)-NR6COCOR19；(26)-CO-NR20-NR21R22；(27)(28)-或者R3在其被键合的碳原子和毗邻的哌啶环碳原子之间形成双键；-q是0、1或2；-W1是氧原子或硫原子；-R4和R5彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-环烷基甲基、苄基或苯基；或R4和R5与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、全氢化吖庚因和哌嗪，其是未取代的或是在4-位被(C1-C4)-烷基取代；-R6是氢或(C1-C7)-烷基；-R7是氢；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；苄基；吡啶基；未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪唑基；-或者R6和R7一起为-(CH2)p-基团；-p是3或4；-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；-R9是(C1-C7)-烷基；游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代的氨基；或者未取代或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基卤原子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游离的或者被一个或两个(C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基相同或不同；-R10和R11彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄基或苯基；或者R10和R11与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因；-R12和R13彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-环烷基甲基或苄基；-R17是(C1-C7)-烷基、未取代的或者被一个或多个甲基取代的(C3-C7)-环烷基；苯基；或吡啶基；-R18是氢；(C1-C7)-烷基；甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；-R19是(C1-C4)-烷氧基；-R20是氢或(C1-C7)-烷基；-R21和R22彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；-或者R21和R22与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉；-R23是氢或(C1-C7)-烷基；以及-R24和R25彼此独立地为氢或(C1-C7)-烷基；R25也可以是甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；*R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-环烷基；如果R3是氢，R14也可以是-CONR15R16基团，或者如果R3是氢、氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或-C(＝W1)NR10R11，R14也可以是-NR15R16基团；以及-R15和R16彼此独立地为(C1-C7)-烷基；或者R15和R16与它们键合的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和全氢化吖庚因。2.权利要求1的式(I)化合物及其与无机酸或有机酸的盐，所述式(I)化合物为式(I*)旋光純的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中-"*"是指带有该标记的碳原子具有确定的(+)或(-)绝对构型；并且-Am、m、Ar,、A和T如权利要求1中对式(I)化合物所定义。3.权利要求1或2的式(I)化合物及其与无机酸或有机酸的盐，所述式(I)化合物为式(I)或(")化合物，其中-Z是Z',并且是-未取代的或者被选自下列基团的取代基一取代或多取代的苯基由原子；三氟曱基；氰基；羟基；硝基；未取代的或者被卣素、三氟曱基、(d-CJ-烷基、鞋基或(C广C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基'，所述取代基相同或不同；未取代的或者被(d-Cj-烷基一取代或二取代的氨基；千氨基；羧基；(d-Clfl)-烷基；未取代的或者被曱基一取代或多取代的(C3-Cs)-环烷基；(C广d。)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-Cj-环烷氧基；巯基；(d-d。)-烷硫基；甲酰氧基；(d-Cj-烷基羰基氧；甲酰氨基；(d-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(d-C4)-烷氧羰基；(C广C7)-环烷氧羰基；(C广C7)-环烷基羰基；未取代的或者被(d-C4)-烷基一取代或二取代的甲酰氨基；未取代的或者在3-位被(d-C4)-烷基或(C广C7)-环烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-l-基)羰基氨基，所述取代基相同或不同；-未取代的或者被卣素、三氟甲基、(d-C4)-烷基、羟基或(C「C,)-烷氧基一取代或多取代的萘基；或者-吡啶基、噻吩基、丐l哚基、喹啉基、苯并噢吩基或咪唑基，并且-Am、m、Ari、A和T如权利要求1中对式(I)化合物所定义。4.权利要求1的式(I)化合物及其与无机酸或有机酸的盐的制备方法，该方法包4舌1)式(IIM匕合物其中m、Ar:和A如上在权利要求1中对式(I)化合物所定义，并且E是氢或0-保护基，-或者，如果要制备其中T是-CO-B-Z的式(I)化合物，用式(III)的酸的功能衍生物进行处理匿O-B-Z(III)其中B和Z如上在权利要求1中对(I)所定义，-或者，如果要制备其中T是-CH广Z的式(I)化合物，用式(IV)的卤代衍生物进行处理HaKH广Z(IV)其中Z如上在权利要求1中所定义，Hal是卤素，-或者，如果要制备其中T是-CH(CJ》2的式(I)化合物，用式(V)的卣代衍生物进行处理Hal-CH(C6H5)2(V)-或者，如果要制备其中T是-C(CJU3的式(I)化合物，用式(VI)的卣代衍生物进行处理HahC(C6H5)3(VI)得到式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VII)其中E、m、Ar,、A和T如上所定义；2)通过与酸或碱反应任意地除去O-保护基，得到式(VIII)的醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中m、Ari、A和T如上所定义；3)用式(IX)化合物处理醇(VIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IX)其中Y是曱基、苯基、甲苯基或三氟曱基，得到式(X)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y、m、Ar,、A和T如上所定义；4)化合物(X)与式(XI)的环仲胺反应其中J、是下式基团其中R"如上在权利要求l中对式(I)化合物所定义，并且R、或者是在权利要求1中对式(I)所定义的R3，或者是l的前体；应该理解，如果R、是羟基或氨基，可以将这些基团保护；5)在脱去以R、表示的羟基或氨基保护基，或者任意地将R、转化为R3后，任意地将所得产物转化为其与无机酸或有机酸的盐。5.权利要求4的制备方法，其中Am是Aiih基团，其中10将如上在权利要求4中所定义的式(VIII)化合物氧化，得到式(XXXVIII)化合物其中m、Ar!、A和T如在权利要求1中对式(I)化合物所定义；20在酸存在下，将式(XXXVIII)化合物与如上在权利要求4中所定义的式(XI)化合物反应，然后用还原剂使所形成的中间体亚氨镛盐还原；以及30在任意地脱去羟基或氨基保护基，或者任意地将R、转化为R3后，任意地将所得产物转化为其与无机酸或有机酸的盐。6.药物组合物，其中含有权利要求l-3中任何一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。7.权利要求6的药物组合物，其中含有0.5-1000毫克活性成分。8.权利要求7的药物组合物，其中含有2.5-250毫克活性成分。9.权利要求l-3中任何一项的化合物在制备药物中的用途。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本发明涉及取代的杂环化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物，所述取代的杂环化合物为式I化合物其中-A是选自下列基团的二价基团A₁)-O-CO-；A₂)-CH₂-O-CO-；A₃)-O-CH₂-CO-；A₄)-O-CH₂-CH₂-；A₅)-N(R₁)-CO-；A₆)-N(R₁)-CO-CO-；A₇)-N(R₁)-CH₂-CH₂-；A₈)-O-CH₂-；其中-R₁是氢或(C₁-C₄)-烷基；以及-Am是含氮杂环。该化合物是神经激肽受体拮抗剂。文档编号C07D417/14GK101230008SQ20071030591公开日2008年7月30日申请日期1996年1月30日优先权日1995年1月30日发明者D·宛·布罗克,I·格罗斯莱瑟,P·格尤尔,V·普罗伊托,X·埃蒙德斯-奥特申请人:赛诺菲-安万特公司