吡唑并嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：吡唑并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制热休克蛋白90(HSP90)作用的衍生自吡唑并嘧啶的三环化合物。

背景技术：
HSP90是主要的胞内伴侣蛋白。伴侣蛋白为与各种蛋白质结合以有助于结合蛋白质折叠的蛋白质。一般将其折叠需要HSP90的一组蛋白质称作HSP90客户蛋白。
假设HSP90折叠客户蛋白的机理涉及HSP90以及许多蛋白质(例如共伴侣蛋白、协同蛋白和亲免素)和这些蛋白质均有助于HSP90客户蛋白的折叠(非专利文献1)；然而，所述机理的具体细节仍然不是很清楚。假设HSP90客户蛋白与HSP90和共伴侣蛋白等形成复合体然后改变构象为成熟蛋白，并假设所述客户蛋白不被HSP90等正常折叠时，其被蛋白酶体泛素化和降解(非专利文献1-4)。
近年来，已预测HSP90抑制剂作为多种疾病治疗药物的候选化合物(例如癌症、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏疾病)、心血管疾病、感染、自身免疫疾病和与凋亡细胞损害相关的疾病)(非专利文献2)。
具体地，由于包括抗癌药分子靶在内的许多与癌症相关的蛋白质均为HSP90客户蛋白，因此预期HSP90抑制剂可作为抗癌药的候选化合物。例如，已知许多与癌症的出现和发展相关的蛋白质(例如Her2、Raf、Akt和端粒酶)均为HSP90客户蛋白(非专利文献1)。假设这些与癌症相关的蛋白质利用HSP90作为伴侣蛋白从不成熟蛋白转变为成熟蛋白并导致细胞的恶性转化。HSP90蛋白不仅存在于癌细胞中，还存在于正常细胞中，报道称在癌细胞中HSP90蛋白与客户蛋白的亲和力及其伴侣活性所需的ATP酶活性较在正常细胞中高(非专利文献1-3)。因此，假设HSP90抑制剂能以癌细胞特异性的方式同时灭活许多与癌症相关的蛋白质，同时预期HSP90抑制剂可作为潜在和具有广谱抗癌性能的抗癌药候选化合物。
已知格尔德霉素、除莠霉素和17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)等为HSP90抑制剂(非专利文献1-4)。这些化合物在HSP90的N端与ATP结合口袋结合，并抑制HSP90与ATP的结合以抑制HSP90作为伴侣蛋白的功能。除上述化合物外，还报道了抑制HSP90的各种化合物(专利文献1、非专利文献5和非专利文献6)。
[专利文献1]WO 2005/28434 [非专利文献1]Medicinal Research Reviews(2006)第26卷，第3期，310-338 [非专利文献2]分子医学的趋势(TRENDS in Molecular Medicine)(2004)第10卷，第6期，283-290 [非专利文献3](英国药理学杂志)British Journal ofPharmacology(2005)146，769-780 [非专利文献4](生化科学的趋势)TRENDS in BiochemicalSciences(2006)3月，31(3)，164-172 [非专利文献5](药物化学杂志)Journal of Medicinal Chemistry(2005)第48卷，第13期，4212-4215 [非专利文献6](药物化学杂志)Journal of Medicinal Chemistry(2006)第49卷，第1期，381-390 发明公开 本发明解决的问题 虽然已预期HSP90抑制剂用作药物，具体而言，用作上文所述抗癌药，但仍没有获得有效的化合物。因此，需要开发出抑制HSP90作用的新型化合物，尤其是抑制HSP90作为伴侣蛋白的功能和具有抗癌活性的新型化合物。
解决问题的方法 作为深入研究以解决上述问题的结果，本发明发明人发现了作为抑制HSP90的ATP酶活性和具有抗癌活性的新型化合物的衍生自式(1)所示吡唑并嘧啶的三环化合物。该发现导致了本发明的完成。
具体而言，本发明提供了 [1]式(1)所示化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物
其中在式(1)中， R1代表可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基， R2代表可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基， 环A代表5-8元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)，和 R3代表氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基， 其中 相同或不同的取代基 各自独立代表选自卤原子、羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、氧代基和＝NOR31(其中R31代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基)的取代基，和 当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环； [2]依据[1]的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R1为可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基； [3]依据[1]或[2]化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R2为可具有取代基的杂环基； [4]依据[1]-[3]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R2为可具有取代基的吡啶基； [5]依据[1]-[4]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的环A为6或7元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)； [6]依据[1]-[5]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R3为氢原子或1-4个取代环A的相同或不同取代基， 其中 相同或不同的取代基 各自独立选自羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的杂环基和氧代基的取代基，和 当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环； [7]依据[1]的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1a)
其中在式(1a)中，R1、R2和R3分别如[1]中R1、R2和R3的定义； [8]依据[1]的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1b)
其中在式(1b)中，R1、R2和R3分别如[1]中R1、R2和R3的定义； [9]依据[1]的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1c)
其中在式(1c)中，R1、R2和R3分别如[1]中R1、R2和R3的定义； [10]依据[1]的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1d)
其中在式(1d)中，R1、R2和R3分别如[1]中R1、R2和R3的定义； [11]式(2)所示化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物
其中在式(2)中， R1代表可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基， R2代表可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基， 环A代表5-8元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)， R3代表氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基， 其中 相同或不同的取代基 各自独立代表选自卤原子、羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、氧代基和＝NOR31(其中R31代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基)的取代基，和 当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环，和 R4代表具有保护基的氨基； [12]式(3)所示化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物
其中在式(3)中， 环A代表5-8元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)，和 R3代表氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基， 其中 相同或不同的取代基 各自独立代表选自卤原子、羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、氧代基和＝NOR31(其中R31代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基)的取代基，和 当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环； [13]一种HSP90抑制剂，所述抑制剂包含[1]-[10]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物； [14]一种HSP90的ATP酶活性的抑制剂，所述抑制剂包含[1]-[10]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物； [15]一种抑制HSP90与ATP结合的抑制剂，所述抑制剂包含[1]-[10]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物； [16]一种药物，所述药物包含[1]-[10]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物作为活性组分； [17]一种抗癌药，所述抗癌药包含[1]-[10]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物活性组分； [18]一种药物组合物，所述组合物包含[1]-[10]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物以及药学可接受的载体； [19]一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予[1]-[10]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物；和 [20][1]-[12]中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物在制备药物中的用途。
本发明的优点 本发明提供了抑制HSP90作用的新型化合物、用于HSP90作用所导致的疾病并包含所述化合物的治疗药物以及利用所述化合物治疗HSP90作用所导致的疾病的方法。具体而言，本发明提供了抑制HSP90作为伴侣蛋白的功能和具有抗癌活性的新型化合物、包含所述化合物的抗癌药以及利用所述化合物治疗癌症的方法。
实施本发明的最佳方式 在本发明中，除非另有指明，否则“热休克蛋白90”或“HSP90”指HSP90家族任一成员或所有成员。HSP90家族包括例如HSP90α、HSP90β、94kDa的葡萄糖调节蛋白(GRP94)和Hsp75/肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(TRAP1)。
在本发明中，“HSP90抑制剂”指部分或完全抑制HSP90作用的化合物或组合物。HSP90抑制剂的实施包括部分或完全抑制HSP90表达的化合物或组合物以及部分或完全抑制HSP90作为伴侣蛋白的功能的化合物或组合物。
这里的“HSP90作为伴侣蛋白的功能”指例如HSP90帮助客户蛋白的折叠以将客户蛋白转变为其功能形式的功能或HSP90稳定客户蛋白的功能。
相应地，HSP90抑制剂的具体实例包括抑制HSP90表达的化合物、抑制HSP90与客户蛋白结合的化合物、抑制HSP90与共伴侣蛋白或亲免素结合的化合物、抑制HSP90与ATP结合的化合物、抑制HSP90的ATP酶活性的化合物和抑制HSP90构象变化的化合物。可将HSP90抑制剂用作HSP90作用所导致的疾病的治疗剂。
在本发明中，“HSP90作用所导致的疾病”的实例包括癌症、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏疾病)、心血管疾病、感染、自身免疫疾病和与凋亡细胞损害相关的疾病。
下文将对本发明式(1)-(3)中的各取代基进行描述。
首先描述R1。
R1代表可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基。
“可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基”指可被1或2个具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基。具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基乙基。
接着描述R2。
R2代表可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基。
“可具有取代基的芳基”中的芳基指衍生自单环或多环芳烃化合物的取代基。芳基可结合在任意位置。芳基的实例包括苯基、萘基和芴基。这些芳基可被1个或者相同或不同的2-5个选自具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基和下述取代基中的c)、d)、f)j)和l)-q)的取代基取代。
这里的“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基”中的具有1-8个碳原子的烷基指具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基。具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基乙基。这些具有1-8个碳原子的烷基可被1个或者相同或不同的2或3个选自下述取代基中的c)-j)和l)-q)的取代基取代。只要其可被取代，具有1-8个碳原子的烷基可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
“可具有取代基的杂环基”中的杂环基指衍生自包含一个或多个氧、氮或硫原子作为环结构成环原子的饱和或不饱和、单环或稠合杂环化合物的取代基。杂环基可结合在任意位置。饱和杂环基的实例包括衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢咪唑、三唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、二氧六环、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、高吗啉或高哌嗪的基团。不饱和杂环基的实例包括衍生自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、二氢吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、1，3-苯并二氧杂环戊烯、苯并噻唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烷或噻唑并吡啶的基团。这些杂环基团可被1个或相同或不同的2-5个选自具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基和下述取代基中的c)、d)、f)-j)和l)-q)的取代基取代。这里的“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基”如上所定义。
接着描述R3。
R3代表氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基(其中所述相同或不同的取代基各自独立代表选自卤原子、羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、氧代基和＝NOR31(其中R31代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基)的取代基，当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环)。
只要其可被取代，当R3代表2-4个相同或不同的取代基时，环A可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基”如上文中R2的定义。“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基”中的具有1-8个碳原子的烯基指具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烯基。具有1-8个碳原子的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、3-甲基-2-戊烯基、1-丁烯基、环戊烯基和环己烯基乙基。这些具有1-8个碳原子的烯基可被1个或者相同或不同的2或3个选自下述取代基中的c)-j)和l)-q)的取代基取代。只要其可被取代，具有1-8个碳原子的烯基可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
“具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基”中的具有1-8个碳原子的炔基指具有1-8个碳原子的直链或支链炔基。具有1-8个碳原子的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基和4-戊炔基。这些具有1-8个碳原子的炔基可被1个或者相同或不同的2或3个选自下述取代基中的c)-j)和l)-q)的取代基取代。只要其可被取代，具有1-8个碳原子的炔基可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基”中的具有1-8个碳原子的烷氧基指在其结构中包含上述具有1-8个碳原子的烷基的烷氧基。具有1-8个碳原子的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基和环戊基甲氧基。这些具有1-8个碳原子的烷氧基可被1个或者相同或不同的2或3个选自下述取代基中的c)-j)和l)-q)的取代基取代。只要其可被取代，具有1-8个碳原子的烷氧基可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基”中的具有1-8个碳原子的烷氧羰基指在其结构中包含上述具有1-8个碳原子的烷氧基的烷氧羰基。具有1-8个碳原子的烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、环丙基甲氧羰基和环戊基甲氧羰基。这些具有1-8个碳原子的烷氧羰基可被1个或者相同或不同的2或3个选自下述取代基中的c)-j)和l)-q)的取代基取代。只要其可被取代，具有1-8个碳原子的烷氧羰基可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基”中的具有1-8个碳原子的烷酰氧基指在其结构中包含具有1-8个碳原子的烷酰基的烷酰氧基。“具有1-8个碳原子的烷酰基”指具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷酰基。所述基团的实例包括甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、环丙烷羰基和环己烷羰基。相应地，具有1-8个碳原子的烷酰氧基的实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、环丙烷羰氧基和环己烷羰氧基。这些具有1-8个碳原子的烷酰氧基可被1个或者相同或不同的2或3个选自下述取代基中的c)-j)和l)-q)的取代基取代。只要其可被取代，烷酰氧基可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
“可具有取代基的氨基甲酰基”指具有取代基的氨基甲酰基或除氨基甲酰基外可具有取代基的4-7元饱和含氮杂环羰基。
这里的具有取代基的氨基甲酰基指被1个或相同或不同的2个选自如下的取代基取代的氨基甲酰基如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基，如上中R2的定义的可具有取代基的芳基和如上中R2的定义的可具有取代基的杂环基。
4-7元饱和含氮杂环羰基的实例包括氮杂环丁烷-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基，吗啉代基羰基和哌嗪子基羰基。4-7元饱和含氮杂环羰基可被1个或相同或不同的2或3个选自如上所定义的可具有取代基的烷基和下述取代基中的c)-j)和l)-q)的取代基或原子取代。只要其可被取代，饱和含氮杂环羰基可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。当饱和含氮杂环羰基除与羰基结合的氮原子外还包含氮原子成环原子时，例如哌嗪子基羰基(piperadinocarbonyl)等，除与羰基结合的氮原子外的氮原子可被选自下述a)、b)、j)、k)、n)、p)和q)的取代基取代。
“可具有取代基的氨基甲酰氧基”指在其结构中包含如上所定义的可具有取代基的氨基甲酰基的氨基甲酰氧基。氨基甲酰氧基的实例包括氨基甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、环丙基甲基氨基甲酰氧基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基、吡咯烷基羧基、吗啉代羧基和4-甲基哌嗪子基羧基。
“可具有取代基的烷基磺酰氧基”指在其结构中包含如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基的烷基磺酰氧基。具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基的实例包括可具有取代基的甲磺酰氧基、可具有取代基的乙磺酰氧基、可具有取代基的异丙磺酰氧基、可具有取代基的环丙磺酰氧基、可具有取代基的环戊磺酰氧基和可具有取代基的环戊基甲磺酰氧基。
“可具有取代基的氨基”指除氨基外被1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基。氨基的取代基选自如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰基、如上所定义的可具有取代基的氨基甲酰基、如上中R2的定义的可具有取代基的芳基、如上中R2的定义的可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳基羰基、可具有取代基的杂环羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰基、可具有取代基的芳基磺酰基和可具有取代基的杂环磺酰基。
这里的“可具有取代基的芳基羰基”指在其结构中包含如上中R2的定义的可具有取代基的芳基的芳基羰基。可具有取代基的芳基羰基的实例包括可具有取代基的苯基羰基、可具有取代基的萘基羰基和可具有取代基的芴基羰基。
“可具有取代基的杂环羰基”指在其结构中包含如上中R2的定义的可具有取代基的杂环基的杂环羰基。可具有取代基的杂环羰基的实例包括可具有取代基的呋喃甲酰基、可具有取代基的四氢呋喃甲酰基、可具有取代基的四氢吡喃羰基、可具有取代基的吡咯烷羰基、可具有取代基的甲基哌啶甲酰基、可具有取代基的吗啉羰基、可具有取代基的哌嗪羰基、可具有取代基的甲基吡啶甲酰基、可具有取代基的烟酰基、可具有取代基的咪唑羰基和可具有取代基的噻唑羰基。
“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰基”指在其结构中包含如上所定义的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基的烷基磺酰基。具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰基的实例包括可具有取代基的甲磺酰基、可具有取代基的乙磺酰基、可具有取代基的异丙磺酰基、可具有取代基的环丙磺酰基、可具有取代基的环戊磺酰基和可具有取代基的环戊基甲磺酰基。
“可具有取代基的芳基磺酰基”指在其结构中包含如上中R2的定义的可具有取代基的芳基的芳基磺酰基。可具有取代基的芳基磺酰基的实例包括可具有取代基的苯磺酰基、可具有取代基的萘磺酰基和可具有取代基的芴磺酰基。
“可具有取代基的杂环磺酰基”指在其结构中包含如上中R2的定义的可具有取代基的杂环基的杂环磺酰基。可具有取代基的杂环磺酰基的实例包括可具有取代基的四氢吡喃磺酰基、可具有取代基的噻吩磺酰基、可具有取代基的呋喃磺酰基、可具有取代基的异噁唑磺酰基、可具有取代基的噻唑磺酰基、可具有取代基的咪唑磺酰基、可具有取代基的吡唑磺酰基和可具有取代基的吡啶磺酰基。
“可具有取代基的芳基”如上中R2的定义。
“可具有取代基的杂环基”如上中R2的定义。
句子“当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环”指可具有取代基的3-8元环以稠合或螺环的方式与式(1)中的环A结合。所述3-8元环可为饱和环或不饱和环，除碳原子外可包含氮原子、氧原子或硫原子作为成环原子。所述3-8元环可被1个或相同或不同的2或3个选自上述取代基a)-q)的取代基取代。只要其可被取代，3-8元环可在相同碳原子或不同碳原子上被这些取代基取代。
R31中的“具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基”如上中R3的定义。
接着描述R4。
R4代表具有保护基的氨基。
“具有保护基的氨基”中的保护基不受特别的限定，只要其为用于普通有机化学反应中的保护基即可。具有保护基的氨基的实例包括具有1-6碳原子的烷酰基氨基、叔丁氧羰基氨基、二(叔丁氧羰基)氨基、苄氧羰基氨基、二(苄氧羰基)氨基、对甲氧基苄基氨基、二(对甲氧基苄基)氨基、2，4-二甲氧基苄基氨基、二(2，4-二甲氧基苄基)氨基和N-(叔丁氧羰基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)氨基。
接着描述环A。
环A代表5-8元环。如式(1)所示，环A为
在式(1)化合物的6位包含1个硫原子作为成环原子的5-8元杂环基。环A除硫原子外的成环原子由碳原子构成。环A中可具有双键。
[取代基] a)具有1-8个碳原子的烷基 “具有1-8个碳原子的烷基”指具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基。具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基乙基。
b)具有1-8个碳原子的卤代烷基 “具有1-8个碳原子的卤代烷基”指被1个或相同或不同的2-4个卤原子取代的如上文在a)中所定义的烷基。所述基团可在相同碳原子或不同碳原子上被卤原子取代。
c)卤原子 d)羟基 e)氧代基 f)氰基 g)羧基 h)具有1-8个碳原子的烷氧基 “具有1-8个碳原子的烷氧基”指在其结构中包含如上文在a)中所定义的具有1-8个碳原子的烷基的烷氧基。
i)具有1-8个碳原子的卤代烷氧基 “具有1-8个碳原子的卤代烷氧基”指在其结构中包含如上文在b)中所定义的具有1-8个碳原子的卤代烷基的烷氧基。
j)具有1-8个碳原子的烷氧羰基 “具有1-8个碳原子的烷氧羰基”指在其结构中包含如上文在h)中所定义的具有1-8个碳原子的烷氧基的烷氧羰基。
k)具有1-8个碳原子的烷酰基 “具有1-8个碳原子的烷酰基”指具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷酰基。具有1-8个碳原子的烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、环丙基羰基和环己基乙酰基。
l)具有1-8个碳原子的烷酰氧基 “具有1-8个碳原子的烷酰氧基”指在其结构中包含如上文在k)中所定义的具有1-8个碳原子的烷酰基的烷酰氧基。具有1-8个碳原子的烷酰氧基的实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、环丙基羰氧基和环己基乙酰氧基。
m)可被1个或相同或不同的2个具有1-8个碳原子的烷基取代的氨基 “可被1个或相同或不同的2个具有1-8个碳原子的烷基取代的氨基”指未取代的氨基或者被1或2个如上文在a)中所定义的具有1-8个碳原子的烷基取代的氨基。
n)可被1个或相同或不同的2个具有1-8个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基 “可被1个或相同或不同的2个具有1-8个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基”指未取代的氨基甲酰基或被1或2个如上文在a)中所定义的具有1-8个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基。
o)具有1-8个碳原子的烷酰基氨基 具有1-8个碳原子的烷酰基氨基指在其结构中包含如上文在k)中所定义的具有1-8个碳原子的烷酰基的烷酰基氨基。
p)可被1个或相同或不同的2或3个选自由上文a)-d)和f)-o)组成的取代基取代的苯基。
q)可被1个或相同或不同的2或3个选自由上文a)-d)和f)-o)组成的取代基取代的饱和或不饱和4-7元单环杂环基。
饱和4-7元单环杂环基的实例包括衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢咪唑、三唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、二氧六环、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、高吗啉或高哌嗪的基团。不饱和4-7元单环杂环基的实例包括衍生自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、二氢吡啶、哒嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、1，3-苯并二氧杂环戊烯、苯并噻唑或噻唑并吡啶的基团。
在本发明一个实施方案中，优选R1为可具有1或2个具有1-8个碳原子的烷基的亚甲基，更优选为未取代的亚甲基。
优选R2为可具有取代基的杂环基。优选杂环基为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基或噻唑并吡啶基。优选可取代杂环基的取代基为卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
优选R3为氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基(其中所述相同或不同的取代基各自独立代表选自羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的杂环基和氧代基的取代基，或当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环)，更优选为氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基(其中所述相同或不同的取代基各自独立选自具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、可具有取代基的氨基甲酰基和可具有取代基的氨基)。优选相同或不同的取代基的数量为1或2。
优选R4为二(叔丁氧羰基)氨基或二(对甲氧基苄基)氨基，更优选二(叔丁氧羰基)氨基。
优选环A为6或7元环。具体而言，优选环A为下式(1a)-(1d)中任一种所示化合物中的相应部分结构
其中在式(1a)-(1d)中，R1、R2和R3分别如在式(1)中R1、R2和R3的定义。
本发明式(1)所示化合物可以衍生自不对称碳原子的立体异构体或光学异构体存在。本发明包括所有立体异构体、光学异构体及其混合物。
本发明式(1)所示化合物为衍生自吡唑并嘧啶的新型三环化合物。本发明式(1)所示化合物抑制HSP90的ATP酶活性和被用作HSP抑制剂。此外，本发明式(1)所示化合物对各种肿瘤细胞具有抗癌活性和被用作抑制HSP90的抗癌药。此外，本发明式(1)所示化合物是优异的，因为所述化合物不具有高反应活性取代基(例如卤原子，例如氯原子)，因此仅存在与体内分子反应的降低活性的低风险(例如与体内谷胱甘肽的SH基团反应)。
在本发明另一个实施方案中，所述化合物如式(2)所示
其中在式(2)中，R1、R2、R3和环A分别如在式(1)中就R1、R2、R3和环A所定义，R4代表具有保护基的氨基，为式(1)所示化合物的重要制备中间体。
在本发明另一个实施方案中，所述化合物如式(3)所示
其中在式(3)中，R3和环A分别如在式(1)中就R3和环A所定义，为式(1)所示化合物的重要制备中间体。
本发明三环吡唑并嘧啶衍生物可保持游离形式或可为盐或溶剂化物形式。
不对本发明通式(1)所示化合物的盐进行具体限定，只要其为医药上可接受的盐即可。盐的实例包括酸加成盐和羧基的盐。酸加成盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐，和有机酸盐，例如乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐和乳酸盐。羧基的盐的实例包括任意无机盐或有机盐，例如碱金属盐(例如锂盐、钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、铵盐、三乙胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。
溶剂化物不受特别限定，只要其为医药上可接受即可。溶剂化物的具体实例包括水合物和醇化物。
接着描述制备式(1)所示化合物的典型方法。在各反应中，如果需要，可使用合适的保护基和可使用常见有机化学反应所需的转换。保护基的种类和各取代基的转换顺序不受特别限定。
(I)主要步骤 例如可依据以下流程1制备化合物(1)。
流程1
在各式中，R1、R2、R3、R4和环A分别如上所定义，LG1、LG2和LG3代表离去基团。
离去基团LG1、LG2和LG3的实例包括卤原子、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。优选LG1为氯。优选LG2为溴、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。优选LG3为氯、溴或碘。
如流程1所示，基于有机化学的普通知识，例如可通过在碱存在下用二氯亚砜、二溴亚砜、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯处理将化合物(6)的羟基转换为离去基团LG2例如卤原子、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基获得化合物(5)。
可通过使化合物(5)与硫氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应然后用碱处理获得化合物(4)。也可通过使化合物(5)与硫代乙酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中反应获得化合物(4)。碱的实例包括碳酸钾和碳酸氢钾。优选碱为碳酸钾。合适的是反应温度为-10℃-70℃，优选-10℃-30℃。
当其R1-R2基团为保护基例如4-甲氧基苄基时，可通过酸处理或水解和随后在适于具有保护基(R4)的氨基中的保护基的去保护反应条件下处理将化合物(4)转换为化合物(3)。下文将描述适于保护基的去保护反应条件的典型实例。例如，当被保护基取代的氨基为烷酰基氨基或芳酰基氨基时，可通过使用氢氧化钠、氢氧化钾或氨水等的水溶液的水解将所述基团转换为氨基。当被保护基取代的氨基为叔丁氧羰基氨基或二叔丁氧羰基氨基时，可通过用酸例如盐酸或三氟乙酸处理将所述基团转换为氨基。
可通过在溶剂中和碱存在下用LG3-R1-R2处理将化合物(3)转换为化合物(1)。溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和二甲亚砜。碱的实例包括氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸铯。合适的是反应温度为0℃-100℃。合适的是反应时间为1-48小时。
另一方面，当化合物(4)的-R1-R2基团不是保护基时，可通过在上述去保护反应条件下处理具有保护基(R4)的氨基获得化合物(1)。
(II)环A上的取代基R3的转换步骤 如下流程2所示，可基于有机化学的普通知识将上流程1所得化合物(1)或(4)环A上的取代基R3转换为另一个取代基。
流程2
在各式中，R1、R2、R4和环A分别如上所定义，R7R8NCO代表可具有取代基的氨基甲酰基(其中所述可具有取代基的氨基甲酰基如上文中R3的定义)，R9代表具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基(其中所述具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基如上文中R3的定义)。
如流程2所示，例如可在酸性条件下通过水解其中化合物(4)中的R3为氰基的氰基衍生物(4-1a)获得羧酸衍生物(1-1b)。在这种情况下，通过在酸性条件下水解使具有保护基(R4)的氨基去保护并将其转换为氨基。
可通过与各种胺的缩合反应将羧酸衍生物(1-1b)转换为酰胺衍生物(1-1c)。合适的是可将通常用作肽合成方法的方法用于与胺的缩合反应。肽合成方法的实例包括叠氮化物法、酰氯法、DCC(二环己基碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、使用可溶于水的碳二亚胺的方法和使用氰基磷酸二乙酯的方法。M.Bondansky，Y.S.Klausner和M.A.Ondetti，“肽合成(Peptide Synthesis)”(A Wiley-intersciencepublication，New York，1976)、G.R.Petti，“合成肽(Synthetic Peptides)”(Elsevier Scientific Publication Company，New York，1976)或日本化学会(编)“Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)，第4版，第22卷，YukiGosei(有机合成)IV”(Maruzen Co.，Ltd.，1992)等描述了这些方法。用于缩合反应的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈及其混合溶剂。合适的是反应温度为-20℃-50℃，优选-10℃-30℃。可将市售化合物，或通过文献所述方法或实施例所述方法，或类似于这些方法的方法制备的化合物用作此类胺。
可通过与各种醇(R9-OH)的缩合反应或与各种烷基卤的取代反应将羧酸衍生物(1-1b)转换为酯衍生物(1-1d)。在酸催化剂例如盐酸或硫酸存在下的缩合反应或Mitsunobu反应等可适当地被用作羧酸衍生物(1-1b)与各种醇的缩合反应。在与各种烷基卤的取代反应中，合适的是羧基的烷基化可利用合适的碱和在溶剂中进行。
如流程3所示，当化合物(4)中的R3为羟基时，例如可通过将羟基转换为烷氧基、氨基甲酰氧基、烷酰氧基或氧代基，然后在适于保护基的合适去保护反应条件下处理分别获得相应的化合物(1-1f)、(1-1g)、(1-1h)或(1-1i)。
流程3
在各式中，R1、R2、R4、R9、R7R8NCO和环A如分别上所定义，R10代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基(其中所述具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基如上文中R3的定义)。
在将羟基转换为烷氧基(将化合物(4-1e)转换为化合物(4-1f))的过程中，合适的是可使用常用作醚合成方法的方法。例如，合适的是可在溶剂中和碱存在下用烷基卤处理醇衍生物(4-1e)。溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、四氢呋喃和甲苯。碱的实例包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、DBU和二异丙基乙胺。优选碱为氢化钠。合适的是反应温度为-80℃-150℃，优选0℃-100℃。合适的是反应时间为15分钟-72小时。日本化学会(编)“Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)，第4版，第20卷，Yuki Gosei(有机合成)II”(Maruzen Co.，Ltd.，1992)等描述了所述方法。
在将羟基转换氨基甲酰氧基(将化合物(4-1e)转换为化合物(4-1g))的过程中，合适的是可使用常用作氨基甲酰化反应的方法。所述方法的实例包括用异氰酸酯衍生物在溶剂中处理醇衍生物(4-1e)的方法和用1，1′-羰基二咪唑或光气在溶剂中处理醇衍生物(4-1e)然后加入胺的方法。
在将羟基转换为烷酰氧基(将化合物(4-1e)转换为化合物(4-1h))的过程中，合适的是可使用常用作烷酰化反应的方法。所述方法的实例包括叠氮化物法、酰氯法、DCC(二环己基碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、使用可溶于水的碳二亚胺的方法和使用氰基磷酸二乙酯的方法。
将羟基转换为氧代基(将化合物(4-1e)转换为化合物(4-1i))的方法的实例包括Mukaiyama氧化，和Swern氧化或用DCC、三氟乙酸酐、乙酸酐或三氧化硫-吡啶络合物代替草酰氯作为其改进的氧化反应。日本化学会(编)“Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)，第4版，第23卷，Yuki Gosei(有机合成)V”(Maruzen Co.，Ltd.，1992)等描述了所述方法。
可通过在适于具有保护基(R4)的氨基中的保护基的去保护反应条件下处理将上述方法制备的化合物(4-1f)、(4-1g)、(4-1h)和(4-1i)转换为化合物(1-1f)、(1-1g)、(1-1h)和(1-1i)。
此外，如流程4所示，当化合物(4)中的R3为氧代基时，可通过与各种胺的还原胺化反应将原料酮衍生物(4-1i)转换为胺衍生物(4-1j)，然后可通过在适于保护基的合适去保护反应条件下处理将胺衍生物(4-1j)转换为胺衍生物(1-1j)。
流程4
在各式中，R1、R2、R4和环A分别如上所定义，R7aR8aN代表可具有取代基的氨基(其中所述可具有取代基的氨基如上文中R3的定义)。
用于还原胺化反应的还原剂的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。日本化学会(编)“Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)，第4版，第20卷，Yuki Gosei(有机合成)II”(Maruzen Co.，Ltd.，1992)等描述了此类方法。
也可通过还原可通过酮衍生物(4-1i)与羟胺的缩合反应获得的肟衍生物(4-1k)获得其中R7a和R8a均为氢原子的胺衍生物(4-1j)。
此外，可如流程5所示进一步化学修饰其中R7a和R8a均为氢原子或R7a和R8a中的任何一个为氢原子的胺衍生物(4-1j)。例如，可分别通过由胺衍生物(4-1ja)制备具有烷氧羰基氨基的化合物(4-1l)、具有氨基甲酰氨基的化合物(4-1m)、具有烷酰基氨基的化合物(4-1n)或具有烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环磺酰氨基的化合物(4-1o)，然后通过在适于保护基的合适去保护反应条件下处理将R4转换为氨基获得相应化合物(1-1l)、(1-1m)、(1-1n)和(1-1o)。
流程5
在各式中，R1、R2、R4和环A分别如上所定义，R8a代表氢原子、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基，R9代表具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基，R11和R12各自独立代表氢原子、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基，R13代表氢原子、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基(其中所述R8a、R9、R11、R12和R13中的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基如上文中R3的定义，R8a、R11和R12中的具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基如上文中R3的定义，R8a、R11和R12中的具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基如上文中R3的定义，R8a、R11、R12和R13中的可具有取代基的芳基如上文中R3的定义，R8a、R11、R12和R13中的可具有取代基的杂环基如上文中R3的定义)。
将氨基转换为烷氧羰基氨基(将胺衍生物(4-1ja)转换为具有烷氧羰基氨基的化合物(4-1l))的实例包括使胺衍生物(4-1jb)与碳酸酯衍生物例如烷氧羰酰氯在碱性条件下缩合的方法。日本化学会(编)“JikkenKagaku Koza(实验化学教程)，第4版，第20卷，Yuki Gosei(有机合成)II”(Maruzen Co.，Ltd.，1992)等描述了此类方法。
将氨基转换为氨基甲酰氨基(将胺衍生物(4-1ja)转换为具有氨基甲酰氨基的化合物(4-1m))的实例包括胺衍生物(4-1ja)对氰酸或异氰酸酯的加成反应，和先在溶剂中用1，1′-羰基二咪唑或光气处理胺衍生物(4-1ja)和待引入的胺(R11-NH-R12)中的任一种然后加入另一种余下的胺的方法。
将氨基转换为酰胺(将胺衍生物(4-1ja)转换为酰胺(4-1n))的实例包括胺衍生物(4-1ja)与各种羧酸的缩合反应。上述常用作肽反应的方法可适当地用于缩合反应。
将氨基转换为烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环磺酰氨基(将胺衍生物(4-1ja)转换为具有烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环磺酰氨基(4-1o)的化合物)的实例包括胺衍生物(4-1ja)与各种烷基磺酰氯、芳基磺酰氯或杂环磺酰氯在碱性条件下的缩合反应。
此外，如流程6所示，当化合物(4)环A上的取代基为羟基时，可制备环A包含双键的化合物。
流程6
在各式中，R1、R2和R4如分别上所定义。
如流程6所示，例如可通过在溶剂中和碱存在下用甲磺酰氯处理醇(4c-1e)获得甲磺酸酯(4c-1p)。优选溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氢呋喃等，更优选此类溶剂无水。优选碱为叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。优选反应温度为-10℃-30℃。可通在溶剂中过用碱处理甲磺酸酯(4c-1p)获得环A包含双键的化合物(4d-1q)。优选反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氢呋喃等。优选碱为碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、DBU或二异丙基乙胺等。合适的是可依据所使用的碱将反应温度调节至合适的温度，例如当将碳酸钾用作碱时，优选反应温度为50-80℃。可通过在适于被保护基(R4)取代的氨基中的保护基的合适去保护反应条件下处理将化合物(4d-1q)转换为环A包含双键的衍生物(1d-1q)。
当化合物(4)环A上的取代基为卤原子时，可通过用碱处理类似地制备环A包含双键的化合物。
此外，当如流程7所示，环A为7元环和R3为氧代基时，可基于有机化学的普通知识将R3转换为另一个取代基。
流程7
在各式中，R1、R2，R4、R7aR8aN和R9如上所定义，R3a和R3b代表多个上文R3取代基中的任一取代基，R14代表可具有取代基的乙烯基或可具有取代基的芳基。
可通过在溶剂中和碱存在下用相对于酮衍生物为0.5-1.5摩尔当量的卤代烷烃处理将酮衍生物(4c-1i)转换为单取代的烷基化合物(R3a＝H，4c-1r)，可通过在碱存在下用相对于酮衍生物为2-3摩尔当量的卤代烷烃处理将酮衍生物(4c-1i)转换为二取代的烷基化合物(4c-1r)，特别地可在碱存在下用二卤乙烷例如二溴乙烷处理将酮衍生物(4c-1i)转换为螺环烷烃衍生物(4c-1r)。可通过在碱存在下以上述相同方法用N-氟苯磺酰亚胺等处理将所述衍生物转换为单氟或二氟化合物(4c-1r)。溶剂的实例包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜。更优选溶剂为二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。碱的实例包括氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾和碳酸钠。优选碱为碳酸钾或氢化钠。合适的是可依据所使用的碱将反应温度调节至合适的温度。例如当碱为碳酸钾时，优选反应温度为0℃-80℃，更优选20℃-40℃，当碱为氢化钠时，优选反应温度为-78℃-80℃，更优选-10℃-40℃。可通过以与流程4和5相同的方法处理酮衍生物(4c-1r)合成各种衍生物。
