专利名称：：嘧啶类物质及其作为cxcr2受体拮抗剂的应用的制作方法嘧啶类物质及其作为CXCR2受体拮抗剂的应用本发明涉及5-嘧咬基曱腈类化合物，例如式(I)的化合物以及其应用。本发明一方面提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物在制备治疗与CXCR2有关的病症或疾病的药物中的应用，其中Rl是(Cw8)芳基或(Cw8)芳基(Cw)烷基，其未被取代或被(d-4)烷基、(d-4)烷氧基、羟基、卤素取代一次或多次，R2是-(Cu)烷基、卤代(d—8)烷基、氨基、被取代的M，画未被取代或被(d-4)烷基、(Cw)烷氧基、羟基或卣素取代一次或多次的(C"8)芳基，-未被取代或被取代一次或多次的(C^8)芳基(d-8)烷基，-杂环基或杂环基(d-8)烷基，其中的杂环基具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子，其未被取代或被取代一次或多次，-未被取代或被取代一次或多次的(C3-8)环烷基或(Cy8)环烷基(Cu)烷基。本发明另一方面提供了上述式(I)化合物的应用，其中Ri是未被取代或被(Q—4)烷基、(d-4)烷氧基、羟基、卤素取代一次或多次的苯基或苯基(d.2)烷基，R2是-(Cw)烷基、卤代(d—4)烷基、M和被取代的氨基，-未被取代的苯基或被(d-4)烷基、(Cw)烷氧基、羟基、卤素、杂环基取代的苯基，-未被取代或被取代一或两次的苯基(d-4)烷基或苯基(Cw)烷基，-杂环基或杂环基(Cw)烷基，其中该杂环基具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子，其未,皮取代或^皮取^R—或两次，-未被取代或被取代一或两次的(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基(d—4)烷基。本发明另一方面提供了上述式(I)化合物的应用，其中Rj是未净皮取代的节基或净皮氟取代两次的苄基，R2是-甲基、仲丁基、叔丁基、三氟曱基、被2-曱基呋喃-5-基-l-丙基取代的紘-未被取代的苯基或被甲基、甲氧基、异-丙氧基、羟基、氯或噻吩基取代一或两次的苯基，-呋喃基、5-甲基-呋喃-2-基-2-丙基、瘗吩基或吡^&，-未被取代的环丙基甲基，-未被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基，-被乙氧基羰基、羟基甲基、羟基羰基或式NR3R4-CO-的基团取代一次的环丙基，其中-R3和R4独立地是氢、甲基、乙基、2-曱基-烯丙基、环丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基M甲基、羟基甲基、羟基羰基甲基、乙氧苯基、千基、被甲氧基取代的千基、吡咬-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基，或者-R3和R4—起形成一种被乙基取代的5员脂环族环系、被羟基取代的6员脂环族环系、具有O作为另外的杂原子的6员脂环族环系、具有N作为另外的杂原子并且该另外的N被叔-丁氧基取代的6员脂环族环系。如果在本文中没有另外的定义，则-烷基包括直链或支链(d-s)烷基，如(CL6)烷基或(d-4)烷基，例如(Cw)烷基，包括未被取代或被取代的烷基，例如被有机化学中的常规基团例如卤素、OH、NH2或卤代(d-6)烷基取代的烷基，-环烷基包括(Cw)环烷基，如(C3-6)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，-卤素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，优选氟、氯，-烷氧基包括(d-s)烷氧基，如(Cw)烷氧基，例如曱氧基、异-丙氧基，-芳基包括(Cws)芳基，例如苯基，以及与具有5或6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基稠合的(C^8)芳基，例如苯基，-芳基烷基包括(C^)芳基(d-8)烷基，如苯基(Cw)烷基，例如千基、苯乙基，-杂环基包括具有5或6个环成员和1至4个选自N、O、S，优选N、O的杂原子的杂环基，如脂环族和芳族杂环基，例如具有6个环成员和1至2个选自N、O、S的杂原子的杂环基，例如吡t基，如吡咬-3-基、吡咬-4-基；噻汾基，如塞吩-2-基；呋喃基，例如呋喃-2-基、吹喃-3-基。在式(I)的化合物中，Ri优选地是未被取代的千基或被氟取代两次的节基；在式(I)的化合物中，R2优选地是-曱基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、被2-甲基呋喃-5-基-l-丙基取代的紘-未被取代的苯基或被曱基、甲氧基、异-丙lL&、羟基、氯、噻吩基取代一或两次的苯基，-l-苯基-乙基，-呋喃基，例如呋喃-2-基、呋喃-3-基；5-甲基-呋喃-2-基-2-丙基、逸吩基、吡梵基，例如吡咬-3-基、吡咬-4-基，-未被取代的环丙基曱基，-未^皮取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基，-被乙氧基羰基、羟基曱基、羟基羰基或式NR3RK^O-的基团取代一次的环丙基，其中-R3和R4独立地是氢、曱基、乙基、2-甲基-烯丙基、环丙基甲基、曱氧基甲基、乙氧基羰基甲基、羟基甲基、羟基羰基甲基、乙氧苯基、苄基、被甲lL^取代的苄基、吡咬-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基,或者-R3和R4—起形成一种被乙基取代的5员脂环族环系、被羟基取代的6员脂环族环系、具有O作为另外的杂原子的6员脂环族环系、具有N作为另外的杂原子并且该另外的N被叔-丁氧基M取代的6员脂环族环系。在式(I)的化合物中，各单个定义的取代基可以是优选的取代基，例如各自彼此独立地定义的取代基。本发明另一方面提供了选自下列的式(I)的化合物2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(4-曱氧基-苯基)-嘧咬-5-甲腈4-(3，4-二氯苯基)-2-(2，3-二氟节硫基)-6-羟基-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟千硫基)-4-羟基-6-(4-羟基苯基)-嘧啶-5-甲腈4-环丙基-2-(2，3-二氟千硫基)-6-羟基嘧吱-5-曱腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-苯基-嘧吱-5-甲腈4-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-6-苯基-嘧吱-5-甲腈4-(4-甲基苯基)-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-6-苯基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-呋喃-2-基-6-羟基-嘧咬-5-曱腈2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-吡咬-3-基-嘧咬-5-甲腈2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-吡咬-4-基-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(4-瘗吩-2-基-苯基)-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-间-曱苯基-嘧咬-5-甲腈2-(2,3-二氟-节硫基)-4-呋喃-3-基-6-羟基-嘧咬-5-甲腈2-(2,3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(4-异丙氧基-苯基)-嘧吱-5-甲腈4-(4-叔-丁基-苯基)-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-