有机化合物的制作方法

专利名称：有机化合物的制作方法
专利说明有机化合物
背景技术：
肥胖可被视为一种能量平衡障碍，其发生于能量输入超过能量输出时，其中过量的卡路里大部分被转化为甘油三酯并且被贮存在脂肪组织中。目前被批准用于治疗肥胖的药物主要是试图通过抑制食欲或干扰小肠的脂类吸收来减少能量输入而恢复能量平衡。由于全世界肥胖的患病率迅速增加且目前的医学治疗缺乏有效性，所以就肥胖而言需要新的药理学疗法。
一种可能的治疗策略涉及抑制甘油三酯合成。尽管甘油三酯对于正常的生理学而言是必不可少的，但是过度的甘油三酯蓄积会导致肥胖，特别是当其出现在脂肪组织中时，甘油三酯与胰岛素抵抗有关。DGAT是一种酶，其催化三酰基甘油生物合成的最后一步。DGAT催化1，2-二酰基甘油与脂酰-CoA偶联，从而生成辅酶A和三酰基甘油。已经鉴定了两种表现出DGAT活性的酶DGAT1(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶(acylcoA-diacylglycerol acyl transferase)1，参见Cases等人，Proc.Natl.Acad.Sci.9513018-13023，1998)和DGAT2(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶2，参见Cases等人，J.Biol.Chem.27638870-38876，2001)。DGAT1和DGAT2不具有显著的蛋白质序列同源性。重要的是，DGAT1敲除小鼠被保护免于发生高脂肪饮食诱发的体重增加和胰岛素抵抗(Smith等人，NatureGenetics 2587-90，2000)。DGAT1敲除小鼠的表型表明DGAT1抑制剂具有治疗肥胖和与肥胖有关的并发症的效用。
国际专利申请WO 2004098494描述了化合物、组合物和用被取代的吲哚类化合物通过调节驱动蛋白Kip1来治疗真菌感染的方法。
WO 2002072090描述了作为IgE和细胞增殖抑制剂的2-(甲酰胺基苯基)苯并咪唑-5-甲酰胺类和其类似物的制备。
WO 2002046168描述了作为选择性雌激素受体-β配体的苯并咪唑类的制备。WO 9837072描述了作为逆转录酶的非-核苷抑制剂的被取代的苯并咪唑类。
WO 2001014343描述了作为HIV-1逆转录酶的非-核苷抑制剂的被取代的2-(2，6-二氟苯基)苯并咪唑类的制备。
WO 9837072描述了作为逆转录酶的非-核苷抑制剂的被取代的苯并咪唑类。
发明简述 本发明提供了可用于治疗或预防动物、特别是人的与DGAT活性、尤其是DGAT1活性有关的病症或障碍的化合物。
本发明所提供的化合物具有下列结构 A-L1-B-C-D 其中 -A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环基，其中当A是环时，A经由环的碳原子与L1连接， -L1选自下组 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基， ＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团， ＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团， 其中 -R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基， -m、n和p彼此独立地是0至2的整数， -R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X是NR3’、O、S或CR3”R4”， -r和s彼此独立地是0至3的整数， -R3’是氢或低级烷基， -R3”是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -R4”是氢或低级烷基 -B是被取代的或未被取代的选自以下各组之一的二价杂芳基
其中 X1和X2’独立地选自O、NH、NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基， X1’、X2、X3和X4独立地选自N或CH， -C是
其中 -R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2，或者 -C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基， -D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-O-L2-E、-S-L2-E’、-C(O)-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E’是 烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E’不是氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， -E”是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-SO2-OH、磺酰基氨甲酰基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
除非另有说明，否则上式中所提供的化合物包括其所有药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、结晶形式或多晶型物。
本发明还提供了包含上文所定义的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还提供了治疗或预防动物、特别是人的与DGAT活性、优选DGAT1活性有关的病症或障碍的方法。优选地，所述障碍选自代谢障碍如肥胖、糖尿病、神经性食欲缺乏、食欲过盛、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常(dyslipidemia)、混合性血脂异常、高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；肿瘤性疾病，如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如，乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、其它胃肠道癌(例如，食管癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病学病症，如寻常痤疮。在还有另一个方面，本发明提供了作为减食欲药使用本发明的化合物或组合物的方法。
本发明还提供了具有以下结构的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐在制备用于治疗与DGAT(优选DGAT1)有关的障碍的药物中的用途 A-L1-B-C-D 其中 -A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环，其中当A是环时，A经由环的碳原子与L1连接， -L1选自下组 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基， ＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团， ＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)mS(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)mN(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团， 其中 -R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基。
-m、n和p彼此独立地是0至2的整数。
-R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X是NR3’、O、S或CR3”R4” -r和s彼此独立地是0至3的整数， -R3’是氢或低级烷基， -R3”是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -R4”是氢或低级烷基 -B是被取代的或未被取代的选自以下各组之一的二价杂芳基
其中 X1和X2’独立地选自O、NH、NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基， X1’、X2、X3和X4独立地选自N或CH， -C是
其中 -R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， 或者 -C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基， -D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-O-L2-E、-S-L2-E’、-C(O)-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E’是 烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E’不是氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， -E”是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-SO2-OH、磺酰基氨甲酰基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
除非另有说明，否则上式中所提供的化合物包括其所有药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、结晶形式或多晶型物。
上文列出的与DGAT或DGAT1有关的障碍或病症的治疗或预防包括对需要其的个体施用治疗有效量的本发明所述的化合物。所述治疗还可包括与另外的治疗剂共同施用。
发明详述 以下给出了用于描述本发明的化合物的各种术语的定义。除非这些术语在特定情况下独立地或者作为更大基团的一部分被另外限定(例如，其中某个基团的连接点被限定在该基团内的特定原子上)，否则这些定义适用于整个说明书中所用的术语。
一般而言，无论何时当作为结构的一部分提及烷基时，也包括任选被取代的烷基。
术语“被取代的或未被取代的烷基”是指具有1-20个碳原子、优选1-10个碳原子的含有0至3个取代基的直链或支链烃基。举例性的未被取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。被取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基卤代基、羟基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、氨甲酰基、氰基、羧基、酰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷基、芳烷酰基、芳烷基硫基、芳基磺酰基、芳硫基、芳酰基、芳酰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基、胍基、任选被取代的氨基、杂环基。
术语“低级烷基”是指那些具有1-7个、优选2-4个碳原子的上文所定义的烷基。
术语“卤素”或“卤代/卤代基”是指氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”是指具有至少两个碳原子并且进一步在连接点含有碳碳双键的任何上述烷基。优选具有2-4个碳原子的链烯基。
术语“炔基”是指具有至少两个碳原子并且进一步在连接点含有碳碳三键的任何上述烷基。优选具有2-4个碳原子的炔基。
术语“亚烷基”是指通过单键连接的4-6个碳原子的直链桥，例如，-(CH2)x-，其中x是4-6，其可以夹杂有一个或多个选自O、S、S(O)、S(O)2或NR的杂原子，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亚烷基可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氧代基、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等。
术语“环烷基”是指任选被取代的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基，其各自可以含有一个或多个碳碳双键，或者环烷基可以被一个或多个取代基例如烷基、卤代基、氧代基、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等取代。
术语“甲酰胺”是指-C(O)-NHRα，其中Rα选自氢、C1-C8烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基，并且甲酰胺优选是-C(O)-NH2。
举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
举例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-。
术语“烷酰基”是指烷基-C(O)-。
术语“环烷酰基”是指环烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”是指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰氨基”是指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”是指烷基-S-。
术语“烷基硫羰基”是指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰氧基”是指烷基-O-C(O)O-。
术语“氨甲酰基”是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-、杂环基-NHC(O)-、环烷基-NHC(O)-等。
术语“氨磺酰基”是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语“磺酰基氨甲酰基”是指磺酰基-NHC(O)-或HO-SO2-NHC(O)-。
术语“磺酰氨基”是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”是指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基、环烷基磺酰基等。
术语“磺酸酯”或“磺酰氧基”是指烷基-S(O)2-O-、芳基-S(O)2-O-、芳烷基-S(O)2-O-、杂芳基-S(O)2-O-、杂芳烷基-S(O)2-O-等。
