专利名称：：一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备式(i)及(n)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮化合物的新方法，也涉及式(II)化合物。本发明的式(II)化合物可用作制备通式(II)的四氢噻唑-4-酮衍生物的中间体，这些衍生物是描述于公开号为W02005/054215的PCT专利申请案中。通式(II)化合物是描述于WO2005/054215中用作免疫抑制剂。R'表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基独立i鹏自Cw烷基及卤素；且该方跑含使式R1-N《二S化合物，其中R'是如式(I)所定义，与式R2-朋2化合物反应，其中R2是如式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱反应。iM地，以上方法是在不分离及/或纯化中间体下进行，这些中间体诸如在结构1化合物与结构2化合物反应后所产生的硫脲中间体。
发明内容首先，本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法:优选地，本文中所述的制备方法中所用的吡啶碱为吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶，优选为吡啶。雌地，使用以上方妹制备式(I)化合物，其中R，示任选地经d-7烷基(尤其是甲基)或卣素单取代的苯基且R，示Cw烷基(尤其是丙基、异丙基或丁基)。更优选，使用以上方》妹制备式(I)化合物，其中W表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，且R2表示丙基、异丙基或丁基。尤其,地，使用以上方^^制备选自由下列各化合物组成的一组的式(I)化合物2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻Pi"4-酮，3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻唑-4-酮，2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻1^4-酮，2-[(Z)-异丙基亚氨基]_3-邻-甲苯基-四氢噻14-酮，2_[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻唑-4-酮及2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻14-酮。在另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法式(II)其中W及R2是如上式(I)所定义；且R3表示氢、羟基、Cw烷氧基或卤素；该方纟跑含根据上述步骤制备式(I)化合物且使该式(I)化合物与结构3化合物反应结构3其中R3如上式(II)所定义。在一个的实施方案中，本发明涉及一种制备如上所述的式(II)化合物的方法，其中ite在高温下，尤其是在40。C与8(TC的间，雌在55。C的纟驢下，在乙,碱(尤其为乙勝内)的存在下，使式(I)化合物与结构3化合物反应。该反应亦可在胺储如吡咯啶或哌啶)的存在下，在非极性溶剂(诸如甲苯或苯)中进行。在另一方面，本发明涉及一种帝U备式(II)化合物的方法，其中R1、R2及R3如上所定义，该方跑含使式R1-N=C=S化合物(其中R'是如式(I)所定义)与式R2-風化合物(其中尺2是如式(I)所定义)反应，随后与溴-乙酰纟级吡啶碱(诸如尤其是吡啶)反应以获得式(I)化合物(尤其其中式(I)化合物的制备是在不分离^或纯化中间体的情况下进行)，随后与结构3化合物(其中R3是如上所定义)反应，其特征为式(I)化合物未经分离及/或纯化，亦即(例如)无进行任何萃取水性处理及浓縮至干。在一优选实施方案中，本发明涉及一种制备如上一段所述的式(II)化合物的方法，其中式(I)化合物的制备是在二氯甲烷的存在下进行，随后改变溶剂以使得与结构3化合物的反应tti^在高温下，尤其是在4(TC与80。C的间，,是55。C的^J^下，在溶剂乙酸中且在碱(尤其是乙酸钠)的存在下进行。与结构3化合物的反应亦可在非极性溶剂储如甲苯或苯)中，在胺(诸如吡咯啶或哌啶)的存在下进行。地，使用以上方》緣制备式(II)化合物，其中I^表示任选地经d-7烷基储如尤其是甲基)或卤素鞭代的苯基，R2表示d-7烷基储如尤其是丙基、异丙基或丁基)且R3表示氢、Cw烷氧基(诸如尤其是甲氧基)或卤素。更佳地，4顿以上方纟妹制备式(II)化合物，其中W表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基且R3表示氢、甲氧基或氯基。尤其地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚勘-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯_4-羟蒼,(Z)_亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯蒼四氢噻P^4-酮，5_(3-氯-4-羟蒼，(Z)_亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻昏4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻p^4-酮，5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻[i^4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻p^4-酮，5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻f^4-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5_(4-羟基-，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻H酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮及5-(4-羟13-甲氧基-节-(Z)-亚基)-2_[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻p^4-酮。