作为cxcr2拮抗剂的5-硫烷基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇衍生物的制作方法

专利名称：：作为cxcr2拮抗剂的5-硫烷基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇衍生物的制作方法作为CXCR2拮抗剂的5-硫烷基甲基-[l，2，4]三唑并[l,5-A]嘧咬-7-醇衍生物本发明涉及三唑并嘧咬类，例如式(I)的化合物以及其应用。本发明一方面提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物OH(I)其中R!和R2独立地是氢、(d-8)烷基、(Qj-8)环烷基、(d—8)烷硫基、(C6-18)芳基、(Ci-8)烷基(C"8)芳基、(C^8)芳基(d-8)烷基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，R3是(C"s)芳基或具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，其未被取代或被(d—6)烷基、卤代(C^)烷基、卣素、闺代(d.6)烷氧基、氰基、未被取代或被取代的苯基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基取代一次或多次。本发明另一方面提供了式(I)的化合物，其中Ri和R2独立地是氬、(d-4)烷基、(C3—6)环烷基、(d—4)烷硫基、苯基、苯基(Cw)烷基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，R3是苯基、萘基或具有6个环成员和1至2个选自N、O、S的杂原子的杂环基，其未,皮取代或被(d-4)烷基、卤素、卤代(Cw)烷基、卣代(d-4)烷氧基、M、苯基、具有5至6个环成员和1至2个选自N、O、S的杂原子的杂环基取代1或3次。本发明另一方面提供了如下的式(I)的化合物，其中Ri是氢、曱基、乙基、异-丙基、环丙基、环己基、甲硫基、苯基、节基、苯乙基，R2是氢，R3是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-甲基苯基、未被取代的萘基、被三氟甲基取代的吡狄或2,5-二甲基呋喃-3-基取代1至3次的苯基。在式(I)的化合物中，Ri优选地是氢、甲基、乙基、异-丙基、环丙基、环己基、甲硫基、苯基、千基、苯乙基。在式(I)的化合物中，R2优选地是氢。在式(I)的化合物中，R3优选地是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、4-曱基苯基、未被取代的萘基、被三氟甲基取代的吡"^基或2，5-二曱基呋喃-3-基取代1或3次的苯基。在式I的化合物中，各单独定义的取代基可以是优选的取代基，例如彼此独立地定义的取代基。如果在本文中没有另外的定义，则-烷基包括直链或支链(d-s)烷基，如(d-6)烷基或(d,4)烷基，例如(d.2)烷基，包括未被取代或被取代的烷基，例如被有机化学中的常规基团取代的烷基，所述常规基团例如面素、OH、NH2或卣代(d—6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基；-环烷基包括(C3-8)环烷基，如(C3—6)环烷基，例如环丙基、环己基；-卣素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，优选氟或氯；-烷氧基包括(Cw)烷氧基，如(d-2)烷氧基，例如甲氧基；國烷硫基包括(d-s)烷硫基，如(d-4)烷硫基，例如甲硫基；-芳基包括(Cws)芳基，例如苯基、萘基和(CV8)芳基(d-8)烷基，例如节基、苯乙基，其未被取代或被有机化学中的常规基团取代l或多次，例如l-至3-次，所述有机化学中的常规基团是例如卤素，如氯或氟、(d-6)烷基，例如甲基、或卤代(d—6)烷基，例如三氟曱基；任选地与具有5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基稠合；-杂环基包括具有5或6个环成员和1至4个选自N、O、S，优选N、O的杂原子的杂环基，如脂环族和芳族杂环基，例如具有6个环成员和16至2个选自N、O、S的杂原子的杂环基，如吡^、呋喃基，其未被取代或被取代，例如被甲基取代。本发明另一方面提供了选自下列的化合物2-节基-5-(2，3-二氟苯疏基甲基)-[l,2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-氯苯硫基曱基)-[l，2，4三唑并[1，5-a]嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-曱基^^L基曱基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4]三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(2，3-二氟苯硫基曱基)-[l，2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-乙基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-al嘧咬-7画醇2-异丙基-5-(2，3-二氟^P克基曱基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇2-环丙基-5-(2，3-二氟^^L基曱基