术语“任选被取代的氨基”是指可任选被取代基例如酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、氨甲酰基等取代的伯或仲氨基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-14个或6-12个碳原子的单环或二环芳族烃基，如苯基、联苯基、萘基、蒽基和四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如任选被取代的烷基、三氟甲基、任选被取代的环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等。
术语“单环芳基”是指在“芳基”项下所述的任选被取代的苯基。
术语“芳烷基”是指通过烷基直接键合的芳基，例如苄基。
术语“芳烷酰基”是指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”是指通过烷氧基直接键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”是指芳基-S-。
术语“芳酰基”是指芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氧基”是指芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰基氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
术语“环烷氧基羰基”是指环烷基-O-C(O)-。
术语“杂环基氧基羰基”是指杂环基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”是指任选被取代的完全饱和的或不饱和的芳族的或非芳族的环状基团，例如，其是4-至7-元的单环、7-至12-元的二环或10-至15-元的三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。
举例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
举例性的二环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
举例性的三环杂环基包括咔唑基、二苯并氮杂

基、二噻吩并氮杂

基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括被取代的杂环基。被取代的杂环基是指被1、2或3个取代基取代的杂环基。举例性的取代基包括但不限于下列基团 (a)任选被取代的烷基； (b)羟基(或被保护的羟基)； (c)卤代基(卤素)，例如Cl、F、Br； (d)氧代基，即，＝O； (e)任选被取代的氨基； (f)烷氧基； (g)环烷基； (h)羧基； (i)杂环氧基； (j)烷氧基羰基，例如未被取代的低级烷氧基羰基； (k)巯基； (l)硝基； (m)氰基； (n)氨磺酰基； (o)烷酰氧基； (p)芳酰基氧基； (q)芳硫基； (r)芳氧基； (s)烷硫基； (t)甲酰基； (u)氨甲酰基； (v)芳烷基；或 (w)任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代基取代的芳基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基。
术语“饱和的或不饱和的杂环烷基”或“杂环烷基”是指上文所述的非芳族杂环或杂环基。
术语“杂芳基”是指芳族杂环，例如单环或二环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，其任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤代基取代。
术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O)2-。
术语“膦酸”是指-P(O2)-OH。
术语“膦酸酯”是指-P(O2)-R，其中R选自C1-C8烷基、环烷基、被取代的或未被取代的芳基(优选被取代的或未被取代的苯基)、被取代的或未被取代的杂环基或羧酸酯基。苯基R优选是未被取代的或被卤素或低级烷基取代(例如4-Me-苯基-)。
术语“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”是指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”是指通过烷基键合的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”是指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂环酰基”是指杂环基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”是指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”是指烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、杂环酰基等。
术语“酰基氨基”是指烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
术语“二价”是指与至少两个残基连接并且任选具有另外的取代基的残基。例如，在本发明的上下文中，表述“被取代的或未被取代的二价苯基”被视为等同于表述“被取代的或未被取代的亚苯基”。
对于羧基衍生物-C(O)-O-R-PRO，术语“R-PRO”是指能用作前体药物的常见的酯衍生物。本发明的任何化合物的前体药物衍生物是施用后在体内经由一些化学或生理过程释放出母体化合物的所述化合物的衍生物，例如，前体药物在与生理pH接触后或通过酶作用被转化成母体化合物。优选的是在生理条件下通过溶剂解可被转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、被单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如本领域常规使用的新戊酰氧基甲基酯等。
本发明提供了具有以下结构的化合物 A-L1-B-C-D 和其药学上可接受的盐和前体药物， 其中 -A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环基，其中当A是环时，A经由环的碳原子与L1连接， -L1选自下组 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基， ＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团， ＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)n-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)mS(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)mN(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团， 其中 -R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基， -m、n和p彼此独立地是0至2的整数， -R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X是NR3’、O、S或CR3”R4” -r和s彼此独立地是0或1至3的整数， -R3’是氢或低级烷基， -R3”是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -R4”是氢或低级烷基， -B是被取代的或未被取代的选自以下各组之一的二价杂芳基
其中 X1和X2’独立地选自O、NH、NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基， X1’、X2、X3和X4独立地选自N或CH， -C是
其中 -R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， 或者 -C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基， -D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-O-L2-E、-S-L2-E’、-C(O)-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E’是 烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E’不是氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， -E”是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-SO2-OH、磺酰基氨甲酰基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
除非另有说明，否则上式中所提供的化合物包括所有其药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、结晶形式或多晶型物。
在一个优选的实施方案中，A部分选自下组被取代的或未被取代的6-元单环芳基、被取代的或未被取代的9或10-元二环芳基、被取代的或未被取代的联苯基、被取代的或未被取代的5或6-元单环杂环基或者9或10-元二环杂环基。
当A部分是被取代的或未被取代的烷基时，在第一优选的实施方案中，其是低级烷基。
当A部分是被取代的或未被取代的烷氧基时，在第一优选的实施方案中，其是低级烷氧基。
当A部分是被取代的或未被取代的环烷基时，在第一优选的实施方案中，其是被取代的或未被取代的5或6-元单环环烷基或者被取代的或未被取代的金刚烷基。
在一个优选的实施方案中，A部分选自下组被取代的或未被取代的芳基，优选苯基或萘基；和被取代的或未被取代的单环或二环杂环基。A部分的优选取代基是卤素、烷基、苯基、环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羟基、任选被取代的氨基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧代基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基和杂环基。A部分的取代基更优选选自卤素、未被取代的或被取代的低级烷基、烷酰基、-C(O)-NH烷基、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH苯基、环烷基、氰基、氧代基、三氟甲基、未被取代的或被取代的低级烷氧基、未被取代的或被取代的苯基、未被取代的或被取代的苯氧基、芳氧基、羟基、未被取代的或被取代的5-元单环杂芳基、5或6-元单环杂环酰基、氨甲酰基、任选被取代的氨基。
当A部分是被取代的或未被取代的芳基时，在第一优选实施方案中，其是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或者被取代的或未被取代的联苯基。
A部分的其它取代基彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基；羟基(或被保护的羟基)；卤代基(卤素)，例如Cl、F、Br；氧代基，即＝O；任选被取代的氨基；烷氧基；环烷基；羧基；杂环氧基；烷氧基羰基，如未被取代的低级烷氧基羰基；巯基；硝基；氰基；氨磺酰基；烷酰氧基；芳酰基氧基；芳硫基；芳氧基；烷硫基；甲酰基；氨甲酰基；芳烷基；或芳基，其任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代基、三氟甲基、酰基、烷酰基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等取代。
当A部分是单环杂环基时，在第一优选实施方案中，其是被取代的或未被取代的5或6-元单环杂芳基。
当A部分是单环杂芳基时，其优选是被取代的或未被取代的咪唑、吡唑、三唑、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、哒嗪、嘧啶、三嗪或吡嗪残基。
当A部分是6-元单环杂芳基时，其优选是被取代的或未被取代的吡啶、嘧啶、哒嗪、吡啶N-氧化物或吡嗪残基。
当A部分是二环杂环基时，其优选是被取代的或未被取代的9或10-元二环杂环基，其优选选自被取代的或未被取代的苯并咪唑、苯并吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、噌啉、喹唑啉、香豆素、喹喔啉或酞嗪残基。更优选地，二环杂环基选自被取代的或未被取代的苯并咪唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶或咪唑并吡啶基团。
在一个进一步优选的实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的苯并噻唑。
在一个优选的实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的单环或二环杂环基，其选自下组
其中， R7、R’7和R”7彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基；羟基(或被保护的羟基)；卤代基(卤素)，例如Cl、F、Br；氧代基，即＝O；任选被取代的氨基；烷氧基；环烷基；羧基；杂环氧基；烷氧基羰基，如未被取代的低级烷氧基羰基；巯基；硝基；氰基；氨磺酰基；烷酰氧基；芳酰基氧基；芳硫基；任选被取代的芳氧基；烷硫基；甲酰基；氨甲酰基；任选被取代的芳烷基；任选被取代的苯基或任选被取代的芳基，例如任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代基取代，优选取代基R7、R’7和R”7中仅有一个或两个不是氢， 且 R8、R’8和R”8彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，例如优选5-元单环杂芳基，并且取代基R8、R’8和R”8中仅有一个或两个不是氢，且 R9、R10、R11和R12彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，例如优选5-元单环杂芳基。
在一个优选的实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的单环或二环杂环基，其选自下组
其中 R7、R’7和R”7彼此独立地选自氢、卤代基、任选被取代的低级烷基；三氟甲基，优选取代基R7、R’7和R”7中仅有一个或两个不是氢，且 R8、R’8和R”8彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代基、羟基、任选被取代的烷氧基、酰基、烷酰基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的苯基、氰基、氨甲酰基，并且优选取代基R8、R’8和R”8中仅有一个或两个不是氢，且 R9、R10、R11和R12彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，例如优选5-元单环杂芳基。