尤其优选地，使用以上方法来制备选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮，5-(3-氯-4-羟基-，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯S"四氢噻P^4-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑+酮，5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯^~四氢噻^4-酮，5-(3-氯-4-羟^节-(Z)_亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻14-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]_3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻14-酮，5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻4-酮及5-(4-羟基-3-甲氧基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻p^4-酮。魏一步，本发明是涉及式(n)化合物，其中^表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基是独立地选自Cw烷基及卤素；R2表示Cw烷基；且R3表^M、羟基、d-7烷氧基或卤素。在一优选实施方案中，本发明涉及式(n)化合物，其中R'表示任选地经d-7烷基(尤其是甲基)或卤素单取代的苯基；R2表示Cw烷基(尤其是丙基、异丙基或丁基)；且R3表示氢、Cw烷氧基(尤其是甲氧基)或卤素。在一尤其itt实施方案中，本发明涉及式(n)化合物，其中W表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基且R3表示氢、甲氧基或氯基。在一更具体的实施方案中，本发明是涉及选自由下列各化合物组成的一组的式(II)化合物5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟蒼,(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯l四氢噻H酮，5-(3-氯-4-羟基-，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯蒼四氢噻H酮，5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻14-酮，5-(3-氯-4-羟基_苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻14-酮，5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻14_酮，5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻H酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄_(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5_(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻14-酮，5_(4-羟基-3_甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(4-羟基-苄-(Z)-亚衝-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)_四氢噻唑-4-酮，及5-(4-羟基-3-甲氧基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻p^4-酮。使用使酚烷基化的标准方法，如在乙醇的、凝忡在氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾的碱的存在下与适当烷基卤化物、甲苯磺麟酯或三氟甲磺酸烷酯反应，可将本文中所述的式(II)化合物转化为专利申请案W02005/054215中所述的通式(n)化合物。上文或下文中所提及关于式(D、式(II)或结构3化合物的{赵可一个(若适当且有利)应理解为也指该化合物的盐。本文中所使用的术语Cw烷基意谓具有一至七个碳原子的饱和、直链或支链基团。关于R2所4柳的Cw烷M^为正丙基异丙基或正丁基。本文中所使用的术语Cw烷M意谓R-0-基，其中R为d-7烷基。本文中所使用的术语卣素意谓氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氯基。根据本发明，式(I)及(II)化合物是由以下所给出的方法制备。一般而言，其是根据以下概述于一般反应流程中的一般反应次序制备。一般反应流程根据一般反应流程，式(n)化合物是根据方法B由(例如)在乙酸溶剂中，在高温下且在乙酸钠的碱的存在下使式(I)化合物与结构3化合物反应来制备。所需式(1)化合物是根据方法A由在二氯甲垸的溶剂中使结构1的异硫氰酸酯相继地与结构2的胺、溴-乙酰、敲吡啶碱反应来制备。或者，式(n)化合物可根据方法c在不分离^/或纯化式(I)化合物的情况下制备，以便在二氯甲烷溶剂中使结构1的异硫氰酸酉旨相继地与结构2的胺、溴-乙酰毅吡啶碱反应，随后(例如)在乙酸翻U中在高温下且在乙酸钠的碱的存在下添加结构3的醛。结构1、2及3的化合物可购得或可根据熟习此项技术者用己知的方法制备。具体实施例方式以下实施例说明本发明。所给出的所有温度均为外部温度且是以。C陈述。化合物是由如下方式表征-W-NMR(400MHz)或13ONMR(100MHz)(Bruker;化学位移是以相对于所l顿的溶剂的ppm给出；多重性s二单峰、(1=双峰、t二三重峰、p二五重峰、hex二六重峰、h印t二七重峰、m二多重峰、bF宽峰，偶合常数是以Hz给出)；LC-MS(具有HP1100二元泵及DAD的FinniganNavigator,色谱柱4.6X50ran，ZorbaxSB-AQ，5um，120A，梯度水中5-95%乙腈，lmin，使用0.04%三氟乙酸，流速4.5raL/min)，t^是以分钟给出。