可通过在溶剂例如甲苯或苯中加热酮衍生物(4c-1i)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇获得β-酮醛等价物(4c-1s)。报道可将β-酮醛等价物例如等价物(4c-1s)转换为吡啶酮衍生物、嘧啶衍生物、吡唑衍生物或噁唑衍生物等(见生物有机和药物化学(Bioorganic & MedicinalChemistry)(2003)第11卷，第22期，4749-4759，例如将β-酮醛等价物转换为吡啶酮衍生物的方法；见药物化学(Journal of MedicinalChemistry)(1978)第21卷，第7期，623-628将β-酮醛等价物转换为嘧啶衍生物的方法；见杂环化学(Journal of Heterocyclic Chemistry)(1982)第19卷，第6期，1355-1361将β-酮醛等价物转换为吡唑衍生物的方法；见杂环化学(Journal ofHeterocyclic Chemistry)(1983)，第20卷，第3期，645-648将β-酮醛等价物转换为噁唑衍生物的方法)。例如，可通过用羟胺盐酸盐处理将等价物(4c-1s)转换为噁唑衍生物(4d-1t)。也可用肼处理将等价物(4c-1s)转换为吡唑衍生物(4d-1u)。
也可通过在碱存在下用三氟甲磺酸酐处理将酮衍生物(4c-1i)转换为三氟甲磺酸酯化合物(4-1v)。溶剂的实例包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。优选溶剂为二氯甲烷。碱的实例包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、DBU和二异丙基乙胺。优选碱为三乙胺。合适的是反应温度为-80℃-150℃，优选-10℃-40℃。然后，可通过在金属催化剂和碱存在下与有机硼酸衍生物的偶联反应由三氟甲磺酸酯化合物(4d-1v)制备乙烯基或芳基衍生物(4d-2v)。可在偶联反应中使用合适的添加剂以促进反应。有机硼酸衍生物是市售的或可通过已知方法制备。制备有机硼酸衍生物的方法和偶联反应可参考化学评论(Chemical Reviews)，1995，95，2457-2483。
优选使用相对于三氟甲磺酸酯化合物(4d-1v)为1-2摩尔当量的有机硼酸衍生物。优选金属催化剂为钯催化剂。钯催化剂的实例包括二氯·[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)/二氯甲烷络合物(1∶1)、二氯·二(三苯基膦)合钯(II)和四(三苯基膦)合钯(0)。优选使用相对于三氟甲磺酸酯化合物(4d-1v)为0.01-0.2摩尔当量的金属催化剂。碱的实例包括无机碱，例如磷酸三钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯。优选碱为磷酸三钾或碳酸钠等。优选使用相对于三氟甲磺酸酯化合物(4d-1v)为1-100摩尔当量的碱。添加剂的实例包括有机磷化合物，例如1，1′-二(二苯基膦)二茂铁(dppf)和三苯基膦。优选使用相对于三氟甲磺酸酯化合物(4d-1v)为0.05-0.2摩尔当量的添加剂。
偶联反应的溶剂不受特别限定，只要其不抑制反应和一定程度上溶解原料即可。优选的溶剂的实例包括醚溶剂(例如1，4-二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、烃溶剂(例如甲苯和苯)、醇溶剂(例如甲醇和乙醇)和极性溶剂(例如乙腈和水)。可以两种或多种溶剂的混合溶剂使用这些溶剂。反应温度为10℃至溶剂沸点，优选室温-100℃。反应时间一般为约1-50小时。
可通过在醇溶剂和一氧化碳气氛中在上述反应条件不使用有机硼酸衍生物反应将三氟甲磺酸酯化合物(4d-1v)转换为酯化合物(4d-1w)。优选醇为甲醇或乙醇。
可通过酯衍生物化合物(4d-1w)的水解反应制备羧酸衍生物(4d-2w)。优选水解反应为已知的碱水解。可参考Jikken KagakuKoza(实验化学教程(Courses in Experimental Chemistry))(第4版，第22卷，日本化学会编，Maruzen Co.，Ltd.)“Yuki Gosei(有机合成(Organic Synthesis))IV San，Aminosan，Peputido(酸，氨基酸，肽(Acids，Amino Acids，Peptides))”，6-11页。可以与流程2相同的方法制备酰胺衍生物(4d-3w)。
可通过还原羧酸衍生物(4d-2w)制备醇衍生物(4d-3x)。优选还原反应为已知的还原反应。可参考Jikken Kagaku Koza(实验化学教程(Courses in Experimental Chemistry))(第3版，第14卷，日本化学会编，Maruzen Co.，Ltd.)“Yuki Kagobutsu No Hannou To Gohsei(反应和有机化合物的合成(Reaction and Synthesis of Organic Compounds))[1]”，477-478页。
可通过以Wittig反应为代表的同系化(homologation)由酮衍生物(4c-1i)制备乙酸酯衍生物(4d-1y)。优选同系化为已知反应，并可为Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)(第4版，第22卷，日本化学会编，Maruzen Co.，Ltd.)“Yuki Gosei(有机合成)I Tankasuiso，HarogenKagobutsu(烃，卤素化合物)”，57-69页中所述的一种。可通过与上文相同的水解反应由乙酸酯衍生物(4d-1y)制备乙酸衍生物(4d-2y)。可以与流程2相同的方法制备乙酰胺衍生物(4d-3y)。
可通过羧酸衍生物(4d-2y)的重排反应制备胺衍生物(4d-3z)。优选重排反应为已知的重排反应。可参考Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)(第4版，第22卷，日本化学会编，Maruzen Co.，Ltd.)“Yuki Gosei(有机合成)II Arukoru，Amin(醇，胺)”，302-308页。可利用与流程5相同的方法通过修饰制备胺衍生物(4d-4z)。
可通过还原乙酸酯衍生物(4d-1y)制备乙醇衍生物(4d-2a)。优选还原反应为已知的还原反应。可参考Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)(第3版，第14卷，日本化学会编，Maruzen Co.，Ltd.)“Yuki KagobutsuNo Hannou To Gohsei(反应和有机化合物的合成)[1]”，474-477页。可通过取代反应制备乙胺衍生物(4d-2b)。优选取代反应为已知反应，并可为Jikken Kagaku Koza(实验化学教程)(第4版，第22卷，日本化学会编，Maruzen Co.，Ltd.)“Yuki Gosei(有机合成)II Arukoru，AminKagobutsu(醇，胺化合物)”，284-290页中所述的一种。
可通过在适于保护基的合适去保护反应条件下处理分别将化合物(4c-1r)、(4d-1t)、(4d-1u)、(4d-2v)、(4d-3w)、(4d-3x)、(4d-3y)、(4d-4z)和(4d-2b)转换为相应的胺衍生物(1c-1r)、(1d-1t)、(1d-1u)、(1d-1v)、(1d-1w)、(1d-1x)、(1d-1y)、(1d-1z)和(1d-2a)。
(III)原料制备步骤 可依据下述方法制备流程1所示化合物(6)，例如基于有机化学的普通知识并参照关于各种1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制备的文献(例如合成(Synthesis)，第10卷，645-647页，1975、四面体，第48卷，8089-8100页，1992、WO 2005/28434或WO 98/4399)等。
例如可依据流程8制备化合物(6a)，其是其中环A为7或8元环的通式(1)化合物的合成原料。
流程8
在各式中，R1、R2和R4如分别上所定义。
可通过在溶剂中用3-丁烯基溴化镁处理醛衍生物(11)获得化合物(10)。用于该反应的溶剂的实例包括甲苯、苯、乙醚和四氢呋喃。优选溶剂为四氢呋喃。合适的是反应温度为-78℃-50℃，优选-20℃-30℃。
可通过在合适的氧化反应条件下处理将化合物(10)转换为酮衍生物(9)。在这种情况下氧化反应的实例包括Mukaiyam氧化；Swern氧化或用DCC、三氟乙酸酐、乙酸酐或三氧化硫-吡啶络合物代替草酰氯作为其改进的氧化反应；以及使用二氧化锰的氧化反应。
可通过在溶剂中用R2-R1-NHNH2处理将酮衍生物(9)转换为化合物(8)。用于该反应的溶剂的实例包括醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环及其混合溶剂。合适的是反应温度为-20℃-50℃，优选-10℃-30℃。当用其盐代替R2-R1-NHNH2时，合适的是可使用相对于盐等量或过量的碱。碱的实例包括三乙胺。
可通过利用合适的保护基保护化合物(8)6位的氨基以将其转换为化合物(7)然后进行1，2-二羟基化获得二醇衍生物(6a)。二羟基化烯烃的实例包括使用高锰酸钾在碱存在下反应、在汞盐存在下的水加成反应(Kucherov-Deniges法)、使用催化量四氧化锇和胺氧化物共氧化剂的锇氧化反应以及使用碘的二羟基化反应(Prevoat法或Woodward法)。
可如流程1所示通过利用大体积保护基例如叔丁基二苯基甲硅烷基保护其伯羟基然后将其仲羟基转换为离去基团LG2(例如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)将二醇衍生物(6a)转换为化合物(5)，然后可通过使所述化合物进行环化反应将化合物(5)转换为其中环A为7元环的化合物(4)。
或者，可如流程1所示通过选择性地将其伯羟基转换为离去基团LG2(例如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)将二醇衍生物(6a)转换为化合物(5)，然后可通过使所述化合物进行环化反应将化合物(5)转换为其中环A为8元环的化合物(4)。
在如流程8所示由化合物(11)制备化合物(10)的反应中，可通过利用3-丁烯基溴化镁代替4-戊烯基溴化镁进行相同反应获得以下二醇衍生物(6b)，二醇衍生物(6b)为其中环A为8元环的化合物(1)的原料。

在所述化学式中，R1、R2和R4如分别上所定义。
可如流程1所示通过利用大体积保护基例如叔丁基二苯基甲硅烷基保护其伯羟基然后将其仲羟基转换为离去基团LG2(例如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)将二醇衍生物(6b)转换为化合物(5)，然后可通过使所述化合物进行环化反应将化合物(5)转换为其中环A为8元环的化合物(4)。
例如可由二醇衍生物(6c)制备其中环A为6或7元环的通式(1)化合物。可依据流程9制备二醇衍生物(6c)。
流程9
在各式中，R1、R2和R4如分别上所定义。
可通过在溶剂中用烯丙基溴和铟粉末处理醛衍生物(11)获得化合物(17)。也可通过使用醛衍生物(11)和烯丙基溴化镁的Grignard反应获得烯烃衍生物(17)。可通过上述1，2-二羟基化烯烃衍生物(17)获得三醇衍生物(16)。可通过在溶剂中用2，2-二甲氧基丙烷和催化量酸处理或在丙酮中用酸催化剂处理将三醇衍生物(16)转换为缩醛衍生物(15)。酸催化剂的实例包括对甲苯磺酸。可利用与如上所述流程8中由化合物(10)向化合物(7)的转换相同的三步处理，通过化合物(14)和化合物(13)将缩醛衍生物(15)转换为缩醛衍生物(12)。可通过在醇中用催化量酸处理缩醛衍生物(12)获得二醇衍生物(6c)。
可通过与上述将二醇衍生物(6a)转换为其中环A为7或8元环的化合物(4)的方法相同的方法将二醇衍生物(6c)转换为其中环A为6或7元环的化合物(4)。
可通过依据流程10所示方法进一步转换二醇衍生物(6c)获得醇衍生物(6d)。当流程1中的化合物(1)的环A为6元环时，可将醇衍生物(6d)用作起始化合物(6)。
流程10
在各式中，R1、R2、R3和R4分别如上所定义。
可通过用高碘酸钠氧化二醇衍生物(6c)获得醛衍生物(18)。可通过醛衍生物(18)与各种亲核试剂在溶剂中反应获得醇衍生物(6d)。可使用氰化三甲基硅烷、各种Grignard试剂，有机锂试剂或有机锌试剂等亲核试剂。该反应可获得醇衍生物(6d)，其中取代基R3为氰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基等。
可通过用二醇衍生物(6a)或二醇衍生物(6b)代替二醇衍生物(6c)进行流程9所示相同反应分别获得醇衍生物(6e)或醇衍生物(6f)。当流程1中的化合物(1)的环A为7元环时，可将醇衍生物(6e)用作起始化合物(6)。当流程1中的化合物(1)的环A为8元环时，可将醇衍生物(8f)用作起始化合物(6)。

在各式中，R1、R2、R3和R4分别如上所定义。
可通过本领域技术人员常用的ATP酶测试考查HSP90的ATP酶活性。例如，如下文测试实施例2所述，可利用重组HSP90蛋白质和ATP在存在受试化合物或不存在受试化合物情况下检测HSP90的ATP酶活性。或者，在ATP酶测试中，例如合适的是可采用分析生物化学(Analytical Biochemistry)327，176-183(2004)或自然(Nature)425，407-410(2003)所述方法。
可通过本领域技术人员常用的RNA印迹法、蛋白质印迹法或ELISA等考查HSP90表达的抑制。例如，从在存在或不存在受试化合物情况下培养的细胞回收mRNA以进行RNA印迹。当从在存在受试化合物情况下培养的细胞回收的mRNA中HSP90mRNA的量相对于从在不存在受试化合物情况下培养的细胞回收的mRNA中HSP90mRNA的量减少时，认为受试化合物是抑制HSP90表达的化合物。或者，例如合适的是可利用Cancer.Res.65，6401-6408(2005)所述方法进行蛋白质印迹考查HSP90蛋白质的量。
例如，可通过本领域技术人员常用的免疫沉淀反应和蛋白质印迹法考查HSP90与客户蛋白结合的抑制。在免疫沉淀反应和蛋白质印迹法中，例如合适的是可实施J.Biol.Chem.277，10346-10353(2002)所述方法。
例如，可通过本领域技术人员常用的免疫沉淀反应和蛋白质印迹法考查抑制HSP90与共伴侣蛋白或亲免素结合的化合物。例如合适的是可在存在受试化合物或不存在受试化合物情况下通过采用自然(Nature)425，407-410(2003)所述方法考查HSP90与共伴侣蛋白或亲免素的结合。
例如，可通过测试标记的ATP与HSP90的结合考查HSP90与ATP结合的抑制。例如合适的是可在存在受试化合物或不存在受试化合物情况下通过实施J.Biol.Chem.272，18608-18613(1997)所述方法考查HSP90与标记的ATP的结合。
例如，可通过使用二-ANS(1，1′-二(4-苯胺基-5-萘磺酸))的构象测试考查HSP90构象变化的抑制。在构象测试中，例如合适的是可实施J.Med.Chem.47，3865-3873(2004)所述方法。
例如本发明化合物可用于治疗各种癌症，例如肺癌、胃肠癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、头颈癌、血癌、肾癌和睾丸瘤。
可以用于静脉注射、肌肉注射和皮下注射等的各种注射剂或通过各种方法例如口服给药和经皮给药给予包含本发明化合物的药物组合物。在这些给药方法中，优选使用水溶液剂型的静脉给药和口服给药。可通过与药学可接受的酸形成酸加合物或形成碱金属例如钠的盐制备水溶液剂型。在口服给药情况下，水溶液剂型可为游离形式或盐形式。
可依据给药方法选择和通过常用的制备各种剂型的方法制备合适的剂型。本发明抗癌药剂型中口服剂型的实例包括片剂、粉末、颗粒、胶囊、溶液、糖浆、酏剂以及油性或水性悬浮液。当剂型为注射剂时，也可在所述剂型中使用稳定剂、防腐剂或增溶剂等。可通过将可包含此类辅剂等的溶液保存在容器然后通过冻干等将其转换为固体剂型以提供使用前制备的剂型的所述注射剂。一个容器中可保存一个剂量，或一个容器可保存多个剂量。
固体剂型的实例包括片剂、胶囊、颗粒、丸剂、锭剂和散剂。这些固体剂型可包含药学可接受的添加剂和本发明化合物。添加剂的实例包括填充剂、膨胀剂、粘合剂、崩散剂、增溶剂、润湿剂和滑润剂。可根据需要选择性地混合这些添加剂以提供剂型。
液体剂型的实例包括溶液、酏剂、糖浆、悬浮液和乳浊液。这些液体剂型可包含药学可接受的添加剂和本发明化合物。添加剂的实例包括悬浮剂和乳化剂。可根据需要选择性地混合这些添加剂以提供剂型。
本发明化合物可用于治疗哺乳动物(尤其是人体)癌症。可基于医生根据疾病的位置和病人的身高、体重、性别或病历的判断对剂量和给药间隔时间进行适当选择。当给予人体本发明化合物时，每天剂量为约0.01mg/kg体重-100mg/kg体重，优选约0.05mg/kg体重-50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg体重-10mg/kg体重。当给予人体所述化合物时，优选以每天1个剂量或每天2-4个单独的剂量给予所述化合物，同时，优选以合适的间隔时间重复给药。基于医生的判断，如果需要每日剂量可超过上述剂量。
参考下述实施例对本发明进行具体描述；然而，本发明并不局限于此，同时，无论如何都不应将这些实施例认为是限定性的。本文没有具体描述的试剂、溶剂和原料可轻易地来自商业来源。
实施例 (实施例1) {2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 1)1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-3-丁烯-1-醇
向由2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(63.83g)和N，N-二甲基甲酰胺(500mL)组成的混合物加入铟粉末(45.81g)。然后，冰浴冷却下在10℃内部温度加入碘化钠(99.66g)。向所得混合物加入烯丙基溴(67.5mL)，20分钟加完。确认一度升高的内部温度降低后，移除冰浴，搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物至约200mL。然后，向残留物加入乙酸乙酯(1.5L)和饱和碳酸氢钠溶液(1L)，接着搅拌。使混合物滤过Celite，分离滤液。然后，依次用水和盐水洗涤有机层。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液至约150mL。向所得残留物加入己烷，接着搅拌。然后，过滤收集固体得标题化合物(57.24g，74％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46(1H，d)，2.66(1H，ddd)，2.82(1H，ddd)，5.13(1H，d)，5.16(1H，d)，5.27(1H，dd)，5.33(2H，br.s)，5.75-5.85(1H，m)。
2)1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)乙-1-醇
室温搅拌由上述1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-3-丁-1-醇(57.24g)、N-甲基吗啉-N-氧化物(147.6g)、四氢呋喃(500mL)、丙酮(500mL)、水(500mL)和四氧化锇(62mg)组成的混合物2天。确认原料消失后，加入饱和硫代硫酸钠溶液(1L)，减压浓缩反应混合物至约1.5L。用氯化钠饱和残留物，接着用四氢呋喃萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液以蒸发溶剂。向所得残留物加入N，N-二甲基甲酰胺(500mL)、2，2-二甲氧基丙烷(210mL)和对甲苯磺酸一水合物(18.61g)，室温搅拌混合物14小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(1L)和水(1L)，接着用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液至约100mL。向残留物加入己烷，接着搅拌。过滤收集沉淀的晶体得标题化合物(53.88g，77％)固体。
3)1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)乙-1-酮
冰浴冷却下向由上述1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)乙-1-醇(2.32g)和二甲亚砜(30mL)组成的混合物加入三乙胺(5.25mL)和三氧化硫-吡啶络合物(2.45g)。移除冰浴，搅拌混合物2小时。向反应混合物滴加0.5N盐酸溶液(300mL)，接着用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，然后无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物粗产品(2.08g，90％)固体。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
ESI-MS m/z270(M+H)+。
4)[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-肼盐酸盐
冰浴冷却下向肼一水合物(360mL)和甲醇(3.3L)的混合物加入2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶(125.95g)，搅拌混合物30分钟。然后，移除冰浴，60℃加热搅拌混合物2.5小时。冷却至室温后，向反应混合物加入水(1.5L)，减压蒸发约3.5L溶剂。向所得浓缩残留物加入2N氢氧化钠溶液(1L)和氯化钠(300g)，接着用二氯甲烷萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在二氯甲烷(1.5L)中。冰浴冷却下加入4N的盐酸的二氧六环溶液(550mL)，然后-2℃搅拌混合物13小时。过滤收集沉淀的固体，依次用二氯甲烷、异丙醚和二氯甲烷洗涤，然后干燥得标题化合物(112.6g，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.38(3H，s)，3.98(2H，s)，4.41(2H，s)，8.57(1H，s)。
5)4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
冰浴冷却下向由上述1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)乙-1-酮3)(1.68g)、上述[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-肼盐酸盐4)(2.87g)和无水二氯甲烷(60mL)组成的混合物加入三乙胺(3.44mL)的无水二氯甲烷溶液，20分钟加完。移除冰浴，接着搅拌2小时。然后，利用氯仿和水分离反应混合物。用水洗涤有机层，然后无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-氯仿)纯化所得残留物得标题化合物(1.79g，75％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.41(3H，s)，2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，3.10(1H，dd)，3.44(1H，dd)，3.71-3.74(1H，m)，3.74(3H，s)，4.02(1H，dd)，4.55-4.60(1H，m)，5.21(2H，br.s)，5.47(2H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z433(M+H)+。
6){4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
向由上述6)的{4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(1.29g)和无水四氢呋喃(50mL)组成的混合物加入4-二甲基吡啶(36mg)和二碳酸二叔丁酯(3.90g)，室温搅拌混合物12小时。过滤反应混合物，然后减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(1.63g，86％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.38(3H，s)，1.42(18H，s)，2.20(3H，s)，2.26(3H，s)，3.27(1H，dd)，3.53(1H，dd)，3.74(3H，s)，3.76(1H，dd)，4.04(1H，dd)，4.57-4.64(1H，m)，5.65(1H，dd)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z633(M+H)+。
7){4-氯-3-(2，3-二羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
向上述6)的{4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(12.52g)的甲醇(250mL)溶液加入对甲苯磺酸一水合物(3.76g)，室温搅拌混合物7小时。将反应混合物倒入盐水中，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(9.64g，82％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(18H，s)，2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，2.77-2.80(1H，m)，3.31-3.33(2H，m)，3.51-3.54(1H，m)，3.64-3.67(1H，m)，3.74(3H，s)3.76-3.79(1H，m)4.24-4.30(1H，m)5.66(2H，s)，8.03(1H，s)。
ESI-MSm/z593(M+H)+。
8){4-氯-3-(2-羟乙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由上述6)的{4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(154mg)、四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)组成的混合物加入高碘酸钠(278mg)。移除冰浴，搅拌混合物1小时。利用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)和乙酸乙酯(40mL)分离反应混合物。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入甲醇(4mL)。冰浴冷却下分批加入硼氢化钠(25mg)，搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后依次用0.1N盐酸溶液和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物粗产品(129mg，88％)油状物。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(18H，s)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.36(2H，t)，3.75(3H，s)，4.07(2H，t)，5.66(2H，s)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z563(M+H)+。
9)4-甲苯磺酸2-{6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}乙基酯
冰浴冷却下向由上述6)的{4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(64mg)和无水二氯甲烷(1mL)组成的混合物加入三乙胺(0.048mL)、对甲苯磺酰氯(43mg)和4-二甲基氨基吡啶(0.7mg)。移除冰浴，搅拌混合物12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并依次用水和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(74mg，91％)无定形物。
ESI-MS m/z717(M+H)+。
10){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却由上述6)的{4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(74mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和硫代乙酸钾(19mg)组成的混合物2小时。然后，移除冰浴，搅拌混合物1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并依次用水和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物粗产品(59mg)油状物。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
ESI-MS m/z543(M+H)+。
(实施例2) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
冰浴冷却下向由实施例1步骤10)的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(59mg)和二氯甲烷(2mL)组成的混合物加入三氟乙酸(0.5mL)。然后，移除冰浴，搅拌混合物2小时。减压浓缩反应溶液。然后，将所得残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(26mg，85％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.12(2H，t)，3.43(2H，t)，3.74(3H，s)，5.22(2H，br.s)，5.44(2H，s)，8.21(1H，s)。
ESI-MSm/z343(M+H)+。
(实施例3) {7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 1){4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由实施例1步骤7)所示的{4-氯-3-(2，3-二羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(1.34g)、四氢呋喃(15mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)组成的混合物分批加入高碘酸钠(1.95g)。移除冰浴，搅拌混合物1小时。向反应混合物加入乙酸乙酯(40mL)，接着过滤。分离滤液，依次用水和盐水洗涤有机层。无水硫酸镁干燥有机层，然后过滤。减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物粗产品(1.32g，104％)无定形物。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.75(3H，s)，4.21(1H，d)，5.70(2H，s)，8.12(1H，s)，9.90(1H，t)。
2){4-氯-3-(2-氰基-2-羟乙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由上述{4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(796mg)和二氯甲烷(10mL)组成的混合物加入氰化三甲硅烷(0.219mL)和三乙胺(0.198mL)。然后，移除冰浴，搅拌混合物16小时。向反应混合物加入氯仿(80mL)和0.5N盐酸溶液(100mL)，接着分离。无水硫酸镁干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在乙腈(20mL)中。加入1N盐酸溶液(10mL)，室温搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(80mL)，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物粗产品(788mg，94％)。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
ESI-MS m/z588(M+H)+。
3)4-甲苯磺酸2-{6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-1-氰基乙基酯
向由上述粗{4-氯-3-(2-氰基-2-羟乙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(788mg)和无水二氯甲烷(12mL)组成的混合物加入对甲苯磺酰氯(511mg)，接着滴加入三乙胺(0.56mL)。然后，加入4-二甲基氨基吡啶(16mg)，室温搅拌混合物3小时。用氯仿稀释反应混合物，用水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(450mg，45％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，2.44(3H，s)，3.68-3.80(5H，m)，5.51(1H，dd)，5.60(2H，d)，5.65(1H，d)，7.28(2H，d)，7.67(2H，d)，8.09(1H，s)。
ESI-MSm/z742(M+H)+。
4){7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由上述4-甲苯磺酸2-{6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-1-氰基乙基酯(450mg)和无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)组成的混合物加入硫氢化钠一水合物(58mg)。然后，移除冰浴，搅拌混合物1小时。向反应混合物加入碳酸钾(84mg)，接着继续搅拌30分钟。向反应混合物加入水(100mL)，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(277mg，81％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.55(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.74(3H，s)，4.58(1H，dd)，5.66(2H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z568(M+H)+。
(实施例4) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-腈
向由实施例3步骤4)的{7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和二氯甲烷(1mL)组成的混合物加入三氟乙酸(0.25mL)。然后，移除冰浴，搅拌混合物1小时。确认原料消失后，减压浓缩反应混合物。向所得残留物加入饱和碳酸氢钠溶液。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤。干燥所得固体得标题化合物(13.8mg，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，3.35(2H，dd)，3.47(1H，dd)，3.72(3H，s)，5.34(1H，t)，5.37(2H，s)，7.16(2H，s)，8.09(1H，s)。
ESI-MSm/z368(M+H)+。
(实施例5) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺 1){4-氯-3-(2-羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
干冰-丙酮浴冷却下向实施例3步骤1)的{4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(120mg)和无水四氢呋喃(1mL)的混合物滴加3N的甲基溴化镁的乙醚溶液(0.15mL)，然后搅拌混合物1小时。向反应混合物滴加饱和氯化铵溶液(1mL)，然后移除干冰-丙酮浴。利用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)分离反应混合物。然后，用盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(52mg，42％)油状物。
ESI-MS m/z577(M+H)+。
2)4-甲苯磺酸2-{6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-1-甲基乙基酯
利用上述{4-氯-3-(2-羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(52mg)和对甲苯磺酰氯(86mg)，通过与实施例3步骤3)相同的方法获得标题化合物粗产品(29mg，44％)油状物。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
ESI-MS m/z731(M+H)+。
3)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
冰浴冷却下向上述4-甲苯磺酸2-{6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-1-甲基乙基酯(29mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物加入硫氢化钠一水合物(3.8mg)，搅拌混合物20分钟。然后，加入碳酸钾(8.2mg)，移除冰浴，接着搅拌10小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后依次用水和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在二氯甲烷(2mL)中。然后，加入三氟乙酸(0.5mL)，搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物。然后，将所得残留物溶解在氯仿中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(8.9mg，63％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，d)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.84(1H，dd)，3.20(1H，dd)，3.74(3H，s)，3.84-3.93(1H，m)，5.26(2H，br.s)，5.44(2H，s)，8.21(1H，s)。
ESI-MSm/z357(M+H)+。
(实施例6) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-丙-1-炔-1-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺 1)甲磺酸1-({6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}甲基)丁-2-炔-1-基酯
干冰-丙酮浴冷却下向实施例3步骤1)的{4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(120mg)和无水四氢呋喃的混合物滴加0.5N的1-丙炔基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.60mL)，然后搅拌混合物1小时。向反应混合物滴加饱和氯化铵溶液(1mL)，然后移除干冰-丙酮浴。利用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)分离反应混合物。然后，用盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液，将所得残留物溶解在二氯甲烷(6mL)中。冰浴冷却下加入甲磺酰氯(46μL)，然后滴加三乙胺(96μL)的二氯甲烷溶液。移除冰浴，搅拌混合物3小时。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用水和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(46mg，35％)油状物。
ESI-MS m/z679(M+H)+。
2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-丙-1-炔-1-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用上述甲磺酸1-({6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}甲基)丁-2-炔-1-基酯(46mg)和硫氢化钠一水合物(6.5mg)，通过与实施例5步骤3)相同的方法获得标题化合物(7.2mg，28％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85(3H，d)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，3.16(1H，dd)，3.36(1H，dd)，3.75(3H，s)，4.48-4.53(1H，m)，5.44(2H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z381(M+H)+。
(实施例7) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
室温搅拌由实施例3步骤4)的{7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和浓盐酸(1mL)组成的混合物1.5小时。用水稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤收集沉淀，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。然后，干燥所得固体得标题化合物(18.5mg，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.21(3H，s)，3.09(1H，dd)，3.26(1H，dd)，3.71(3H，s)，4.56(1H，dd)，5.32(2H，s)，6.94(2H，s)，7.42(1H，s)，7.75(1H，s)，8.08(1H，s)。
ESI-MSm/z386(M+H)+。
(实施例8) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸
室温搅拌由实施例3步骤4)的{7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(210mg)和浓盐酸(6mL)组成的混合物3天。减压浓缩反应混合物，蒸发溶剂。向残留物加入乙醚，弄碎固体，接着过滤收集得标题化合物盐酸盐(171mg)。反相液相层析纯化所得盐酸盐粗产品(42mg)得标题化合物(6.1mg，17％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.21(3H，s)，3.13(1H，dd)，3.26(2H，dd)，3.71(3H，s)，4.71-4.80(1H，m)，5.32(2H，s)，6.94(2H，s)，8.08(1H，s)。
ESI-MSm/z387(M+H)+。
(实施例9) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
室温搅拌由实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸盐酸盐(42mg)、甲胺盐酸盐(13mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(14mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35mg)、二异丙基乙基胺(79μL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)组成的混合物48小时。向反应混合物加入0.5N氢氧化钠溶液，过滤收集固体。将过滤收集的固体溶解在氯仿-甲醇混合溶剂中，接着硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化得标题化合物(17.9mg，49％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.78(3H，d)，3.25(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.75(3H，s)，4.33(1H，dd)，5.38-5.46(3H，m)，6.94(1H，d)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z400(M+H)+。
(实施例10) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-乙基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸盐酸盐(42mg)和乙胺盐酸盐(16mg)，通过与实施例9相同的方法获得标题化合物(16.0mg，42％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.15-3.35(2H，m)，3.69(2H，dd)，3.74(3H，s)，4.29(1H，dd)，5.38-5.46(5H，m)，6.60(1H，br.s)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z414(M+H)+。
(实施例11) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N，N-二甲基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸盐酸盐(42mg)和二甲胺盐酸盐(16mg)，通过与实施例9相同的方法获得标题化合物(5.9mg，16％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，3.03(3H，s)，3.17(3H，s)，3.23(1H，dd)，3.48(1H，dd)，3.74(3H，s)，4.73(1H，dd)，5.26(2H，s)，5.45(2H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z414(M+H)+。
(实施例12) 4-氨基-N-环丙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
室温搅拌由实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(80mg)、环丙胺(0.029mL)、1-羟基苯并三唑一水合物(32mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(80mg)和无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)组成的混合物16小时。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释所得残留物，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。NH硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(30mg，34％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.49(2H，m)，0.74-0.76(2H，m)，2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.65-2.67(1H，m)，3.24(1H，dd)，3.70(1H，dd)，3.75(3H，s)，4.24(1H，dd)，5.24(2H，s)，5.43(2H，s)，6.60(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+。
(实施例13) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-丙-2-炔-1-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(80mg)和丙炔胺(29μL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(30mg，34％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.21-2.22(4H，m)，2.29(3H，s)，3.26(1H，dd)，3.76-3.79(4H，m)，3.86-3.91(1H，m)，4.08-4.13(1H，m)，4.30(1H，t)，5.24(2H，s)，5.43(2H，d)，6.74-6.76(1H，br.s)，8.19(1H，s) ESI-MSm/z424(M+H)+。