代表L1的胺基团可具有以下定位 a)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)→B，或 b)B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)→A 代表L1的酰胺基团可具有以下定位 c)A←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→B，或 d)B←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A 代表L1的磺酰胺基团可具有以下定位 e)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)→B，或 f)B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)→A 代表L1的氨基硫羰基可具有以下定位 g)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)→B，或 h)B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)→A 代表L1的脒基团可具有以下定位 i)A←C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→B，或 j)B←C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A 代表L1的酰胺基团可具有以下定位 k)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)→B，或 l)B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)→A， 代表L1的氨基甲酸酯基团可具有以下定位 m)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-OC(O)-N(R3)→B，或 n)B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-OC(O)-N(R3)→A， 代表L1的脲基团可具有以下定位 o)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)→B，或 p)B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)→A， 在第一个实施方案中，L1可具有以下定位 a)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)→B， d)B←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A， f)B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)→A， g)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)→B， j)B←C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A， k)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)→B， m)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-OC(O)-N(R3)→B，或 o)A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)→B 在第一个实施方案中，L1基团是 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基， ＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团， ＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团， 其中 -R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基， -m、n和p彼此独立地是0至2的整数， -R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X是NR3’、O、S或CR3”R4” -r和s彼此独立地是0或1至3的整数，优选1或2， -R3’是氢或低级烷基， -R3”是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -R4”是氢或低级烷基。
在第二个实施方案中，L1基团是 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基， ＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团， ＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团， 其中 -R3或R3A是氢， -m、n和p彼此独立地是0至2的整数， -R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基。
在一个优选的实施方案中，L1基团是 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基， ＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团， ＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)mS(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团， 其中 -R3或R3A是氢， -m、n和p彼此独立地是0至2的整数， -m+n+p在0至6之间，优选是0、1或2， -R4和R4’彼此独立地是氢。
在一个优选的实施方案中，L1基团是酰胺基团或氨基硫羰基，其中羰基或氨基硫羰基碳原子与B部分连接。
在一个优选的实施方案中，L1基团是下式的酰胺基团 -C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-， 其中 -R3是氢， -m、n和p彼此独立地是0至2的整数， -m+n+p在0至6之间，优选是0、1或2， -R4和R4’彼此独立地是氢； 其中L1基团可具有以下定位 B←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A。
根据本发明，B部分是被取代的或未被取代的二环9-元杂芳基。如上面所解释的那样，术语“二价”是指残基与至少两个另外的残基连接。
除了B部分所连接的A-L1-和-C-D部分以外，B部分还可任选具有1至4个、优选0、1或2个另外的上文针对杂环基所述的取代基。优选的取代基包括卤素、烷基、环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羟基和任选被取代的氨基。
优选地，B部分可具有以下定位
优选地，B部分选自下组被取代的或未被取代的本文所述的二环9-元杂芳基，其中 X1、X2’独立地选自O、NH、NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基， X1’、X2、X3、X4独立地选自N或CH。
在一个优选的实施方案中，B部分是被取代的或未被取代的本文所述的二环9-元杂芳基，其中5-元环与C部分连接。
优选地，B部分选自下组被取代的或未被取代的本文所述的二环9-元杂芳基，其中 X1、X2’独立地选自O或NH， X1’、X2独立地选自N或CH，且 X3、X4是CH。
在一个优选的实施方案中，B部分选自
在一个优选的实施方案中，B部分是被取代的或未被取代的本文所述的二环9-元杂芳基，其中5-元环与C部分连接，即

在一个优选的实施方案中，B部分是被取代的或未被取代的选自以下的二环杂芳基
最优选地，如上面所述，其中5-元环与C部分连接。
在另一个优选的实施方案中，B部分是被取代的或未被取代的选自以下的二环杂芳基

最优选地，如上面所述，其中5-元环与C部分连接。
在本说明书中，下面的两个B部分应当被认为是等价的
优选地，B部分选自下组被取代的或未被取代的本文所述的二环杂芳基，其中任选的1至4个取代基选自上文针对杂环基所述的取代基，优选选自卤素、被取代的或未被取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、任选被取代的氨基。被取代的低级烷基例如是被羟基取代。
在一个优选的实施方案中，C部分是
其中 -R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， 或者 -R’1和R’2结合在一起形成被取代的或未被取代的5至7-元单环芳基、被取代的或未被取代的5至7-元单环杂环基或者被取代的或未被取代的5至7-元单环环烷基， 或者 -R1和R2结合在一起形成被取代的或未被取代的5至7-元单环芳基、被取代的或未被取代的5至7-元单环杂环基或者被取代的或未被取代的5至7-元单环环烷基。
在一个优选的实施方案中，C部分是
其中 -R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， 或者 -R’1和R’2结合在一起形成被取代的或未被取代的6-元芳基。在一个优选的实施方案中，C部分是
其中 -R1选自卤素、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1选自氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R2和R’2是氢。
在另一个优选的实施方案中，C部分是
其中 -R1选自卤素、三氟甲基和低级烷基， -R’1选自氢、硝基、卤素、三氟甲基和低级烷基， -R2和R’2是氢。
在另一个优选的实施方案中，C部分是
其中 -R1选自卤素、三氟甲基和低级烷基， -R’1选自硝基、卤素、三氟甲基和低级烷基， -R2和R’2是氢。
在一个优选的实施方案中，D部分选自氢、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-O-L2-E、-S-L2-E’、-C(O)-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’， 其中 -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’-， -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E’是 烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、被取代的或未被取代的芳基、磺酰基氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E’不是氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， -E”是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-SO2-OH、磺酰基氨甲酰基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，优选是0、1、2、3或4， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基； 在一个进一步优选的实施方案中，D部分选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、-O-L2-E、-L2-E”、-C(O)-O-L2-E和-NR6-L2-E’， 其中， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -E’是烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -E”是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、磺酰氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，或者是0、1、2、3或4，或者优选是0、1或2， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
在一个进一步优选的实施方案中，D部分选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、-O-L2-E、-L2-E”、-C(O)-O-L2-E和-NR6-L2-E’， 其中， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -E’是烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -E”是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、磺酰氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，或者是0、1、2、3或4，或者优选是0、1或2， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基， -R6是氢或低级烷基。
在第二个进一步优选的实施方案中，D部分选自 氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E， 其中 -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是被取代的或未被取代的低级烷基、酰基、被取代的或未被取代的低级烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，或者是0、1、2、3或4，或者优选是0、1或2， -R5和R5’彼此独立地是氢。
优选地，二价残基-L2-具有以下定位 -O-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E、-S-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E’、-C(O)-O-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E’、-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E”、-NR6-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E”。