熔点是于BUchi熔点装置B540上量测且未经校正。縮写DMS0二甲亚砜h小时LC-MS液相色谱-质谱法min分钟m.p.熔点tR滞留时间制备式(I)的2-亚~四氢噻14-酮的典型步骤(方法A)在20。C下在结构1的芳基^氰酸酯(14.8mrnol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐份添加结构2的烷基胺(14.8mmol)。将溶液在20。C下搅拌15min。使溶液冷却至0。C。小心地添加溴-乙酰溴(1.287mL，14.8腿ol)使得温度不升至5。C以上。在0。C下搅拌反应混合物15min。在0。C下，于反应混合物中添加吡啶(2.453mL，30.3腿ol)。再搅拌混合物15min。使混合物升温至20°C0将反应混合物以水(10mL)洗涤。以二氯甲烷(IOmL)萃取水层。将有机层合并且在Mffi下蒸发以得到式(I)的2-亚氨基-四氢噻14-酮。2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS:tR=0.58min,[M+l]+=235;!H-MR(CDC13):S7.51-7.47(m，2H)，7.43—7.35(m，1H)，7.31—7.29(m，2H),3.99(s，2H)，3.53(h印t,J=6.2Hz，1H)，1.15(d，J=6.2Hz，6H);130證(CDC1》S171.3，135.2，129.0，128.5，128.0，125.8,53.8，32.6，23.2。3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻f^"4-酮是如方法A中所述制备。LC-MS:tR=0.60min,[M+l]+=235;'H-薩(CDC13):S7,51-7.36(m，3H)，7.28-7.24(m，支架l:支架2:2H)，3.99(s，2H),3.27(t，J=7.0Hz，2H),1.60(hex，J二7.0Hz，2H)，0.91(t，J=7.6Hz，3H);13C—臓(CDC13):S171.3，135.1，129.2，128.7，128.0，121.0:54.2，32.7，23.5，11.8。支架3:2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻f^4-酮是如方法A中戶脱制备。LC-MS:tR=0.69min，[M+l]+二249;腿(CDC13):S7.52—7.48(m，2H)，7.44—7.40(m，1H)，7.30—7.28(m，2H)，4.00(s,2H),3.32(t'J=7.0Hz，2H)，1.58(p，2H)，1.35(sex,1=7.2，2H)，0.93(t，J二7.4Hz,3H);13C_NMR(CDC13):S171.3，135.1129.2，128.7，128.0,121.0，52,2，32.7,32,3，20.5，13.9。支架4:2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3"4P-甲^S-四氢噻P^4-酮是根据方法A获得。LC-MS:tR二0.67min，[M+l]+=249;!H-證(CDC13):S7.35-7.28(m'3H)，7.15—7.13(m，1H)，4.00(s，2H)，3.51(h印t，J=6.4Hz，1H)，2.18(s,3H)，1.12(d，3H)，1.11(d,3H);13C-薩(CDC13):S171.1，136.1，134.6，131.1，129.2，128.6，126.9，53.9，32.6，23.4，23.3,17.6。支架5:2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻14-酮是如方法A中戶脱制备。LC-MS:"U二0.76min，[M+l]+=269;!H-丽(CDC13):S7.43-7.20(m，4H)，3.98(s，2H)，3.51(h印t，J二6.2Hz，1H)，1.15(d，6H);13C-證(CDC13):S171.0，136.2，134.4，129.9，128.7，128.5，126.4，53.9，32.5,23.3。2-[(Z)-丙基亚氨基]_3-邻-甲苯基-四氢噻昏4-酮是根据方法A获得。LC-MS:tR=0.67min，[M+l]+=249;鍾(CDC13):S7.34—7.26(m，3H)，7.14-7.09(m，1H)，4.02(s，2H)，3.34-3.22(m,2H)，2.20(s，3H)，1.63-1.54(m，2H)，0.90(t，J=7.4Hz，3H);13C-腿(CDC13):S171.1，136.1，134.5，131.1，129.4，128.6，127.1，54.4，32.6,23.6，17.6,11.8。表1:合成式(I)的2-亚氨基-四氢噻^4-酮的结果支架6:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>a)由'H-歷R测定b)于230nm上表1中所给出的异构体比率是指如化体与次要式(in)区域选择异构体的比率。则定的主要式(I)区鹏择异构<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>式(I)化，与结构3化，Knoevenagel縮合得至拭(II)化，的典型步骤(方法B)将式(I)的2-亚氨S"四氢噻P^4-酮(4.27mmol)、结构3的4-羟蒼苯甲醛(4.27ramol)及乙酸钠(700mg，8.54咖ol)在乙酸(10mL)中的溶液在60。C下搅拌15h。将悬浮液冷却至2(TC且过滤。将吸滤器(nutsche)上的滤饼以水与乙酸的混合物(5mL，1/1[v]/[v])洗涤。将产物在减压下干燥。实施例1:OH5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。