千硫基)-4-(3，4-二甲基-苯基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈4-环戊基-2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈4-环丙基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(4-甲氧基-3-曱基-苯基)-嘧咬-5-甲腈4-环丁基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-5-甲腈4-环己基-2-(2，3-二氟-爷硫基)-6-羟基-嘧咬-5-曱腈2-[5-絲-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基I-环丙烷甲酸乙酯2-(2，3國二氟誦苄硫基)-4隱乙基國6画羟基画嘧吱-5-甲腈4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈4-叔-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-曱腈2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(1-苯基-乙基)-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-三氟甲基-嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-甲基-嘧咬-5-曱腈4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基嘧啶-5-甲腈单个的对映异构体El4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基嘧啶-5-甲腈单个的对映异构体E22-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-(3-羟基-苯基)-嘧咬-5-甲腈4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基嘧咬-5-甲腈2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-(1-苯基-乙基)-嘧吱-5-甲腈4-环丙基曱基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈反式-2-[5-IL^-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基环丙烷甲酸(1R，2R)-2-[5-M-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基环丙烷甲酸(lS，2S)-2-[5-M-2-(2，3-二氟-千疏基)-6-羟基-嘧咬-4-基环丙烷曱酸反式-2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(2-羟基甲基-环丙基)-嘧咬-5-甲腈反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基]环丙烷曱酸乙基-(2-甲基-烯丙基)-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基-环丙烷甲酸乙基-曱基-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基]-环丙烷曱酸环丙基曱基-酰胺2-(2,3-二氟-节硫基)-4-[2-(2-乙基-吡咯烷-l-羰基)-环丙基卜6-羟基嘧啶-5-曱腈2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基]-环丙烷曱酸(l-甲氧基曱基-丙基)-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基-环丙烷甲酸苯乙基-酰胺2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基]-环丙烷甲酸2-甲氧基-苯甲酰胺2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-[2-(3-羟基-哌啶-l-羰基)环丙基-嘧咬-5-曱腈2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺反式-({2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧淀-4-基-环丙烷羰基}-^J0-乙酸乙酉旨2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-[2-(吗沐4-絲)-环丙基嘧咬-5-曱腈2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基-环丙烷甲酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺2-[5-^&-2-(2，3-二氟-苄疏基)-6-羟基-嘧梵-4-基-环丙烷曱酰胺反式-4-{2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基-环丙烷羰基}-派溱-1-曱酸叔-丁酯反式-({2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基-环丙烷羰基}-絲)-乙酸2-(2,3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-[(议)-2-(5-曱基-呋喃-2-基)-丙基]-嘧啶-5-甲腈(1S，2S)-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(2-羟基甲基-环丙基)-嘧啶-5-曱腈2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基卜嘧啶-5-曱腈和(1R，2R)-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(2-羟基甲基-环丙基)-嘧啶-5-甲腈。游离或可药用盐形式的式(I)的化合物在下文中也被称为本发明的化合物。本发明的化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如旋光异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体。本发明的化合物例如可以包含不对称碳原子，并且因此可以以对映异构体或非对映异构体以及其混合物例如外消旋物的形式存在。位于任何不对称碳原子上的取代基可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型的形式存在，优选地以(R)-或(S)-构型的形式存在。例如在本发明化合物中存在脂族双键的情况中可能存在顺式/反式异构体。可以酌情对同分异构混合物进行分离，例如可以用与常规方法类似的方法来进行分离，从而得到纯异构体。本发明包括任何同分异构形式或任何同分异构混合物形式的本发明化合物。本发明还包括本发明化合物的互变异构体，例如本发明的化合物可以以下面的形式存在9Ho可以酌情制备本文所述的任何化合物，例如本发明的化合物，例如可以根据与常规方法类似的方法或如本文所具体描述的方法来进行制备。起始材料是已知的或者可以根据例如与常规方法或本文所述方法类似的方法来进行制备。可以将由此获得的式(I)化合物转化成另一种式(I)的化合物，例如可以将所得的游离形式的式I的化合物转化成式(I)化合物的盐并且反之亦然。本发明的化合物可用作药物。因此，本发明还提供了用作药物的游离或可药用盐形式的式(I)的化合物。本发明另一方面提供了其中取代基如上面所定义的式(I)的化合物作为药物的应用。