当E是磺酸基团或其衍生物时，其优选选自-S(O)2-OH基团、-S(O)2-NHR10基团或-S(O)2-R10基团，其中R10选自氢、C1-C8烷基、环烷基、被取代的或未被取代的芳基(优选被取代的或未被取代的苯基)、被取代的或未被取代的杂环基或羧酸酯基团。E最优选选自-S(O)2-OH基团或-S(O)2-R10基团。苯基R10优选是未被取代的或被卤素或低级烷基取代(例如，4-Me-苯基-)。
磺酸基团或其衍生物可经由其硫原子或经由其氮原子与L2部分连接。优选地，其经由其硫原子与L2部分连接。
下面也给出了优选实施方案的化学式
其中R具有与上文所定义R10相同的含义。
当E是酰基时，其优选是杂环酰基或烷酰基，它们是未被取代的或如上文所定义的那样被取代。优选的取代基是一个或多个取代基，例如1、2、3、4或5个取代基，所述取代基选自氧代基、羟基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的低级烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基、任选被取代的氨基、氰基、羧基和/或硫羟基。
当E是“杂环酰基”、即杂环基-C(O)-时，羰基部分“-C(O)-”优选经由环成员氨基与被取代的或未被取代的单环5或6-元杂环基或者二环9或10-元杂环基连接。“杂环酰基”可以是未被取代的或如本文针对杂环基环所定义的那样被取代。优选的取代基是一个或多个取代基，例如1、2、3、4或5个取代基，所述取代基选自氧代基、羟基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的低级烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基、任选被取代的氨基、氰基、羧基和/或硫羟基。
在一个实施方案中，“杂环酰基”含有完全饱和的杂环基。可以是被取代的或未被取代的优选的杂环酰基的实例有
当E是烷酰基时，烷基部分优选是被取代的或未被取代的低级烷基。优选的取代基(例如1、2、3、4或5个取代基)选自-CF3、卤素、羟基、环烷基、芳基、杂环基、硝基、任选被取代的氨基、氰基、羧基和/或硫羟基。
当E是氨甲酰基时，烷基部分优选是被取代的或未被取代的低级烷基，芳基部分优选是被取代的或未被取代的苯基，杂环基部分优选是被取代的或未被取代的6或5-元杂环基或者被取代的或未被取代的9或10-元杂环基。
优选的氨甲酰基是-C(O)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和被取代的或未被取代的低级烷基。
当E是烷氧基羰基时，烷基部分优选是被取代的或未被取代的低级烷基。优选的取代基(例如1、2、3、4或5个取代基)是-CF3、卤素、羟基、环烷基、芳基、杂环基、硝基、任选被取代的氨基、氰基、羧基和/或硫羟基。
当E含有芳基、例如“E”是芳基或芳氧基羰基时，芳基是被取代的或未被取代的，并且优选是苯基。优选的取代基是一个或多个取代基，例如1、2、3、4或5个取代基，所述取代基选自羟基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的低级烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基、任选被取代的氨基、氰基、羧基和/或硫羟基。
当E含有杂环基、例如“E”是杂环基、杂环基-NHC(O)-或杂环基氧基羰基时，杂环基部分任选是被取代的。优选的取代基是一个或多个取代基，例如1、2、3、4或5个取代基，所述取代基选自氧代基、羟基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的低级烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基、任选被取代的氨基、氰基、羧基和/或硫羟基。
当E是被取代的或未被取代的杂环基时，其优选是5-元杂环基，并且优选选自下组 -四唑基， -三唑基， -噁二唑基， -噻二唑基， -二唑基， -噁唑基， -噻唑基， -噁噻二唑(oxathiadiazole)基， -四氢吡咯(吡咯烷)。
优选的取代基是一个或多个取代基，例如1、2、3、4或5个取代基，所述取代基选自氧代基、羟基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的低级烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基、任选被取代的氨基、氰基、羧基和/或硫羟基。
当E是5-元杂环基时，下面也给出代表的E部分
在另一个实施方案中，E部分选自膦酸、-P(O2)-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-P(O2)-(被取代的或未被取代的苯基)、羧基、-S(O)2-OH、-S(O)2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-S(O)2-(被取代的或未被取代的苯基)、-S(O)2-三氟甲基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的杂环酰基、被取代的或未被取代的烷酰基、被取代的或未被取代的烷氧基羰基、被取代的或未被取代的苯氧基羰基、-C(O)-NH-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-C(O)-N(被取代的或未被取代的低级烷基)2、-C(O)-NH2、被取代的或未被取代的5-元单环杂环基。
在另-个实施方案中，D部分是氢、低级烷酰氨基或羧基。
优选的是被称为α组的式(I)化合物
或被称为β组的式(II)化合物
或被称为γ组的式(III)化合物
或被称为ω组的式(IV)化合物
其中 A选自下组被取代的或未被取代的芳基，优选苯基；和被取代的或未被取代的单环或二环杂环基，其中A经由环的碳原子与-(CH2)Z-连接， -Z是0至2的整数， -R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， 或 -R’1和R’2结合在一起形成被取代的或未被取代的6-元芳基，D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-O-L2-E、-S-L2-E’、-C(O)-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E’是 烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、磺酰基、-SO2-OH、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、氨甲酰基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E’不是磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， -E”是 烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，优选是0、1、2、3或4， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 -R1选自卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1选自氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2。
优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，优选是0、1、2、3或4， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
另外优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至2的整数， -m’+n’+p’是0、1、2、3或4，或者优选是0、1或2， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
另外优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’-， -E或E’是烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -E”是烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、磺酰氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，或者是0、1、2、3或4，或者优选是0、1或2， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
另外优选的是α、β、γ或ω组中其中R5和R5’不结合在一起形成螺残基的化合物。
另外优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 D选自 氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E， 其中 -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是被取代的或未被取代的低级烷基、酰基、被取代的或未被取代的低级烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，或者是0、1、2、3或4，或者优选是0、1或2， -R5和R5’彼此独立地是氢。
优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 A是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的单环或二环杂环基，其选自下组
其中 R7、R’7和R”7彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基；羟基(或被保护的羟基)；卤代基(卤素)，例如Cl、F、Br；氧代基，即＝O；任选被取代的氨基；任选被取代的烷氧基；环烷基；羧基；杂环氧基；烷氧基羰基，如未被取代的低级烷氧基羰基；巯基；硝基；氰基；氨磺酰基；烷酰氧基；芳酰基氧基；芳硫基；任选被取代的芳氧基；烷硫基；甲酰基；氨甲酰基；芳烷基；或芳基，其任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代基取代，优选地取代基R7、R’7和R”7中仅有一个或两个不是氢， 且 R8、R’8和R”8彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、任选被取代的烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的苯基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，并且优选地取代基R8、R’8和R8”中仅有一个或两个不是氢， 且 R9、R10、R11和R12彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，例如优选5-元单环杂芳基。
优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 A是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的单环或二环杂环基，其选自下组
其中 R7、R7’和R7”彼此独立地选自氢、任选被取代的低级烷基；三氟甲基，优选地取代基R7、R’7和R”7中的两个是氢， 且 R8、R’8和R8”彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代基、羟基、任选被取代的烷氧基、酰基、烷酰基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的苯基、氰基、氨甲酰基，并且优选地R8、R’8和R8”中仅有一个或两个不是氢， 且 R9、R10、R11和R12彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，例如优选5-元单环杂芳基。
优选的是α、β、γ或ω组中其中基团定义如下的化合物 E部分选自膦酸、-P(O2)-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-P(O2)-(被取代的或未被取代的苯基)、羧基、-S(O)2-OH、-S(O)2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-S(O)2-(被取代的或未被取代的苯基)、-S(O)2-三氟甲基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的杂环酰基、被取代的或未被取代的烷酰基、被取代的或未被取代的烷氧基羰基、被取代的或未被取代的苯氧基羰基、-C(O)-NH-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-C(O)-N(被取代的或未被取代的低级烷基)2、-C(O)-NH2、被取代的或未被取代的5-元单环杂环基，或 D部分是氢、低级烷酰氨基或羧基。
本发明还提供了本文所述的化合物α、β、γ或ω，其中酰胺连接基团L1
被下列酰胺连接基团代替，
从而形成化合物α’、β’、γ’或ω’。
本文所述的化合物中的任何一个，其中 m’+n’+p’是0、1或2，和/或 m+n+p是0、1、2或3。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上文所定义的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
根据另一个方面，本发明提供了具有下列化学结构的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与DGAT、尤其是DGAT1有关的障碍 A-L1-B-C-D 其中 -A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环基，其中当A是环时，A经由环的碳原子与L1连接， -L1选自下组 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基， ＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团， ＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团， ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或 ＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团， 其中 -R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基， -m、n和p彼此独立地是0或1至2的整数， -m+m+p在0至6之间，优选是0、1、2或3， -R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X是NR3’、O、S或CR3”R4” -r和s彼此独立地是0或1至3的整数， -R3’是氢或低级烷基， -R3”是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -R4”是氢或低级烷基； -B是被取代的或未被取代的选自下组之一的二价杂芳基