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲硫基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苯乙基-5-(2，3-二氟^^t基甲基Hl，2，4]三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-苯基-5-(2,3-二氟苯疏基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-环己基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-3嘧啶-7-醇2-节基-5-^P危基甲基-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇2-千基-5-(3,4-二氟^5克基曱基Hl，2，4三唑并[l,5-a]嘧咬-7-醇2-苄基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇2-苄基-5-(2，3-二氯苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a]嘧咬-7-醇2-苄基-5-(3-三氟甲基-^E危基甲基)-[l,2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(萘-2-基-硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(3，4-二氯苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(3，5-二氯-^M克基甲基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(2,4-二氯-^P克基甲基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嗜咬-7-醇2-苄基-5-(3-三氟甲氧基-^^L基甲基Hl，2，4]三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-苄基-5-(4-氯-2,5-二甲基-^^危基甲基Hl,2，4三唑并[l，5-a]嘧啶-7-醇2-苄基-5-(4-苯氧基-^^1基曱基)-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇2-苄基-5-(2，5-二氟-^P危基甲基Hl,2，41三唑并l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(4'-甲基-联苯-3-^^危基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-31嘧梵-7-醇2-千基-5-(3-氟-4-曱基-^^危基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇和2-千基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基硫基甲基Hl，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-醇。游离或可药用盐形式的式I化合物在下文中也被称为本发明的化合物。本发明的化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如旋光异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体。本发明的化合物例如可以包含不对称碳原子，并且因此可以以对映异构体或非对映异构体以及其混合物例如外消旋物的形式存在。位于任何不对称碳原子上的取代基可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型的形式存在，优选地以(R)-或(S)-构型的形式存在。在本发明化合物中存在脂族双键的情况中可能存在顺式/反式异构体。可以酌情对同分异构混合物进行分离，例如可以用与常规方法类似的方法来进行分离，从而得到纯异构体。本发明包括任何同分异构形式或任何同分异构混合物形式的本发明化合物。本发明还包括本发明化合物的互变异构体，例如本发明的化合物可以以下面的形式存在可以酌情制备本文所述的任何化合物，例如本发明的化合物，例如可以根据与常规方法类似的方法或如本文所具体描述的方法来进行制备。起始材料是已知的或者可以根据例如与常规方法或本文所述方法类似的方法来进行制备。8本发明另一方面提供了一种制备本发明化合物的方法，其包括将式(A)的化合物其中R2和R3如上面所定义，在适宜的条件下反应，例如在存在乙酸的情况下，在100。C下反应16小时，从而得到本发明式(I)的化合物。可以将由此获得的式I化合物转化成另一种式I的化合物，例如可以将所得的游离形式的式I的化合物转化成式I化合物的盐并且反之亦然。本发明的化合物可用作药物。因此，本发明还提供了用作药物的其中的取代基如上面所定义的游离或可药用盐形式的式(I)的化合物。本发明另一方面提供了其中的取代基如上面所定义的式(I)的化合物作为药物的应用。本发明另一方面提供了其中的取代基如上面所定义的式(I)的化合物在制备药物中的应用。本发明的化合物起CXCR2受体拮抗剂的作用，从而抑制了炎症细胞，特别是嗜中性白细胞、单核细胞和CD8+T细胞以及在慢性阻塞性肺病(COPD)中所涉及的介质的浸润和活化。本发明的化合物因此提供了症状緩解作用并降低了疾病进程。患有COPD的个体的气it^现出主要是嗜中性的炎症响应。