本发明的化合物起CXCR2受体拮抗剂的作用，从而抑制了炎症细胞，特别是嗜中性白细胞、单核细胞和CD8+T细胞以及在慢性阻塞性肺病(COPD)中所涉及的介质的浸润和活化。本发明的化合物因此提供了症状緩解作用并降低了疾病进程。患有COPD的个体的气il^现出主要是嗜中性的炎症响应。当气道与香烟的烟雾接触时，巨噬细胞、CD8+T细胞和上皮细胞被活化并释放促炎介质、氧化剂、细胞因子以及嗜中性的趋化因子、IL-8、GROouENA-78和白三烯类物质。IL-8、GROa和ENA-78是嗜中性白细胞的选择性化学引诱剂。在人体内，嗜中性白细胞IL-8以相似的亲和力与两种不同的受体CXCR1和CXCR2结合。密切相关的趋化因子(包括GROoup、y、NAP-2和ENA-78)仅与CXCR2结合。因此，对于一些肺疾病的治疗而言，抑制嗜中性白细胞募集是一种公认的治疗策略。阻断IL-8、GROa和ENA-78与趋化因子受体CXCR2的结合可以通过抑制关键炎症细胞的浸润和活化并从而降低随后的组织损害、粘液分泌、气流阻塞和疾病进程而为COPD患者提供有益的作用。可以用下面的试验汪明本发明化合物抑制IL-8和GROa趋化因子的性质受体结合试验-GTPyS(具有1082Ci/mmo1的比活度)和小麦胚凝集素聚乙烯甲苯闪烁迫近小珠购自AmershamPharmaciaBiotech。表i^ACXCR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-Kl)膜购自BiosignalPackardInc。所有其它化学品都是分析级的。白色非结合表面96孑LOptiplateTM微量培养板得自Packard。如之前所述(LindleyI等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1988，85(23):9199)的那样合成、克隆重组的人IL-8并将其表达到大肠杆菌中。该试验一式两份地在96孔OptiplateTM微量培养板中以每孔250pl的终体积进行。将化合物用DMSO(其终浓度为0.5%)稀释并在各孔中在包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA加上100nMIL曙8、50|iiMGDP和500pM[35SGTPyS的20mMHEPES緩冲液(pH7.4)中进行培养。将SPA小珠(lmg/孔的终浓度)与所述膜(10照/孔的终浓度)在试验緩冲液:包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA的20mMHEPES緩冲液(pH7.4)中预混合。将该小珠膜混合物加入到各孔中，将板密封并将其在室温下培养60分钟。将该板离心并在PackardTopCoimtTM闪烁计数器，程序["Sdpm上读数，每孔读数l分钟。将数据表示为对100nMIL-8的响应％减基准的形式。趋化性试验在嗜中性白细胞趋化性试验中测定这些化合物的体外抑制特性。这些试验是以96-孔板格式根据之前公开的方法(FrevertCW等人，//附附Mwo/og.M^/^&,1998，213，41)来进行的。96陽孔趋化性室(5pm)得自NeuroProbe，所有的细胞緩冲液都得自InvitrogenPaisley,UK，葡聚糖-T500和Ficoll-PaquePlusTM密度梯度离心^/h质购自PharmaciaBiotechBuckinghamshire,UK。钩黄绿素-AM染料得自MolecularProbes。如之前所述的那样对嗜中性白细胞进行分离(Haslett，C.等人，^附/尸fl沩.，1985，119:101)。将含柠檬酸盐的全血与4M(w/v)葡聚糖-T500混合并将其在冰上静置30分钟以除去红血球。通过使15ml细胞混悬液在15mlFicoll-P叫uePLUS密度梯度上分层和在250xg下离心25分钟来从外周血单核细胞中分离出粒细胞(PMN)。在离心后，通过用10ml冰冷的不含内毒素的无菌水低渗震荡溶解50秒和用10ml冷的2x磷酸盐緩冲的生理盐水中和来除去PMN小丸的任何红血球污染物。用荧光染料钓黄绿素-AM(5將)以1ml的总体积对分离出来的嗜中性白细胞(lxl0、进行标记并将其在37QC下培养30分钟。将标记的细胞用不含酚红的RPMI+0.1%牛血清白蛋白进行洗涤，然后对这些细胞进行计数和将其调至5x106个细胞/1111的终浓度。然后，将该标记的嗜中性白细胞与用DMSO(其终浓度为0.1%)稀释的试验化合物(0.001-1000nM)混合并将其在室温下培养10分钟。将化学引诱剂(29jal)以0.1-5nM的浓度放到96-孔趋化性室的底部室中。将聚碳酸酯滤器(5pm)覆盖到该板上，将细胞(25jil)负载到顶端滤器上。使这些细胞在37°C下在具有5%<:02的潮湿保温箱中迁移卯分钟。在培养结束时，用多孔荧光板读数器(FluroskanIFM，Labsystems)在485nm激发和538nm发射波长下对迁移的细胞进行定量。用4个不同的供体对各化合物进行四联试验。向底部孔中加入阳性对照细胞，即未用化合物处理的细胞。这些细胞表示细胞的最大趋化性反应。向底部室中加入阴性对照细胞，即没有用化学引诱剂刺激的那些细胞。阳性对照和阴性对照之间的差异表示细胞的化学趋化活性。本文下面实施例的化合物在该"S]-GP1VS结合试验中通常具有低于2pM的ICs。值。例如，实施例43和49的化合物分别具有230nM和820nM的ICso值。考虑到其对CXCR2结合的抑制作用，本发明的化合物可用于治疗由CXCR2介导的情况或疾病，例如炎性或变应性情况或疾病，特别是'匱性阻塞性肺气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括'lt性支气管炎或与其有关的呼吸困难、肺气肿、梗阻性细支气管炎综合征和严重的哮喘。本发明的化合物还可用于治疗各种疾病，如癌症，例如卵巢癌、前列腺癌，包括转移性黑素瘤在内的黑素瘤、肺癌，例如非小细胞肺癌、肾细胞癌；肺瘤血管生成、局部缺血/再灌注损伤、延迟的移植物功能、骨关节炎、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、子宫内膜异位、接触性过敏反应(皮肤)并可用于伤口愈合中。本发明的治疗可以是对症的或预防性的。在慢性支气管炎或COPD治疗中的预防功效常常可以通过降低频率或严重程度、提供症状緩解和降低疾病进程、改善肺功能来得到证明。其可通过对其它对症治疗的需求减少而得到进一步证明，所述其它对症治疗即当症状发作时用于或希望用于限制或中断其症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和情况包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性肺纤维化、纤维化肺、气道高反应性、呼吸困难、肺纤维化、变应性气道炎症、小气管病、肺癌、患有镰状细胞病和肺动脉高血压的患者的急性肺部综合征、以及由于其它药物治疗，特别是其它吸入药物治疗而造成的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、克鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的另一些炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的尘肺病(一种常常伴有气道阻塞的(不管是慢性的还是急性的)炎性的、通常是职业性的肺部疾病，因反复吸入粉尘而引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉沉着病、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺4失末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺。本发明的化合物还可用于治疗呼吸器官的病毒感染，其可加剧基础的慢性情况如哮喘、慢性支气管炎、COPD、中耳炎和鼻窦炎。所治疗的呼吸器官病毒感染可能与继发性细菌感染，如中耳炎、鼻窦炎或肺炎有关。