其中 X1和X2’独立地选自O、NH、NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基， X1’、X2、X3和X4独立地选自N或CH， -C是
其中 -R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， -R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2， 或者 -C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基， -D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-O-L2-E、-S-L2-E’、-C(O)-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’， -L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’- -E是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E’是 烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E’不是氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， -E”是 烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-SO2-OH、磺酰基氨甲酰基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数， -m’+n’+p’在0至12之间，优选是0、1、2、3或4， -R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中 -X’是NRx、O、S或CRx’Rx” -r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数， -Rx是氢或低级烷基， -Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基， -Rx”是氢或低级烷基。
在一个优选的实施方案中，用于制备药物的化合物是本文所定义的或权利要求1至30中所定义的那些化合物之一，尤其是本文具体描述的化合物。
在优选的与DGAT、尤其是DGAT1有关的障碍中，可提及的是以下的那些代谢障碍，如肥胖、糖尿病、神经性食欲缺乏、食欲过盛、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合性血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；肿瘤性疾病，如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如，乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、其它胃肠道癌(例如，食管癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病学病症，如寻常痤疮。
优选地，与DGAT1有关的障碍是葡萄糖耐量降低(impaired glucosetolerance)、2型糖尿病和肥胖。
在又一个方面，本发明提供了作为减食欲药使用本发明的化合物或组合物的方法。
取决于取代基的性质，本发明的化合物具有一个或多个立构中心(stereogenic center)。所得的非对映异构体、旋光异构体(即对映体)和几何异构体以及其混合物均被本发明所涵盖。
上文所述的化合物，其中在一个优选的实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或者被取代的或未被取代的在环中包含一个或两个氮原子的6-元杂芳基或被取代的或未被取代的在环中包含一个氮并且任选包含选自O、N或S的第二个杂原子的9-元杂芳基，L1是-NH-C(O)-，B部分是被取代的或未被取代的选自苯并噻唑、苯并噁唑、苯并吡咯或苯并咪唑残基的二价9-元杂芳基，C部分选自被取代的或未被取代的二价苯基，D部分选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E，其中L2选自二价C1-C4烷基或单键，E选自膦酸、-P(O2)-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-P(O2)-(被取代的或未被取代的苯基)、羧基、磺酰基(优选-S(O)2-OH、-S(O)2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-S(O)2-(被取代的或未被取代的苯基)或-S(O)2-三氟甲基)、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的杂环酰基、被取代的或未被取代的烷酰基、被取代的或未被取代的烷氧基羰基、被取代的或未被取代的苯氧基羰基、氨甲酰基(优选-C(O)-NH-(被取代的或未被取代的低级烷基、-C(O)-N(被取代的或未被取代的低级烷基)2或-C(O)-NH2)或者被取代的或未被取代的5-元单环杂环基。优选的取代基如之前上文所定义，例如针对α、β、γ或ω化合物所定义的取代基。
上文所述的化合物，其中在一个优选的实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的在环中包含一个或两个氮原子的6-元杂芳基或被取代的或未被取代的在环中包含一个氮并且任选包含选自O、N或S的第二个杂原子的9-元杂芳基，L1是-(CH2)z-NH-C(O)-，Z是1或2，B部分是被取代的或未被取代的选自苯并噻唑、苯并噁唑、苯并吡咯或苯并咪唑残基的二价9-元杂芳基，C部分选自被取代的或未被取代的二价苯基，D部分选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E，其中L2选自二价C1-C4烷基或单键，E选自膦酸、-P(O2)-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-P(O2)-(被取代的或未被取代的苯基)、羧基、磺酰基(优选-S(O)2-OH、-S(O)2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-S(O)2-(被取代的或未被取代的苯基)或-S(O)2-三氟甲基)、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的杂环酰基、被取代的或未被取代的烷酰基、被取代的或未被取代的烷氧基羰基、被取代的或未被取代的苯氧基羰基、氨甲酰基(优选-C(O)-NH-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-C(O)-N(被取代的或未被取代的低级烷基)2或-C(O)-NH2)或者被取代的或未被取代的5-元单环杂环基。优选的取代基如之前上文所定义，例如针对α、β、γ或ω化合物所定义的取代基。
上文所述的化合物，其中在一个优选的实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的在环中包含一个或两个氮原子的6-元杂芳基或被取代的或未被取代的在环中包含一个氮并且任选包含选自O、N或S的第二个杂原子的9-元杂芳基，L1是-NH-C(O)-(CH2)z，Z是0、1或2，B部分是被取代的或未被取代的选自苯并噻唑、苯并噁唑、苯并吡咯或苯并咪唑残基的二价9-元杂芳基，C部分选自被取代的或未被取代的二价苯基，D部分选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E，其中L2选自二价C1-C4烷基或单键，E选自膦酸、-P(O2)-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-P(O2)-(被取代的或未被取代的苯基)、羧基、磺酰基(优选-S(O)2-OH、-S(O)2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-S(O)2-(被取代的或未被取代的苯基)或-S(O)2-三氟甲基)、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的杂环酰基、被取代的或未被取代的烷酰基、被取代的或未被取代的烷氧基羰基、被取代的或未被取代的苯氧基羰基、氨甲酰基(优选-C(O)-NH-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-C(O)-N(被取代的或未被取代的低级烷基)2或-C(O)-NH2)或者被取代的或未被取代的5-元单环杂环基。优选的取代基如之前上文所定义，例如针对α、β、γ或ω化合物所定义的取代基。
上文所述的化合物，其中在一个优选的实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的在环中包含一个或两个氮原子的6-元杂芳基或被取代的或未被取代的在环中包含一个氮并且任选包含选自O、N或S的第二个杂原子的9-元杂芳基，L1是-NH-C(O)-，B部分是被取代的或未被取代的选自苯并噻唑、苯并噁唑、苯并吡咯或苯并咪唑残基的二价9-元杂芳基，C部分选自被取代的或未被取代的二价苯基，D部分选自氢、卤素、-O-L2-E或-L2-E，其中L2选自二价C1-C4烷基或单键，并且其中E选自氢、被取代的或未被取代的包含至少一个、优选1、2、3或4个N(即-N-或-NH-)作为环杂原子的5-元杂环基、被取代的或未被取代的低级烷氧基羰基、-S(O)2-R10(其中R10选自被取代的或未被取代的低级烷基和被取代的或未被取代的苯基)、-C(O)-R11(其中R11是被取代的或未被取代的6或5-元杂环基，其优选是完全饱和的，其包含至少一个、优选1、2、3或4个N(即-N-或-NH-)作为环杂原子，并且其中R11的环成员N与羰基官能团连接(即E是-C(O)→N(R11的环成员))。优选的取代基如之前上文所述，例如针对α和β化合物所述的取代基。
在一个实施方案中，A部分是被取代的或未被取代的苯基或者被取代的或未被取代的在环中包含一个或两个氮原子的6-元杂芳基或被取代的或未被取代的在环中包含一个氮并且任选包含选自O、N或S的第二个杂原子的9-元杂芳基，L1是-(CH2)z-NH-C(O)-，Z是1或2，B部分是被取代的或未被取代的选自苯并噻唑、苯并噁唑、苯并吡咯或苯并咪唑残基的二价9-元杂芳基，C部分选自被取代的或未被取代的二价苯基，D部分选自氢、卤素、-O-L2-E或-L2-E，其中L2选自二价C1-C4烷基或单键，其中E选自氢、被取代的或未被取代的包含至少一个、优选1、2、3或4个N(即-N-或-NH-)作为环杂原子的5-元杂环基、被取代的或未被取代的低级烷氧基羰基、-S(O)2-R10(其中R10选自被取代的或未被取代的低级烷基和被取代的或未被取代的苯基)、-C(O)-R11(其中R11是被取代的或未被取代的6或5-元杂环基，其优选是完全饱和的，其包含至少一个、优选1、2、3或4个N(即-N-或-NH-)作为环杂原子，并且其中R11的环成员N与羰基官能团连接(即E是-C(O)→N(R11的环成员))。优选的取代基如之前上文所述，例如针对α和β化合物所述的取代基。
在另一个实施方案中，A部分选自被取代的或未被取代的苯基(优选的取代基如上文所述)、被取代的或未被取代的选自吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的6-元杂芳基(优选的取代基如上文所述)和被取代的或未被取代的选自苯并噻唑的9-元杂芳基(优选的取代基如上文所定义)，L1是-(CH2)z-NH-C(O)-，Z是0、1或2，B部分是被取代的或未被取代的选自苯并噻唑、苯并噁唑、苯并吡咯或苯并咪唑残基的二价9-元杂芳基(优选的取代基如上文所述)，C部分选自被取代的或未被取代的二价苯基(优选的取代基如上文所述)，D部分选自氢、卤素、-O-L2-E或-L2-E，其中L2选自二价C1-C4烷基或单键，并且其中E选自氢、被取代的或未被取代的包含至少一个、优选1、2、3或4个N(即-N-或-NH-)作为环杂原子的5-元杂环基、被取代的或未被取代的低级烷氧基羰基、-S(O)2-R10(其中R10选自被取代的或未被取代的低级烷基和被取代的或未被取代的苯基)、-C(O)-R11(其中R11是被取代的或未被取代的6或5-元杂环基，其优选是完全饱和的，其包含至少一个、优选1、2、3或4个N(即-N-或-NH-)作为环杂原子，并且其中R11的环成员N与羰基官能团连接(即E是-C(O)→N(R11的环成员))。
优选的取代基如之前上文所述，例如，针对α、β、γ和ω化合物所述。