当气道与香烟的烟雾接触时，巨噬细胞、CD8+T细胞和上皮细胞被活化并释放促其中R,如上面所定义，与式(B)的化合物9炎介质、氧化剂、细胞因子以及嗜中性的趋化因子、IL-8、GROouENA-78和白三烯类物质。IL-8、GROa和ENA-78是嗜中性白细胞的选择性化学引诱剂。在人体内，嗜中性白细胞IL-8以相似的亲和力与两种不同的受体CXCR1和CXCR2结合。密切相关的趋化因子(包括GROa、p、y、NAP-2和ENA-78)仅与CXCR2结合。因此，对于一些肺疾病的治疗而言，抑制嗜中性白细胞募集是一种公认的治疗策略。阻断IL-8、GROa和ENA-78与趋化因子受体CXCR2的结合可以通过抑制关键炎症细胞的浸润和活化并从而降j氐随后的组织损害、粘液分泌、气流阻塞和疾病进程而为COPD患者提供有益的作用。可以用下面的试验证明本发明化合物抑制IL-8和GROa趋化因子的性质受体结合试验-GTPyS(具有1082Ci/mmo1的比活度)和小麦胚凝集素聚乙烯甲苯闪烁迫近小珠购自AmershamPharmaciaBiotech。表达人CXCR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-Kl)膜购自BiosignalPackardInc。所有其它化学品都是分析级的。白色非结合表面96孑LOptiplateTM微量培养板得自Packard。如之前所述(LindleyI等人，Proc.Natl.Acad.Sci"1988，85(23):9199)的那样合成、克隆重组的人IL-8并将其表达到大肠杆菌中。该试验一式两份地在96孔OptiplateTM微量培养板中以每孔250pl的终体积进行。将化合物用DMSO(其终浓度为0.5%)稀释并在各孔中在包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA加上100nMIL画8、50ftMGDP和500pM[35SGTPyS的20mMHEPES緩沖液(pH7.4)中进行培养。将SPA小珠(lmg/孔的终浓度)与所述膜(10]Lig/孔的终浓度)在试验緩冲液:包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA的20mMHEPES緩冲液(pH7.4)中预混合。将该小珠膜混合物加入到各孔中，将板密封并将其在室温下培养60分钟。将该板离心并在PackardTopCountTM闪烁计数器，程序["Sdpm上读数，每孔读数l分钟。将数据表示为对100nMIL-8的响应％减基准的形式。趋化性试验在嗜中性白细胞趋化性试验中测定这些化合物的体外抑制特性。这些试验是以96-孔板格式根据之前公开的方法(FrevertCW等人，//附附"wo/^.M^/^A,1998，213，41)来进行的。96-孔趋化性室(5nm)得自NeuroProbe,所有的细胞緩冲液都得自InvitrogenPaisley,UK，葡聚糖-T500和Ficoll画PaquePhisTM密度梯度离心介质购自PharmaciaBiotechBuckinghamshire,UK。钓黄绿素-AM染料得自MolecularProbes。如之前所述的那样对嗜中性白细胞进行分离(Haslett,C.等人，/尸ff沩.，1985，119:101)。将含柠檬酸盐的全血与4。/。(w/v)葡聚糖-T500混合并将其在冰上静置30分钟以除去^u6i球。通过使15ml细胞混悬液在15mlFicoll-PaquePLUS密度梯度上分层和在250xg下离心25分钟来从外周血单核细胞中分离出粒细胞(PMN)。在离心后，通过用10ml冰冷的不含内毒素的无菌水低渗震荡溶解50秒和用10ml冷的2x磷酸盐緩冲的生理盐水中和来除去PMN小丸的任何红血球污染物。用荧光染料钩黄绿素-AM(5照)以1ml的总体积对分离出来的嗜中性白细胞(lxl(T)进行标记并将其在37GC下培养30分钟。将标记的细胞用不含酚红的RPMI+0.1%牛血清白蛋白进行洗涤，然后对这些细胞进行计数和将其调至5x106个细胞/1111的终浓度。然后，将该标记的嗜中性白细胞与用DMSO(其终浓度为0.1%)稀释的试验化合物(O.OOl-lOOOnM)混合并将其在室温下培养10分钟。将化学引诱剂(29pl)以0.1-5nM的浓度放到96-孔趋化性室的底部室中。将聚碳酸酯滤器(5jam)覆盖到该板上，将细胞(25pl)负载到顶端滤器上。使这些细胞在37°C下在具有5。/。C02的潮湿保温箱中迁移卯分钟。在培养结束时，用多孔荧光板读数器(Fluroskan11，Labsystems)在485nm^b^和538nm发射波长下对迁移的细胞进行定量。用4个不同的供体对各化合物进行四联试验。向底部孔中加入阳性对照细胞，即未用化合物处理的细胞。这些细胞表示细胞的最大趋化性反应。向底部室中加入阴性对照细胞，即没有用化学引诱剂刺激的那些细胞。阳性对照和阴性对照之间的差异表示细胞的化学趋化活性。本文下面实施例的化合物在该["S]-GPTyS结合试验中通常具有低于10nM的ICso值。例如，实施例l和4的化合物分别具0.3和2.4pM的ICso值。考虑到其对CXCR2结合的抑制作用，本发明的化合物可用于治疗由CXCR2介导的情况或疾病，例如炎性或变应性情况或疾病，特别是慢性阻塞性肺气道或肺病(COPD、COAD或COLD),包括'隻性支气管炎或与其有关的呼吸困难、肺气肺、梗阻性细支气管炎综合征和严重的哮喘。本发明的化合物还可用于治疗各种疾病，如癌症，例如卵巢癌、前列腺癌，包括转移性黑素瘤在内的黑素瘤、肺癌，例如非小细胞肺癌、肾细胞癌；肿瘤血管生成、局部缺血/再灌注损伤、延迟的移植物功能、骨关节炎、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、子宫内膜异位、接触性过敏反应(皮肤)并可用于伤口愈合中。