本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性情况，例如牛皮癣、特应性皮炎、红斑狼疮和皮肤的其它炎性或变应性情况。本发明的化合物还可用于治疗其它一些疾病或情况，特别是具有炎性组分的疾病或情况，例如影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎，例如萎缩性、慢性或季节性鼻炎、胃肠道的炎性情况，例如炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、骨和关节的疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和其它一些疾病如动脉粥样硬化、多发性坏死、以及急性和慢性同种异体移植物排斥，例如心脏、肾、肝、肺或骨髓移植后的同种异体移植物排斥。本发明的化合物还可用于治疗内毒素性休克、肾小球肾炎、脑缺血和心肌缺血、阿尔茨海默氏病、嚢性纤维化、病毒感染以及与其有关的恶化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、多发性硬化(MS)、与幽门螺旋杆菌有关的胃炎、和癌症，特别是卵巢癌的生长。本发明的化合物还可用于治疗人的由病毒感染造成的症状，所述症状是由人鼻病毒、其它肠道病毒、冠形病毒、疱渗病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒或腺病毒造成的。本发明的化合物还可用于治疗一些疾病如胰腺炎、贝切特氏病和与反应性胆小管有关的肝胆管病，如慢性病毒性肝炎、肝硬化、脓毒症、肝外胆管梗阻、爆发型肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。可以在气道炎症或其它炎性情况的动物模型，例如小鼠、大鼠或兔才莫型中证明本发明化合物在抑制炎性情况，例如炎性气道疾病中的效力，例如如Wada等人，/五x/7.Me《1994)180:1135-40;Sekido等人，7VflZ""(1993)365:654-57;Modelska等人，j附./及e5/7fV.CW乂CVimMW(1999)160:1450-56;和Laffon等人(1999)爿附./及e5/7/r.CW乂CflAf^f.160:1443-49所述。本发明的化合物还可用作与其它药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药联用的共治疗化合物，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病如上文所述那些疾病，例如用作该类药物治疗活性的增强剂或作为降j氐该类药物所需剂量或可能的副作用的手段。可以将本发明的化合物与其它药物一起混合到固定药物组合物中或者可以将其独立给药、在其它药物给药前、同时或给药后给药。因此，本发明包括上文所述的本发明化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述本发明化合物和所述药物位于相同或不同的药物组合物中。适宜的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松、或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是在其实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些/f匕合物)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中所述的甾族化合物；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中所述的那些化合物；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V誦11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T國440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、和在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中公开的那些化合物；A2A激动剂如在EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408中所述的那些化合物；和A2B拮抗剂如在WO02/42298中所述的那些化合物。适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、嚷托溴铵盐和CHF4226(Chiesi)以及格隆溴铵，但是也可以是在EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中所述的那些化合物；和|5-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇(柳丁胺醇)、奥西那林、叔丁喘宁、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗并且尤其^lL福莫特罗、卡莫昔罗以及其可药用的盐和WO00/75114的式(I)的化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文献被引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物及其可药用的盐、以及WO04/16601的式I的化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，并且还可以是EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/704卯、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618WO04/46083和WO04/80964的化合物。所述抗组胺药包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那定。还可以使用本发明化合物和抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物、甾族化合物、P-2激动剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂、LTD4拮抗剂或LTB4拮抗剂的组合。本发明化合物与抗炎药的其它有用的组合包括那些与其它趋化因子受体拮抗剂，例如CCR-1、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR画8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂如氯化N-[[4-[[[6，7画二氢-2-(4-曱基苯基)-511-苯并环庚烯-8-基羰基]氨基苯基]-甲基]-四氢-^>[-二曱基-2H-吡喃-4-铵(aminium)(TAK-770)、US6166037(特别是权利要求18和19)、WO0066558(特别是权利要求8)和WO0066559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂的组合。根据前述，本发明还提供了一种治疗由CXCR2介导的情况或疾病，例如炎性或变应性情况，特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括给需要其的个体，特别是人类个体施用有效量上文所述游离或可药用盐形式的式I的化合物。本发明另一方面提供了如上文所述游离或可药用盐形式的式I的化合物用于制备治疗由CXCR2介导的情况或疾病，例如炎性或变应性情况或疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物的应用。