本发明的具体实施方案有 [2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯 [2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯 [2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯 [2-(2，4-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯 [2-(2，3-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯 N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丁酰胺 N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基-丁酰胺 N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙酰胺 N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-苯基-乙酰胺 N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺 N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸丙基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸丁基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苄基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异丙基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸环己基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异丁基-甲基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二乙基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苄基-甲基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(R茚满-1-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(联苯-3-基甲基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(联苯-4-基甲基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸2-甲基-苄基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸邻甲苯基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-异丙氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-乙氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸对甲苯基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-6-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡啶-2-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸喹喔啉-6-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡啶-3-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡嗪2-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哒嗪-3-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡嗪-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氯-嘧啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸嘧啶-4-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-苯基-丙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，5-二甲基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-邻甲苯基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 {4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯 {4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸 {4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯 2-苯基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(3-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-甲氧基-萘-1-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氟-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氰基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-氟-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，3-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，5-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，4-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-甲氧基-萘-1-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-乙酰基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(3-苯氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-萘-1-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯 2-(4-氰基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-叔丁基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氟-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-乙酰基氨基-6-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯甲酸 4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯 2-(4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-[2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 甲苯-4-磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯 2-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 {4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯 2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺三氟-甲磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯 2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(4-氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲基-4-甲基氨甲酰基甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 甲磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯 {4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸 2-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-3H苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯甲酸 2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 [2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺 2-(4-氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二甲基-4-甲基氨甲酰基甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-[2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 三氟-甲磺酸3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基酯 甲磺酸3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基酯 甲苯-4-磺酸3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基酯 {3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯 {3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二甲氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-甲氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-三氟甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-三氟甲氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-3-三氟甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二氟苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-硝基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，4-二氯苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二氯苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯-2-氟苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸联苯-4-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-苯氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲磺酰基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸间甲苯基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-苯氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氰基-4-甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二-叔丁基苯基)-酰胺 3-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-二甲基氨基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-苯基丙基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-噁唑-5-基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-噁唑-5-基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸茚满-5-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氧代-4-三氟甲基-2H-色烯-7-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基噻唑-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4，5-二甲基噻唑-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-苯基丁基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸内-二环[2.2.1]庚-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸外-二环[2.2.1]庚-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸金刚烷-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-环己基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基环己基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-7-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异喹啉-3-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基喹啉-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲氧基萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-3-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲氧基甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸蒽-2-基酰胺 (E)-3-(4-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-乙基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-异丙基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，6-二甲氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，5-二-叔丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，6-二异丙基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-苯基氨甲酰基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-基]-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯-3-三氟甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-仲丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8-羟基喹啉-2-基)-酰胺 2-(2，3-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺 2-(4-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-硝基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-硝基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2-氯-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸对甲苯基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸苄基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸2-甲基-苄基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸2-氯-苄基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸3-甲氧基-苄基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸4-甲氧基-苄基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(2-甲基苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸[2-(4-乙基苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3-苯基丙基)-酰胺 2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 {4-[5-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基氨基}-乙酸甲酯 {4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基氨基}-乙酸 2-[4-(2-羟基乙基氨基)-2，6-二甲基苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸叔丁酯 3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸 2-(2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异喹啉-1-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-乙烯基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氰基苯基)-酰胺 3-(4-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸 3-(4-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸乙酯 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1，1-二甲基茚满-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸癸基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-叔丁基苯基)-乙基]酰胺 2-(2-氯-6-甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(2，4-二氯-6-甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 N-[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3，4-二甲基苯甲酰胺 喹啉-2-甲酸[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺 1-[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-(3，4-二甲基苯基)-脲 2-(2，4，6-三氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(2，6-氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(6-三氟甲基吡啶-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-1-乙氧基-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸甲酯 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸 3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸 3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸盐酸盐 2-(2，6-二氯-4-羟基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺 3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸 3-{4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯 3-{4-[6-(5，6-二甲基吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸 {3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯 {3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸 {3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯 {3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸 {3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯 {3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸 2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-[4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 3-{4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸 3-{3，5-二甲基-4-[6-(萘-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸 3-{4-[6-(异喹啉-1-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸 2-(2，6-二氯-4-二甲基氨甲酰基甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-膦酸二乙酯 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-膦酸 3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸 3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸 (E)-3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙烯酸 {4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基}-乙酸 3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-2，2-二甲基丙酸 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸 3-{3，5-二甲基-4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-2，2-二甲基丙酸 (2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙基)-膦酸 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸二乙酯 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸单乙酯 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸 (3-{4-[6-(4-叔丁基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基}-丙基)-膦酸 3-{3，5-二氯-4-[6-(6-三氟甲基吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸 (3，4-二甲基苯基)-{1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟乙基}-胺 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸或其任何药学上可接受的盐或前体药物。
本文所述的制备上述化合物的方法可以在惰性气氛下、优选在氮气氛下进行。
在以本文所述的方式被转化成本发明的化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选被制备有机化学中常见的常规保护基团所保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是在温和条件下能被转化成游离的氨基、硫羟基、羧基和羟基但是不破坏分子结构或者不发生其它不希望的副反应的那些。
引入保护基团的目的是保护官能团避免其在用于进行所需化学转化的条件下与反应组分发生不希望的反应。就特定反应而言是否需要保护基团和如何选择保护基团是本领域技术人员已知的，这取决于待保护的官能团的性质(羟基、氨基等)、所述取代基构成其一部分的分子的稳定性和反应条件。
符合这些条件的众所周知的保护基团以及它们的引入和除去例如在以下文献中有描述McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，伦敦，NY(1973)；和Greene和Wuts，″Protective Groups inOrganic Synthesis″，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)。
上述反应按照标准方法、在存在或不存在稀释剂(优选例如对反应物而言为惰性的和是其溶剂的稀释剂)的情况下、分别在存在或不存在催化剂、缩合剂或所述其它试剂的情况下和/或在存在或不存在惰性气氛的情况下、在低温、室温或高温下(优选在所用溶剂的沸点下或在接近所用溶剂的沸点的温度下)、在大气压和高于大气压的压力下进行。在所附的举例说明性的实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明进一步包括本发明的方法的任何变型，其中将在其任何阶段可获得的中间体产物用作起始材料并且进行其余步骤，或者其中起始材料在反应条件下被原位形成，或者其中以其盐或任选纯对映体的形式使用反应组分。
也可按照本身广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体进行相互转化。
本发明还涉及任何新的起始材料、中间体和它们的制备方法。
取决于起始材料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述的可能的异构体或其混合物均在本发明的范围内。
任何所得的异构体混合物均可根据组分的理化差异被分离成纯的几何或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶法进行分离。
最后，本发明的化合物以游离形式或者以其盐形式(优选以其药学上可接受的盐形式)或者以其前体药物衍生物形式被获得。
含有酸性基团的本发明的化合物可以被转化成与药学上可接受的碱的盐。这类盐包括碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱的铵盐，例如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲基胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等。可以使用常规方法、有利地在存在醚或醇溶剂如低级链烷醇的情况下形成盐。用醚类例如乙醚可将盐从后者的溶液中沉淀出来。通过用酸处理可将所得的盐转化成游离化合物。这些盐或其它盐也可用于纯化所获得的化合物。
一般而言，本发明的化合物可以被转化成酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。这些盐是例如与以下酸形成的无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，或有机羧酸，如(C1-C4)-链烷羧酸，其例如是未被取代的或者被卤素取代，例如乙酸，如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天门冬氨酸或谷氨酸，或有机磺酸，如(C1-C4)-烷基磺酸，例如甲磺酸；或者芳基磺酸，其是未被取代的或被取代的(例如被卤素取代)。优选的是与盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐。