本发明的治疗可以是对症的或预防性的。在慢性支气管炎或COPD治疗中的预防功效常常可以通过降低频率或严重程度、提供症状緩解和降低疾病进程、改善肺功能来得到证明。其可通过对其它对症治疗的需求减少而得到进一步证明，所述其它对症治疗即当症状发作时用于或希望用于限制或中断其症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和情况包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性肺纤维化、纤维化肺、气道高反应性、呼吸困难、肺纤维化、变应性气道炎症、小气管病、肺癌、患有镰状细胞病和肺动脉高血压的患者的急性肺部综合征、以及由于其它药物治疗，特别是其它吸入药物治疗而造成的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、克鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的另一些炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的尘肺病(一种常常伴有气道阻塞的(不管是慢性的还是急性的)炎性的、通常是职业性的肺部疾病，因反复吸入粉尘而引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉沉着病、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺。本发明的化合物还可用于治疗呼吸器官的病毒感染，其可加剧基础的慢性情况如哮喘、'隄性支气管炎、COPD、中耳炎和鼻窦炎。所治疗的呼吸器官病毒感染可能与继发性细菌感染，如中耳炎、鼻窦炎或肺炎有关。本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性情况，例如牛皮辫、特应性皮炎、红斑狼齊和皮肤的其它炎性或变应性情况。本发明的化合物还可用于治疗其它一些疾病或情况，特别是具有炎性组分的疾病或情况，例如影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎，例如萎缩性、慢性或季节性鼻炎、胃肠道的炎性情况，例如炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、骨和关节的疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎其它一些疾病如动脉粥样硬化、多发性坏死、以及急性和慢性同种异体移植物排斥，例如心脏、肾、肝、肺或骨髓移植后的同种异体移植物排斥。本发明的化合物还可用于治疗内毒素性休克、肾小球肾炎、脑缺血和心肌缺血、阿尔茨海默氏病、嚢性纤维化、病毒感染以及与其有关的恶化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、多发性硬化(MS)、与幽门螺旋杆菌有关的胃炎、和癌症，特别是卵巢癌的生长。本发明的化合物还可用于治疗人的由病毒感染造成的症状，所述症状是由人鼻病毒、其它肠道病毒、冠形病毒、疱渗病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒或腺病毒造成的。本发明的化合物还可用于治疗一些疾病如胰腺炎、贝切特氏病和与反应性胆小管有关的肝胆管病，如慢性病毒性肝炎、肝^更^化、脓毒症、肝外胆管梗阻、爆发型肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性;更化性胆管炎。可以在气道炎症或其它炎性情况的动物模型，例如小鼠、大鼠或兔才莫型中证明本发明化合物在抑制炎性情况，例如炎性气道疾病中的效力，例如如Wada等人，/AfW(1994)180:1135-40;Sekido等人，7Vfl,""(1993)365:654-57;Modelska等人，爿附./及^//r.CWZ.C"mMerf(1999)160:1450-56;和Laffon等人(1999)爿附./CWtC""Afe丄160:1443-49所述。本发明的化合物还可用作与其它药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药联用的共治疗化合物，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病如上文所述那些疾病，例如用作该类药物治疗活性的增强剂或作为降低该类药物所需剂量或可能的副作用的手段。可以将本发明的化合物与其它药物一起混合到固定药物组合物中或者可以将其独立给药、在其它药物给药前、同时或给药后给药。因此，本发明包括上文所述的本发明化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述本发明化合物和所述药物位于相同或不同的药物组合物中。适宜的抗炎药包括齒族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松、或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是在其实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些4匕合物)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中所述的齒族化合物；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中所述的那些化合物；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、和在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中^>开的那些化合物；A2A激动剂如在EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408中所述的那些化合物；和A2B拮抗剂如在WO02/42298中所述的那些化合物。