本发明的化合物可以用任何适宜的途径进行给药，例如可以口服给药，例如以片剂或胶嚢的形式进行给药；可以胃肠外给药，例如静脉内给药；吸入给药，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内给药，例如在过敏性鼻炎的治疗中；局部给药于皮肤，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠给药，例如在炎性肠病的治疗中。本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的游离或可药用盐形式的式(I)的化合物，还任选地包含用于其的可药用的稀释剂或载体。该组合物可包含共治疗化合物如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶嚢。用于局部给药的制剂可以采取霜剂、软膏、皿或经皮传递系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。当该组合物包含气雾制剂时，其优选地包含例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可包含一种或多种本领域已知的助溶剂如乙醇(高至20%重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或三油酸脱水山梨醇酯和/或一种或多种膨胀剂如乳糖。当该组合物包含干粉制剂时，其优选地包含例如具有高至10微米的粒径的式I的化合物，由于水分而使产品性能变坏的化合物例如硬脂酸镁。当该组合物包含被雾化的制剂时，其优选地包含例如溶解或混悬于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的基质中的式I的化合物。本发明包括(A)可p及入形式，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入微粒形式，例如微粉化形式的本发明的化合物，(B)包含可吸入形式的本发明化合物的可吸入药物；(C)包含可吸入形式的本发明化合物和相关吸入装置的药学产品；和(D)包含可吸入形式本发明化合物的吸入装置。在实施本发明时所用本发明化合物的剂量当然将根据例如所治疗的特定情况、所需作用和给药方式来进行变化。一般而言，^A^给药的适宜日剂量为每天0.01至1mg/kg，而对于口服给药，适宜的日剂量为0.005至100mg/kg总体重。胃肠外剂量方案的日剂量为约0.001至约80mg/kg总体重。局部给药日剂量方案优选地为0.1mg至150mg，每天给药一至四次，优选二或三次o在下面的实施例中，所有的温度都是以摄氏度(。)为单位给出的。所列举化合物定性数据的一般条件质镨是在开放存取(openaccess)Waters600/ZQHPLC/质语仪系统上用电喷射离子化运行的。[M+Hl+是指单一同位素分子量。在实施例中使用下面的缩写AcOH乙酸DCM二氯曱烷DMFN，N國二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Et20乙醚HATU二甲基氨基-([l，2，3]三唑并[4，5-b吡啶-3-基氧基)-亚甲基-二甲基-铵;六氟磷酸盐MeCN乙腈MeOH曱醇NH4OAc醋酸铵PCC氯甲酸吡锭(pyridium)RT室温实施例实施例1:2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧咬-5-曱腈a)2-M-3-(4-曱氧基苯基)-丙烯酸乙酯将1.34ml4-甲氧基苯甲醛、0.771gNH4OAc、0.515mlAcOH和1.08ml氰基乙酸乙酯溶解于无水甲苯中并向其中加入4A分子篩。将所得混合物页在氩气气氛下在回流下加热3.5小时。冷却后，将所得混合物过滤以除去分子筛，将所得滤液用H20/饱和盐水洗涤并对其进行干燥。将所得产物过滤，蒸发掉溶剂并将所得的蒸发残余物重新溶解于DCM。蒸发掉溶剂并将所得残余物干燥。得到2-M-3-(4-曱氧基苯基)-丙烯酸乙酯。b)2-(2，3-二氟节基)-异硫脲氢溴化物将40.33g2，3-二氟千基溴和17.8g硫脲在240mlEtOH中的混悬液在65°下加热3.5小时。将所得反应混合物冷却并蒸发掉溶剂。将获得的蒸发残余物用乙醚研磨。将所得固体滤出，用Et20洗涤并对其进行干燥。得到2-(2，3-二氟千基)-异硫脲氢溴化物。c)将2.17g2画絲-3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯、2.53g2-(2，3-二氟千基)隱异硫脲氢溴化物和4.3mlN，N-二异丙基乙基胺溶解于30mlEtOH中。将所得反应混合物在RT下搅拌66小时并蒸发掉溶剂。将获得的蒸发残余物溶解于EtOAc中并用H20、10%柠檬酸和饱和盐水进行洗涤。将所形成的固体滤出，将所得滤液用EtOAc洗涤并对其进行干燥。得到2-(2,3-二氟节硫基)-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-嘧咬-5-甲腈。实施例2:4-(3，4-二氯苯基)-2-(2,3-二氟千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-曱腈a)2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-丙烯酸乙酯将1.93g3,4-二氯苯甲醛、0.771gNH4OAc、0.515mlAcOH和1.08ml氰基乙酸乙酯溶解于10ml无水甲苯中。加入4A分子篩并将所得反应混合物在氩气气氛下在回流下加热3.5小时。冷却后，将所得混合物过滤以除去分子筛和沉淀出来的固体。将所得固体用甲苯洗涤。将所得滤液用H20和饱和盐水洗涤并对其进行干燥。在过滤后，蒸发掉溶剂并将获得的蒸发残余物溶解于DCM中。蒸发掉溶剂，将获得的蒸发残余物干燥。得到2-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-丙烯酸乙酯。b)将2.422g2-^&-3-(3,4-二氯苯基)-丙烯酸乙酯和2.42g实施例lb)的化合物与4.1mlN，N-二异丙基乙基胺一起溶解于30mlEtOH中。将所得反应混合物在RT下搅拌约60小时。蒸发掉溶剂，将获得的蒸发残余物溶解于EtOAc中，用H20、10%柠檬酸和饱和盐水洗涤并对其进行干燥。将所得混合物过滤并蒸发掉溶剂。将获得的蒸发残余物溶解于DCM中，在蒸发和用EtOAc研磨后，将固体滤出，将所得滤液用EtOAc洗潦并对其进行干燥。得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2，3-二氟节硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈。实施例3:2-(2，3-二氟千硫基)-4-羟基-6-(4-羟基苯基)-嘧咬-5-甲腈a)2-氛基-3-(4-羟基-苯基)-丙烯酸乙酯该化合物是与实施例2a类似地使用适宜的起始材料来进行制备的。b)将2.39g2-M-3-(4-羟基-苯基)-丙烯酸乙酯和5，1ml实施例lb)的化合物与5.1mlN,N-二异丙基乙基胺一起溶解于30mlEtOH中。将所得反应混合物在RT下搅拌约60小时。蒸发掉溶剂并将所得残余物重新溶解于EtOAc中，用1120、10%柠檬酸和饱和盐水洗涂并对其进行干燥。将所得混合物过滤，蒸发掉溶剂并将所得残余物进一步进行纯化。得到2-(2，3-二氟节硫基)-4-羟基-6-(4-羟基苯基)-嘧咬-5-甲腈。实施例4:4-环丙基-2-(2,3-二氟节硫基)-6-羟基嘧啶-5-甲腈a)(Z)-:2-氰基-l环丙基-丙烯酸乙酯将0.82ml环丙烷甲醛、0.771gNH4OAc、0.515mlAcOH和1.08ml氰基乙酸乙酯溶解于10ml无水曱苯中。加入4A分子筛并将所得混合物在回流下在氩气气氛下加热约5小时。冷却后，将所得混合物过滤以除去分子筛，将所得滤液用H20和饱和盐水洗涤并对其进行干燥。在过滤后，蒸发掉溶剂并将所得残佘物干燥。得到(Z)-2-M-3-环丙基-丙烯酸乙酯。b)将1.65g(Z)-2-IL^-3-环丙基-丙烯酸乙酯和2.70g实施例lb)的化合物与4.60mlN，N-二异丙基-乙基胺一起溶解于30mlEtOH中。