(实施例14) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-(2-苯基乙基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和2-苯基乙胺(33μL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(10mg，16％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，2.72(2H，dd)，3.23(1H，dd)，3.44-3.56(2H，m)，3.70-3.74(4H，m)，4.23-4.25(1H，m)，5.24(2H，s)，5.45-5.47(2H，m)，6.49-6.51(1H，m)，7.03(2H，d)，7.22-7.28(3H，m)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z490(M+H)+。
(实施例15) 7-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(40mg)和1-异丙基哌嗪(43μL)通过实施例12与相同的方法获得标题化合物(6mg，12％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(6H，d)，2.20(3H，s)，2.27(3H，s)，2.45-2.54(4H，m)，2.68-2.72(1H，m)，3.21(1H，dd)，3.44-3.51(3H，m)，3.71-3.73(4H，m)，3.83(1H，br.s)，4.68(1H，dd)，5.16(2H，s)，5.43(2H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z497(M+H)+。
(实施例16) 4-氨基-N-(2-氯乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
室温搅拌由实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(40mg)、2-氯乙胺盐酸盐(24mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(24mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg)、三乙胺(44μL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)组成的混合物16小时。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释所得残留物，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。无水硫酸镁干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。NH硅胶柱层析(二氯甲烷-乙酸乙酯)纯化所得残留物得标题化合物(10mg，22％)固体。
ESI-MS m/z448(M+H)+。
(实施例17) 4-氨基-N-(3-氯丙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(100mg)和2-氯丙胺盐酸盐(60mg)，通过与实施例16相同的方法获得标题化合物(60mg，50％)固体。
ESI-MS m/z448(M+H)+。
(实施例18) 4-氨基-N-[2-(异丁基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
回流加热由实施例16的4-氨基-N-(2-氯乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺(20mg)、异丁胺(0.8mL)和二氧六环(3mL)组成的混合物16小时，然后减压浓缩反应混合物。反相液相层析纯化所得残留物得标题化合物(6mg，28％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(6H，d)，1.64-1.65(1H，m)，2.19(3H，s)，2.27(3H，s)，2.32(2H，d)，2.65-2.67(2H，m)，3.23-3.28(3H，m)，3.62-3.69(4H，m)，4.30(1H，dd)，5.24-5.28(2H，m)，5.41(2H，d)，7.07(1H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z485(M+H)+。
(实施例19) 4-氨基-N-[3-(异丁基氨基)丙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例17的4-氨基-N-(3-氯丙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺(30mg)和异丁胺(2mL)按照与实施例18相同的方法进行反应和后处理，接着NH硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)纯化得标题化合物(20mg，62％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d)，1.63-1.70(3H，m)，2.20(3H，s)，2.27(3H，s)，2.35(2H，dd)，2.60-2.64(2H，m)，3.23-3.33(3H，m)，3.58(1H，dd)，3.72(3H，s)，4.26(1H，dd)，5.19(2H，s)，5.41(2H，s)，8.05(1H，br)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z499(M+H)+。
(实施例20) 4-氨基-N-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例17的4-氨基-N-(3-氯丙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺(30mg)和新戊胺(2.0mL)，通过与实施例19相同的方法获得标题化合物(10mg，29％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(9H，s)，1.63-1.70(2H，m)，2.20-2.21(4H，m)，2.27-2.28(4H，m)，2.64(2H，m)，3.25(1H，dd)，3.32-3.37(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.72(3H，s)，4.25(1H，dd)，5.17(2H，s)，5.41(2H，s)，7.88-7.90(1H，br)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z513(M+H)+。
(实施例21) {2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 1)1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)戊-4-烯-1-醇
在氮气气氛中向由镁屑(3.17g)和无水四氢呋喃(150mL)组成的混合物加入4-溴-1-丁烯(14.54mL)，1小时加完。确认内部温度升高后，冰浴冷却下在25-30℃内部温度搅拌混合物1小时以制备Grignard试剂。干冰-丙酮浴冷却下向由2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(5.00g)和无水四氢呋喃(100mL)组成的混合物加入Grignard试剂，3小时加完，接着搅拌1.5小时。向反应混合物加入水(100mL)，移除干冰-丙酮浴。向反应混合物加入饱和氯化铵溶液(200mL)。然后，加入乙酸乙酯(200mL)，分离出有机层。用乙酸乙酯萃取水层，然后用盐水洗涤合并的有机层。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物粗产品(5.06g，78％)固体。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
2)1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)戊-4-烯-1-酮
回流加热由上述粗1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)戊-4-烯-1-醇(5.06g)、1，2-二氯乙烷(300mL)和二氧化锰(20.15g)组成的混合物15小时。确认原料消失后，使反应溶液滤过Celite，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-氯仿)纯化所得残留物得标题化合物(1.22g，24.3％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.48(2H，dd)，2.94(2H，t)，5.01-5.06(1H，m)，5.10(1H，ddd)，5.41(2H，s)，5.93-5.80(1H，m)。
3)3-丁-3-烯-1-基-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
冰浴冷却下利用1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)戊-4-烯-1-酮(4.92g)和实施例1步骤4)的[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]肼盐酸盐(8.72g)，通过与实施例1步骤5)相同的方法获得标题化合物(4.40g，59％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15(3H，s)，2.19(3H，s)，2.35-2.42(2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.70(3H，s)，4.91-4.96(1H，m)，4.99-5.06(1H，m)，5.37(2H，s)，5.89-5.78(1H，m)，7.17(2H，S)，8.02(1H，s) 4){3-丁-3-烯-1-基-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
利用上述3-丁-3-烯-1-基-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(4.40g)和二碳酸二叔丁酯(15.46g)，通过与实施例1步骤6)相同的方法获得标题化合物(6.78g，100％)固体。
ESI-MS m/z573(M+H)+ 5){4-氯-3-(3，4-二羟基丁基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
向由上述3-(3-丁烯基)-6-二(叔丁氧羰基)氨基-4-氯-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(4.78g)、N-甲基吗啉-N-氧化物(5.04g)、四氢呋喃(60mL)、丙酮(60mL)和水(60mL)组成的混合物加入四氧化锇(21mg)，室温搅拌混合物5小时。向反应混合物加入乙酸乙酯(300mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(500mL)，接着继续搅拌30分钟。分离反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。然后，用盐水洗涤合并的有机层。无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤。减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物粗产品(4.60g，91％)固体。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(18H，s)，1.98(2H，dd)，2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，3.08(1H，d)，3.27(2H，t)，3.45-3.51(1H，m)，3.58-3.64(1H，m)，3.73-3.76(4H，m)，5.59-5.69(2H，m)，8.03(1H，s)。
6){4-氯-3-(3-羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下利用上述6-二(叔丁氧羰基)氨基-4-氯-3-(3，4-二羟基丁基)-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(225mg)和高碘酸钠(396mg)，通过与实施例1步骤8)相同的方法获得标题化合物(128mg，60％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(18H，s)，2.04-2.11(2H，m)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，3.23(2H，t)，3.70-3.73(2H，m)，3.74(3H，s)，5.65(2H，s)，8.04(1H，s)。
ESI-MSm/z577(M+H)+。
7){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由{4-氯-3-(3-羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(64mg)和无水二氯甲烷(3mL)组成的混合物加入三乙胺(0.12mL)、对甲苯磺酰氯(152mg)和4-二甲基氨基吡啶(1mg)。移除冰浴，搅拌混合物17小时。利用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)分离反应混合物，无水硫酸钠干燥有机层。过滤后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和硫代乙酸钾(25mg)，加热混合物至50℃并搅拌15分钟。确认反应完成后，利用水和乙酸乙酯分离反应混合物。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(34mg，55％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(18H，s)，2.21(3H，s)，2.26(3H，s)，2.46(2H，dt)，3.22-3.25(4H，m)，3.73(3H，s)，5.62(2H，s)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z557(M+H)+。
(实施例22) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
冰浴冷却下利用实施例21步骤7)的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(71mg)，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(28mg，62％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.37-2.43(2H，m)，3.11(2H，t)，3.18(2H，t)，3.74(3H，s)，5.16(2H，s)，5.46(2H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z357(M+H)+。
(实施例23) {7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 1){4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(3-氧代丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下利用实施例21步骤5)的{4-氯-3-(3，4-二羟基丁基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(4.60g)和高碘酸钠(1.95g)，通过与实施例3步骤1)相同的方法获得标题化合物粗产品(4.34g，100％)。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
2){4-氯-3-(3-氰基-3-羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下利用上述{4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(3-氧代丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(1.55g)和氰化三甲硅烷(0.416mL)，通过与实施例3步骤2)相同的方法获得包含标题化合物的粗产品(1.99g)。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
ESI-MS m/z602(M+H)+。
3)4-甲苯磺酸3-{6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-1-氰基丙基酯
利用上述粗{4-氯-3-(3-氰基-3-羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(1.99g)和对甲苯磺酰氯(945mg)，通过与实施例3步骤3)相同的方法获得标题化合物(2.32g，93％)固体。
ESI-MS m/z756(M+H)+。
4){7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下利用上述4-甲苯磺酸3-{6-[二(叔丁氧羰基)氨基]-4-氯-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基}-1-氰基丙基酯(2.32g)和硫氢化钠一水合物(273mg)，通过与实施例3步骤4)相同的方法获得标题化合物(1.49g，84％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.61-2.68(1H，m)，2.84-2.92(1H，m)，3.42-3.59(2H，m)，3.74(3H，s)，4.32(1H，d)，5.65(2H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z582(M+H)+。
(实施例24) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-腈
利用实施例23步骤4)的{7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(53mg)，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(21.6mg，81％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，2.51-2.61(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.76(3H，s)，4.25(1H，d)，5.34(2H，br.s)，5.48(2H，s)，8.22(1H，s)。
ESI-MSm/z382(M+H)+。
(实施例25) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-(1H-四唑-5-基)-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
将由实施例23的{7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸酯二叔丁步骤4)(53mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)、三乙胺盐酸盐(14.5m)和叠氮化钠(6.8mg)组成的混合物密封在管中，105℃浴温搅拌加热15小时。冷却至室温后，利用乙酸乙酯和0.1N氢氧化钠溶液分离反应溶液。利用0.1N盐酸溶液使水层呈酸性，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物2小时。减压浓缩反应溶液，硅胶薄层层析(氯仿-甲醇-少量水)纯化所得残留物得标题化合物(5.6mg，19％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，2.18(3H，s)，2.64-3.13(4H，m)，3.66(3H，s)，4.57-4.85(1H，m)，5.29(2H，s)，8.03(1H，s)。
ESI-MSm/z425(M+H)+。
(实施例26) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酰胺
室温搅拌由实施例23步骤4)的{7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(53mg)和浓盐酸(1mL)组成的混合物2小时。减压浓缩反应混合物，反相液相层析纯化残留物得标题化合物(9.7mg，35％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，2.21(3H，s)，2.96-3.00(2H，m)，3.71(3H，s)，4.18(1H，d)，5.32(1H，d)，5.37(1H，d)，6.76(2H，s)，7.32(1H，s)，7.73(1H，s)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z400(M+H)+。
(实施例27) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酸
室温搅拌由实施例23步骤4)的{7-氰基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(745mg)和浓盐酸(30mL)组成的混合物4天。确认原料消失后，减压浓缩反应混合物。用水稀释残留物，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。向混合物加入乙酸(4mL)，接着冰浴冷却30分钟。过滤收集沉淀，然后干燥得标题化合物(420mg，82％)固体。
ESI-MS m/z401(M+H)+。
(实施例28) 4-氨基-N-乙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酰胺
利用实施例27的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酸(32mg)和乙胺盐酸盐(14mg)，通过与实施例9相同的方法获得标题化合物(22.3g，68％)白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.64-2.71(2H，m)，3.02(1H，dt)，3.17(1H，dt)，3.24-3.33(2H，m)，3.75(3H，s)，4.05(1H，t)，5.42(3H，s)，7.11-7.20(1H，m)，8.12(1H，s)。
ESI-MSm/z428(M+H)+。
(实施例29) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N，N-二甲基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酰胺
利用实施例27的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酸(32mg)和二甲胺盐酸盐(14mg)，通过与实施例9相同的方法获得标题化合物(22.6mg，66％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.51-2.63(1H，m)，2.77-2.85(1H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.02(3H，s)，3.16(3H，s)，3.23-3.31(1H，m)，3.74(3H，s)，4.39(1H，d)，5.27(9H，br.s)，5.43(1H，d)，5.49(1H，d)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z428(M+H)+。
(实施例30) 4-氨基-N-异丙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酰胺
利用实施例27的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酸(32mg)和异丙胺(0.014mL)，通过与实施例9相同的方法获得标题化合物(27.1mg，77％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d)，1.16(3H，d)，2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.58-2.78(2H，m)，2.96-3.08(1H，m)，3.12-3.23(1H，m)，3.76(3H，s)，3.98-4.09(2H，m)，5.42(2H，s)，6.95(1H，d)，8.12(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H)+。
(实施例31) 4-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酰胺
利用实施例27的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-7-甲酸(32mg)和N，N-二乙基乙二胺(18ul)，通过与实施例9相同的方法获得标题化合物(20.0mg，49％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.41(3H，s)，2.50(3H，s)，2.70-2.82(2H，m)，2.94(6H，s)，3.04-3.40(6H，m)，3.56-3.75(2H，m)，4.14(3H，s)，4.75(2H，d)，5.72(2H，s)，8.55(1H，s)。
ESI-MSm/z471(M+H)+。
(实施例32) {8-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由实施例1酯步骤7)的{4-氯-3-(2，3-二羟丙基)-1-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁(510mg)、2，4，6-三甲基吡啶(1.15mL)和无水二氯甲烷(17mL)组成的混合物滴加甲磺酰氯(73μL)的无水二氯甲烷溶液，然后搅拌混合物15小时。向反应混合物加入0.5N盐酸，接着用氯仿萃取。用水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。冰浴冷却下加入硫氢化钠一水合物(76mg)，接着搅拌20分钟。向反应混合物加入碳酸钾(142mg)，移除冰浴。搅拌混合物1小时，然后加热至50℃并继续加热搅拌2小时。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(453mg，92％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，3.29-3.41(2H，m)，3.42-3.56(2H，m)，3.73(3H，s)，4.55-4.64(1H，m)，5.60(1H，d)，5.64(1H，d)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z573(M+H)+。
(实施例33) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-醇
室温搅拌由实施例32的{8-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)、二氯甲烷(1mL)、4N的盐酸的二氧六环溶液(0.5mL)和甲醇(0.5mL)组成的混合物2天。减压浓缩反应混合物，反相液相层析纯化所得残留物得标题化合物(12.5mg，48％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，3.19-3.45(4H，m)，3.74(3H，s)，4.49-4.50(1H，m)，5.33(2H，br.s)，5.44(2H，s)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z373(M+H)+。
(实施例34) 8-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
向实施例32的{8-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物加入氢化钠(6.7mg)，然后室温搅拌混合物1小时。向反应混合物加入碘甲烷(6.5μL)，接着搅拌1.5小时。然后，加入水(20mL)。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，反相液相层析纯化所得残留物得标题化合物(4.8mg，18％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.98(3H，s)，3.18-3.25(2H，m)，3.32(1H，dd)，3.38-3.45(1H，m)，3.75(3H，s)，4.48(1H，dt)，5.44(1H，d)，5.50(1H，d)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z387(M+H)+。
(实施例35) 甲磺酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯
冰浴冷却下向由实施例32的{8-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(240mg)、无水二氯甲烷(6mL)和三乙胺(88μL)组成的混合物滴加甲磺酰氯(39μL)。移除冰浴，搅拌混合物两小时。确认原料消失后，用氯仿稀释和用水洗涤反应混合物。无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，减压浓缩滤液。向残留物加入二氯甲烷和己烷，过滤收集沉淀的固体得标题化合物(253mg，93％)。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
ESI-MS m/z651(M+H)+。
(实施例36) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
70℃加热搅拌由实施例35的甲磺酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯(65mg)、无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸钾(14mg)组成的混合物6小时。冷却反应混合物，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌混合物1小时。确认原料消失后，减压浓缩反应混合物。向残留物加入饱和碳酸氢钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后硫酸钠干燥，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(12.9mg，36％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.72(2H，d)，3.75(3H，s)，5.51(2H，s)，6.30(1H，dt)，6.81(1H，d)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z355(M+H)+。
(实施例37) 甲基氨基甲酸4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯
冰浴冷却下搅拌由实施例32的{8-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)、无水二氯甲烷(1mL)、吡啶(11μL)和三光气(8.7mg)组成的混合物3小时。向反应混合物加入2N的甲胺的四氢呋喃溶液(0.6mL)。然后，移除冰浴，搅拌混合物17小时。确认原料消失后，用氯仿稀释和用水洗涤反应混合物。用氯仿萃取水层，然后无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物15小时。减压浓缩反应混合物，反相液相层析纯化所得残留物得标题化合物(6.6mg，22％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，2.78(3H，d)，3.27-3.40(3H，m)，3.55(1H，dd)，3.75(3H，s)，4.97-5.02(1H，m)，5.19(2H，br.s)，5.42(1H，d)，5.47(1H，d)，8.08(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z430(M+H)+。
(实施例38) 乙基氨基甲酸4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯
冰浴冷却下利用实施例32的{8-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(60mg)、三光气(13mg)和2N的乙胺的四氢呋喃溶液(0.25mL)，通过与实施例37相同的方法获得标题化合物(18.5mg，40％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，3.16-3.24(2H，m)，3.28-3.37(3H，m)，3.54(1H，dd)，3.75(3H，s)，5.09-5.15(1H，m)，5.25-5.52(4H，m)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z444(M+H)+。
(实施例39) 乙酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯
在氮气气氛中室温搅拌由实施例32的{8-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(778mg)、二甲亚砜(10mL)和乙酸酐(1mL)组成的混合物12小时。确认原料消失后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用水和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(507mg，61％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(18H，s)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，2.27(3H，s)，3.74(3H，s)，3.90(2H，s)，5.67(2H，s)，6.70(1H，s)，8.14(1H，s)。
ESI-MSm/z613(M+H)+。
(实施例40) {2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下搅拌实施例39的乙酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯(507mg)、甲醇(12mL)和碳酸钾(57mg)的混合物30分钟。确认原料消失后，向反应混合物加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(430mg，91％)油状物。
ESI-MS m/z571(M+H)+。
(实施例41) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，9-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8(7H)-酮
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(43mg)，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(21.7mg，75％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.75(3H，s)，3.80(2H，s)，4.12-4.13(1H，m)，4.12(1H，s)，5.24(1H，br.s)，5.48(2H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z371(M+H)+。
(实施例42) {8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
室温搅拌由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(170mg)、二氯乙烷(2mL)、乙酸(0.034mL)和2，4-二甲氧基苄胺(0.073mL)组成的混合物10分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(126mg)，搅拌混合物2小时。向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(63mg)，接着继续搅拌1小时。向反应混合物滴加甲醇(3滴)，然后利用氯仿和0.5N氢氧化钠溶液分离混合物。用氯仿萃取水层，然后用盐水洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(甲醇-氯仿)纯化所得残留物得标题化合物(108mg，50％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(18H，s)，2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，3.19-3.36(4H，m)，3.43-3.48(1H，m)，3.72(3H，s)，3.78(6H，s)，5.60(2H，s)，6.41-6.44(2H，m)，7.12(1H，d)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z722(M+H)+。
(实施例43) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酰胺
冰浴冷却下向由实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(36mg)、吡啶(40μL)和无水二氯甲烷(0.7mL)组成的混合物滴加乙酰氯(18μL)。移除冰浴，搅拌混合物3小时。用氯仿稀释反应混合物，然后用0.2N盐酸溶液洗涤。无水硫酸钠干燥有机层。过滤后，减压浓缩滤液，向所得残留物加入二氯甲烷(1mL)和1，3-二甲氧基苯(12μL)。然后，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物。将所得残留物溶解在氯仿中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(15.6mg，76％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96(3H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，3.19(1H，dd)，3.38(1H，dd)，3.43-3.51(2H，m)，3.75(3H，s)，4.76-4.84(1H，m)，5.21(2H，br.s)，5.40(1H，d)，5.45(1H，d)，6.37(1H，d)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z414(M+H)+。
(实施例44) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酰胺
利用实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(36mg)和丙酰氯(0.022mL)，通过与实施例43相同的方法获得标题化合物(14.6mg，68％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t)，2.20(2H，dd)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.21(1H，dd)，3.36(1H，dd)，3.44(1H，d)，3.57(1H，dd)，3.77(3H，s)，4.75-4.81(1H，m)，5.18(1H，d)，5.39(1H，d)，5.53(1H，d)，6.89(1H，d)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z428(M+H)+。
(实施例45) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}环丙烷甲酰胺
利用实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(36mg)和环丙烷甲酰氯(22μL)，通过与实施例43相同的方法获得标题化合物(12mg，55％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71-0.76(2H，m)，0.93-0.97(2H，m)，1.50-1.58(1H，m)，2.23(3H，s)，2.32(3H，s)，3.30-3.49(2H，m)，3.60(1H，dd)，3.79(3H，s)，4.69-4.76(1H，m)，5.36(1H，d)，5.58(1H，d)，7.84(1H，d)，7.99(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+。
(实施例46) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-甲基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺盐酸盐
向由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(28mg)、二氯乙烷(0.5mL)、2N的甲胺的四氢呋喃溶液(0.1mL)和乙酸(6μL)组成的混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(16mg)，室温搅拌混合物17小时。向反应混合物滴加甲醇(三滴)，然后加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，反相液相层析纯化所得残留物。向所得固体加入4N的盐酸的二氧六环溶液(20μL)。加入甲醇和乙醚，过滤收集沉淀的固体得标题化合物(5.7g，28％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，2.68(3H，s)，3.27(1H，dd)，3.39(1H，dd)，3.51-3.54(2H，m)，3.79(3H，s)，5.46(2H，s)，8.04(1H，s)。
ESI-MSm/z386(M+H)+。
(实施例47) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8，N8-二甲基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺盐酸盐
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(28mg)和2N的二甲胺的四氢呋喃溶液(0.1mL)，通过与实施例46相同的方法获得标题化合物(11.9mg，56％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.63(6H，s)，3.42(1H，d)，3.49(1H，dd)，3.63-3.69(1H，m)，3.78(3H，s)，5.45(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z400(M+H)+。
(实施例48) N8-乙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺盐酸盐
利用实施例40的4-二(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁(28mg)和2N的乙胺的四氢呋喃溶液(0.1mL)，通过与实施例46相同的方法获得标题化合物(2.4mg，11％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ1.21(3H，t)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，2.81-3.00(2H，m)，3.16(1H，dd)，3.38-3.48(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78(3H，s)，5.45(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z400(M+H)+。
(实施例49) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-吡咯烷-1-基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺盐酸盐
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(28mg)和吡咯烷(8.2μL)，通过与实施例44相同的方法获得标题化合物(12.1mg，53％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ1.91-1.98(4H，m)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，2.96-3.04(2H，m)，3.12-3.21(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，3.48(1H，dd)，3.56-3.64(2H，m)，3.78(3H，s)，5.43(1H，d)，5.47(1H，d)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+。
(实施例50) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-吗啉-4-基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(28mg)和吗啉(8.6μL)，通过与实施例46相同的方法获得标题化合物(11.2mg，48％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.53-2.59(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，3.14-3.24(4H，m)，3.34-3.37(2H，m)，3.64-3.69(4H，m)，3.77(3H，s)，5.43(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H)+。
(实施例51) N8-环丙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺盐酸盐
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(28mg)和吡咯烷(6.8μL)，通过与实施例46相同的方法获得标题化合物(5.5mg，22％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，2.53-2.59(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，3.14-3.24(4H，m)，3.34-3.37(2H，m)，3.64-3.69(4H，m)，3.77(3H，s)，5.43(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z412(M+H)+。
(实施例52) 2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2′，9′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，8′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-胺
向由实施例41的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，9-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8(7H)-酮(16mg)、乙二醇(24μL)和甲苯(0.5mL)组成的混合物加入对甲苯磺酸一水合物(16mg)，然后回流加热混合物18小时。冷却至室温后，向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，接着用氯仿萃取。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(8.6mg，48％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，3.38(2H，s)，3.39(2H，s)，3.74(3H，s)，4.06-4.09(4H，m)，5.11(2H，s)，5.44(2H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z415(M+H)+ (实施例53) 2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2′，9′-二氢螺[1，3-二氧六环-2，8′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-胺