15适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒覃碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、瘗托溴铵盐和CHF4226(Chiesi)以及格隆溴铵，但是也可以是在EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中所述的那些化合物；和p-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇(柳丁胺醇)、奥西那林、叔丁喘宁、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗并且尤其是福莫特罗、卡莫昔罗以及其可药用的盐和WO00/75114的式(I)的化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文献被引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物及其可药用的盐、以及WO04/16601的式I的4匕合物(游离或盐或溶剂化物形式)，并且还可以是EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02〃6933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03〃2539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618WO04/46083和WO04/80964的化合物。所述抗组胺药包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那定。还可以使用本发明化合物和抗胆碱能或抗毒萆碱化合物、甾族化合物、P-2激动剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂、LTD4拮抗剂或LTB4拮16抗剂的组合。本发明化合物与抗炎药的其它有用的组合包括那些与其它趋化因子受体拮抗剂，例如CCR-1、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂如氯化N-[4-[[6，7画二氢-2-(4-甲基苯基)-511-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基苯基-曱基]-四氢^，^二甲基-2H-吡喃-4-铵(aminium)(TAK-770)、US6166037(特别是权利要求l8和l9)、WO0066558(特别是权利要求8)和WOOO66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂的组合。根据前述，本发明还提供了一种治疗由CXCR2介导的情况或疾病，例如炎性或变应性情况，特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括给需要其的个体，特别是人类个体施用有效量上文所述游离或可药用盐形式的式I的化合物。本发明另一方面提供了如上文所述游离或可药用盐形式的式I的化合物用于制备治疗由CXCR2介导的情况或疾病，例如炎性或变应性情况或疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物的应用。本发明的化合物可以用任何适宜的途径进行给药，例如可以口月l给药，例如以片剂或胶嚢的形式进行给药；可以胃肠外给药，例如静脉内给药；吸入给药，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内给药，例如在过敏性鼻炎的治疗中；局部给药于皮肤，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠给药，例如在炎性肠病的治疗中。本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的游离或可药用盐形式的式(I)的化合物，还任选地包含用于其的可药用的稀释剂或载体。该组合物可包含共治疗化合物如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶嚢。用于局部给药的制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或经皮传递系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。17当该组合物包含气雾制剂时，其优选地包含例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可包含一种或多种本领域已知的助溶剂如乙醇(高至20%重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或三油酸脱水山梨醇酯和/或一种或多种膨胀剂如乳糖。