将所得反应混合物在RT下搅拌20小时。蒸发掉溶剂，将所得残余物重新溶解于EtOAc中并用1120、10%柠檬酸和饱和盐水洗涤。将所得沉淀滤出，将所得滤液用EtOAc洗涤并对其进行干燥。得到4-环丙基-2-(2,3-二氟节硫基)-6-羟基嘧啶-5-曱腈。下面的化合物5至24是根据上述操作，使用适宜的起始材料获得的。在下面的表1中概述了实施例1至24的化合物。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>本发明的另一些化合物包括其中&是2，3-二氟节基且R2如下面表2中所示的式(I)的化合物，在下文中描述了其制备方法。该表还表示了质谙数据。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>加热至60°达3.25小时。将所得反应混合物冷却至RT并将其静置一夜。通过过滤除去无机固体，从所得过滤残余物中蒸发掉溶剂并将获得的蒸发残余物溶解于EtOAc中。将所得的有机部分用H20和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。将该粗品残余物干法负载到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色谱进行纯化，用EtOAc:异-己烷(l:l)进行洗脱。得到标题化合物。实施例26-35:这些化合物是与实施例25类似地，通过使用适宜的起始材料制得的。从反应混合物中回收这些化合物并用常规技术进行纯化，例如快速柱色i普、反相色谱，或用于外消旋物的手性HPLC纯化以得到两种对映异构体。实施例36:反式-2-[5-M-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基环-丙烷甲酸将177mg反式画2陽l5-^國2國(2，3陽二氟-千硫基)画6-羟基-嘧咬陽4-基國环丙烷甲酸乙酯(中间体B)混悬于5mlEtOH中。加入2.7ml1MNaOH并将所得反应混合物在RT下搅拌20小时。蒸发掉溶剂并将获得的蒸发残余物溶解于H20中并用Et20进行洗涤。将所得水层用1MHC1酸化，通过过滤收集所形成的沉淀，将所得过滤残余物用H20和Et20洗涤并干燥。得到标题化合物。实施例37和38:(1R,2R)-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基]环丙烷甲酸和(1S，2S)-2-[5-^J^-2-(2，3-二氟-爷硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基环丙烷甲酸用手性HPLC纯化方法(95%己烷/5%乙醇/0.1%TFAColumnChiralcelOD2cmx25cm入=220nm)由反式-2-[5國^J^-2-(2，3-二氟画千硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基]环丙烷甲酸(实施例36)纯化分离出所述化合物，从而得到单一对映异构体形式的标题化合物。实施例39:反式-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(2-羟基甲基-环丙基)-嘧咬-5-甲腈将410mg实施例36的化合物在氩气气氛下混悬于5ml无水THF中。将所得反应混合物冷却至-5。(干冰/丙酮)并在10分钟内向其中緩慢加入2.1ml位于THF中的硼烷。将所得反应混合物加温至RT过夜并将其进一步搅拌3.5小时。将所得反应混合物小心用10mlH20淬熄并加入290mgK2C03。将所得混合物用Et20洗涤2次并将所得含7JC部分浓缩。将所得粗品残余物干法负载到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色谱进行纯化，用EtOAc,然后用EtOH:EtOAc(l:9)进行洗脱。得到标题化合物。实施例40:反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基l环丙烷曱酸乙基-(2-曱基-烯丙基)-酰胺将100mg实施例36的化合物溶解于3mlDMF中并向其中加入0.078ml三乙胺和97mgHATU。将所得反应混合物在RT下搅拌25分钟。加入0.041mlN-乙基-2-甲基烯丙基胺并将所得反应混合物继续搅拌一夜。将所得反应混合物浓缩并将所得残余物溶解于DCM中。将所得的有机部分用10%柠檬酸和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。得到标题化合物。实施例41至53:这些化合物是与实施例40类似地，用适宜的起始材料制得的。实施例54:反式-({2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基]-环丙烷羰基}-氨基)-乙酸该化合物是与实施例36类似地，用适宜的起始材料制得的。实施例55和56:2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-[(R)-2-(5-曱基-呋喃-2-基)-丙基-嘧咬-5-甲腈和2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-[(8)-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-嘧咬-5-甲腈这些化合物是与实施例49类似地，用适宜的起始材料来进行制备的，从而得到反式外消旋物形式的粗品。通过用手性HPLC分离来对该外消旋物进4亍纯化(95%己烷/5%乙醇/0.1%TFAColumnChiralcelOD2cmx25cmX=220nm),得到单一对映异构体形式的标题化合物。实施例57和58:2-(lS，2S)-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(2-羟基曱基-环丙基)-嘧啶-5-甲腈和2-(lR，2R)-(2,3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(2-羟基曱基-环丙基)-嘧咬-5-甲腈这些化合物是与实施例39类似地由对映异构的起始酸，实施例27和28来进行制备的。通过用手性HPLC分离来对终产物进行纯化。实施例59:2-(2，3-二氟-千硫基)國4-羟基-6-[(R)-l-(5-曱基-呋喃画2画基)-丙基氨基-嘧啶-5画甲腈步骤1:4-氯-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲腈将200mg中间体D、180mg(R)-l-(5-曱基-呋喃-2-基)-丙基胺(如WO03/080053和WO03/057676中所述那样制得的)、180mgK2C03和3mlEtOH在RT下搅拌24小时。将所得反应混合物吸附到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色语进行纯化，用异-己烷:EtOAc(20:80)洗脱，得到标题化合物。步骤2:2画(2，3-二氟-节硫基)画4画羟基-6画[(11)-1-(5-甲基画呋喃画2画基)画丙基絲]-嘧吱-5-甲腈将160mg4-氯-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基卜嘧啶-5-曱腈、50mg叔-丁醇钾和3ml无水曱苯在120。下在氩气的惰性气氛下搅拌24小时。在将其冷却至RT后，加入H20,将所得混合物搅拌20分钟，然后用AcOH将其酸化至pH4。将形成的沉淀滤出，将所得滤液吸附到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色镨进行纯化，用异-己烷:EtOAc(20%至3%)进行洗脱，得到标题化合物。中间体的制备中间体A:2-(2，3-二氟-千基)-异硫脲氢溴化物将53.3g2,3-二氟节基溴和23.5g硫脲混悬于310mlEtOH中并将所得反应混合物加热至65。达3.5小时。在将其冷却至RT后，蒸发掉溶剂并将所得残余物用EtOAc进行研磨。通过过滤收集所得固体并对其进行干燥。