LC-MS:tR=1.02min，[M+l]+=373;'H-腿(氖化DMS0):S10.9(sbr，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.52-7.49(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，7.15(d，J二8.5Hz，1H)，3.55(h印t，J=6.2Hz，1H)，1.10(d，J=6.2Hz，6H);13C-腿(氖化DMS0):S166.0，155.2,146.1,135.9，132.4,130.4，129.3，128.9,128.8，126.3，121.0，119.1，117.7，54.8，24.0;m.p.:270。C。实施例2:5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。LC-MS:tR=1.01min，[M+l]+=373;力-臓(気化DMS0):S10.2(sbr，加，7.66(s，1H)，7.55—7.48(m，4H)，1H)，7.37-7.35(m，2H)，6.95(d，J=8.3Hz,2H)，3.29(t,J=6.8Hz，2H)，1.54(hex,J=7.3，2H)，0.86(t，J=7.3Hz，3H);13C—NMR(気化DMS0):S166.1，155.2，147.8，135.9，132.4，130.3，129.3，128.9，128.8，126.3，121.0,119.2，117.7，54.7，23.8，12.2;m.p.:200。C。实施例3:5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。LC一MS:tR=1.05min，[M+l]+=387;丄H-臓(氖化DMSO):S11.0(sbr，1H)，7.69—7.66(m，2H)，7.52-7.48(m,3H)，7.45-7.41(m，1H),7.37—7.35(m，2H)，7.15(d，J=8.5Hz，1H)，3.33(t，J二6.8Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J=7.3Hz，3H);13C-腿(気化DMSO):S166.0，155.4,147.7，135.9，132.5，130.3，129.4,128.95，128.86，128.2,126.2,121.0，119.1，117.7,52.7，32.7，20.4,14.2;m.p.:192°C。实施例4:OHCIN=s、N一(ll)d、05-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法b获得。LC-MS:tR二1.04min，[M+l]+=387;W-證(気化DMS0):S11.0(sbr，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.15(d，J二8.3Hz，1H)，3.55(h印t，J=6.0Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.10(d，J二5.9Hz，3H)，1.08(d，3H);13C-NMR(氖化DMS0):S165.8，155.3,145.3，136.3,135.2，132.5，131.1,130.4，129.50，129.46，129.0，127.3，126.2，121.1，119.0,117.7，54.9，24.1，24.0，17.6;m.p.:252。C。实施例5:5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻p^4—酮是根据方法b获得。LC-MS:tR=1.07min，[M+l]+二407;194.1'H-臓(氖化DMS0):S11.0(sbr，1H)，7.68-7.67(m，2H)，7.56-7.49(ra，4H),7.39-7.37(m，1H)，7.15(d，J二8.3Hz，1H)，3.55(h印t,J=6.0Hz，1H),1.10(d，J二6.5Hz，3H);"C一臓(気化DMS0):S165.9，155.5，145.9，137.2，133.3，132.5，130.9，130.4,129.05，129.01，128.9，127.9，126.1，121.1，118.8，117.8，54.8，24.0;m.p.:272。C。5_(3-氯-4-羟基-苄_(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法B获得。LC一MS:tR=1.03min，[M+l]+=387;'H-臓(気化DMS0):S11.0(sbr，1H)，7.70—7.67(m，2H)，7.53—7.51(m,加，7.38-7.25(m，4H)，7.15(d，J=8.3Hz,1H)，3.36-3.24(m，2H)，2.09(s,3H)，1.56-1.47(m，2H)，0.84(t，J二7.3Hz，3H);13C—NMR(氖化DMS0):S165.8，155.3，147.0,136.3，135.2，132.5，131.1，130.3，129.53，129.50，129.0,127.3，126.2，121.1，119.0，117.8，54.8，23.9，17.6，12.2;m.p.:199°C。表2:根据方法B产生式(II)化合物的Knoevenagel反应结果的M实施例6:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>a)于254nm制备式(II)的Knoevenagel产物的典型一锅式步骤(方法C)在2(TC下于结构1的芳基异硫氰酸酯(14.8mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐份添加结构2的烷基胺(14.8mmol)。在20。C下搅拌溶液15min。使溶液冷却至0。C。小心地添加溴-乙酰溴(1.287mL，14.8mmol)使得温度不升至5。C以上。在(TC下搅拌反应混合物15min。在0"C下，于反应混合物中添加吡啶(2.453mL，30.3mmol)。再搅拌混合物15min。使混合物升温至2(TC。进行处理中控制来领啶式(I)与(III)区域选择异构体的比率。在减压下移除二氯甲烷。于残余物中添加结构3的4-羟奢苯甲醛(14.8ramol)、乙勝内(2.427g，29.6mmol)及乙酸(20mL)。在60。C下搅拌反应混合物15h。使悬浮液冷却至20。C且添加水(20mL)。过滤悬浮液。将吸滤器上的滤饼以水与乙酸的混合物(IOmL,1/1[v]/[v])洗涤。将产物在鹏下干燥。在替代方法C'中，进行如以上关于方法C戶腐的相同步骤，例外为以下变化在高温下(55-65'C)，在常压压力下移除大部分二氯甲烷。