利用实施例41的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，9-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8(7H)-酮(16mg)和1，3-丙二醇(31μL)，通过与实施例52相同的方法获得标题化合物(5.1mg，28％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.70(1H，m)，1.85-1.96(1H，m)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，3.44(2H，s)，3.55(2H，s)，3.74(3H，s)，3.96-4.02(4H，m)，5.06(2H，s)，5.44(2H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z429(M+H)+ (实施例54) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-8-氧杂-6-硫杂-1，2，3，5，9-五氮杂苯并[cd]环戊二烯并[h]薁-4-胺
80℃加热搅拌由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)、二甲基甲酰胺缩二甲醇(56μL)和甲苯(0.5mL)组成的混合物1小时。确认原料消失后，减压浓缩反应溶液。向所得残留物加入乙醇(0.5mL)和盐酸羟胺(9mg)，80℃加热搅拌混合物4小时。减压浓缩反应溶液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物2小时。减压浓缩反应溶液。然后，将残留物溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤，减压浓缩滤液。反相液相层析纯化所得残留物得标题化合物(15.1mg，55％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.27(3H，s)，3.73(3H，s)，4.74(2H，s)，5.48(2H，s)，7.07(2H，s)，8.05(1H，s)，8.97(1H，s)。
ESI-MSm/z396(M+H)+ (实施例55) {2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-9，9-二甲基-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
室温搅拌由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(86mg)、碘甲烷(38μL)、碳酸钾(83mg)和无水二甲亚砜(1mL)组成的混合物1小时。向反应混合物加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(28mg，31％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s)，1.63(6H，s)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，3.74(3H，s)，3.90(2H，s)，5.67(2H，s)，8.11(1H，s)。
ESI-MSm/z599(M+H)+ (实施例56) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-9，9-二甲基-2，9-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8(7H)-酮
利用实施例55的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-9，9-二甲基-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(28mg)，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(12.3mg，66％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57(6H，s)，2.23(3H，s)，2.30(3H，s)，3.75(3H，s)，3.82(2H，s)，5.25(2H，br.s)，5.49(2H，s)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z399(M+H)+ (实施例57) {2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8′-氧代-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
室温搅拌由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)、二溴乙烷(9.1μL)、碳酸钾(28.7mg)和二甲硫醚(0.5mL)组成的混合物38小时。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(21mg，50％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s)，1.77-1.81(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.74(3H，s)，3.94(2H，s)，5.59(2H，s)，8.10(1H，s)。
ESI-MSm/z597(M+H)+ (实施例58) 4′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′(7’H)-酮
利用实施例57的{2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8′-氧代-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(21mg)，通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(12.0mg，86％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.73(2H，m)，1.81-1.85(2H，m)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.75(3H，s)，3.87(2H，s)，5.26(2H，br.s)，5.42(2H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z397(M+H)+ (实施例59) N-{4′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-基}乙酰胺 1){8′-羟基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由实施例57的{2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8′-氧代-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(100mg)和甲醇(4mL)组成的混合物加入硼氢化钠(19mg)，然后搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液得标题化合物粗产品(91mg，91％)油状物。
ESI-MS m/z599(M+H)+ 2)甲磺酸4′-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-基酯
冰浴冷却下向由上述粗{8′-羟基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(91mg)、三乙胺(42μL)和二氯甲烷(4mL)组成的混合物加入甲磺酰氯(14μL)。然后，移除冰浴，搅拌混合物3小时。再次冰浴冷却反应溶液，加入甲磺酰氯(6μL)。然后，移除冰浴，搅拌混合物4小时。用水洗涤反应溶液，然后无水硫酸钠干燥有机层。过滤后，减压浓缩滤液得标题化合物粗产品(115mg)油状物。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
ESI-MS m/z677(M+H)+ 3){8′-叠氮基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
80℃加热搅拌由上述粗甲磺酸4′-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-基酯(33mg)、叠氮化钠(37mg)和N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)组成的混合物3小时。冷却至室温后，向反应混合物加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，然后硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液得标题化合物粗产品(35mg)油状物。不纯化而直接将所得化合物用于下步反应。
4)N-{4′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-基}乙酰胺
向由上述粗{8′-叠氮基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7’，8’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9’-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(35mg)、四氢呋喃(0.9mL)和水(0.1mL)组成的混合物加入三苯基膦(22mg)，然后50℃加热搅拌混合物3小时。冷却至室温后，向反应混合物加入水(3mL)和1N盐酸溶液(0.6mL)，接着用乙酸乙酯洗涤。向所得水层加入1N氢氧化钠溶液(1.2mL)，接着用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。向所得残留物加入无水二氯甲烷(0.5mL)、吡啶(18ul)和乙酸酐(16ul)，室温搅拌混合物18小时。减压浓缩反应混合物。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物。将所得残留物溶解在氯仿中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(4.2mg，17％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.05(2H，m)，1.09-1.15(1H，m)，1.70-1.76(1H，m)，1.99(3H，s)，2.22(3H，s)，2.32(3H，s)，3.46(1H，dd)，3.71(1H，d)，3.76(3H，s)，3.85(1H，t)，5.10(2H，s)，5.35(1H，d)，5.43(1H，d)，6.39(1H，d)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+ (实施例60) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-环丙基乙酰胺 1){8-(环丙基氨基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(5.71g)、甲醇(50mL)、四氢呋喃(25mL)、环丙胺(1.04mL)和乙酸(1.72mL)组成的混合物加入氰基硼氢化钠(1.89g)，室温搅拌混合物14小时。减压浓缩反应混合物，将其溶解在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤溶液。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液得标题化合物(5.91g，97％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.32-0.56(4H，m)，1.44(18H，s)，2.17-2.21(1H，m)，2.21(3H，s)，2.26(3H，s)，3.24-3.43(4H，m)，3.69-3.64(1H，m)，3.73(3H，s)，5.62(2H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z612(M+H)+。
2)N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-环丙基乙酰胺
冰浴冷却下向由上述{8-(环丙基氨基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(100mg)、二氯甲烷(2mL)和三乙胺(42μL)组成的混合物加入乙酰氯(14μL)，室温搅拌混合物15小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)，室温搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物。冰冷却下向所得残留物加入饱和碳酸氢钠溶液，接着用氯仿萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(55mg，75％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76-1.00(4H，m)，2.21(3H，s)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，2.71-2.76(1H，m)，2.97(1H，d，J＝15.9Hz)，3.14(1H，d，J＝16.6Hz)，3.74(3H，s)，3.88-3.99(2H，m)，4.38-4.33(1H，m)，5.16(2H，s)，5.45(2H，dd，J＝26.4，15.1Hz)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z454(M+H)+。
(实施例61) N8-环丙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-甲基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
室温搅拌由实施例60的{8-(环丙基氨基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(400mg)、甲醇(2mL)、35％的福尔马林溶液(111μL)、乙酸(156μL)和分子筛3A组成的混合物40分钟。然后，加入氰基硼氢化钠(163mg)，室温搅拌混合物14小时。过滤分离出分子筛，然后减压蒸发溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤溶液。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)，室温搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物。冰冷却下向所得残留物加入饱和碳酸氢钠溶液，接着用氯仿萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(233mg，84％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.38-0.52(4H，m)，1.85-1.90(1H，m)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，2.40(3H，s)，3.12-3.36(4H，m)，3.55-3.49(1H，m)，3.74(3H，s)，5.19(2H，s)，5.42(1H，d，J＝15.1Hz)，5.49(1H，d，J＝15.4Hz)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+。
(实施例62) N8-环丁基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
向由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)、二氯乙烷(0.7mL)、环丁胺(15μL)和乙酸(10μL)组成的混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(16mg)，室温搅拌混合物过夜。向反应混合物滴加甲醇(三滴)，然后加入1N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，反相液相层析纯化所得残留物。将所得油状物溶解在二氧六环中，接着冻干得标题化合物(6.3mg，25％)无色无定形物。
ESI-MS m/z426(M+H)+ (实施例63) N8-(环丙基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)和环丙基甲胺(17mg)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(6.0mg，24％)无定形物。
ESI-MS m/z426(M+H)+ (实施例64) 4-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}哌嗪-2-酮
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)和2-哌啶酮(18mg)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(5.2mg，19％)无定形物。
ESI-MS m/z455(M+H)+ (实施例65) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-哌啶-1-基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)和哌啶(18μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(13.7mg，52％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.57-1.65(2H，m)，1.68-1.82(4H，m)，2.93-3.07(4H，m)，3.38-3.45(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝15.3，7.2Hz)，3.64-3.67(2H，m)，3.78(3H，s)，5.43-5.47(2H，m)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+ (实施例66) 8-氮杂环丁烷-1-基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)、氮杂环丁烷盐酸盐(17mg)和三乙胺(17μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(18.5mg，75％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.26(4H，d，J＝9.8Hz)，2.32-2.43(2H，m)，3.05-3.13(1H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.79(3H，s)，3.88-3.97(1H，m)，3.97-4.07(1H，m)，5.46(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z412(M+H)+ (实施例67) 1-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-1-脯氨酰胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)和(S)-吡咯烷甲酰胺(17mg)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(12.3mg，43％)无定形物。
ESI-MS m/z469(M+H)+ (实施例68) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)和(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷(24μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(11.0mg，39％)无定形物。
ESI-MS m/z470(M+H)+ (实施例69) N-[(3S)-1-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}吡咯烷-3-基]乙酰胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)和(3S)-(-)-3-乙酰胺基吡咯烷(24μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(22.6mg，78％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.86-1.90(2H，m)，1.90-1.93(1H，m)，2.23-2.28(6H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.94-3.10(1H，m)，3.11-3.26(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.45-3.54(2H，m)，3.62-3.67(2H，m)，3.66(3H，s)，3.80(3H，s)，4.29-4.38(1H，m)，5.43-5.50(2H，m)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z483(M+H)+ (实施例70) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(34mg)和(R)-(+)-3-羟基吡咯烷(19μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(17.4mg，65％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.87-1.96(1H，m)，2.07-2.21(1H，m)，3.03-3.18(2H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.32-3.40(4H，m)，3.51-3.61(3H，m)，3.70-3.76(1H，m)，3.78(3H，s)，4.42-4.48(1H，m)，5.46(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H)+ (实施例71) N8-异丙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
向由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)、甲醇(0.4mL)、四氢呋喃(0.2mL)和乙酸(12μL)组成的混合物加入异丙胺(5.5μL)，然后室温搅拌混合物2小时。向反应混合物加入氰基硼氢化钠(10mg)的甲醇(0.4mL)溶液，接着室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，向所得残留物加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.25mL)，室温搅拌混合物5小时。减压浓缩反应混合物，NH硅胶层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物。将所得油状物溶解在二氧六环中，接着冻干得标题化合物(6.3mg，29％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.08(3H，d，J＝4.2Hz)，1.10(3H，d，J＝4.2Hz)，2.24(6H，s)，2.99-3.07(2H，m)，3.23(1H，dd，J＝16.8，3.4Hz)，3.32-3.38(1H，m)，3.52-3.57(1H，m)，3.78(3H，s)，5.44(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z414(M+H)+ (实施例72) N8-异丁基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和异丁胺(7.9μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(19.9mg，88％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92(6H，dd，J＝6.7，2.6Hz)，1.69-1.79(1H，m)，2.23(3H，s)，2.23(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝11.3，6.5Hz)，2.53(1H，dd，J＝11.3，7.1Hz)，3.01-3.10(1H，m)，3.20-3.39(4H，m)，3.77(3H，s)，5.42(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z428(M+H)+ (实施例73) N8-(2，2-二甲基丙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和新戊胺(9.2μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(20.6mg，89％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.90(9H，s)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.38(1H，d，J＝11.3Hz)，2.50(1H，d，J＝11.0Hz)，3.04-3.11(1H，m)，3.19-3.40(4H，m)，3.77(3H，s)，5.42(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H)+ (实施例74) N8-(1-乙基丙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和1-乙基丙胺(9.2μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(11.4mg，49％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.82(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38-1.53(4H，m)，2.56(1H，dt，J＝11.8，5.6Hz)，3.07(1H，dd，J＝16.8，8.5Hz)，3.19(1H，dd，J＝16.8，3.4Hz)，3.26-3.38(2H，m)，3.50-3.56(1H，m)，3.78(3H，s)，5.43(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H)+ (实施例75) N8-环己基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和环己胺(9.0μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(15.8mg，66％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.02-1.31(4H，m)，1.60-1.77(4H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.58-2.66(1H，m)，3.02(1H，dd，J＝16.9，8.9Hz)，3.21(1H，dd，J＝16.9，3.2Hz)，3.27-3.37(2H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.77(3H，s)，5.43(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z454(M+H)+ (实施例76) N8-环戊基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和环戊胺(7.7μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(16.2mg，70％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.29-1.39(2H，m)，1.51-1.60(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.24(6H，s)，3.04(1H，dd，J＝16.1，9.9Hz)，3.21-3.38(4H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.77(3H，s)，5.43(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+ (实施例77) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-丙基-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和正丙胺(6.5μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(15.1mg，70％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.59(2H，m)，2.23(6H，s)，2.55-2.72(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝16.9，8.8Hz)，3.21-3.43(4H，m)，3.77(3H，s)，5.43(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z414(M+H)+ (实施例78) N8-丁基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和正丁胺(7.8μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(16.7mg，74％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31-1.41(2H，m)，1.46-1.54(2H，m)，2.23(6H，s)，2.58-2.66(1H，m)，2.68-2.75(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝16.9，8.8Hz)，3.21-3.42(4H，m)，3.77(3H，s)，5.42(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z428(M+H)+ (实施例79) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-(2-甲氧基乙基)-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和2-甲氧基乙胺(6.9μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(17.7mg，78％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.23(3H，s)，2.23(3H，s)，2.77-2.84(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝16.8，8.7Hz)，3.19-3.29(2H，m)，3.32(3H，s)，3.34-3.52(4H，m)，3.77(3H，s)，5.42(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z430(M+H)+ (实施例80) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-(3-甲基丁基)-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和异戊胺(9.1μL)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(16.1mg，69％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.88-0.94(6H，m)，1.36-1.45(4H，m)，1.55-1.66(1H，m)，2.24(6H，s)，2.59-2.67(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝16.8，8.7Hz)，3.21-3.44(4H，m)，3.77(3H，s)，5.43(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H)+ (实施例81) N8-丁-3-烯-1-基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和1-氨基-3-丁烯盐酸盐(8.5mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(7.6mg，34％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.25-2.30(2H，m)，2.65-2.72(1H，m)，2.75-2.84(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝16.9，8.6Hz)，3.19-3.26(1H，m)，3.33-3.47(3H，m)，3.78(3H，s)，4.96-5.01(1H，m)，5.02-5.10(1H，m)，5.43(2H，s)，5.80(1H，ddt，J＝17.4，10.3，6.9Hz)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+ (实施例82) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-(3，3，3-三氟丙基)-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(30mg)和3，3，3-三氟丙胺盐酸盐(11.8mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(10.6mg，43％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.24(6H，s)，2.31-2.44(2H，m)，2.82-2.89(1H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝16.9，8.1Hz)，3.22(1H，dd，J＝16.9，3.2Hz)，3.33-3.37(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.78(3H，s)，5.43(2H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z468(M+H)+ (实施例83) (3S)-3-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)哌啶-2-酮
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(S)-3-氨基哌啶-2-酮盐酸盐(21mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(18.3mg，56％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.55-1.71(1H，m)，1.77-2.01(2H，m)，2.18-2.31(7H，m)，3.12-3.29(3H，m)，3.40-3.62(4H，m)，3.68-3.90(4H，m)，5.44(2H，s)，8.07(1H，s)，8.19(1H，brs)。
ESI-MSm/z469(M+H)+ (实施例84) (3S)-3-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)吡咯烷-2-酮
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐(19mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(18.3mg，56％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.84-1.99(1H，m)，2.24-2.26(6H，m)，2.44-2.53(1H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.26-3.39(3H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.68-3.77(2H，m)，3.79(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，5.45(2H，s)，8.07(1H，s)，8.12(1H，brs)。
ESI-MSm/z455(M+H)+ (实施例85) (3R)-3-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)吡咯烷-2-酮
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐(19mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(12.7mg，40％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.84-1.99(1H，m)，2.24-2.26(6H，m)，2.44-2.53(1H，m)，3.12-3.22(1H，m)，3.26-3.39(3H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.68-3.77(2H，m)，3.79(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，5.45(2H，s)，8.07(1H，s)，8.12(1H，brs)。
ESI-MSm/z455(M+H)+ (实施例86) (3S)-3-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(S)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(17mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(21.6mg，66％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.75-1.90(1H，m)，2.23-2.26(6H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.84(3H，s)，3.08-3.19(1H，m)，3.23-3.49(4H，m)，3.65-3.74(1H，m)，3.79(3H，s)，3.87-3.94(1H，m)，5.44(2H，s)，8.06(1H，brs)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z469(M+H)+ (实施例87) (3R)-3-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(R)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(16mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(21.2mg，60％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.75-1.90(1H，m)，2.23-2.26(6H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.84(3H，s)，3.08-3.19(1H，m)，3.23-3.49(4H，m)，3.65-3.74(1H，m)，3.79(3H，s)，3.87-3.94(1H，m)，5.44(2H，s)，8.06(1H，brs)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z469(M+H)+ (实施例88) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(50mg)、4-氨基四氢吡喃盐酸盐(36mg)和三乙胺(24μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(6.5mg，16％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.49(2H，m)，1.81(2H，t，J＝12.9Hz)，2.22(3H，s)，2.28(4H，s)，2.79-2.88(1H，m)，3.11-3.44(6H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.74(3H，s)，3.94-3.99(2H，m)，5.10(2H，s)，5.45(2H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z456(M+H) (实施例89) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(50mg)、(R)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(68mg)和三乙胺(24μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(7.5mg，23％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.78(1H，m)，2.05-2.19(1H，m)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.12-3.37(4H，m)，3.46-3.58(3H，m)，3.74(3H，s)，3.75-3.96(3H，m)，5.07(2H，brs)，5.43(2H，d，J＝15.9Hz)，5.47(2H，d，J＝15.9Hz)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H) (实施例90) 2-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)丙烷-1，3-二醇
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和2-氨基丙烷-1，3-二醇(13mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(13.1mg，42％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.85-2.90(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝16.7，8.7Hz)，3.23(1H，dd，J＝16.7，3.3Hz)，3.34-3.41(2H，m)，3.47-3.55(2H，m)，3.57-3.68(3H，m)，3.78(2H，s)，5.43(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z446(M+H) (实施例91) 反-4-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)环己醇
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和反-4-氨基环己醇(16mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(7.3mg，22％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD+CDCl3)δ1.12-1.39(5H，m)，1.89-2.02(4H，m)，2.26(6H，s)，2.60-2.69(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝16.7，8.4Hz)，3.20-3.40(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.60-3.69(1H，m)，3.79(3H，s)，5.44(2H，s)，8.10(1H，s)。
ESI-MSm/z470(M+H) (实施例92) 2-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)乙醇
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和2-氨基乙醇盐酸盐(14mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(3.6mg，12％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.24(6H，s)，2.75-2.92(2H，m)，3.11(1H，dd，J＝16.9，8.5Hz)，3.25(1H，dd，J＝16.9，3.5Hz)，3.31-3.43(2H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.66(2H，t，J＝5.6Hz)，3.78(3H，s)，5.44(2H，s)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z416(M+H)+。
(实施例93) (1R，2R)-2-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)环己醇
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(1R，2R)-2-氨基环己醇(12mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(5.9mg，18％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.10(1H，m)，1.18-1.32(3H，m)，1.67-1.82(3H，m)，1.96-2.11(2H，m)，2.20-2.29(6H，m)，2.30-2.39(1H，m)，3.09-3.23(3H，m)，3.24-3.38(2H，m)，3.55-3.71(1H，m)，3.74(3H，s)，5.04-5.10(2H，m)，5.41-5.50(2H，m)，8.16-8.19(1H，m)。
ESI-MSm/z470(M+H) (实施例94) (1S，2S)-2-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)环己醇
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(1S，2S)-2-氨基环己醇(12mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(6.8mg，21％)无定形物。
ESI-MS m/z470(M+H) (实施例95) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N8-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(50mg)、(S)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(68mg)和三乙胺(24μL)，通过与实施例62相同的方法获得标题化合物(17.9mg，46％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.77(1H，m)，2.04-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，3.11-3.36(4H，m)，3.46-3.58(3H，m)，3.74(6H，s)，3.75-3.96(3H，m)，5.16(2H，brs)，5.45(2H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z442(M+H) (实施例96) (1R，2R)-2-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)环戊醇