得到标题化合物。中间体B:反式-2-[5-^-2-(2,3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基]-环丙烷甲酸乙酯该化合物是与实施例29类似地，通过用2-甲酰基-l-环丙烷甲酸乙酯代替2-甲基丁基醛并在后处理中用10%柠檬酸代替水来进行制备的，从而得到标题化合物。中间体C:环丙基乙醛将2.33g环丙基乙醇溶解于100mlDCM中并向其中加入7.58gPCC。将所得反应混合物在RT下搅拌24小时。将所得反应混合物用Celite⑧(过滤剂)和二氧化硅(体积比为50:50)过滤，用DCM(750ml)进行洗涤。将有机溶剂真空浓缩至20ml的体积并在不分离或进一步纯化的情况下使用。中间体D:4，6-二氯-2-(2，3-二氟-节硫基)-嘧咬-5-甲腈步骤1:2-(2，3-二氟-节硫基)-嘧咬-4，6-二醇向15.2g2-硫代巴比妥酸在85mlEtOH和85mlH20中的混悬液中加入4.2gNaOH在25mlEtOH和25mlH20中的溶液。向其中滴加21.74g二氟苄基溴并将所得反应混合物在60°下加热2小时，然后将其在RT下搅拌一夜。通过过滤收集所形成的沉淀，用200ml1120和20ml异-丙醇洗涤并对其进行干燥。得到标题化合物。步骤2:4，6-二氯-2-(2，3-二氟-节硫基)-嘧咬-5-曱醛通过在5。(冰浴)下，在氩气的惰性气氛下滴加10.67ml无水来对32.8mlPOCl3进行处理，在滴加时保持其温度为5°。将所得反应混合物加温至RT并将其搅拌2小时。向其中分批加入25.5g2-(2,3-二氟-苄硫基)-嘧咬-4，6-二醇并将所得反应混合物在RT下搅拌1小时，然后将其在100°下加热17小时。在将其冷却至RT后，将所得反应混合物小心倾倒到2.21水水上，同时将其高架(机械)搅拌20分钟。向其中加入l1EtOAc，对所形成的层进行分离，并将所得含水部分用600mlEtOAc萃取两次。将所得有机部分合并，干燥，过滤，浓缩。可将所得粗品残余物吸附到二氧化硅上并用二氧化硅快速柱色语进行纯化，用EtOAc:异-己烷(5:95)进行洗脱。得到标题化合物。步骤3:4,6-二氯-2-(2，3-二氟-节硫基)-嘧咬-5-曱醛將将21.39g4,6-二氯-2-(2，3-二氟-千硫基)-嘧咬-5-甲醛在5.4mlH20和84mlAcOH中的混悬液用4.88g盐酸羟胺进行处理。将所得反应混合物在60。下加热3小时，使其冷却至RT并向其中加入85mlH20。将所形成的沉淀在冰中冷却1小时，通过过滤对其进行收集并将其在真空烘箱(45。)中干燥一夜。将所得粗品残余物吸附到二氧化硅上并用二氧化珪快速柱色镨进行纯化，用DCM进行洗脱，得到标题化合物。步骤4:4，6-二氯-2-(2,3-二氟-节硫基)-嘧咬-5-曱腈将750mg4，6-二氯-2-(2，3-二氟-千硫基)-嘧咬-5-曱醛肝和2ml亚硫酰氯混合到一起并将其在40。下加热3小时。在将其冷却至RT后，除去亚硫酰氯并将所得残余物在水冷的H20中进行搅拌。通过过滤收集所形成的沉淀并将所得过滤残余物干燥。得到标题化合物。权利要求1.式(1)的化合物或其可药用的盐或溶剂化物在制备治疗与CXCR2有关的病症或疾病的药物中的应用，其中R1是(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基，其未被取代或被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素取代一次或多次，R2是-(C1-8)烷基、卤代(C1-8)烷基、氨基、被取代的氨基，-(C6-18)芳基，其未被取代或被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基或卤素取代一次或多次，-(C6-18)芳基(C1-8)烷基，其未被取代或被取代一次或多次，-杂环基或杂环基(C1-8)烷基，其中该杂环基具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子，其未被取代或被取代一次或多次，-(C3-8)环烷基或(C3-8)环烷基(C1-8)烷基，其未被取代或被取代一次或多次。2.权利要求l所述的式(l)化合物的应用，其中Rl是未被取代或被(Cw)烷基、(d-4)烷氧基、羟基、自素取代一次或多次的苯基或苯基(Cw)烷基，R2是-(d—4)烷基、卤代(d—4)烷基、M和被取代的^J^，陽未被取代的苯基或被(Cw)烷基、(Cw)烷氧基、羟基、卤素、杂环基取代的苯基，-未被取代或被取代一或两次的苯基(d-4)烷基或苯基(Ci4)烷基，-杂环基或杂环基(d—4)烷基，其中该杂环基具有5至6个环成员和1至4个选自N、O、S的杂原子，其未4皮取代或^皮取代一或两次，-未被取代或被取代一或两次的(C3-6)环烷基或(Q-6)环烷基(CV4)烷基。3.权利要求1或2所述的式(1)化合物的应用，其中R是未被取代的千基或被氟取代两次的千基，R2是-甲基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、被2-曱基呋喃-5-基-l-丙基取代的氨基，-未被取代的苯基或被甲基、甲氧基、异-丙氧基、羟基、氯或噻吩基取代一或两次的苯基，誦l-苯基-乙基，-呋喃基、5-曱基-呋喃-2-基-2-丙基、噻吩基或吡咬基，-未被取代的环丙基甲基，画未被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基，-被乙氧基羰基、羟基甲基、羟基皿或式NR3RHX)-的基团取代一次的环丙基，其中-R3和R4独立地是氢、曱基、乙基、2-曱基-烯丙基、环丙基甲基、甲氧基曱基、乙氧基羰基甲基、羟基曱基、羟基羰基甲基、乙氧苯基、苄基、被曱氧基取代的苄基、吡咬-3-基-甲基、呋喃-2-基-曱基，或者-R3和R4—起形成一种被乙基取代的5员脂环族环系、被羟基取代的6员脂环族环系、具有O作为另外的杂原子的6员脂环族环系、具有N作为另外的杂原子并且该另外的N被叔-丁IUJl^取代的6员脂环族环系。4.与至少一种第二种药物联合的权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物的应用。5.权利要求1至4中任意一项所述的式(I)化合物的应用，用于制备治疗炎性或变应性情况或疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物。6.式(I)的化合物，其选自2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-(4-曱氧基-苯基)-嘧淀-5-曱腈，4—(3，4-二氯苯基)-2-(2，3-二氟千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟节硫基)-4-羟基-6-(4-羟基苯基)-嘧咬-5-曱腈，4-环丙基-2-(2，3-二氟千硫基)-6-羟基嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-苯基-嘧咬-5-曱腈，4-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-6-苯基-嘧咬-5-甲腈，4-(4-甲基苯基)-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-6-苯基-嘧啶-5-甲腈，2-(2，3-二氟-千硫基)-4-呋喃-2-基-6-羟基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-吡咬-3-基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-吡咬-4-基-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(4-瘗吩-2-基-苯基)-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-间-甲苯基-嘧吱-5-曱腈，2-(2,3-二氟-节硫基)-4-呋喃-3-基-6-羟基