替代在与结构3的苯甲醛反应后使悬浮液冷却至2(TC及添加水，更多溶剂在减压下及75-85。C下移除且在6(TC下添加水(20mL)。接着过滤悬浮液且将吸滤器上的滤饼以水与乙酸的混合物(10mL)洗涤，任选地随后以水(IOmL)洗涤。接着将产物在20-75。C下、在下干燥。实施例7:OH(H)a5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。关于分析数据参见实施例l。实施例8:5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻14-酮是根据方法C获得。LC-MS:tR=0.93min,[M+l]+=339;臓(氖化DMS0):S10.2(sbr，1H)，7.66(s,1H)，7.55—7.48(m，4H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H),6.95(d，J=8.3Hz，2H)，3.29(t，J=6.8Hz，2H)，1.54(hex,J=7.3，2H)，0.86(t，J=7.3Hz，3H);130蘭(氖化DMS0):S166.3，159.9，148.2,136.0，132.6，130.3，129.3，129.0，128.8，125.0，117.3，116.8,54.6，23.8,12.2;m.p.:232。C。实施例9:5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。关于分析数据参见实施例2。实施例10:5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。LC-MS:tR=0.95min，[M+l]+=369;匿(氖化DMS0):S9.84(sbr，1H)，7.69(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.45-7.42(m，1H),7,38—7.36(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J二7.8Hz，加，6.97(d，J=8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.30(t，J二6.8Hz,2H)，1.54(hex，J二7.3，2H)，0.86(t，J:7.3Hz，3H);13C-證(氖化DMS0):S166.2，149.4，148.4，135.9，130.7，129.4，129.0，128.8，125.4，123.9，121.0，117.5，116.7，115.1，56.2，54.5，23.8，12.2;m.p.:173°C。实施例ll:5_(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮是根据方法C获得。LC-MS:tR=0.98min'[M+l]+=353;力-腿(氖化DMS0):510.2(sbr，加，7.67(s，1H),7.55-7.48(m，4H)，7.44-7.41(m,1H),7.37-7.35(m,2H)，6.95(d，J=8.3Hz，2H),3.33(t，J=6.8Hz，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.34-1.25(m,2H)，0.87(t，J二7.3Hz，3H);13C—腿(氖化DMS0):S166.3，159.9,148.1，136.0,132.6,130.3，129.3,129.0，128.8，125.0,117.3，116.7，52.7，32.7，20.4，14.2;m.p.:228。C。实施例12:5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]_3-苯基-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。关于分析数据参见实施例3。实施例13:5-(4-羟基-3-甲氧基-苄_(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮是，艮据方法C获得。LC-MS:tR=0,99min，[M+l]+=383;'H-證(氖化翻)S9.86(sbr，1H)，7.68(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J=8.3Hz，1H)，6.97(d,J=8.3Hz，1H)，3.84(s，3H),3.34(t，J=6.8Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87(t，J=7,3Hz，3H);13C-NMR(氖化DMS0):S166.2，149.4，148.4，148.1，136.0，130.6，129.3，129.0，128.8，125.5，123.9,117.5，116.7，115.1，56.2，52.6，32.6，20.3，说明书第23/25页14.2;m.p.:164°C。实施例14:5-(3_氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻_甲苯基)_四氢噻B^"4-酮是^f据方纟去C获得。关于分析数据参见实施例4。实施例15:OH5-(4-羟基-苄_(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮是根据方法C获得。LC-MS:tR=0.97min，[M+l]+=353;W-NMR(氖化DMS0):S11.1(sbr，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.38-7.24(m，4H),6.95(d，J=8.3Hz，2H),3.36-3.24(m,2H)，2.09(s,3H)，1.56-1.47(m，2H)，0.84(t,J=7.3Hz，3H);13C-NMR(氖化DMS0):S166.0，159.9，147.5，136.3，135.3，132.7，131.1,130.4，129.6，129.4，127.3，124.9，117.2，116.8，54.7，23.9，17.6,12.2;m.p.:198。C。实施例16:5-(3-氯_4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻14-酮是根据方法C获得。