专利名称：：N-氨基甲酰甲基-4(r)-苯基-2-吡咯烷酮的制备方法及药物用途的制作方法N-氨基甲酰甲基-4(W)-苯基-2-吡咯垸酮的制备方法及药物用途
背景技术：
：本发明涉及N-氨基甲酰甲基-4-芳基-2-吡咯垸酮的生物活性i-对映异构体的发现及其制备的简易有效方法。已知人类在紧张状态或心理情感紧张的情况下表现出失去理智或不适当的行为、智能紊乱、衰退的反应速度和错误决定增多等。因而，发现减轻或预防紧张因素的影响的药物非常重要。为此，应用了益智药物GABA衍生物Phenibut和巴氯芬(Baclofen),尽管应用它们后会有睡意、沮丧、头晕、减弱的精神运动反应等。与GABA衍生物相比，另一试剂广泛用于该目的。N-氨基甲酰甲基-4-芳基-2-吡咯烷酮(卡非多(Carphedon),INN)可被认为是更加有前景的心理刺激剂，这是由于其副作用较弱。卡非多的和S-对映异构形式以及它们的药物性能还不知道。只有外消旋卡非多的药物性能在今天得以公布，没有数据涉及其单独的i-和S-对映异构体的药物性能的可能差异。这一高度重要信息的缺失也使得不能充分评价己经用于医药的卡非多的实际药物潜能，这是由于实际上它是i-和^-对映异构体的混合物，而这两种对映异构体可能表现出不同的药物性能。在本发明中，我们已经开发出制备纯/-和S-卡非多的方法，并且出乎意料的发现W-卡非多作为抗抑郁药、止痛药、肌肉弛缓药和心理刺激化合物比外消旋卡非多或6"-卡非多更为有效
发明内容本发明涉及4-苯基-l-吡咯垸乙酰胺的l对映异构体。更具体的，本发明涉及下式所示的N-氨基甲酰甲基-4("-苯基-2-吡咯烷酮CONH2一种具有药用价值的新的化合物及其制备方法c具体实施例方式正如我们所发现的，i-卡非多4与S-卡非多4a的制备方法相同，可通过下述方法容易的实现在强碱存在下用溴代乙酸乙酯(2)对市售的4(i)-苯基-2-吡咯烷酮(1)或4(5)-苯基-2-吡咯浣酮(la)进行N-垸化，随后用氨处理将中间体2-吡咯烷酮3和3a中的乙氧基羰基转化成氨基甲酰官能。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>下述实施例说明本发明的合成部分。N-氨基甲酰甲基-4(及)-苯基-2-吡咯烷酮(4)将4("-苯基-2-吡咯垸酮(1)(345mg,2.14mM)在1,4-二恶烷(30ml)中的溶液加到氢化钠(56mg,2.35mM)在1,4-二恶烷(30ml)中的悬浮液中。将该混合物在80-90。C加热30min，然后冷却至室温。加入溴代乙酸乙酯(393mg,2.37mM)，并使该反应混合物在110-120°C回流6小时。将得到的混合物减压浓縮。残留物通过柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯-己烷混合物1:1纯化，得到N-乙氧基羰基甲基-4(i)-苯基-2-吡咯垸酮(3)(338mg，64%)。[a]D20=+4.6。(c=3,MeOH).!HNMR(CDC13),S:1.28(3H,t，CH2ffl3);2.59(1H，d,d,3-CH2);2.87(1H,d,d，3-CH2);3.54(1H,t,5-CH2);3.64(1H,五重峰，4-CH);3.83(1H，t，5-CH2);4.11(2H,s,NCH2CO);4.20(2H,q,￡H2CH3);7.20-7.39(5H,m,C6H5)。将N-乙氧基羰基甲基-4(/)-苯基-2-吡咯烷酮(3)(250mg，1.01mM)在甲醇(30ml)中的溶液用氨气流饱和5小时。将反应混合物减压浓縮并将残留物通过柱色谱法用乙酸乙酯-己烷混合物1:1在硅胶上纯化得到N-氨基甲酰甲基-4(W)-苯基-2-吡咯垸酮(4a)(187mg,85%)。M.p.107.5-108°C.[a]D20=+8.5°(c=3,MeOH).^NMR(CDC13)，5:2.61(IH，d，d,3-CH2);2.87(IH，d,d,3-CH2);3.54(1H,t,5-CH2);3.66(1H,五重峰，4-CH);3.89(1H，t,5-CH2);4.00(2H，s,NCH2CO);5.68和6.21(1H和1H,br.s和br.s,丽2);7.20-7.40(5H，m，C6H5)。