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(4-异丙氧基-苯基)-嘧咬-5-曱腈，4-(4-叔-丁基-苯基)-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧吱-5-甲腈，2-(2，3-二氟-节硫基)-4-(3，4-二甲基-苯基)-6-羟基-嘧咬-5-曱腈，4-环戊基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈，4-环丙基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(4-甲緣-3-曱基-苯基)-嘧咬-5-曱腈，4-环丁基-2-(2,3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈，2-(2,3-二氟-爷硫基)-4-羟基-6-异丙基-嘧咬-5-甲腈，4-环己基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-曱腈，2-[5-M-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基-环丙烷甲酸乙酯，2-(2，3-二氟-节硫基)-4-乙基-6-羟基-嘧咬-5-曱腈，4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈，4-叔-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧啶-5-甲腈，2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-(l-苯基-乙基)-嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-三氟曱基-嘧咬-5-甲腈，2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-甲基-嘧咬-5-曱腈，4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基嘧啶-5-曱腈单个的对映异构体El,4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基嘧啶-5-曱腈单个的对映异构体E2，2-(2,3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(3-羟基-苯基)-嘧啶-5-甲腈-4-仲-丁基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基嘧咬-5-甲腈，2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-(1-苯基-乙基)-嘧咬-5-曱腈，4-环丙基甲基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-5-甲腈，反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基环丙烷甲酸，(lR，2R)-2-[5-M-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧夂-4-基]环丙烷曱酸，(1S，2S)-2-[5-^J^-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基I环丙烷甲酸，反式-2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-(2-羟基甲基-环丙基)-嘧吱-5-曱腈，反式-2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基l环丙烷甲酸乙基-(2-甲基-烯丙基)-酰胺，2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基]-环丙烷甲酸乙基-甲基-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基]-环丙烷甲酸环丙基曱基-酰胺，2-(2，3-二氟-爷硫基)-4-[2-(2-乙基-吡咯烷-l-羰基)-环丙基-6-羟基嘧啶-5-甲腈，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基]-环丙烷曱酸(l-甲氧基甲基-丙基)-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-千硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基卜环丙烷曱酸苯乙基-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基卜环丙烷甲酸2-甲氧基-苯甲酰胺，2-(2，3-二氟-节硫基)-4-羟基-6-[2-(3-羟基-哌啶-l-羰基)环丙基-嘧啶-5-甲腈，2-5-氰基-2-(2，3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基-环丙烷甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，反式-({2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-节硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基-环丙烷羰基}-^J0-乙酸乙酯，2-(2，3_二氟-苄硫基)-4-羟基-6-[2-(吗#~4-皿)-环丙基嘧淀-5-曱腈，2-5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基-环丙烷甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧吱-4-基-环丙烷曱酰胺，反式-4-{2-[5-氰基-2-(2，3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧啶-4-基1-环丙烷羰基}-派，秦-1-甲酸叔-丁酯，反式-({2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-羟基-嘧咬-4-基-环丙烷羰基}-絲)画乙酸，2-(2，3-二氟誦苄硫基)-4-羟基-6-(R)-2-(5画甲基-呋喃-2-基)-丙基陽嘧咬-5画曱腈，(1S，2S)-2-(2，3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(2-羟基曱基-环丙基)-嘧咬-5-曱腈，2-(2，3-二氟-苄硫基)-4-羟基-6-[(R)-l-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基-嘧淀-5-甲腈和(1R，2R)-2-(2,3-二氟-千硫基)-4-羟基-6-(2-羟基甲基-环丙基)-嗜啶-5-曱腈。7.用于治疗CXCR2介导的病症或疾病的权利要求6的化合物。8.—种药物组合物，其包含权利要求6的化合物和至少一种可药用的赋形剂。9.一种预防或治疗CXCR2受体介导的情况或疾病的方法，其包括给需要该类处理的个体施用有效量的至少一种^L利要求1至4中任意一项所述的化合物或权利要求6的化合物。10.权利要求9的方法，其中所述情况或疾病是炎性或变应性情况，特别是炎性或阻塞性气道疾病。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物以及这些化合物作为药物的应用，例如在预防或治疗CXCR2受体介导的情况或疾病中的应用。文档编号C07D239/56GK101541767SQ200780043159公开日2009年9月23日申请日期2007年11月21日优先权日2006年11月23日发明者D·波特,D·简纳斯,N·J·普雷斯,P·亨特申请人:诺瓦提斯公司