关于分析数据参见实施例6。实施例17:5-(4-羟基-3-甲氧基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻P^4-酮是根据方法C获得。LC-MS:tR=1.02min，[M+l]+=403;'H-腿(氖化DMS0):S9.86(sbr,1H)，7.69(s，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.40-7.37(m,1H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J=8.5Hz，1H)，6.97(d，J=7.5Hz,1H)，3.85(s，3H)，3.30(t，J=6.9Hz，2H)，1.59-1.50(m,2H),0.87(t，J二7.4Hz，3H);"C-鍾(気化DMSO):5166.0，149.5，148.4，148.0，137.2，133.3,130.86，130.80，129.1，128.9，128.0，125.4,123.9，117.5，116.7，115.2，56.2，54.5，23.9，12.2;m.p.:200。C。表3:根据方法C产生式(II)化合物的一锅式步骤的结果实施例化合物产率式(I)与(III)中间体根据LC-MS的式(II)异构体的比率"化合物纯度[面积w]107(II)a8897:31008(II)g8094:61009(n)b8094:689.010(n)h9693:710011(n)i8294:610012(n)c8694:69713(n)j8494:67614(n)d8396:410015(n)k7897:39416(n)f8497:39817(n)i8495:5100a)添加妣啶后，溶剂变为乙酸前于250nm下由LC-MS测定。b)于254ran上表3中所给出的异构体比率是指主要式(i)区域选择异构体与次要式(ni)区鹏择异构体的比率，这些异构体作为制备式(n)化合物的中间体产生。在处理中控制中由LC-MS测定异构体比率。权利要求1.一种制备式(I)化合物的方法式(I)其中R1表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基系独立地选自C1-7烷基及卤素；且R2表示C1-7烷基；该方法包含使式R1-N＝C＝S化合物，其中R1如式(I)所定义，与式R2-NH2化合物反应，其中R2如式(I)所定义，随后与溴-乙酰溴及吡啶碱反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中不进行中间体的分离及/或纯化。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中吡啶碱为吡啶。4.根据权利要求1至3中任一项戶，的方法，其中R'表示任选地经C卜7烷基或卤素单取代的苯基，且R2表示d-7烷基。5.根据权利要求4戶舰的方法，其中W表示任选地经甲基或氯基^(代的苯基，R，示丙基异丙基或丁基。6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，用于制备选自下列各化合物组成的一组的化合物2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻14-酮，3-苯基-2-[(Z)-丙基亚氨基]-四氢噻14-酮，2-[(Z)-正丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮，2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻P^4-酮，2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻^4-酮，及2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻-甲苯基-四氢噻H酮。7.—种制备式(II)化合物的方法其中R'及R2如如权禾腰求1中的式(I)所定义；且尺3表示氢、羟基、d-7烷氧基或卤素；该方t跑含根据权利要求1至3中任一项所述的方法制备的式(I)化合物并使该式(I)化合物与结构3化合物反应式(n)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>结构3其中R3如上式(II)所定义。8.根据权利要求7所述的方法，其中该式(I)化合物是在高温下在乙,碱的存在下与该结构3化合物反应。9.根据权利要求7的制备式(II)化合物所述的方法，该方》跑含使式R'-M^化合物，其中Ri是如权利要求1中的式(I)所定义，与式12-朋2化合物反应，其中R2是如权利要求l中的式(I)所定义，随后与溴-乙酰、敲吡啶碱反应以获得如权利要求1的式(I)化合物，随后与结构3化合物反应，其中R3是权禾腰求根据权禾腰求7中所定义，其特征为该式(I)化合物未经分离及/或纯化。10.根据权利要求9戶欣的方法，其中该式(I)化合物的制备是在二氯甲烷的存在下进行，随后改变辭似使得与结构3化合物的反应是在高温下，在歸i」乙酸中且在碱的存在下进行。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中吡啶碱为吡啶。12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中W表示任^i也经d-7烷基或卤素单取代的苯基，R2表示Cw烷基，If表示氢、Cw烷氧基或卤素。13.根据权利要求12所述的方法，其中W表示任选地经甲基或氯基单取代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基，13表示氢、甲氧基或氯基。14.