N-氨基甲酰甲基-4(S)-苯基-2-吡咯烷酮(4a)用4(5)-苯基-2-吡咯烷酮(la)取代实施例1中的吡咯烷酮l。得到S-对映异构体N-氨基甲酰甲基-4(5>苯基-2-吡咯垸酮(4a)。[a]D2()=-8.3°(c=3,MeOH).1HNMR(CDC13),S:2.61(IH，d，d，3-CH2);2.87(1H,d,d,3-CH2);3.54(IH，t，5-CH2);3.66(1H,五重峰，4-CH);3.89(1H，t,5-CH2);4.00(2H,s,NCH2CO);5.68和6.21(1H和1H,br.s和br.s,NH2);7.20-7.40(5H,m,C6H5)。根据本发明，我们进行了N-氨基甲酰甲基-4-芳基-2-吡咯烷酮的i-和S-对映异构体在用作抗抑郁药、肌肉弛缓药、运动活性调节剂和止痛药活性的比较研究，并与那些外消旋体(卡非多)进行了比较(表1-3)。我们意外的发现，与&卡非多相比，7-卡非多具有更加显著的预期药物性能。使用标准Porsolt强迫游泳测试(FST)，表1的数据证实了卡非多的i-对映异构体的卓越抗抑郁药活性。用W-卡非多1进行前处理后，那些动物没有一刻静止不动。还有，在用外消旋卡非多处理动物的情况下，静止不动的时间明显较短。与此相反，在对照组和S-卡非多组的小鼠证实FST测试条件的特征行为表现为静止不动来响应紧张因子。在标准开放实地测试(standardopenfieldtest)中表征小鼠运动活性的实验得到了W-卡非多与S-卡非多和外消旋体相比较的相似优势(表2)。在/-卡非多的情况下，腹腔给药(！》.administration)等于50mg/kg剂量的试验化合物引起动物活性延长且稳定的增加，在120min观测期结束时其活性是6"-卡非多1所引起活性的大约2倍。表3中的数据显示试验化合物达到相同肌肉弛缓活性和止痛效果时，使用的^卡非多的剂量小于&卡非多。表1根据Porsolt"虽迫游泳测试(FST)的试验化合物的抗抑郁药性能"<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*R.D.Porsolt等人，Arch.Intern.Pharmacodynamic,1977,vol,229，p.327-336**测试前1小时将化合物腹腔给药至雄性ICR小鼠，剂量为100mg/kg#P>0.05w对照物，PX).001对照物<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>得到的结果证明R-卡非多比外消旋卡非多产生更高的治疗价值，这是因为后者的药物性能由于S-卡非多的存在而受到负面影响，S-卡非多由较弱活性表征，在某些实验中表现出相当弱的活性。权利要求1.具有亲神经活性的N-氨基甲酰甲基-4(R)-苯基-2-吡咯烷酮(I)其中*表示手性碳原子。2.权利要求1所述化合物(I)的用途，用作抗抑郁药。3.权利要求1所述化合物①的用途，用作紧张防护剂。4.权利要求1所述化合物①的用途，用作运动活性调节剂。5.权利要求1所述化合物(I)的用途，用作肌肉弛缓药。6.权利要求1所述化合物(I)的用途，用作止痛药。7.制备权利要求1所述化合物(I)的方法，包括通过用溴代乙酸乙酯对4("-苯基-2-吡咯烷酮进行N-烷化，随后用氨对中间体N-乙氧基羰基甲基-4CR)-芳基-2-吡咯烷酮进行甲氨酰化。CONH全文摘要本发明涉及具有药用价值的N-氨基甲酰甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮的R-对映异构体(R-卡非多)。其制备方法包括通过在强碱存在下用溴代乙酸乙酯对4(R)-苯基-2-吡咯烷酮进行N-烷化，并用氨对中间体N-乙氧基羰基甲基-4(R)-芳基-2-吡咯烷酮进行处理。文档编号C07D207/26GK101448786SQ200780017783公开日2009年6月3日申请日期2007年3月15日优先权日2006年3月16日发明者A·切尔诺布罗维基斯,G·魏因贝格,I·卡尔温什,L·兹韦金尼斯,L·卡林纳,M·丹布罗瓦,M·沃罗纳申请人:奥兰珐姆股份公司