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(1R，2R)-2-氨基环戊醇(15mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(2.1mg，7％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76-2.07(6H，m)，2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，2.94-3.03(1H，m)，3.17-3.38(4H，m)，3.53-3.69(1H，m)，3.74(2H，s)，3.81-3.90(1H，m)，5.03-5.10(2H，m)，5.41-5.46(2H，m)，8.13-8.19(1H，m)。
ESI-MSm/z456(M+H) (实施例97) (1S，2S)-2-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}氨基)环戊醇
利用实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(40mg)和(1S，2S)-2-氨基环戊醇(15mg)，通过与实施例71相同的方法获得标题化合物(3.4mg，11％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.77-2.15(6H，m)，2.21(3H，s)，2.26-2.28(3H，m)，2.97-3.07(1H，m)，3.19-3.41(4H，m)，3.55-3.72(1H，m)，3.74(3H，s)，3.82-3.96(1H，m)，5.11(2H，s)，5.40-5.49(2H，m)，8.12-8.21(1H，m)。
ESI-MSm/z456(M+H) (实施例98) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
室温搅拌由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(50mg)、乙酸铵(68mg)、分子筛4A(50mg)和甲醇(1.5mL)组成的混合物4小时。向反应混合物加入氰基硼氢化钠(12mg)，接着室温搅拌三天。通过滤过Celite去除反应混合物中的不溶物，接着用甲醇(4mL)洗涤两次。减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物。将乙醚(20mL)倒入所得残留物中，洗涤所述浆液。然后，倾析去除溶剂。反相液相层析纯化所得残留物得标题化合物(14.1mg，43％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，3.25-3.33(1H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝15.4，8.0Hz)，3.79(3H，s)，4.12(1H，dt，J＝3.2，8.0Hz)，5.44(1H，d，J＝15.9Hz)，5.49(1H，d，J＝15.9Hz)，8.04(1H，s)，8.22(1H，brs)。
ESI-MSm/z372(M+H)+ (实施例99) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-甲基乙酰胺
向由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(57mg)、二氯乙烷(1mL)、2N的甲胺的四氢呋喃溶液(0.2mL)和乙酸(23μL)组成的混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg)，室温搅拌混合物过夜。向反应混合物滴加甲醇(一滴)，然后加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)，冰冷却下滴加吡啶(24μL)和乙酰氯(14μL)。加入4-二甲基氨基吡啶(1mg)，冰冷却下搅拌混合物10分钟，室温搅拌混合物3小时。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。然后，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(乙酸乙酯)纯化所得残留物，然后通过与实施例2相同的方法获得标题化合物(19mg，79％)油状物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.11(3H，s)，2.23(3H，t，J＝11.7Hz)，2.24(3H，s)，3.06(3H，s)，3.11(2H，d，J＝14.6Hz)，3.45(1H，dd，J＝16.5，12.1Hz)，3.72(1H，dd，J＝14.6，8.1Hz)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，5.01-5.08(1H，m)，5.40-5.50(2H，m)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z428(M+H)+ (实施例100) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}甲磺酰胺
利用实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(47mg)、三乙胺(36μL)和甲磺酰氯(22μL)，通过与实施例43相同的方法获得标题化合物(7.1mg，24％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，3.01(3H，s)，3.19-3.26(1H，m)，3.28-3.34(1H，m)，3.44-3.47(2H，m)，3.78(3H，s)，4.25-4.31(1H，m)，5.40(1H，d，J＝15.9Hz)，5.47(1H，d，J＝15.9Hz)，8.03(1H，s)。
ESI-MSm/z450(M+H)+ (实施例101) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}苯磺酰胺
利用实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(47mg)、三乙胺(36μL)、4-二甲基氨基吡啶(0.8mg)和苯磺酰氯(25μL)，通过与实施例43相同的方法获得标题化合物(22mg，65％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，2.90-3.01(2H，m)，3.07-3.16(1H，m)，3.29-3.44(2H，m)，3.70(3H，s)，3.71-3.79(1H，m)，5.30(2H，s)，6.78(2H，s)，7.57-7.69(3H，m)，7.85(2H，d，J＝7.6Hz)，8.04(1H，s)，8.24-8.29(1H，m)。
ESI-MSm/z512 (实施例102) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
利用实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(42mg)、三乙胺(41μL)、4-二甲基氨基吡啶(0.7mg)和1-甲基咪唑-4-基磺酰氯(32μL)，通过与实施例43相同的方法获得标题化合物(18mg，60％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，3.14-3.28(2H，m)，3.37(1H，d，J＝14.7Hz)，3.44(1H，dd，J＝14.5，7.8Hz)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，4.19-4.26(1H，m)，5.39(1H，d，J＝15.7Hz)，5.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.49(1H，s)，7.51(1H，s)，8.08(1H，s)。
ESI-MSm/z516(M+H)+ (实施例103) N-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}吡啶-3-磺酰胺
利用实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(42mg)、三乙胺(41μL)、4-二甲基氨基吡啶(0.7mg)和吡啶-3-磺酰氯(31mg)，通过与实施例43相同的方法获得标题化合物(15mg，50％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.25(3H，s)，3.14(1H，dd，J＝17.1，3.7Hz)，3.19-3.30(2H，m)，3.43(1H，d，J＝14.9Hz)，3.75(3H，s)，5.29(2H，s)，5.35(2H，s)，6.57-6.63(1H，brm)，7.36(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，8.11(1H，s)，8.13(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.8Hz)，8.74(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，9.06(1H，d，J＝2.4Hz)。
ESI-MSm/z513(M+H)+ (实施例104) 1-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}吡咯烷-2-酮
室温搅拌由实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(47mg)、三乙胺(36μL)、二氯甲烷(1mL)和4-氯丁酰氯(14μL)组成的混合物12小时。向反应混合物加入0.1N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在无水二氯甲烷(1.5mL)中。加入1，3-二甲氧基苯(16μL)和三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，向所得残留物加入0.1N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二甲基甲酰胺(1mL)和叔丁醇钾(15mg)，室温搅拌混合物2小时。利用水和氯仿分离反应混合物。然后，硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(13mg，46％)固体。
1H-NMR(CD3OD+CDCl3)δ2.06-2.14(2H，m)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，2.43(2H，t，J＝8.4Hz)，3.15(1H，d，J＝14.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝17.0，3.4Hz)，3.42(1H，dd，J＝17.0，10.6Hz)，3.47-3.54(2H，m)，3.68(1H，dd，J＝14.8，8.2Hz)，3.79(3H，s)，4.73-4.80(1H，m)，5.45(2H，s)，8.10(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+ (实施例105) 1-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}四氢咪唑-2-酮
室温搅拌由实施例42的{8-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(47mg)、二氯甲烷(1mL)和2-氯乙基异氰酸酯(8μL)组成的混合物12小时。向反应混合物加入0.1N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在无水二氯甲烷(1.5mL)中。加入1，3-二甲氧基苯(16μL)和三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，向所得残留物加入0.1N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二甲基甲酰胺(1mL)和叔丁醇钾(15mg)，室温搅拌混合物2小时。利用水和氯仿分离反应混合物。然后，硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(9mg，31％)固体。
1H-NMR(CD3OD)δ2.24(3H，s)，2.24(3H，s)，3.13-3.19(2H，m)，3.35-3.44(3H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝14.6，8.3Hz)，3.78(3H，s)，4.45-4.52(1H，m)，5.45(2H，s)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z441(M+H)+ (实施例106) 1){8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯和{8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}氨基甲酸叔丁酯的混合物
室温搅拌由实施例57的{2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8′-氧代-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(203mg)、乙酸铵(367mg)、分子筛4A(500mg)和甲醇(4mL)组成的混合物2天。向反应混合物加入氰基硼氢化钠(68mg)，55℃热浴温度加热搅拌混合物16小时。通过滤过Celite去除反应混合物中的不溶物，用甲醇(10mL)洗涤。减压浓缩滤液和洗涤液，向所得残留物加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。获得标题化合物浓残留物(177mg)油状物。不进一步纯化而直接将所述产品用于下步反应。
2)N-{4′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-基}-N2-甲基甘氨酰胺
室温搅拌由上述{8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯和{8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}氨基甲酸叔丁酯(35mg)的混合物、二氯甲烷(0.8mL)、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(20mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(11mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27mg)和二异丙基乙胺(36μL)组成的混合物过夜。减压浓缩反应混合物，向所得残留物加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物。将所得油状物溶解在二氧六环中，接着冻干得标题化合物(4.8mg，15％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.06(2H，m)，1.09-1.16(1H，m)，1.69-1.75(1H，m)，2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.38(3H，s)，3.33(2H，s)，3.45(1H，dd，J＝14.5，8.2Hz)，3.72(1H，d，J＝14.5Hz)，3.74(3H，s)，3.87(1H，t，J＝7.9Hz)，5.19(2H，s)，5.39(2H，s)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z469(M+H)+ (实施例107) N-{4′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-基}-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
利用实施例106-1)的{8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯和{8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}氨基甲酸叔丁酯的混合物(35mg)和N，N-二甲基甘氨酸(11mg)，通过与实施例106-2)相同的方法获得标题化合物(12mg，85％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.96-1.15(3H，m)，1.61-1.71(1H，m)，2.24-2.28(12H，m)，3.05(2H，s)，3.53(1H，dd，J＝14.6，8.3Hz)，3.74-3.83(4H，m)，5.37(1H，d，J＝15.6Hz)，5.45(1H，d，J＝15.6Hz)，8.04(1H，s)。
ESI-MSm/z483(M+H)+ (实施例108) N-{4′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺
利用实施例106-1)的{8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯和{8′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}氨基甲酸叔丁酯的混合物(35mg)和叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(21mg)，通过与实施例106-2)相同的方法获得标题化合物(1.9mg，6％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.14(4H，m)，1.69-1.77(1H，m)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.35-3.45(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝14.6，8.3Hz)，3.61-3.78(6H，m)，3.78-3.97(3H，m)，5.08(2H，brs)，5.34(1H，d，J＝15.4Hz)，5.43(1H，d，J＝15.4Hz)，6.74(1H，d，J＝5.9Hz)，8.11(1H，s)。
ESI-MSm/z481(M+H)+ (实施例109) 2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′，8′-二胺
室温搅拌由实施例57的{2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8′-氧代-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(29mg)、乙酸铵(45mg)和甲醇(0.5mL)组成的混合物12小时。向反应混合物加入氰基硼氢化钠(6.4mg)，接着室温搅拌4小时。继续加入氰基硼氢化钠(6.4mg)，45℃加热搅拌混合物3小时，55℃加热搅拌混合物5小时。减压浓缩反应混合物，向所得残留物加入0.5N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。NH硅胶层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物。将所得油状物溶解在二氧六环中，接着冻干得标题化合物(8.7mg，45％)无定形物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.86-0.97(2H，m)，1.00-1.06(1H，m)，1.61-1.67(1H，m)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.79(1H，d，J＝7.8Hz)，3.24(1H，dd，J＝14.8，7.8Hz)，3.77(1H，s)，3.79(1H，d，J＝14.8Hz)，5.35(1H，d，J＝15.5Hz)，5.41(1H，d，J＝15.5Hz)，8.03(1H，s)。
ESI-MSm/z398(M+H)+ (实施例110) 4′-氨基-2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-8′-醇
冰冷却下向由实施例57的基{2′-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8′-氧代-7′，8′-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，9′-[6]硫杂[1，2，3，5]四氮杂苯并[cd]薁]-4′-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(29mg)和甲醇(2mL)组成的混合物加入硼氢化钠(6mg)，然后0℃搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物2天。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(16mg，81％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.91-0.99(1H，m)，1.02-1.17(2H，m)，1.56-1.63(1H，m)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，3.34(2H，dd，J＝14.6，8.3Hz)，3.65(1H，d，J＝14.6Hz)，3.68(1H，d，J＝8.3Hz)，3.76(3H，s)，5.33(1H，d，J＝15.6Hz)，5.41(1H，d，J＝15.4Hz)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z399(M+H)+ (实施例111) {4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸甲酯
1)60℃加热搅拌由实施例40的{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(752mg)、三苯基亚膦基乙酸甲酯(methyltriphenylphosphanylideneacetate)(617mg)和甲苯(14mL)组成的混合物10小时。向反应混合物加入乙酸乙酯，接着用水洗涤。然后，硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-氯仿)纯化浓缩的残留物得标题化合物(275mg，33％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(18H，s)，2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，3.39(2H，s)，3.73(3H，s)，3.74(3H，s)，3.86(2H，s)，5.67(2H，s)，6.80(1H，s)，8.14(1H，s)。
ESI-MSm/z627(M+H)+ 2){4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸
室温搅拌由上述{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸甲酯(69mg)、甲醇(2mL)和1N氢氧化钠溶液(0.22mL)组成的混合物16小时。加入1N氢氧化钠溶液(0.5mL)，接着搅拌3小时。然后，继续加入1N氢氧化钠溶液(0.3mL)，接着搅拌3小时。向反应混合物滴加1N盐酸溶液(1.5mL)。然后，加入水，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。获得残留物(60mg，89％)油状物。虽然所述产品包含副产品，但不进一步纯化而直接将其用于下步反应。
ESI-MS m/z613(M+H)+ 3){8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
向由上述{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(60mg)和四氢呋喃(2mL)组成的混合物加入N-甲基吗啉(22μL)。然后，加入氯甲酸异丁酯(39μL)，0℃搅拌混合物1小时。向反应混合物加入N-甲基吗啉(44μL)和氯甲酸异丁酯(39μL)，0℃继续搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入四氢呋喃(2mL)和水(0.4mL)。然后，冰冷却下加入硼氢化钠(15mg)，0℃搅拌混合物1小时。向反应混合物滴加甲醇(2mL)。然后，使混合物升温至室温，搅拌16小时。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后硫酸钠干燥，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残留物得标题化合物(16mg，27％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(18H，s)，2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.0Hz)，3.73(3H，s)，3.79(2H，s)，3.89(2H，t，J＝6.0Hz)，5.66(2H，s)，6.76(1H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z599(M+H)+ 4)2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙醇
室温搅拌由上述{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(16mg)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)组成的混合物4小时。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。NH硅胶层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物。将所得油状物溶解在二氧六环中，接着冻干得标题化合物(8.3mg，78％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6.0Hz)，3.72(2H，s)，3.74(3H，s)，3.87(2H，t，J＝6.0Hz)，5.18(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.64(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z399(M+H)+ (实施例112) {8-(氨基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
1)55℃热浴温度加热搅拌由实施例111的{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸甲酯(121mg)、叠氮化基磷酸二苯酯(64μL)、三乙胺(69μL)和苯(2mL)组成的混合物2小时。减压浓缩反应混合物。向所得残留物加入四氢呋喃(8mL)和1N氢氧化钠溶液(4mL)，55℃热浴温度加热搅拌混合物1小时。加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化浓缩的残留物得标题化合物(41mg)褐色油状物。虽然所述产品包含杂质，但不进一步纯化而直接将其用于下步反应。
ESI-MS m/z584(M+H)+。
2)8-(氨基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-(氨基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(8.6mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(2.6mg)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，3.55(2H，s)，3.73(2H，s)，3.74(3H，s)，5.14(2H，s)，5.51(2H，s)，6.73(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z384(M+H)+ (实施例113) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(吗啉-4-基甲基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
55℃加热搅拌由实施例112的{8-(氨基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(20mg)、90％的二(2-溴乙基)醚(10μL)、碳酸钾(9.5mg)和乙腈(0.3mL)组成的混合物24小时。向反应混合物加入水，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。NH硅胶层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物。将所得油状物溶解在二氧六环中，接着冻干得标题化合物(5.6mg)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.45-2.48(4H，m)，3.14(2H，s)，3.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.74(3H，s)，5.14(2H，s)，5.50(2H，s)，6.70(1H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z454(M+H)+ (实施例114) N-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}甲基)乙酰胺
室温搅拌由实施例112的{8-(氨基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(20mg)、吡啶(8.3μL)、乙酸酐(5μL)和二氯甲烷(0.5mL)组成的混合物20小时。减压浓缩反应混合物。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物20小时。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(3.7mg)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.04(3H，s)，2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，3.68(2H，s)，3.76(3H，s)，4.09(2H，d，J＝4.8Hz)，5.48(2H，s)，6.62(1H，s)，6.92(1H，t，J＝4.8Hz)，8.14(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+ (实施例115) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酰胺
室温搅拌由实施例111的{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(24mg)、二甲基甲酰胺(0.7mL)、氯化铵(13mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(6mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15mg)和二异丙基乙胺(34μL)组成的混合物3天。通过喷雾蒸发反应混合物中的溶剂，向所得残留物加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物20小时。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(16.1mg，70％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，3.27(2H，s)，3.77(3H，s)，3.82(2H，s)，5.48(2H，s)，6.67(1H，s)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z412(M+H)+ (实施例116) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-甲基乙酰胺
利用实施例111的{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(24mg)和甲胺盐酸盐(17mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(12.5mg，75％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.79(3H，d，J＝4.7Hz)，3.24(2H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，5.49(2H，s)，6.59-6.64(1H，m)，6.66(1H，s)，8.14(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+ (实施例117) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N，N-二甲基乙酰胺
利用实施例111的{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(24mg)和二甲胺盐酸盐(20mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(8.7mg，50％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.97(3H，s)，3.05(3H，s)，3.41(2H，s)，3.74(3H，s)，3.81(2H，s)，5.13(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.61(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+ (实施例118) {4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸
1)室温搅拌由实施例111的{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸甲酯(218mg)、甲醇(8mL)和1N氢氧化钠溶液(0.22mL)组成的混合物8小时。冰冷却下向反应混合物滴加1N盐酸溶液(2.5mL)，减压蒸发反应混合物中的甲醇。向所得残留物加入0.5N盐酸溶液，接着用氯仿萃取。减压浓缩干有机层得标题化合物(173mg，97％)无定形物。
ESI-MS m/z513(M+H)+ 2)2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-乙基乙酰胺
利用上述{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(21mg)和乙胺盐酸盐(11mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(8.3mg，46％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.25(2H，s)，3.29(2H，dt，J＝13.0，7.4Hz)，3.75(3H，s)，3.78(2H，s)，5.32-5.35(2H，m)，5.50(2H，s)，6.06-6.12(1H，m)，6.68(1H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+ (实施例119) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(21mg)和(R)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(32mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(9.7mg，49％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.78-1.86(1H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，3.23(2H，s)，3.66(1H，dd，J＝9.4，2.6Hz)，3.73-3.84(3H，m)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，3.91(1H，q，J＝7.8Hz)，4.45-4.53(1H，m)，5.40(2H，brs)，5.49(2H，s)，6.66(1H，s)，6.80(1H，d，J＝7.1Hz)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z482(M+H)+ (实施例120) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(21mg)和吗啉(11μL)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(7.2mg，36％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.42(2H，d，J＝1.2Hz)，3.48-3.52(2H，m)，3.62-3.70(6H，m)，3.75(3H，s)，3.81(2H，s)，5.24(2H，s)，5.50(2H，s)，6.62(1H，t，J＝1.2Hz)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z482(M+H)+ (实施例121) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(21mg)和N-(叔丁氧羰基)-哌嗪(23mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(15.3mg，78％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.84(4H，dd，J＝10.1，5.0Hz)，3.42(2H，s)，3.46(2H，t，J＝5.0Hz)，3.60(2H，t，J＝5.0Hz)，3.74(3H，s)，3.81(2H，s)，5.24(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.62(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z481(M+H)+ (实施例122) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-(反-4-羟基环己基)乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(21mg)和反-4-氨基环己醇(14mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(7.1mg，34％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14-1.25(2H，m)，1.33-1.43(2H，m)，1.92-2.00(4H，m)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.23(2H，s)，3.50-3.58(1H，m)，3.68-3.75(1H，m)，3.76(3H，s)，3.78(2H，s)，5.49(2H，s)，6.21(1H，d，J＝8.1Hz)，6.66(1H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z510(M+H)+ (实施例123) 8-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(25mg)和氮杂环丁烷盐酸盐(14mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(9.2mg，42％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.28(1H，q，J＝7.7Hz)，3.15(2H，s)，3.72(1H，q，J＝7.7Hz)，3.75(3H，s)，3.83(2H，s)，4.05(2H，t，J＝7.7Hz)，4.20(2H，t，J＝7.7Hz)，5.34(2H，brs)，5.51(2H，s)，6.61(1H，s)，8.21(1H，s)。
ESI-MSm/z452(M+H)+ (实施例124) [(2S)-1-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酰基)氮杂环丁烷-2-基]甲醇
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(25mg)和(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲醇草酸盐(26mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(11.2mg，48％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.25-2.34(1H，m)，2.29(3H，s)，3.17(2H，s)，3.68-3.80(3H，m)，3.75(3H，s)，3.82(2H，s)，4.04-4.19(2H，m)，4.60-4.68(1H，m)，5.29(1H，s)，5.50(2H，s)，6.63(1H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z482(M+H)+ (实施例125) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(25mg)和(R)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(38mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(12.6mg，54％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.77-1.86(1H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.23(2H，s)，3.66(1H，dd，J＝9.6，2.6Hz)，3.73-3.84(3H，m)，3.76(3H，s)，3.79(2H，s)，3.91(1H，q，J＝7.8Hz)，4.46-4.53(1H，m)，5.39(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.66(1H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z482(M+H)+ (实施例126) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-[(1R，2R)-2-羟基环戊基]乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(25mg)和(1R，2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐(14mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(9.1mg，38％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.37-1.47(1H，m)，1.58-1.71(2H，m)，1.73-1.84(1H，m)，1.91-2.01(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.26(2H，s)，3.76(3H，s)，3.79(2H，s)，3.80-3.88(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝12.7，5.9Hz)，5.40(2H，s)，5.49(2H，s)，6.62(1H，d，J＝4.9Hz)，6.67(1H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z496(M+H)+ (实施例127) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-[(1R，2R)-2-羟基环戊基]乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(25mg)和(1S，2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(14mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(7.4mg，31％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.37-1.47(1H，m)，1.59-1.71(2H，m)，1.74-1.84(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.26(2H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，3.82-3.87(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝12.7，5.9Hz)，5.49(2H，s)，6.61(1H，d，J＝4.9Hz)，6.67(1H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z496(M+H)+ (实施例128) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-环丙基乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(25mg)和环丙胺(10μL)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(11.8mg，53％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.47-0.53(2H，m)，0.72-0.78(2H，m)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.65-2.73(1H，m)，3.21(2H，s)，3.76(3H，s)，3.79(2H，s)，5.49(2H，s)，6.63(1H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z452(M+H)+ (实施例129) 1-({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酰基)哌啶-4-醇