根据权利要求7至11中任一项戸，的方》去，用于制备选自由下列别七合物组成的一组的化合物5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟基-，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯^四氢噻H酮，5-(3-氯-4-羟^"，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻P^4-酮，5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚勘-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻Pi"4-酮，5-(3-氯-4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻14-酮，5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(4-羟基-节-(Z)_亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻U^4-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(4-羟基-苄-(Z)-亚勘-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯勘-四氢噻唑-4-酮及5-(4-羟基-3-甲氧l节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻p^4-酮。15.根据权利要求7至11中任一项戶诚的方法，用于制备选自由下列各化合物组成的一组的化合物5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]_3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(4-羟基-节_(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3_氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氮基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑_4-酮，5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟基-,(Z)_亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻14-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟基_节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻p^4-酮，5_(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻4-酮，及5-(4-羟13-甲氧基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻P^"4-酮。16.—种式(ii)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R'表示任选地经单取代、二取代或三取代的苯基，其中这些取代基是独立itt自C"烷基及髓；R2表示C卜7烷基；且R3表琉、羟基、G-7烷氧基或卤素。17.根据权利要求16的所述化合物，其中R'表示任选地经d-7烷基或卣素W(代的苯基；R2表示Cw烷基；且R3表示氢、C,-7烷氧基或卤素。18.根据权利要求17的化^tl，其中W表示任选地经甲基或氯^又代的苯基，R2表示丙基、异丙基或丁基，且13表示氢、甲氧基或氯基。19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其是选自由下列各化合物组成的一组5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚蜀-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟,，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]—3-苯基-四氢噻14-酮，5-(3-氯-4-羟基-，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻，4-酮，5-(3-氯-4-羟基_苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻P^4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-异丙基亚氨基]-3-(3-氯-苯基)-四氢噻唑-4-酮，5-(3-氯-4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻5-(4-羟基-节_(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮，5-(4-羟基-3_甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑_4-酮，5-(4-羟基-节-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻P^4-酮，5-(4-羟基-3-甲氧基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丁基亚氨基]-3-苯基-四氢噻唑-4-酮，5-(4-羟基-苄-(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(邻-甲苯基)-四氢噻唑-4-酮及5-(4-羟S"3-甲氧基-，(Z)-亚基)-2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-(3-氯苯基)-四氢噻*4-酮。全文摘要本发明涉及一种制备式(I)及(II)的2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮化合物的新方法，也涉及式(II)的化合物。本发明的式(II)化合物可用作制备通式(II)的四氢噻唑-4-酮衍生物的中间体，这些衍生物在WO2005/054215中描述。通式(II)化合物描述于WO2005/054215中，用作免疫抑制剂。文档编号C07D277/54GK101541772SQ200780043194公开日2009年9月23日申请日期2007年11月22日优先权日2006年11月23日发明者冈泽尔·施密特,斯黛芬·阿波勒,马丁·博利申请人:埃科特莱茵药品有限公司