当该组合物包含干粉制剂时，其优选地包含例如具有高至IO微米的粒径的式I的化合物，并任选地包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体如乳糖和有助于使得不会由于水分而使产品性能变坏的化合物例如硬脂酸镁。当该组合物包含被雾化的制剂时，其优选地包含例如溶解或混悬于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的基质中的式I的化合物。本发明包括(A)可吸入形式，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入孩M立形式，例如孩i粉化形式的本发明的化合物，(B)包含可吸入形式的本发明化合物的可吸入药物；(C)包含可吸入形式的本发明化合物和相关吸入装置的药学产品；和(D)包含可^l^形式本发明化合物的^U^装置。在实施本发明时所用本发明化合物的剂量当然将根据例如所治疗的特定情况、所需作用和给药方式来进行变化。一般而言，吸入给药的适宜日剂量为每天0.01至1mg/kg,而对于口服给药，适宜的日剂量为0.005至100mg/kg总体重。胃肠外剂量方案的日剂量为约0.001至约80mg/kg总体重。局部给药日剂量方案优选地为0.1mg至150mg，每天给药一至四次，优选二或三次。本发明另一方面提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R,和R2独立地是氢、(d—8)烷基、(C3—8)环烷基、(d-8)烷硫基、(C6—18)芳基、(Q-8)烷基(C6-,8)芳基，R3是未被取代的(<:6—18)芳基、未被取代的具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，或者^L(d，6)烷基、卤素、卤代(Cw)烷基、面代(Q—6)烷氧基、氰基、苯基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基取代一次或多次的(Cws)芳基或具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基。在下面的实施例中，所有的温度都是以摄氏度(。)为单位给出的。所列举化合物定性数据的一般条件质镨是在开放存取(openaccess)Waters600/ZQHPLC/质i沐系统上用电喷射离子化运行的。[M+H+是指单一同位素分子量。在实施例中使用下面的缩写AcOH乙酸DABCO1，4-二氮杂二环[2.2.2辛烷DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DMFN，N-二曱基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Et20乙醚MeCN乙腈MeOH甲醇NaOMe甲醇钠THF四氢呋喃RT室温实施例实施例1:2-千基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇将0.675g4-(2，3-二氟苯硫基)-3-氧代-丁酸甲酯和0.451g-211-[1，2，4三哇-3-基胺溶解于10mlAcOH中并将其在100。下搅拌5小时。在冷却时，将所得混合物用20mlEtOAc稀释，用20ml1120/盐水洗涤2次并对其进行干燥。过滤所得残余物并蒸发掉溶剂。将所得产物与Et20一起在RT下搅拌16小时。将所得沉淀滤出并对其进行干燥。得到2-千基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，41三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇。[M+H+:385/386实施例2至17是用与实施例1的方式类似的方式使用适宜的起始材料进行制备的。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>将50mg2-节基-5-氯甲基-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇(中间体C)在lmlMeCN中的溶液用28mgDBU和25mg3，4-二甲基-苯硫酚处理。将所得反应混合物在RT下搅拌16小时并用1ml1MHC1和2mlDCM对其进行处理。用相分离筒将所得有机部分分离出来，用1120洗涤并蒸发掉溶剂。将所得粗品残余物用Et20研磨，通过过滤收集获得的沉淀并将所得滤液干燥。得到2-苄基-5-(3,4-二曱基-^^基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a]嘧啶-7-醇。实施例19至27是用与实施例18类似的方式使用适宜的起始材料制得的。实施例结构[M+H十(除非特别给出)19^/s/ClCl417/42120^^/S、417/42121OH^zs\^0、，Fn、,^/^J^^^43322,"\OH^n、,^^^i^、CH3411/41322<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在RT下，在氩气惰性气氛下将308mg固体Na分批加入到20ml无水MeOH中。在所有的Na都溶解后，将所得反应混合物冷却至0。。加入2.22g4_氯乙酰乙酸酯和l.96g2,3-二氟-笨琉酚(中间体B)。将所得反应混合物加温至RT并将其搅拌一夜。蒸发掉溶剂并将所得的蒸发残佘物溶解于EtOAc中，用饱和NEUC1溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩。可以用二氧化硅柱色谦进行纯化，用EtOAc:异-己烷(10-3(T/。)