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(25mg)和哌啶-4-醇(15mg)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(10.2mg，42％)固体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.45-1.57(2H，m)，1.79-1.92(2H，m)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，3.19-3.30(2H，m)，3.44(2H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，3.86-3.93(2H，m)，4.02-4.10(1H，m)，5.50(2H，s)，6.61(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z496(M+H)+ (实施例130) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N，N-二乙基乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(28mg)和二乙胺(17μL)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(8.2mg，32％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.31-3.41(4H，m)，3.39(2H，s)，3.74(3H，s)，3.84(2H，s)，5.20(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.62(1H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z468(M+H)+ (实施例131) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(28mg)和吡咯烷(14μL)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(7.0mg，27％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82-1.89(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.35(2H，s)，3.48(4H，td，J＝6.7，4.1Hz)，3.74(4H，s)，3.85(2H，s)，5.19(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.62(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z466(M+H)+ (实施例132) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(28mg)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(15μL)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(11.8mg，48％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，6.66-6.60(1H，m)，5.50(2H，s)，5.19(2H，s)，3.81-3.80(2H，m)，3.74(3H，s)，3.59-2.97(12H，m)，2.29-2.22(6H，m)。
ESI-MSm/z484(M+H)+ (实施例133) 2-{4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}-N-异丙基乙酰胺
利用实施例118的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸(28mg)和异丙胺(14μL)，通过与实施例115相同的方法合成获得标题化合物(8.9mg，36％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，s)，1.15(3H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.24(2H，s)，3.75(3H，s)，3.77(2H，s)，4.04-4.14(1H，m)，5.23(2H，brs)，5.51(2H，s)，5.60(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70(1H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z454(M+H)+ (实施例134) 1){8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
冰冷却下向由实施例111的{4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}乙酸甲酯(957mg)和无水四氢呋喃(18mL)组成的混合物加入硼氢化锂(67mg)。0℃搅拌混合物2小时，然后升温至室温，搅拌过夜。再次冰冷却混合物，加入硼氢化锂(33mg)，接着0℃搅拌2小时。向反应混合物加入甲醇(6mL)和1N氢氧化钠溶液(6mL)。然后，使混合物升温至室温，搅拌4小时。减压蒸发反应混合物中的有机溶剂。然后，加入0.2N盐酸溶液，接着用氯仿萃取。用盐水洗涤有机层，然后硫酸镁干燥，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化浓缩的残留物得标题化合物(301mg，40％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(10H，s)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，2.60(2H，t，J＝6.1Hz)，3.74(3H，s)，3.75(2H，s)，3.88(2H，s)，5.63(2H，s)，6.70(1H，s)，7.42(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z499(M+H)+ 2){8-(2-叠氮基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
冰冷却下向由上述{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(25mg)、三乙胺(15μL)和无水二氯甲烷(0.5mL)组成的混合物滴加甲磺酰氯(5μL)，0℃搅拌混合物20分钟。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发滤液中的溶剂。向所得残留物加入叠氮化钠(5.3mg)和无水二甲基甲酰胺(0.5mL)，55℃热浴温度搅拌混合物16小时。蒸发溶剂，然后加入0.2N氢氧化钠溶液(4mL)，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，浓缩。获得标题化合物(31mg)油状物。直接将所述产品用于下步反应。
ESI-MS；m/z524(M+H)+。
3){8-(2-氨基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
室温搅拌由上述{8-(2-叠氮基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(31mg)、三苯基膦(23mg)、四氢呋喃(0.9mL)和水(0.1mL)组成的混合物5小时。向反应混合物加入0.2N氢氧化钠溶液(2.5mL)，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发滤液中的溶剂。硅胶柱层析(使用NH硅胶，乙酸乙酯-氯仿)纯化所得残留物得标题化合物(17mg)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，2.49(2H，t，J＝6.5Hz)，2.96(2H，t，J＝6.5Hz)，3.71(2H，s)，3.74(3H，s)，5.63(2H，s)，6.66(1H，s)，7.52(1H，brs)，8.18(1H，s)。
ESI-MS；m/z498(M+H)+。
4)8-(2-氨基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
向由上述{8-(2-氨基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(17mg)和二氯甲烷(2mL)组成的混合物加入三氟乙酸(0.5mL)，然后室温搅拌混合物6小时。蒸发反应混合物中的溶剂，向所得残留物加入0.2N氢氧化钠溶液，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压蒸发滤液中的溶剂。NH硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物获得油状物。将所述油状物溶解在二氧六环(0.5mL)中，接着冻干得标题化合物(9.4mg)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.47(2H，t，J＝6.4Hz)，2.96(2H，t，J＝6.4Hz)，3.68(2H，s)，3.74(3H，s)，5.19(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.61(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MS；m/z398(M+H)+。
(实施例135) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-吗啉-4-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
冰冷却下向由实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(25mg)、无水二氯甲烷(0.5mL)和三乙胺(15μL)组成的混合物滴加甲磺酰氯(5μL)，0℃搅拌混合物10分钟。确认原料消失后，通过喷雾蒸发反应混合物中的溶剂。向残留物加入二氧六环(0.2mL)和吗啉(44μL)作为胺，60℃搅拌混合物6小时。减压浓缩反应混合物，向所得残留物加入0.5N氢氧化钠溶液，接着用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，NH硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残留物得标题化合物(17mg，60％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，2.47-2.62(8H，m)，3.70-3.73(6H，m)，3.74(3H，s)，5.62(2H，s)，6.65(1H，s)，7.46(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z568(M+H)+ 2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-吗啉-4-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-吗啉-4-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(17mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(11.6mg，68％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.47-2.61(8H，m)，3.70-3.73(6H，m)，3.74(3H，s)，5.16(2H，s)，5.50(2H，s)，6.60(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z468(M+H)+ (实施例136) 1){8-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(27mg)和2N二甲胺的四氢呋喃溶液(0.2mL)作为胺，通过以与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(17mg，60％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.26(6H，s)，2.30(3H，s)，2.51(2H，s)，3.72-3.75(5H，m)，5.62(2H，s)，6.65(1H，s)，7.46(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z526(M+H)+ 2)8-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(17mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(7.9mg，57％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.26(6H，s)，2.28(3H，s)，2.47-2.51(4H，m)，3.70(2H，s)，3.74(3H，s)，5.14(2H，brs)，5.49(2H，s)，6.60(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+ (实施例137) 1){8-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(27mg)和咪唑(37mg)作为胺，通过以与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(11mg，37％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，s)，3.75(3H，s)，4.19(2H，t，J＝7.1Hz)，5.61(2H，s)，6.58-6.58(1H，m)，6.95(1H，t，J＝1.2Hz)，7.04(1H，t，J＝1.2Hz)，7.45(1H，s)，7.49-7.52(1H，m)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z549(M+H)+ 2)8-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(11mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(6.1mg，68％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，3.65(2H，s)，3.74(3H，s)，4.18(2H，t，J＝7.0Hz)，5.16(2H，brs)，5.49(2H，s)，6.52(1H，s)，6.95-6.96(1H，m)，7.04-7.04(1H，m)，7.51(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z449(M+H)+ (实施例138) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-[2-(甲基胺基)乙基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(27mg)和2N甲胺的四氢呋喃溶液(0.2mL)作为胺，通过以与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(9mg，33％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，2.45(3H，s)，2.54(2H，t，J＝6.7Hz)，2.83(2H，t，J＝6.7Hz)，3.72(2H，s)，3.74(3H，s)，5.62(2H，s)，6.66(1H，s)，7.50(1H，brs)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z512(M+H)+ 2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-[2-(甲基胺基)乙基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-[2-(甲基胺基)乙基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(9mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(7.4mg，100％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.45(3H，s)，2.53(2H，t，J＝6.5Hz)，2.82(2H，t，J＝6.5Hz)，3.69(2H，s)，3.74(3H，s)，5.16(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.61(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z412(M+H)+ (实施例139) 1){8-[2-(乙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)和2N乙胺的四氢呋喃溶液(0.5mL)作为胺，通过以与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(17mg，56％)油状物。
ESI-MS m/z526(M+H)+ 2)8-[2-(乙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(乙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(17mg)，通过与实施例111相同的方法进行合成，接着乙醚研磨得标题化合物(4.4mg，31％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，2.97(2H，q，J＝7.2Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.69(2H，s)，3.74(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.48(2H，s)，6.61(1H，s)，8.18(1H，s)，8.46(1H，brs)。
ESI-MSm/z426(M+H)+ (实施例140) 1){8-[2-(环丙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、环丙胺(20μL)作为胺和四氢呋喃(0.5mL)作为胺化反应溶剂，通过与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(16mg，51％)油状物。
ESI-MS m/z538(M+H)+ 2)8-[2-(环丙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(环丙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(16mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(6.3mg，48％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.60-0.66(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.32-2.38(1H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(2H，s)，3.75(3H，s)，5.33(2H，brs)，5.49(2H，s)，6.62(1H，s)，8.19(1H，s)，8.26(1H，brs)。
ESI-MSm/z438(M+H)+ (实施例141) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、吡咯烷(24μL)作为胺和四氢呋喃(0.5mL)作为胺化反应溶剂，通过与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(11mg，34％)油状物。
ESI-MS m/z552(M+H)+ 2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(11mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(4.8mg，53％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.99-2.03(4H，m)，2.22(4H，s)，2.29(3H，s)，2.73-2.79(2H，m)，3.06-3.12(6H，m)，3.73(2H，s)，3.74(3H，s)，5.19(2H，brs)，5.49(2H，s)，6.59(1H，s)，8.19(1H，s)，8.47(1H，brs)。
ESI-MSm/z452(M+H)+ (实施例142) 1){8-[2-(异丙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、异丙胺(25μL)作为胺和四氢呋喃(0.5mL)作为胺化反应溶剂，通过与实施例134相同的方法合成获得标题化合物(16mg，51％)油状物。
ESI-MS m/z540(M+H)+ 2)8-[2-(异丙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(异丙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(16mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(4.4mg，36％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(6H，d，J＝6.1Hz)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.54(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80-2.88(3H，m)，3.70(2H，s)，3.74(3H，s)，5.12(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.62(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z440(M+H)+ (实施例143) 1){8-[2-(环丁基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、环丁胺(25μL)和四氢呋喃(0.5mL)作为反应溶剂通过以与实施例134相同的方法合成获得标题化合物(20mg，62％)油状物。
ESI-MS m/z552(M+H)+ 2)8-[2-(环丁基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(环丁基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(20mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(8.0mg，49％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74-1.59(4H，m)，2.19-2.23(2H，m)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.50(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，t，J＝6.8Hz)，3.24-3.32(1H，m)，3.69(2H，s)，3.74(3H，s)，5.15(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.61(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z452(M+H)+ (实施例144) 1)(2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]乙基}-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基)氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、(R)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸盐(91mg)和二异丙基乙胺(50μL)作为胺和无水二甲基甲酰胺(0.5mL)作为胺化反应溶剂，通过与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(10mg，30％)油状物。
ESI-MS m/z568(M+H)+ 2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]乙基}-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述(2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]乙基}-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(6.0mg，73％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.76(1H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.53(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80-2.88(2H，m)，3.37-3.43(1H，m)，3.57(1H，dd，J＝8.9，4.0Hz)，3.70(2H，d，J＝3.7Hz)，3.74(3H，s)，3.75-3.84(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)，5.14(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.62(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z468(M+H)+ (实施例145) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-哌啶-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、哌啶(29μL)和四氢呋喃(0.5mL)作为反应溶剂通过以与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(25mg，75％)油状物。
ESI-MS m/z566(M+H)+ 2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-哌啶-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-(2-哌啶-1-基乙基)-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(25mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(16.8mg，83％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.47(2H，m)，1.56-1.62(4H，m)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，2.39-2.46(4H，m)，2.48-2.56(4H，m)，3.70(2H，s)，3.74(3H，s)，5.23(2H，brs)，5.49(2H，s)，6.58(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z466(M+H)+ (实施例146) 1){8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(23mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(26μL)作为胺和无水二甲亚砜(0.5mL)作为胺化反应溶剂，通过与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(9mg，27％)油状物。
ESI-MS m/z556(M+H)+ 2)8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(9mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(4.6mg，65％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，2.37(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，3.09-3.19(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.68(2H，s)，3.74(3H，s)，5.00-5.20(1H，m)，5.11(2H，s)，5.50(2H，s)，6.58(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z456(M+H)+ (实施例147) 1){8-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、二乙胺(90μL)和四氢呋喃(0.5mL)作为反应溶剂通过以与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(14mg，44％)油状物。
ESI-MS m/z554(M+H)+ 2)8-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(14mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(8.9mg，77％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6H，t，J＝7.2Hz)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.47(2H，dd，J＝9.2，6.2Hz)，2.56(4H，q，J＝7.2Hz)，2.68(2H，dd，J＝9.2，6.2Hz)，3.70(2H，s)，3.74(3H，s)，5.15(2H，s)，5.49(2H，s)，6.58(1H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z454(M+H)+ (实施例148) 1){8-(2-氮杂环丁烷-1-基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用实施例134的{8-(2-羟乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(29mg)、氮杂环丁烷盐酸盐(27mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(39μL)作为胺和无水二甲亚砜(0.5mL)作为胺化反应溶剂，通过与实施例135相同的方法合成获得标题化合物(10mg，31％)油状物。
ESI-MS m/z538(M+H)+ 2)8-(2-氮杂环丁烷-1-基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用上述{8-(2-氮杂环丁烷-1-基乙基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(10mg)，通过与实施例111相同的方法合成获得标题化合物(7.7mg，75％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(2H，m)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.6Hz)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz)，3.20(4H，t，J＝7.0Hz)，3.68(2H，s)，3.74(3H，s)，5.11(2H，s)，5.49(2H，s)，6.57(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z438(M+H)+ (实施例149) 2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，9，10，11-四氢-2H-8-氧杂-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂二苯并[cd，h]薁-4-胺
室温搅拌由实施例40的4-二(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁(40mg)、1，3-二溴丙烷(11μL)、碳酸钾(19mg)和二甲亚砜(0.5mL)组成的混合物20小时。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物。将饱和碳酸氢钠溶液倒入所得残留物中，接着用氯仿萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。硅胶薄层层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(13.3mg，46％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.94(2H，tt，J＝6.4，5.0Hz)，2.23(3H，s)，2.33(3H，s)，2.50(2H，t，J＝6.4Hz)，3.69(2H，s)，3.76(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.0Hz)，5.41(2H，brs)，5.48(2H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z411(M+H)+ (实施例150) 1){9，9-二氟-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰冷却下向由实施例40的4-二(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁(57mg)和无水二甲基甲酰胺(1.5mL)组成的混合物加入60％的氢化钠(8mg)，0℃搅拌混合物15分钟。然后，滴加N-氟苯二磺酰亚胺(63mg)的无水二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，0℃搅拌混合物20分钟。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。然后，用水洗涤有机层。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。获得标题化合物残留物(83mg)油状物。虽然所述产品包含杂质，但直接将其用于下步反应。
2)4-氨基-9，9-二氟-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-醇
冰冷却下向由上述{9，9-二氟-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-氧代-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(41mg)和甲醇(2mL)组成的混合物加入硼氢化钠(6mg)，0℃搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层。硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌混合物4小时。减压浓缩反应混合物，反相液相层析纯化所得残留物得标题化合物(8.7mg，以实施例110计的总产率为42％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.47(2H，dd，J＝15.9，7.6Hz)，3.53(1H，d，J＝15.9Hz)，3.75(3H，s)，4.59-4.66(1H，m)，5.34(2H，brs)，5.57(2H，s)，8.14(1H，s)。
ESI-MSm/z409(M+H)+ (实施例151) 1)1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-醇
将2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(100g)悬浮在四氢呋喃(4000mL)中，冰冷却下滴加1N的乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(2200g)。滴完后，冰冷却下搅拌混合物2小时。向反应溶液加入水(2000mL)，利用1N盐酸溶液(2500mL)使所述溶液呈酸性，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤，接着浓缩。向所得残留物加入甲醇，接着搅拌1小时。过滤掉不溶物，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-氯仿)纯化所得残留物得标题化合物(50g，49％)固体。
ESI-MS m/z220(M+H)+。
2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
就上述1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-醇而言，利用与实施例1-7)、实施例32、实施例35和实施例36相同的方法合成标题化合物。
ESI-MS m/z341(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.06(1H，d，J＝9.8Hz)，6.72(1H，d，J＝9.8Hz)，5.45(2H，s)，5.15(2H，brs)，3.74(3H，s)，2.29(3H，s)，2.23(3H，s)。
(实施例152) 1)4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺
冰浴冷却下向由1-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)乙-1-酮(16g)、(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(14.1g)和二氯甲烷(400mL)组成的混合物加入三乙胺(29.1mL)的二氯甲烷(100mL)溶液，15分钟加完。冰浴冷却下搅拌1.5小时后，向反应混合物加入0.2N盐酸溶液(1000mL)，接着用二氯甲烷(400mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-氯仿)纯化所得残留物得标题化合物(16.5g，78％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(4H，s)，1.43(3H，s)，3.10(1H，dd，J＝14.6，8.2Hz)，3.43(1H，dd，J＝14.6，5.4Hz)，3.75(1H，dd，J＝8.3，6.6Hz)，3.77(3H，s)，4.07(1H，dd，J＝8.3，5.9Hz)，4.54-4.61(1H，m)，5.22(2H，s)，5.30(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)。
ESI-MSm/z404(M+H)+。
2){4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
向由上述4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-胺(16.5g)和四氢呋喃(400mL)组成的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(500mg)和二碳酸二叔丁酯(53.5g)，然后室温搅拌混合物12小时。过滤反应混合物，然后减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(22g，89％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，s)，1.40(3H，s)，1.45(18H，s)，3.25(1H，dd，J＝15.1，7.1Hz)，3.52(1H，dd，J＝15.1，5.0Hz)，3.73-3.81(1H，m)，3.77(3H，s)，4.12(1H，t，J＝7.1Hz)，4.58-4.66(1H，m)，5.46(1H，d，J＝15.1Hz)，5.51(1H，d，J＝15.1Hz)，6.81(2H，d，J＝7.8Hz)，7.28(2H，d，J＝7.8Hz)。
ESI-MSm/z604(M+H)+。
3){4-氯-3-(2，3-二羟丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
将上述{4-氯-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳二叔丁酸酯(22g)溶解在甲醇(400mL)中。加入对甲苯磺酸吡啶鎓(10g)，室温搅拌混合物16小时。浓缩反应溶液，向所得残留物加入水(100mL)，接着用乙酸乙酯(500mL)萃取。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液得标题化合物(19.5g，95％)无定形物。
ESI-MS m/z564(M+H)+。
4){4-氯-3-(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰浴冷却下向由上述{4-氯-3-(2，3-二羟丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(10g)、四氢呋喃(100mL)、甲醇(100mL)和水(100mL)组成的混合物加入高碘酸钠(19g)，室温搅拌混合物1小时。利用水(600mL)和乙酸乙酯(400mL)分离反应混合物。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥，过滤。然后，减压浓缩滤液。向所得残留物加入甲醇(200mL)。冰浴冷却下加入硼氢化钠(1000mg)，搅拌混合物1小时。向反应混合物加入水(400mL)，接着用乙酸乙酯(300mL)萃取两次。然后，用盐水洗涤有机层。无水硫酸钠干燥有机层，过滤。然后，减压浓缩滤液，蒸发溶剂得标题化合物(8.5g，90％)油状物。
ESI-MS m/z534(M+H)+。
5){2-(4-甲氧基苄基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
将上述{4-氯-3-(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(8.5g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(4.5mL)。冰浴冷却下加入甲磺酰氯(1.9mL)，室温搅拌混合物2小时。用二氯甲烷和乙酸乙酯稀释反应溶液，用水洗涤。然后，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，然后减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，冰浴冷却下加入硫氢化钠一水合物(1.5g)。然后，移除冰浴，搅拌混合物1小时。向反应混合物加入碳酸钾(3.3g)，接着继续搅拌16小时。向反应混合物加入水(1000mL)，接着用二氯甲烷(500mL)萃取两次。用盐水洗涤有机层，然后无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(6.0g，74％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(18H，s)，3.23(2H，t，J＝6.1Hz)，3.50(2H，t，J＝6.1Hz)，3.77(3H，s)，5.44(2H，s)，6.82-6.84(2H，m)，7.28-7.31(2H，m)。
ESI-MSm/z514(M+H)+。
6)7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
向上述{2-(4-甲氧基苄基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(6.0g)加入茴香醚(2.5mL)和三氟乙酸(30mL)。室温搅拌混合物16小时，然后55℃搅拌6小时。减压浓缩反应溶液。向所得残留物加入乙酸乙酯，接着搅拌。过滤掉沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤得标题化合物(1.75g，78％)固体。
1H-NMR(DMSO-D6)δ3.06(2H，s)，3.52(2H，s)。
ESI-MSm/z194(M+H)+。
7)2-(喹啉-2-基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
60℃搅拌由上述7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(30mg)、2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(51mg)、碳酸钾(98mg)和二甲基甲酰胺(1mL)组成的混合物过夜。过滤分离出不溶物，然后在氮气气流中蒸发溶剂。反相液相层析(乙腈-甲酸)纯化残留物得标题化合物(19mg，35％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.15(2H，t，J＝6.1Hz)，3.46(2H，t，J＝6.1Hz)，5.44(2H，s)，5.68(2H，s)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.69-7.78(2H，m)，8.11-8.07(2H，m)。
ESI-MSm/z335(M+H)+。
(实施例153) 2-(异喹啉基-2-基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(30mg)和2-(氯甲基)异喹啉盐酸盐(49mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(19mg，35％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.16(2H，t，J＝6.1Hz)，3.47(2H，t，J＝6.1Hz)，5.42(2H，s)，5.65(2H，s)，7.45(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，9.23(1H，s)。
ESI-MSm/z335(M+H)+。
(实施例154) 2-[(3-溴-6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和3-溴-2-溴甲基-6-乙氧基吡啶氢溴酸盐(59mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(2mg，4％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19-3.13(1H，m)，3.48-3.45(1H，m)，3.79(1H，q，J＝7.0Hz)，4.00(1H，brs)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.67(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)。
ESI-MSm/z407(M+H)+。
(实施例155) 2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-氯甲基-5-甲基吡啶盐酸盐(38mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，14％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，3.14(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，5.47(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，s)，8.41(1H，s)。
ESI-MSm/z299(M+H)+。
(实施例156) 2-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-氯甲基-5-溴吡啶盐酸盐(38mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(8mg，16％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.15(2H，t，J＝6.0Hz)，3.46(2H，t，J＝6.0Hz)，5.20(2H，s)，5.45(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz)。
ESI-MSm/z363(M+H)+。
(实施例157) 2-[(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-氯甲基-3-甲基-5-溴吡啶(40mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(4mg，8％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，3.12(2H，t，J＝6.1Hz)，3.44(2H，t，J＝6.1Hz)，5.23(2H，s)，5.43(2H，s)，7.63(1H，s)，8.45(1H，s)。
ESI-MSm/z377(M+H)+。
(实施例158) 2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(35mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(4mg，9％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.12(2H，t，J＝6.1Hz)，3.43(2H，t，J＝6.1Hz)，3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，5.51(2H，s)，6.79(1H，d，J＝5.4Hz)，8.03(1H，s)，8.18(1H，d，J＝5.4Hz)。
ESI-MSm/z345(M+H)+。
(实施例159) 2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-溴甲基苯并噻唑(59mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(15mg，34％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.18(2H，t，J＝6.1Hz)，3.47(2H，t，J＝6.1Hz)，5.26(2H，s)，5.78(2H，s)，7.38-7.37(1H，m)，7.47-7.45(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.3Hz)。
ESI-MSm/z341(M+H)+。
(实施例160) 2-[(3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-氯甲基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐(50mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，12％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，3.12(2H，t，J＝6.1Hz)，3.42(2H，t，J＝6.1Hz)，5.15-5.10(2H，m)，5.45(2H，s)，7.18(1H，s)，8.24(1H，s)。
ESI-MSm/z313(M+H)+。
(实施例161) 2-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和1-氯-4-氯甲基-2-三氟甲基苯(60mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，10％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，5.18(2H，s)，5.35(2H，s)，7.46-7.43(2H，m)，7.68-7.68(1H，m)。
ESI-MSm/z386(M+H)+。
(实施例162) 2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-氯甲基-1-甲基-4-三氟甲基苯(56mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，10％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.14(2H，t，J＝6.1Hz)，3.46(2H，t，J＝6.1Hz)，5.17(2H，s)，5.36(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)。
ESI-MSm/z366(M+H)+。
(实施例163) 2-(3，4-二氯苄基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和1，2-二氯-4-氯甲基苯(51mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，10％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.14(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，5.17(2H，s)，5.29(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，7.40-7.38(2H，m)。
ESI-MSm/z352(M+H)+。
(实施例164) 2-[(4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐(45mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，12％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，3.12(2H，t，J＝6.1Hz)，3.43(2H，t，J＝6.1Hz)，3.86(3H，s)，5.46(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz)。
ESI-MSm/z329(M+H)+。
(实施例165) 3-[(4-氨基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-2-基)甲基]-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(15mg)和3-氯甲基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(33mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，18％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.18(2H，t，J＝6.2Hz)，3.48(2H，t，J＝6.2Hz)，3.75(3H，s)，5.30(2H，s)，5.40(2H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.32(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.57-7.52(1H，m)。
ESI-MSm/z365(M+H)+。
(实施例166) 2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(15mg)和6-氯甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(29mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，19％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(2H，t，J＝6.0Hz)，3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24-4.22(4H，m)，5.22(2H，s)，6.82-6.81(3H，m)。
ESI-MSm/z342(M+H)+。
(实施例167) 2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(15mg)和5-氯甲基苯并[1，3]二氧杂环戊烯(27mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，20％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(2H，t，J＝6.2Hz)，3.44(2H，t，J＝6.2Hz)，5.19(2H，s)，5.25(2H，s)，5.92(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84-6.82(2H，m)。
ESI-MSm/z328(M+H)+。
(实施例168) 6-[(4-氨基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-2-基)甲基]-3-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(20mg)和6-氯甲基-3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(39mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，14％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(2H，t，J＝6.1Hz)，3.39(3H，s)，3.46(2H，t，J＝6.1Hz)，5.36(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.21(2H，m)。
ESI-MSm/z355(M+H)+。
(实施例169) 2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(20mg)和6-氯甲基苯并噻唑(39mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，14％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.14(2H，t，J＝6.1Hz)，3.47(2H，t，J＝6.1Hz)，5.50(2H，s)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)，9.01(1H，s)。
ESI-MSm/z341(M+H)+。
(实施例170) 2-(3-氟-2，4-二甲基苄基3.12(2H，t，J＝6.1Hz))-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(20mg)和1-氯甲基-3-氟-2，4-二甲基苯(36mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(10mg，29％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.29(3H，s)，3.44(2H，t，J＝6.1Hz)，5.17(2H，s)，5.30(2H，s)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，m)。
ESI-MSm/z330(M+H)+。
(实施例171) 2-[(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(20mg)和6-溴-7-氯甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(55mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，12％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.16(2H，t，J＝6.1Hz)，3.46(2H，t，J＝6.1Hz)，4.20-4.18(4H，m)，5.16(2H，s)，5.35(2H，s)，6.40(1H，s)，7.09(1H，s)。
ESI-MSm/z420(M+H)+。
(实施例172) 2-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(20mg)和6-氯甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(39mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(2mg，5.7％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.15(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，4.29-4.25(4H，m)，5.32(2H，s)，5.37(2H，s)，6.61(1H，s)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z343(M+H)+。
(实施例173) 2-{[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(20mg)和5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氯甲基噻唑(53mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5mg，12％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.18(2H，t，J＝6.1Hz)，3.48(2H，t，J＝6.1Hz)，5.70(2H，s)，5.99(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，s)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)。
ESI-MSm/z411(M+H)+。
(实施例174) 2-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(10mg)和2-溴甲基-7-氯苯并噻唑(20mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(2mg，10％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.19(2H，t，J＝6.1Hz)，3.49(2H，t，J＝6.1Hz)，5.24(2H，s)，5.77(2H，s)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)。
ESI-MSm/z375(M+H)+。
(实施例175) 2-[(4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶(44mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(5.1mg，11％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.12(2H，t，J＝6.1Hz)，3.43(2H，t，J＝6.1Hz)，5.20(2H，brs)，5.49(2H，s)，8.25(1H，s)。
ESI-MSm/z347(M+H)+。
(实施例176) 2-[(4-乙基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和参考实施例1所得2-氯甲基-4-乙基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐(51mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(9.1mg，21％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，2.25(3H，s)，2.31(3H，s)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，3.12(2H，t，J＝6.1Hz)，3.43(2H，t，J＝6.1Hz)，5.34(2H，s)，5.47(2H，s)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z341(M+H)+。
(实施例177) 2-[(3，4-二氯-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和参考实施例2所得2-氯甲基-3，4-二氯-5-甲基吡啶盐酸盐(57mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(8.0mg，17％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.14(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，5.22(2H，s)，5.61(2H，s)，8.25(1H，s)。
ESI-MSm/z367(M+H)+。
(实施例178) 2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和参考实施例3所得2-氯甲基-3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶盐酸盐(56mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(16mg，34％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，3.14(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，3.90(3H，s)，5.26(2H，s)，5.58(2H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z363(M+H)+。
(实施例179) 2-[(5-氯-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺
利用实施例152-6)的7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-4-胺(25mg)和参考实施例4所得2-氯甲基-5-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶盐酸盐(56mg)，通过与实施例152-7)相同的方法获得标题化合物(16mg，34％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.13(2H，t，J＝6.1Hz)，3.44(2H，t，J＝6.1Hz)，3.89(3H，s)，5.19(2H，s)，5.44(2H，s)，8.35(1H，s)。
ESI-MSm/z363(M+H)+。
(实施例180) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-丙-2-炔-1-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲腈
将实施例4的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲腈(50mg)溶解在四氢呋喃(5mL)中。-78℃加入2N的二异丙氨基锂的四氢呋喃溶液(0.050mL)，在相同温度搅拌混合物15分钟。然后，加入炔丙基溴(0.015mL)，在相同温度搅拌混合物3小时。向反应溶液加入水，然后加热混合物至室温，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩滤液。反相液相层析纯化所得残留物。将所得固体溶解在50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(1mL)中，接着搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，与乙醇共沸蒸馏。用醚洗涤所得固体得标题化合物(2mg，99％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝16.6，8.5Hz)，3.44(1H，dd，J＝16.6，4.6Hz)，3.74(3H，s)，3.78(2H，s)，4.49(1H，dd，J＝8.5，4.6Hz)，5.20(2H，s)，5.45(2H，d，J＝3.2Hz)，8.20(1H，s)。
ESI-MS；m/z406(M+H)+ (实施例181) 1){8-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
冰冷却下向由实施例60的{8-(环丙基氨基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(3.0g)和二氯甲烷(60mL)组成的混合物加入包含三氟乙酸酐(1.55g)的二氯甲烷(30mL)溶液，冰冷却下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入冰水中，接着用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷；1∶1，v/v)纯化所得残留物得标题化合物(2.9g，84％)无色固体。
ESI-MS；m/z708(M+H)+ 2){8-(S)-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 {8-(R)-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
将{8-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(1.0g)溶解在乙醇(20mL)中，通过AD柱50×500mm光学拆分(15％乙醇/正己烷50.0ml/分钟)。重复该操作三次得{8-(S)-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(RT＝70分钟)(1.3g，43％)和{8-(R)-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(RT＝130分钟)(1.0g，33％)。
3)N8-(S)-环丙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
将{8-(S)-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(400mg)溶解在盐酸-甲醇(50mL)中。用氮气代替内部气氛，接着密封。65℃搅拌反应溶液2天。浓缩反应溶液，用乙酸乙酯(300mL)稀释，冰冷却下用30ml 0.5N氢氧化钠溶液分离。然后，用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩滤液。NH硅胶层析(氯仿)纯化所得残留物得标题化合物(150mg，65％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.37-0.48(4H，m)，2.22(4H，s)，2.26(3H，s)，3.16-3.32(4H，m)，3.58-3.60(1H，brm)，3.73(3H，s)，5.02(2H，s)，5.45(2H，s)，8.19(1H，s)。
(实施例182) N8-(R)-环丙基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4，8-二胺
从{8-(R)-[环丙基(三氟乙酰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7，8，9-四氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(450mg)，通过与实施例181相同的方法合成获得标题化合物(150mg，57％)无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35-0.51(4H，m)，2.19(4H，s)，2.27(3H，s)，3.15-3.32(4H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.74(3H，s)，5.01(2H，s)，5.45(2H，s)，8.19(1H，s)。
(实施例183) 4-氨基-N-环己基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(40mg)和环己胺(0.030mL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(6mg，10％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-1.17(2H，m)，1.30-1.37(2H，m)，1.55-1.69(6H，m)，2.26(3H，s)，2.29(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝16.7，4.3Hz)，3.60(1H，dd，J＝16.7，7.7Hz)，3.69-3.70(1H，m)，3.80(3H，s)，4.34(1H，dd，J＝7.7，4.3Hz)，5.47(2H，d，J＝3.5Hz)，6.62(1H，brs)，8.22(1H，s)。
ESI-MSm/z468(M+H)+。
(实施例184) 4-氨基-N-环己基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(40mg)和N-据甲基环己胺(0.030mL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(6mg，10％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07-1.81(10H，m)，2.19-2.22(6H，m)，2.27-2.28(3H，m)，2.59-2.60(3H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.45-3.51(1H，m)，3.67-3.69(1H，m)，3.73(3H，s)，4.65-4.72(1H，m)，5.32(2H，s)，5.42-5.44(2H，brm)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z482(M+H)+。
(实施例185) N-烯丙基-4-氨基-N-环己基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(40mg)和N-烯丙基环己胺(0.038mL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(3mg，5％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.07-2.06(10H，m)，2.24(3H，s)，2.27(3H，d，J＝6.8Hz)，3.11-3.19(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.77-3.77(3H，bsm)，3.90-4.04(2H，m)，4.41(1H，brs)，4.53(1H，dd，J＝10.7，3.9Hz)，4.74-4.75(1H，m)，5.08-5.18(2H，m)，5.28(2H，s)，5.48-5.49(2H，m)，5.80(1H，brs)，8.25(1H，s)。
ESI-MSm/z508(M+H)+。
(实施例186) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(40mg)和2-(2-噻吩基)乙胺(0.024mL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(10mg，20％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，2.91-2.94(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝16.7，4.8Hz)，3.40(1H，dd，J＝13.3，6.2Hz)，3.52(1H，dd，J＝13.3，6.2Hz)，3.70(1H，dd，J＝16.7，6.2Hz)，3.75(3H，s)，4.26-4.28(1H，m)，5.31(1H，brs)，5.46(2H，d，J＝3.4Hz)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.71(1H，brs)，6.86(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)，7.09(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z496(M+H)+。
(实施例187) 4-氨基-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲胺(0.038mL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，30％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.10-3.25(2H，m)，3.70(3H，s)，4.18-4.20(2H，m)，4.59(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，5.31(2H，s)，5.97(2H，s)，6.69-6.71(1H，m)，6.79(1H，d，J＝1.7Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(2H，s)，8.07(1H，s)，8.75(1H，t，J＝5.8Hz)。
ESI-MSm/z520(M+H)+。
(实施例188) 4-氨基-N-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1-(5-甲基-2-呋喃基)甲胺(29mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，32％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.14-3.22(2H，m)，3.70(3H，s)，4.20-4.23(2H，m)，4.56(1H，dd，J＝9.1，4.4Hz)，5.30(2H，s)，5.97-5.97(1H，m)，6.09(1H，d，J＝2.9Hz)，6.93(2H，s)，8.07(1H，s)，8.74(1H，t，J＝5.5Hz) ESI-MSm/z480(M+H)+。
(实施例189) 4-氨基-N-(2-呋喃基甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1-(2-呋喃基)甲胺(25mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，33％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.10-3.18(2H，m)，3.70(3H，s)，4.27-4.29(2H，m)，4.57(1H，dd，J＝9.1，4.4Hz)，5.30(2H，s)，6.23(1H，dd，J＝3.2，0.7Hz)，6.38(1H，dd，J＝3.2，2.0Hz)，6.94(2H，s)，7.57-7.57(1H，m)，8.07(1H，s)，8.79(1H，t，J＝5.5Hz) ESI-MSm/z466(M+H)+。
(实施例190) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-(2-噻吩基甲基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1-(2-噻吩基)甲胺(29mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，32％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.11-3.18(2H，m)，3.70(3H，s)，4.44-4.46(2H，m)，4.57(1H，dd，J＝8.9，4.5Hz)，5.31(2H，s)，6.94-6.95(4H，m)，7.38(1H，dd，J＝4.7，1.7Hz)，8.07(1H，s)，8.94(1H，t，J＝5.5Hz) ESI-MSm/z482(M+H)+。
(实施例191) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-(1，3-噻唑-2-基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1，3-噻唑-2-胺(26mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，33％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，3.28-3.36(2H，m)，3.72(3H，s)，4.79(1H，t，J＝5.6Hz)，5.34(2H，s)，6.97(2H，s)，7.23(1H，d，J＝3.4Hz)，7.48(1H，d，J＝3.4Hz)，8.10(1H，s) ESI-MSm/z469(M+H)+。
(实施例192) 4-氨基-N-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和4，5-二氢-1，3-噻唑-2-胺(36mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(16mg，26％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝16.8，9.4Hz)，3.22-3.27(3H，m)，3.62(2H，t，J＝8.1Hz)，3.71(3H，s)，4.68(1H，dd，J＝9.4，4.4Hz)，5.31(2H，s)，6.90(2H，s)，8.09(1H，s) ESI-MSm/z471(M+H)+。
(实施例193) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1，3，4-噻二唑-2-胺(26mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(25mg，41％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，3.28-3.31(2H，m)，3.72(3H，s)，4.81(1H，t，J＝5.6Hz)，5.34(2H，s)，6.99(2H，s)，8.10(1H，s)，9.16(1H，s) ESI-MSm/z470(M+H)+。
(实施例194) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和5-甲基-1，3-噻唑-2-胺(30mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，32％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.33(3H，s)，3.24(2H，dd，J＝16.8，7.0Hz)，3.72(3H，s)，4.76(1H，dd，J＝7.0，4.7Hz)，5.33(2H，s)，6.99(2H，s)，7.15(1H，s)，8.10(1H，s) ESI-MSm/z483(M+H)+。
(实施例195) 4-氨基-N-1，3-苯并噻唑-2-基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和苯并噻唑-2-胺(24mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，33％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，3.35-3.38(2H，m)，3.72(3H，s)，4.84(1H，t，J＝5.5Hz)，5.35(2H，s)，6.96(2H，s)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.10(1H，s)，8.28(1H，s)。
ESI-MSm/z519(M+H)+。
(实施例196) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-吡啶-2-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和3-氨基吡啶(24mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(15mg，25％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝16.7，4.4Hz)，3.69-3.73(4H，m)，4.45-4.48(1H，m)，5.45(4H，s)，7.05(1H，dd，J＝7.4，4.9Hz)，7.68(1H，t，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.16(1H，s)，8.28(1H，d，J＝3.9Hz)，9.23(1H，s)。
ESI-MSm/z463(M+H)+。
(实施例197) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-苯基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和苯胺(0.025mL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(15mg，25％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝16.7，4.2Hz)，3.62(1H，dd，J＝16.7，8.8Hz)，3.76(3H，s)，4.58(1H，dd，J＝8.8，4.2Hz)，5.43(2H，d，J＝4.2Hz)，7.12(1H，t，J＝7.4Hz)，7.32(1H，t，J＝7.4Hz)，7.53-7.55(2H，m)，8.12(1H，s) ESI-MSm/z462(M+H)+。
(实施例198) 4-氨基-N-异噁唑基-3-基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1，2-噁唑-3-胺(0.019mL)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(10mg，17％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝16.2，4.6Hz)，3.74-3.78(4H，m)，4.47(1H，t，J＝5.4Hz)，5.27(2H，s)，5.45(2H，d，J＝4.6Hz)，6.99(1H，s)，8.17(1H，s)，8.27(1H，d，J＝1.7Hz)，9.60(1H，s) ESI-MSm/z453(M+H)+。
(实施例199) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-吡啶-3-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和3-氨基吡啶(24mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(10mg，17％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，3.37-3.38(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝16.5，8.9Hz)，3.77(3H，s)，4.62(1H，dd，J＝8.9，4.2Hz)，5.44(2H，s)，7.29-7.32(1H，m)，8.12(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H，d，J＝4.9Hz)，8.56(1H，s)。
ESI-MSm/z463(M+H)+。
(实施例200) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-吡啶-4-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和4-氨基吡啶(24mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(15mg，25％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.29(3H，d，J＝5.6Hz)，3.34(1H，dd，J＝16.7，4.2Hz)，3.53(1H，dd，J＝16.7，8.8Hz)，3.77(3H，s)，4.59(1H，dd，J＝8.8，4.2Hz)，5.44(2H，d，J＝4.2Hz)，7.56(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.12(1H，s)，8.43(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)。
ESI-MSm/z463(M+H)+。
(实施例201) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和5-甲基-1，2-噁唑-3-胺(25mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(8mg，13％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38-2.41(9H，m)，3.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.01(3H，s)，4.70(1H，s)，5.63(2H，s)，6.61(1H，s)，8.48(1H，s)。
ESI-MSm/z467(M+H)+。
(实施例202) 2-[({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-基}羰基)氨基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(48mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，32％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，2.62(3H，s)，3.38(1H，dd，J＝16.7，4.4Hz)，3.59(1H，dd，J＝16.7，7.4Hz)，3.82(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(1H，dd，J＝7.4，4.4Hz)，5.50(2H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，s)。
ESI-MSm/z555(M+H)+。
(实施例203) 2-[({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(45mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，29％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25(3H，s)，2.27(3H，s)，3.36-3.41(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝16.8，7.5Hz)，3.77(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，4.63(1H，dd，J＝7.5，4.4Hz)，5.45(2H，s)，7.82(1H，s)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z541(M+H)+。
(实施例204) N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和1-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)乙酮(40mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，30％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(6H，s)，2.49(3H，s)，2.64(3H，s)，3.37-3.40(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝16.7，7.4Hz)，3.85(3H，s)，4.68(1H，dd，J＝7.4，4.4Hz)，5.51(2H，d，J＝8.6Hz)，8.26(1H，s)。
ESI-MSm/z525(M+H)+。
(实施例205) {2-[({4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(48mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，28％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，3.37(1H，dd，J＝16.7，4.5Hz)，3.55(1H，dd，J＝16.7，7.7Hz)，3.69(2H，s)，3.88(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(1H，dd，J＝7.7，4.5Hz)，5.54(2H，d，J＝6.6Hz)，6.82(1H，s)，8.32(1H，s)。
ESI-MSm/z555(M+H)+。
(实施例206) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和5-硝基噻唑-2-胺(38mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，30％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，2.28(3H，s)，3.37(1H，dd，J＝16.7，4.5Hz)，3.52(1H，dd，J＝16.7，7.1Hz)，3.81(3H，s)，4.68(1H，dd，J＝7.1，4.5Hz)，5.47(2H，s)，8.17(1H，s)，8.32(1H，s)。
ESI-MSm/z514(M+H)+。
(实施例207) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和2-(2-氨基-噻唑-4-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(59mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(30mg，39％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，3.38-3.39(1H，m)，3.56-3.62(9H，m)，3.77(3H，s)，4.65(1H，dd，J＝7.8，4.4Hz)，5.43(2H，d，J＝2.0Hz)，6.77(1H，s)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z596(M+H)+。
(实施例208) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-[5-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和5-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-2-胺(52mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，27％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，2.48(4H，s)，3.38(1H，d，J＝3.9Hz)，3.53(1H，dd，J＝16.5，7.7Hz)，3.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.77(3H，s)，4.65(1H，dd，J＝7.7，4.5Hz)，5.44(2H，d，J＝2.7Hz)，7.22(1H，s)，8.14(1H，s)。
ESI-MSm/z568(M+H)+。
(实施例209) 4-氨基-N-(3-氨基甲酰基-4-甲基-2-噻吩基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(40mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(10mg，15％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，2.44(3H，s)，3.35-3.40(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝16.6，6.3Hz)，3.77(3H，s)，4.67(1H，dd，J＝6.3，4.6Hz)，5.42(2H，d，J＝3.4Hz)，6.53(1H，d，J＝1.2Hz)，7.49(2H，s)，8.14(1H，brs)。
ESI-MSm/z525(M+H)+。
(实施例210) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-1H-吡唑-5-基-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和5-氨基吡唑(22mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(8mg，14％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，3.40-3.45(2H，m)，3.76(3H，s)，5.44(2H，s)，5.55(1H，t，J＝5.4Hz)，5.98(1H，d，J＝3.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.9Hz)，8.16(1H，s)。
ESI-MSm/z452(M+H)+。
(实施例211) 4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1，3-噻唑-2-胺(55mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(20mg，28％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.25(4H，brs)，2.28(6H，s)，2.48(8H，brs)，3.37(1H，dd，J＝16.8，4.4Hz)，3.54(1H，dd，J＝16.8，8.1Hz)，3.66(2H，s)，3.77(3H，s)，4.65(1H，dd，J＝8.1，4.4Hz)，5.44(2H，d，J＝2.9Hz)，7.22(1H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z581(M+H)+。