进行洗脱。得到4-(2,3-二氟苯硫基)-3-氧代-丁酸甲酯。中间体B:2，3-二氟-^5危酚a)二甲基-硫代M甲酸0-(2，3-二氟-苯基)酯在氩气惰性气氛下，用14.45gDABCO和12g二甲差J危代氩基曱酰氯对8.39g2，3-二氟苯酚在100ml无水DMF中的溶液进行处理。将所得反应混合物在35。下加热30分钟然后在75。下加热4小时。将所得反应混合物冷却至RT，用200mlH20稀释并将其在RT下搅拌48小时。通过过滤收集获得的沉淀，将所得滤液用H20洗涤并蒸发掉溶剂。得到二甲基-硫代氨基甲酸0-(2,3-二氟-苯基)酯。b)二曱基-硫代M甲酸S-(2，3-二氟-苯基)酯将5.55g二甲基-硫代氨基曱酸0-(2，3-二氟-苯基)酯、20mldowthermA(25.6%联苯+73.5%二苯醚的4氐共熔混合物)和70mgK2CO3混合到一起并将其在250。下加热3.5小时。在冷却至RT后，将所得反应混合物用二氧化硅快速色谱进行纯化，首先用异-己烷洗脱以除去dowtherm,然后增加梯度至异-己烷:EtOAc(3:1)。将适宜的级分合并，浓缩并干燥。得到标题化合物。c)2，3-二氟-笨琉酚将620mg固体Na在氩气惰性气氛下分批加入到卯ml无水MeOH中得到NaOMe溶液。将所得溶液用3.8g位于9mlMeOH中的二甲基-硫代氛基曱酸S-(2，3-二氟-苯基)酯处理并将所得反应混合物在回流下加热3小时。在冷却至RT后，将所得反应混合物搅拌一夜达16小时，蒸发掉溶剂，将所得残余物用Et20稀释并用2MHC1洗涤2次。将所得有机残余物干燥，过滤并将所得残佘物浓缩。得到标题化合物。因此，可以用适宜的起始材料制备一系列^^L酚。中间体C:2-千基-5-氯曱基-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇将2g4-氯乙酰乙酸酯和3.45g5-千基-lH-l，2，4-三唑-3-胺在60mlAcOH中的溶液在80。下加热20小时。在冷却至RT时，将所得反应混合物用EtOAc和H20稀释，将有机部分分离出来，干燥，过滤，浓缩。将所得残余物用EhO研磨，过滤并对其进行干燥。得到标题化合物。[M+H+274。中间体D:5-吗啉國4画基画4H画[l,2，4三唑誦3画基胺a)N-氰基吗啉-4-亚泰J^t碳酸(carbimidothioate)甲酯将500mgN-氰基二硫代碳亚氨酸酯(dithiocarbonimidate)在4mlDCM中的溶液用326.7mg吗啉处理并将所得反应混合物在RT下搅拌30分钟。将所得反应混合物用DCM稀释并用H20洗涤，将所得有机部分干燥，过滤，浓缩。得到标题化合物。b)5-吗啉-4-基-4H-l，2，4三唑-3-基胺将490mgN-氰基吗^4-亚泰J^L^酸甲酯和188mg单7jC合肼在4mlMeCN中的溶液用微波辐射在150。下加热10分钟并将所得反应混合物浓缩。得到标题化合物。[M+H+170中间体E:NA5^N头5、二甲基-lH-l，2,41三唑-3，5-二胺a)N'-氰基-N，N-二甲基氨基亚虔J^滅酸(carbamimidothioate)曱酯将500mgN-氰基二硫代碳亚氨酸酯在8mlDCM中的溶液用216mg2M二甲基胺的THF溶液以位于4mlDCM中的溶液的形式进行处理，并将所得反应混合物在50。下加热1小时。在冷却至RT后，将所得反应混合物用DCM稀释并用1MHC1洗涤，将7jc相中和并用DCM萃取。将所得的合并的有机部分干燥，过滤，浓缩。可以用二氧化硅快速色谱对粗品残余物进行纯化，用EtOAc:异己烷(20。/。至50。/。EtOAc)进行洗脱。得到标题化合物。b)]\*5*，1\*5*-二甲基画111画[1，2，4]三唑画3，5-二胺该化合物是与中间体D，步骤b类似地，用适宜的起始材料制得的。中间体F:N-环己基-N-甲基-4H-[l，2，4]三唑-3,5-二胺a)N'-M-N-环己基-N-曱基氛基亚泰J^克碳酸曱酯该化合物是与中间体D，步骤1类似地，用适宜的起始材料制得的。b)N-环己基-N-甲基-4H-[l，2,4]三唑-3，5-二胺将1.44gN'-M-N-环己基-N-甲基^J^亚^J^诚酸甲酯和375mg单7jc合肼在40mlMeCN中的溶液在100°下加热5小时。在冷却至RT后，将所得反应混合物真空浓缩并将该粗品残余物用二氧化硅快速色镨进行纯化，用MeOH:CHCl3(7。/。至10。/。MeOH)进行洗脱。将适宜的级分合并，蒸发掉溶剂并用MeCN:异己烷对所得残余物进行研磨。得到标题化合物。[M+H]+196。权利要求1.式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物其中R1和R2独立地是氢、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C1-8)烷硫基、(C6-18)芳基、(C1-8)烷基(C6-18)芳基、(C6-18)芳基(C1-8)烷基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，R3是(C6-18)芳基或具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，其未被取代或被(C1-6)烷基、卤代(C1-6)烷基、卤素、卤代(C1-6)烷氧基、氰基、苯基、具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基取代一次或多次。2.权利要求1或2任意一项的化合物，其中R!