(实施例212) 4-氨基N-[5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酰胺
利用实施例8的4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢-2H-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苊烯-7-甲酸(50mg)和(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-甲醇(34mg)，通过与实施例12相同的方法获得标题化合物(15mg，23％)固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，2.21(3H，s)，3.27-3.29(2H，m)，3.72(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5.1Hz)，4.78-4.79(1H，m)，5.34(2H，s)，5.38(1H，t，J＝5.6Hz)，6.98(2H，s)，7.31(1H，s)，8.10(1H，s)。
ESI-MSm/z499(M+H)+。
(实施例213) 1)三氟甲磺酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯
冰浴冷却下将4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，9-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-酮(300mg)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，接着加入三乙胺(146μL)。然后，加入三氟甲磺酸酐(106μL)，0℃搅拌混合物3小时。向反应溶液加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残留物得标题化合物固体(255mg，69％)。
ESI-MS m/z703(M+H)+。
2)4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸乙酯
将三氟甲磺酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯(25mg)溶解在乙醇(2mL)中。室温加入三乙胺(6μL)和二氯化二(三苯基膦)合钯(II)(2.5mg)，在一氧化碳气氛中和40℃搅拌混合物3小时。浓缩反应溶液，硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化所得残留物得标题化合物油状物(14mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.19Hz)，1.44(18H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，3.75(3H，s)，4.18(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.15Hz)，5.73(2H，s)，8.02(1H，s)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z627(M+H)+。
3)4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸
冰浴冷却下将4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸乙酯(0.92g)溶解在甲醇(10mL)中。加入1N氢氧化钠溶液(10mL)，搅拌混合物16小时，同时逐渐升温至室温。用0.5N盐酸溶液中和反应溶液，然后浓缩溶剂。用氯仿稀释所得残留物，用10％柠檬酸溶液洗涤，硫酸钠干燥有机层。蒸发溶剂，从己烷和乙酸乙酯重结晶所得残留物得标题化合物固体(0.68g，91％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.54(9H，s)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，3.81(3H，s)，4.18(2H，s)，5.78(2H，s)，7.81(1H，s)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z499(M+H)+。
4)4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(30mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(15mg，63％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ2.17(3H，s)，2.26(3H，s)，3.73(3H，s)，4.09(2H，s)，5.50(2H，s)，7.05(2H，brs)，7.61(1H，s)，8.05(1H，s)。
ESI-MSm/z399(M+H)+。
(实施例214) 1){8-(羟甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
冰浴冷却下将4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)溶解在四氢呋喃(1mL)中。加入N-甲基吗啉(13μL)和氯甲酸乙酯(12μL)，接着搅拌2小时。接着，向反应溶液加入硼氢化钠(12mg)和甲醇(1mL)，搅拌混合物3小时，同时逐渐升温至室温。向反应溶液加入10％柠檬酸溶液，接着用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤所得有机层，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物油状物(35mg，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.74(3H，s)，3.75(2H，s)，4.32-4.35(2H，m)，5.64(2H，s)，6.85(1H，t，J＝1.38Hz)，7.43(1H，s)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z485(M+H)+。
2){4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基}甲醇
利用{8-(羟甲基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(35mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(15mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，3.71(2H，s)，3.74(3H，s)，4.31(2H，d，J＝1.38Hz)，5.19(2H，brs)，5.51(2H，s)，6.78-6.79(1H，m)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z385(M+H)+。
(实施例215) 1){8-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)和N-甲基正丁胺(23μL)，通过与实施例9相同的方法合成获得标题化合物固体(54mg，95％)。
ESI-MS m/z568(M+H)+。
2)4-氨基-N-丁基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酰胺
利用{8-[丁基(甲基)氨基甲酰基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(54mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(22mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.96(3H，m)，1.26-1.36(2H，m)，1.54-1.61(2H，m)，2.23(3H，s)，2.30(3H，s)，3.06(3H，brs)，3.47(2H，t，J＝7.57Hz)，3.75(3H，s)，3.94(2H，s)，5.19(2H，s)，5.54(2H，s)，6.89(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z468(M+H)+。
(实施例216) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)和N-甲基苯胺(21μL)，通过与实施例9相同的方法合成获得标题化合物固体(63mg，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.41(3H，s)，3.74(3H，s)，3.79(2H，s)，5.59(2H，s)，7.03(1H，s)，7.16-7.24(3H，m)，7.32-7.39(3H，m)，8.15(1H，s)。
ESI-MSm/z588(M+H)+。
2)4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-N-苯基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酰胺
利用{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-[甲基(苯基)氨基甲酰基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(63mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(23mg，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.25(3H，s)，3.41(3H，s)，3.75(3H，s)，3.77(2H，s)，5.15(2H，brs)，5.48(2H，s)，6.97(1H，s)，7.16-7.24(3H，m)，7.34(2H，t，J＝7.79Hz)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z488(M+H)+。
(实施例217) 1){8-(二甲基氨基甲酰基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)和二甲胺盐酸盐(16mg)，通过与实施例9相同的方法合成获得标题化合物固体(53mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.34(3H，s)，3.10(6H，brs)，3.75(3H，s)，3.97(2H，s)，5.67(2H，s)，6.97(1H，s)，7.46(1H，s)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z526(M+H)+。
2)4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N，N-二甲基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酰胺
利用{8-(二甲基氨基甲酰基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(53mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(17mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，3.10(6H，brs)，3.75(3H，s)，3.95(2H，s)，5.19(2H，s)，5.54(2H，s)，6.92(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z426(M+H)+。
(实施例218) 1){8-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(29mg)，通过与实施例9相同的方法合成获得标题化合物固体(60mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.57(9H，m)，2.23(3H，s)，2.35(3H，s)，2.37-2.44(2H，m)，3.76(3H，s)，3.87(2H，t，J＝6.88Hz)，3.94(2H，t，J＝12.61Hz)，4.02(2H，s)，5.67(2H，s)，7.10(1H，s)，7.46(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z588(M+H)+。
2)8-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用{8-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(60mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(23mg，46％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，2.38-2.47(2H，m)，3.31-3.34(2H，m)，3.72(4H，s)，3.78-3.88(2H，m)，3.81(2H，s)，5.47(2H，s)，7.01(1H，s)，7.03(2H，brs)，8.06(1H，s)。
ESI-MSm/z488(M+H)+。
(实施例219) 1){8-(丁基氨基甲酰基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)和正丁胺(20μL)，通过与实施例9相同的方法合成获得标题化合物固体(53mg，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.34Hz)，1.35-1.44(3H，m)，1.50-1.56(17H，m)，2.22(3H，s)，2.33(3H，s)，3.37(3H，dd，J＝12.61，7.11Hz)，3.75(3H，s)，4.14(2H，s)，5.67(2H，s)，5.96(2H，brs)，7.29(1H，s)，7.45(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z554(M+H)+。
2)4-氨基-N-丁基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酰胺
利用{8-(丁基氨基甲酰基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(53mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(27mg，62％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ0.88(3H，t，J＝7.34Hz)，1.25-1.34(2H，m)，1.42-1.49(2H，m)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，3.17(2H，q，J＝6.42Hz)，3.72(3H，s)，4.06(2H，s)，5.47(2H，s)，7.02(2H，brs)，7.39(1H，s)，8.07(1H，s)，8.40(1H，t，J＝5.50Hz)。
ESI-MSm/z454(M+H)+。
(实施例220) 1){8-(苯胺基羰基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)和苯胺(18μL)，通过与实施例9相同的方法合成获得标题化合物固体(56mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.23(3H，s)，2.34(3H，s)，3.76(3H，s)，4.19(2H，s)，5.69(2H，s)，7.16(1H，t，J＝7.34Hz)，7.36(2H，t，J＝7.79Hz)，7.49(1H，s)，7.56(2H，d，J＝7.79Hz)，7.78(1H，s)，8.18(1H，s)。
ESI-MSm/z574(M+H)+。
2)4-氨基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N-苯基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酰胺
利用{8-(苯胺基羰基)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}氨基甲酸叔丁酯(56mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(25mg，54％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，3.73(3H，s)，4.15(2H，s)，5.51(2H，s)，7.06-7.11(3H，m)，7.33(2H，t，J＝7.79Hz)，7.61(1H，s)，7.71(2H，d，J＝7.79Hz)，8.08(1H，s)，10.24(1H，s)。
ESI-MSm/z474(M+H)+。
(实施例221) 1)(8-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基)氨基甲酸叔丁酯
利用4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酸(50mg)和N，N-二甲基甘氨酰胺乙酸盐(81mg)，通过与实施例9相同的方法合成获得标题化合物固体(22mg，38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.23(3H，s)，2.33(3H，s)，3.01(6H，s)，3.76(3H，s)，4.12-4.14(4H，m)，5.68(2H，s)，7.19(1H，s)，7.49(1H，s)，8.19(1H，s)。
ESI-MSm/z583(M+H)+。
2)4-氨基-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-甲酰胺
利用(8-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(10mg，60％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，2.83(3H，s)，2.99(3H，s)，3.29(2H，s)，4.01(2H，d，J＝5.96Hz)，4.08(2H，s)，5.49(3H，s)，7.01(2H，brs)，7.48(1H，s)，8.07(1H，s)，8.55(1H，t，J＝5.96Hz)。
ESI-MSm/z483(M+H)+。
(实施例222) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-嘧啶-5-基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
将三氟甲磺酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯(50mg)溶解在1，4-二氧六环(4mL)中。加入嘧啶-5-硼酸(13mg)、2N碳酸钠溶液(2mL)和二氯化二(三苯基膦)合钯(II)(5mg)，40℃搅拌混合物2小时。将水倒入反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤所得有机层，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物油状物(45mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.56(9H，s)，2.22(3H，s)，2.32(3H，s)，3.75(3H，s)，4.21(2H，s)，5.73(2H，s)，7.26(1H，s)，8.15(1H，s)，8.90(2H，s)，9.21(1H，s)。
ESI-MSm/z633(M+H)+。
2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-嘧啶-5-基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-嘧啶-5-基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(45mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(8mg，26％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ2.18(3H，s)，2.25(3H，s)，3.73(3H，s)，4.32(2H，s)，5.48(2H，s)，7.01(2H，brs)，7.28(1H，s)，8.08(1H，s)，9.11(2H，s)，9.14(1H，s)。
ESI-MSm/z433(M+H)+。
(实施例223) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-吡啶-3-基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
利用三氟甲磺酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯(50mg)和吡啶-3-硼酸新戊二醇酯(21mg)，通过与实施例222相同的方法合成获得标题化合物固体(48mg，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.75(3H，s)，4.21(2H，s)，5.72(2H，s)，7.21(1H，s)，7.65-7.81(2H，m)，8.16(1H，s)，8.60(1H，dd，J＝4.58，1.38Hz)，8.79(1H，d，J＝1.83Hz)。
2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-吡啶-3-基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-吡啶-3-基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(49mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(12mg，36％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ2.18(3H，s)，2.25(3H，s)，3.73(3H，s)，4.29(2H，s)，5.47(2H，s)，6.98(2H，brs)，7.13(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.02，4.81Hz)，8.04-8.08(2H，m)，8.54(1H，dd，J＝4.81，1.60Hz)，8.86(1H，d，J＝2.29Hz)。
ESI-MSm/z432(M+H)+ (实施例224) 1){2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-苯基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯
利用三氟甲磺酸4-[二(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-8-基酯(50mg)和苯基硼酸(13mg)，通过与实施例222相同的方法合成获得标题化合物固体(32mg，71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，3.74(3H，s)，4.22(2H，s)，5.71(2H，s)，7.17(1H，s)，7.35-7.52(5H，m)，8.17(1H，s)。
ESI-MSm/z631(M+H)+。
2)2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-苯基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-胺
利用{2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-8-苯基-2，7-二氢-6-硫杂-1，2，3，5-四氮杂苯并[cd]薁-4-基}亚氨二碳酸二叔丁酯(32mg)，通过与实施例2相同的方法合成获得标题化合物固体(12mg，55％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ2.18(3H，s)，2.25(3H，s)，3.73(3H，s)，4.26(2H，s)，5.46(2H，s)，6.96(2H，brs)，7.00(1H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.08(1H，s)。
ESI-MSm/z431(M+H)+。
(参考实施例1) 1)4-乙基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物
回流加热由4-溴-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(5.76g)、四氢呋喃(60mL)、15％的三乙基铝的甲苯溶液(40mL)和四(三苯基膦)合钯(0)组成的混合物(1.54g)6小时。静置冷却至室温后，依次加入甲苯(60mL)、甲醇(12mL)和饱和氯化铵溶液(18mL)，回流加热混合物1小时。静置冷却至室温后，过滤分离出不溶物，无水硫酸镁干燥滤液。减压蒸发溶剂，硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化所得残留物得标题化合物(3.84g，87％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，2.52(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，8.01(1H，s)。
ESI-MSm/z166(M+H)+。
2)乙酸(4-乙基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基酯
回流加热由上述4-乙基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(3.84g)和乙酸酐(50mL)组成的混合物30分钟。静置冷却至室温后，减压浓缩反应溶液。将残留物溶解在氯仿中，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化所得残留物得标题化合物(3.64g，76％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，2.12(3H，s)，2.29(3H，s)，2.29(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，5.22(2H，s)，8.21(1H，s)。
ESI-MSm/z208(M+H)+。
3)2-氯甲基-4-乙基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐
50℃搅拌由上述乙酸(4-乙基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基酯(415mg)、甲醇(5mL)和碳酸钾(553mg)组成的混合物30分钟。静置冷却至室温后，减压浓缩反应溶液。将残留物溶解在氯仿中，然后用水洗涤。无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂。将所得残留物溶解在氯仿中。冰冷却下加入二氯亚砜(1mL)，室温搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂，通过倾析用甲苯洗涤残留物得标题化合物(299mg，68％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.7Hz)，2.50(3H，s)，2.55(3H，s)，2.90(2H，q，J＝7.7Hz)，5.16(2H，s)，8.34(1H，s)。
ESI-MSm/z184(M+H)+。
(参考实施例2) 1)3-氯-2，5-二甲基吡啶1-氧化物
将3-氯-2，5-二甲基吡啶(1.10g)溶解在二氯甲烷(30mL)中。冰冷却下搅拌加入间氯过苯甲酸(1.61g)，室温搅拌混合物过夜。用1N氢氧化钠洗涤反应溶液，无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂得标题化合物(1.21g，99％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H，s)，2.59(3H，s)，7.13(1H，s)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z158(M+H)+。
2)3-氯-2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
将上述3-氯-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(1.20g)溶解在浓硫酸(6mL)中，滴加发烟硝酸(9.5mL)和发烟硫酸(5.5mL)的混合物，25分钟加完。在该状态搅拌30分钟后，90℃搅拌混合物2小时。静置冷却反应溶液，然后倒入冰水中，室温搅拌下用碳酸铵中和。过滤分离出不溶物，接着用氯仿萃取。无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化残留物得标题化合物(1.11g，72％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.63(3H，s)，8.13(1H，s)。
ESI-MSm/z203(M+H)+。
3)3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶1-氧化物
将上述3-氯-2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(405mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冰冷却和搅拌下加入三氯氧化磷(915μL)。室温搅拌过夜后，将反应溶液倒入冰水中，冰冷却和搅拌下用5N氢氧化钠和饱和碳酸氢钠溶液中和。用氯仿萃取混合物，无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂得标题化合物(387mg，定量)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.66(3H，s)，8.12(1H，s)。
ESI-MSm/z192(M+H)+。
4)乙酸(3，4-二氯-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯
利用上述3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(384mg)通过与参考实施例1-2)相同的方法获得标题化合物(156mg，33％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.40(3H，s)，5.32(2H，s)，8.33(1H，s)。
ESI-MSm/z234(M+H)+。
5)2-氯甲基-3，4-二氯-5-甲基吡啶盐酸盐
利用上述乙酸(3，4-二氯-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯(150mg)通过与参考实施例1-3)相同的方法标题化合物(141mg，89％)获得固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，5.13(2H，s)，8.56(1H，s)。
ESI-MSm/z210(M+H)+。
(参考实施例3) 1)3-氯-4-甲氧基-2，5-二甲基吡啶1-氧化物
向0.59M的甲醇钠的甲醇溶液加入参考实施例2-2)所得的3-氯-2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(700mg)，在氩气气氛中和室温搅拌混合物18小时。浓缩反应溶液，加入饱和氯化铵溶液，接着用氯仿萃取。无水硫酸镁干燥有机层，然后减压蒸发溶剂得标题化合物(625mg，96％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，2.62(3H，s)，3.87(3H，s)，8.07(1H，s)。
ESI-MSm/z188(M+H)+。
2)乙酸(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯
利用上述3-氯-4-甲氧基-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(620mg)通过与参考实施例1-2)相同的方法获得标题化合物(460mg，61％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，3.92(3H，s)，5.30(2H，s)，8.29(1H，s)。
ESI-MSm/z230(M+H)+。
3)2-氯甲基-3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶盐酸盐
利用上述乙酸(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基酯(450mg)通过与参考实施例1-3)相同的方法获得标题化合物(118mg，79％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.45(3H，s)，4.29(3H，s)，5.15(2H，s)，8.43(1H，s)。
ESI-MSm/z206(M+H)+。
(参考实施例4) 1)5-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物
利用5-氯-2，3-二甲基吡啶(1.72g)通过与参考实施例2-1)相同的方法获得标题化合物(1.92g，定量)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.46(3H，s)，7.08(1H，s)，8.20(1H，s)。
ESI-MSm/z158(M+H)+。
2)5-氯-2，3-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
利用上述5-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.90g)通过与参考实施例2-2)相同的方法获得标题化合物(1.94g，79％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，2.51(3H，s)，8.29(1H，s)。
ESI-MSm/z203(M+H)+。
3)5-氯-4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶1-氧化物
利用上述5-氯-2，3-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(455mg)通过与参考实施例3-1)相同的方法获得标题化合物(405mg，96％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.48(3H，s)，3.86(3H，s)，8.24(1H，s)。
ESI-MSm/z188(M+H)+。
4)乙酸(5-氯-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基酯
利用上述5-氯-4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(400mg)通过与参考实施例1-2)相同的方法获得标题化合物(346mg，71％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.13(3H，s)，2.29(3H，s)，3.92(3H，s)，5.19(2H，s)，8.39(1H，s)。
ESI-MSm/z230(M+H)+。
5)2-氯甲基-5-氯-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐
利用上述乙酸(5-氯-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基酯(340mg)通过与参考实施例1-3)相同的方法获得标题化合物(326mg，91％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，4.32(3H，s)，5.09(2H，s)，8.54(1H，s)。
ESI-MSm/z206(M+H)+。
(测试实施例1细胞生长抑制测试) 利用两种细胞(人乳腺癌细胞系SK-BR-3和人肺癌细胞系NCI-H460)进行细胞生长抑制测试。
将每种细胞悬浮在介质中，以500细胞/150μL/孔接种至96孔多孔板中。将受试化合物溶解在DMSO中，利用介质对其进行稀释以制备样品溶液(DMSO浓度0.5％或更小)。接种后的第二天，向细胞加入50μL其中没有加入受试化合物的含DMSO介质(下文称作DMSO稀释溶液；DMSO浓度0.5％或更小)或样品溶液。向细胞加入样品溶液或DMSO稀释溶液后和72小时后立即进行MTT测试。如下进行MTT测试。
以20μL/孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)溶液。然后，在37℃和5％CO2中孵育多孔板4小时。1200rpm离心多孔板5分钟，然后利用分配器吸除培养液上清。以150μL/孔加入DMSO，溶解产生的甲鐕。利用多孔板混合器搅拌多孔板以均匀染色各个细胞。利用读板器在540nm OD并以660nm为参照测定每个孔的吸收值。
基于刚加入样品溶液测得的OD值为S、加入样品溶液72小时后测得的OD值为T以及加入DMSO稀释溶液72小时后测得的OD值为C的假设，通过以下计算式确定每个浓度的T/C(％)并画出剂量-响应曲线以计算50％生长抑制浓度(GI50值)。
T/C(％)＝(T-S)/(C-S)×100 结果如下所示。
[表1]

(测试实施例2HSP90ATP酶测试) 利用重组酵母HSP90蛋白(下文称作rHSP90)进行HSP90ATP酶测试。依据传统方法从酵母基因组DNA库克隆酵母HSP90DNA。将克隆的酵母HSP90DNA结合到大肠杆菌(Escherichia coli)中的表达质粒中，质粒在大肠杆菌中表达产生rHSP90。
将受试化合物溶解在DMSO中并使其为10mM。利用DMSO将溶解的溶液稀释成8个从4mM开始依次三倍稀释的浓度。用测试缓冲液(100mM Tris，pH 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2)进一步稀释各稀释的溶液10倍(各受试化合物溶液的浓度400μM、133μM、44.4μM、14.8μM、4.94μM、1.65μM、0.549μM、0.183μM；DMSO浓度10％)。
将rHSP90溶解在TE缓冲液(20mM Tris，pH 7.4，1mM EDTA)中并使其浓度为2.531mg/mL。用测试缓冲液将溶解的溶液稀释至125μg/mL，并将其以40μL/孔分配至96-孔测试板中(最终浓度100μg/mL)。
以5μL/孔分配受试化合物溶液，然后利用多孔板混合器混合各孔中的溶液。利用测试缓冲液将100mM ATP(Sigma，批号A-7699)稀释至1mM，并以5μL/孔分配(最终浓度100μM)。利用多孔板混合器混合各孔中的溶液，然后在设为37℃的孵化箱中静置测试多孔板2小时。
以100μL/孔分配BIOMOL GREEN试剂(BIOMOL，批号AK-111)，终止反应。通过移液操作(3次)混合各孔中的溶液，然后以10μL/孔分配34％的柠檬酸钠。通过移液操作(3次)混合各孔中的溶液，然后室温静置测试多孔板10分钟。利用读微板器测量各孔在630nm的吸收值。
假定加入受试化合物和rHSP90的孔的吸收值为A、仅加入rHSP90的孔的吸收值为B以及没有加入受试化合物和rHSP90的孔的吸收值为C，通过以下计算式确定加入受试化合物的组的吸收值与没有加入受试化合物的组的吸收值的比值(T/C值)。
T/C＝(A-C)/(B-C) 此外，利用GraphPad Prism 4(GraphPad Software，Inc.)计算ATP活性的50％抑制浓度(IC50值)。结果如下所示。
[表2]
权利要求
1.式(1)所示化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物
其中在式(1)中，
R1代表可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R2代表可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基，
环A代表5-8元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)，和
R3代表氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基，
其中
相同或不同的取代基
各自独立代表选自卤原子、羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、氧代基和＝NOR31(其中R31代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基)的取代基，和
当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环。
2.权利要求1的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R1为可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基。
3.权利要求1或2的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R2为可具有取代基的杂环基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R2为可具有取代基的吡啶基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的环A为6或7元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)。
6.权利要求1-5中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中式(1)中的R3为氢原子或1-4个取代环A的相同或不同取代基，
其中
相同或不同的取代基
各自独立选自羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的杂环基和氧代基的取代基，和
当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环。
7.权利要求1的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1a)
其中在式(1a)中，R1、R2和R3分别如权利要求1中R1、R2和R3的定义。
8.权利要求1的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1b)
其中在式(1b)中，R1、R2和R3分别如权利要求1中R1、R2和R3的定义。
9.权利要求1的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1c)
其中在式(1c)中，R1、R2和R3分别如权利要求1中R1、R2和R3的定义。
10.权利要求1的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物，其中所述式(1)为下式(1d)
其中在式(1d)中，R1、R2和R3分别如权利要求1中R1、R2和R3的定义。
11.式(2)所示化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物
其中在式(2)中，
R1代表可被1或2个具有1-8个碳原子的烷基取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R2代表可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基，
环A代表5-8元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)，
R3代表氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基，
其中
相同或不同的取代基
各自独立代表选自卤原子、羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、氧代基和＝NOR31(其中R31代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基)的取代基，和
当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环，和
R4代表具有保护基的氨基。
12.式(3)所示化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物
其中在式(3)中，
环A代表5-8元环(其中除6位的硫原子外，环A的成环原子为碳原子)，和
R3代表氢原子或1-4个取代环A的相同或不同的取代基，
其中
相同或不同的取代基
各自独立代表选自卤原子、羟基、羧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烯基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的炔基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷氧羰基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷酰氧基、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的氨基甲酰氧基、具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基磺酰氧基、可具有取代基的氨基、氰基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、氧代基和＝NOR31(其中R31代表氢原子或具有1-8个碳原子且可具有取代基的烷基)的取代基，和
当存在多个相同或不同的取代基时，相同或不同的取代基中的任意两个取代基可与其取代的碳原子形成可具有取代基的饱和或不饱和的稠合或螺环3-8元环。
13.一种HSP90抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1-10中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物。
14.一种HSP90的ATP酶活性抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1-10中任一项的化合物或其盐或其溶剂化物。
15.一种抑制HSP90与ATP结合的抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1-10中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物。
16.一种药物，所述药物包含权利要求1-10中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物作为活性组分。
17.一种抗癌药，所述抗癌药包含权利要求1-10中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物作为活性组分。
18.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物以及药学可接受的载体。
19.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予权利要求1-10中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物。
20.权利要求1-12中任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或其盐的水合物在制备药物中的用途。
全文摘要
[问题]提供一种抑制HSP90作用的新型化合物，具体而言，提供一种抑制HSP90作为伴侣蛋白功能和具有抗肿瘤活性的新型化合物。[解决方法]式(1)所示具有多个取代基的抑制HSP90的ATP酶活性并具有抗肿瘤活性的吡唑并嘧啶化合物；包含式(1)所示化合物的HSP90抑制剂；包含式(1)所示化合物的药物；包含式(1)所示化合物的抗癌药；包含式(1)所示化合物的药物组合物；以及利用式(1)所示化合物治疗癌症的方法等。
文档编号C07D495/16GK101541811SQ20078004295
公开日2009年9月23日 申请日期2007年9月14日 优先权日2006年9月19日
发明者大薄悟, 天花寺厚, 池田政浩, 柴田宪宏, 永田亲弘, 岛田多坚 申请人:第一三共株式会社