是氢、甲基、乙基、异-丙基、环丙基、环己基、曱硫基、苯基、节基、苯乙基，R2是氢，R3是未被取代的萘基或苯基、被甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、苯氧基、4-甲基苯基、未被取代的萘基、被三氟曱基取代的吡錄、2，5-二甲基呋喃-3-基取代1至3次的苯基。3.式(I)的化合物，其选自2-千基-5-(2,3-二氟^^克基甲基Hl,2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-氯苯硫基曱基)-l，2，4]三唑并[l，5-al嘧咬-7-醇2-甲基-5-(4-甲基^^危基曱基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-甲基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-乙基-5-(2,3-二氟^^克基甲基)-[l,2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-异丙基-5-(2，3-二氟^M克基曱基)-[l，2,4]三唑并[1，5-a]嘧咬-7-醇入环丙基-5-(2，3-二氟^^克基曱基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-曱硫基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苯乙基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇2画苯基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4]三唑并[l，5-al嘧咬-7-醇L环己基-5-(2，3-二氟苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l,5-a嘧啶-7-醇2一苄基_5-^^基甲基-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇^苄基一5-(3，4-二氟苯硫基甲基)-[l，2,4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫基曱基)-[l,2,4三唑并[1，5-a嘧啶-7-醇2-苄基-5-(2,3-二氯^P克基曱基Hl，2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇^苄基P-三氟甲基-^5危基曱基)-[i，2，4三唑并[i，5-a嘧咬；醇2-节基-5-(萘-2-基-硫基曱基)-[l，2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶-7-醇2-苄基-5-(3，4-二氯苯硫基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-al嘧咬-7-醇L苄基一S-(^S-二氯-^p克基甲基)一[i，2，4三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇2-苄基-5-(2，4-二氯-^P危基甲基Hl，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇孓苄基—S-(;3一三氟甲氧基-^^基甲基)-P，2，4三唑并i，Sa嘧咬^醇2-苄基_5-(4-氯-2，5-二曱基-^5克基甲基)-[1，2，4三唑并[1，5-3嘧咬-7-醇2_苄基_5-(4-苯氧基-#^克基甲基)-[1,2，4]三唑并[1，5-3]嘧咬-7-醇2-苄基-5-(2，5-二氟-^P危基甲基)-[l，2，4三唑并[l，5-a]嘧咬-7-醇2-苄基-5-(4'-甲基-联苯-3-基硫基甲基)-[l，2，4I三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇^苄基-S-(l氟4-甲基-^p克基甲基HL2，4]三唑并[l，5-a嘧咬-7-醇和2-苄基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-1^克基甲基)-[1，2,4]三唑并[1,5-3嗜咬-7-4.用作药物的权利要求1至3中任意一项的化合物。5.用于制备治疗CXCR2受体介导的情况或疾病的药物的如权利要求1至3中任意一项所定义的式I的化合物。6.用于制备治疗炎性或变应性情况或疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物的如权利要求1至3中任意一项所定义的式I的化合物。7.—种预防或治疗CXCR2受体介导的情况或疾病的方法，其包括给需要该类处理的个体施用有效量的至少一种如权利要求1至3中任意一项所述的化合物。8.权利要求7的方法，其中所述情况或疾病是炎性或变应性情况，特别是炎性或阻塞性气道疾病。9.一种药物组合物，其包含作为活性成分的游离或可药用盐形式的如权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，并且任选地包含用于其的可药用的稀释剂或载体。10.权利要求9的药物组合物，其还具有至少一种其它的药学活性化合物。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物以及这些化合物作为药物的应用，例如在预防或治疗CXCR2受体介导的情况或疾病中的应用。文档编号C07D471/04GK101541794SQ200780043249公开日2009年9月23日申请日期2007年11月21日优先权日2006年11月23日发明者C·斯庞克,D·波特,N·J·普雷斯申请人:诺瓦提斯公司