本发明的任何化合物的前体药物衍生物是施用后经由一些化学或生理过程在体内释放出母体化合物的所述化合物的衍生物，例如前体药物与生理pH接触或者通过酶作用被转化成母体化合物。举例性的前体药物衍生物有例如游离羧酸的酯以及硫羟基、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是在生理条件下通过溶剂解可转化成母体羧酸的药学上可接受的酯，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如本领域常规使用的新戊酰氧基甲基酯等。
鉴于游离化合物、前体药物衍生物和它们的盐形式的化合物之间的密切关系，无论何时当在上下文中提及一种化合物时，也包括前体药物衍生物和相应的盐，条件是在所述情况下这类形式是可能的和适宜的。
包括其盐在内的所述化合物也可以以其水合物的形式被获得，或者包含其结晶所用的其它溶剂。
如上文所述，本发明的化合物可用于治疗由DGAT、尤其是DGAT1活性介导的病症。因此这类化合物在治疗上可用于治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
在又一个方面，本发明提供了使用本发明的化合物或组合物治疗或预防与DGAT、尤其是DGAT1有关的疾病或病症的方法。可以用本发明的化合物和组合物来治疗与脂类代谢和细胞增殖有关的疾病和病症以及其并发症。在一组实施方案中，可用DGAT、尤其是DGAT1功能的抑制剂来治疗的人和其它物种的包括慢性疾病在内的疾病和病症包括但不限于代谢障碍如肥胖、糖尿病、神经性食欲缺乏、食欲过盛、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合性血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；肿瘤性疾病，如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如，乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、其它胃肠道癌(例如食管癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病学病症，如寻常痤疮。
在又一个另外的方面，本发明提供了作为减食欲药使用本发明的化合物或组合物的方法。
本发明进一步提供了药物组合物，其仅包含治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，或者还包含一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物是适于对包括人在内的哺乳动物肠内施用如口服或直肠施用、透皮和胃肠外施用来治疗由DGAT、尤其是DGAT1活性介导的病症的那些。这类病症包括葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
因此，本发明的药理学活性化合物可用于制备包含其有效量以及与之联合或混合的适于肠内或胃肠外应用的赋形剂或载体的药物组合物。优选的是包含活性成分以及以下物质的片剂和明胶胶囊剂 a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸； b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有 c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有 d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或 e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制备。
所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
用于透皮应用的合适制剂包含治疗有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。通常，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选地含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的装置。
因此，本发明提供了用于治疗由DGAT、尤其是DGAT1活性介导的病症(优选葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖)的上文所述的药物组合物。
药物组合物可以仅含有治疗有效量的上文所定义的本发明的化合物，或者还含有与之组合的其它治疗剂，例如所述其它治疗剂各自均为本领域中所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括 a)抗糖尿病药，如胰岛素、胰岛素衍生物与拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔(Amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如torcetrapib，GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物，例Exendin-4，和GLP-1拟似物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如vildagliptin； b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体(farnesoid X receptor))和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林； c)抗肥胖药，例如奥利司他或利莫那班；和 d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-腺苷三磷酸酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫

、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂。
e)过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂，例如非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替格他唑(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、专利申请WO2004/103995中具体描述的化合物(即实施例1-35的化合物或权利要求21中具体列出的化合物)或专利申请WO 03/043985中具体列出的化合物(即实施例1-7的化合物或权利要求19中具体列出的化合物，并且尤其是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐)。
在每种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的终产物的情况中，将这些公开物和专利申请中终产物、药物制剂和权利要求的主题内容在此引入本申请作为参考。
Patel Mona在Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633，

图1至7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，将该文献引入本文作为参考。本发明的化合物可以与其它活性成分同时或者在其之前或之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同一药物制剂中一起施用。
用代码号、通用名或商标名确定的治疗剂的结构可获自现行版本的标准汇编“The Merck Index”或获自数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)。将其相应内容引入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物与治疗有效量的其它治疗剂的组合，所述其它治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药，最优选选自上文所述的抗糖尿病药或降血脂药。
本发明进一步涉及用作药物的上文所述的药物组合物。
本发明进一步涉及上文所述的药物组合物或组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由DGAT活性、优选DGAT1活性介导的病症，优选葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
因此，本发明还涉及用作药物的权利要求中所定义的和上文所述的化合物；权利要求中所定义的和上文所述的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防和/或治疗由DGAT活性、优选DGAT1活性介导的病症；和用于由DGAT活性、优选DGAT1活性介导的病症的药物组合物，其包含权利要求中所定义的和上文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步提供了预防和/或治疗由DGAT活性、优选DGAT1活性介导的病症的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg、有利地约5-500mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况、施用方式和所涉及的化合物。
按照上文所述，本发明还提供了治疗组合产品，例如药盒、成套药盒，例如用于如本文所述的任意方法，其包含权利要求中所定义的和上文所述的化合物或其药学上可接受的盐，与包含至少另一种治疗剂的至少一种药物组合物伴随或顺序使用，所述的另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药或其药学上可接受的盐。药盒可以包含其施用说明书。
类似地，本发明提供了成套药盒，其包含(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药和抗高血压药或其药学上可接受的盐的化合物的药物组合物，为组分(i)至(ii)的两个独立单位的形式。
同样，本发明提供了如上所定义的方法，该方法包括共同施用、例如伴随或顺序施用治疗有效量的权利要求中所定义的和上文所述的化合物或其药学上可接受的盐和第二种药物，所述第二种药物优选是抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药，例如，如上所示的那些。
本发明的化合物优选施用于需要其的哺乳动物。
本发明的化合物优选用于治疗对DGAT、尤其是DGAT1活性调节有响应的疾病。
与DGAT、尤其是DGAT1活性有关的病症优选选自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
最后，本发明提供了包括施用权利要求中所定义的和上文所述的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药的组合的方法或用途。
最终，本发明提供了包括以本文所述的药物组合物的形式施用权利要求中所定义的和上文所述的化合物的方法或用途。
整个说明书中和权利要求中所用的术语“治疗”包括相关领域的技术人员已知的所有不同形式或模式的治疗，特别是包括预防性治疗、治愈性治疗、延迟进展的治疗和姑息治疗。
上述性质可以有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或离体的器官、组织及其制备物在体外和体内试验中得以证明。所述化合物可以以溶液形式、例如优选水溶液形式体外应用，以及肠内、胃肠外、有利地为静脉内体内应用，例如以混悬剂或水性溶液剂的形式应用。体外剂量可以为约10-2摩尔至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1mg/kg至1000mg/kg，优选约1mg/kg至100mg/kg。
可以通过以下方法或本领域充分描述的方法来评估本发明的化合物的活性 该测定法中所用的酶制备物是过表达人(His)6DGAT1的Sf9细胞的膜制备物。在所有步骤中，样品均被冷却至4℃。将表达人(His)6DGAT1的Sf9细胞在室温下融化，以10∶1的比例(mL缓冲液/g细胞)重新混悬在50mMHEPES，1x完全蛋白酶抑制剂，pH 7.5中。将该重新混悬的沉淀物用具有20mm发电机的Brinkman PT 10/35匀浆器匀化1分钟。用Avestin Emulsiflex(冷却至4℃)以10000-15000psi对细胞进行裂解。将裂解物于4℃以100,000×g离心1小时。取出上清液，将沉淀物以1/6上清液体积重新混悬在50mM HEPES，1x完全蛋白酶抑制剂，pH 7.5中。将重新混悬的沉淀物合并，用10冲程Glas-Col马达驱动的聚四氟乙烯研杵以设定70进行匀化。使用BCA蛋白质测定法用1％SDS对膜制备物的蛋白质浓度进行定量。将膜制备物分成等分试样，在干冰上冷冻，储存在-80℃。
就50mL而言，将25mL 0.2M HEPES储备液、0.5mL 1M MgCl2(5mM终浓度)和24.5mL milli-Q H2O加入55mL Wheaton Potter-Elvehjem匀化器中。向缓冲液中加入酶制备物(0.1mL)，使用Glas-Col变速匀化器系统以设定70在冰上用5冲程将混合物进行匀化。
就50mL而言，在50mL的Falcon螺帽锥形离心管中，将0.5mL 10mM甘油二油酸酯加入到9.5mL EtOH中。加入5mL 10mM乙酸钠pH 4.5，然后加入0.5mL 10mM油酰-CoA。最后，加入剩余的4.5mL 10mM乙酸钠pH 4.5，然后加入30mL milli-Q H2O。应当对溶液进行温和手动搅拌以诱导混合。EtOH和乙酸钠的终浓度分别是20％和2mM。
将干燥的化合物溶解在适宜体积的DMSO中达到10mM的终浓度。用10-点3-倍剂量响应来评价化合物的效力。所有稀释均在Greiner 384-孔微量培养板中在DMSO中进行。
1.将2μL在DMSO中的化合物加入到适宜的孔中。加入2μL DMSO至100％活性和100％抑制对照。
2.向所有孔中加入25μL酶混合物，将板于室温孵育10分钟。
3.向100％抑制对照孔中加入10μL 20％乙酸淬灭物(quench)。将板用Troemner多管涡旋器进行涡旋(设定7，10秒)。
4.向所有孔中加入25μL底物混合物。将板用Troemner多管涡旋器进行涡旋(设定7，10秒)。将板于室温孵育30分钟。
5.向所有孔中加入10μL 20％乙酸淬灭物。将板用Troemner多管涡旋器进行涡旋(设定7，10秒)。
6.向所有孔中加入50μL 1-丁醇w/油酸三棕榈油酸酯内标。
7.使用热密封机将板用上穿孔强力封板基(super pierce strong platesealer)密封。
8.将板用Troemner多管涡旋器进行涡旋(设定10，10分钟)。
9.使用Beckman GS-6R台式离心机将板以162×g(1000rpm，GH-3.8转子)离心5分钟。
通过使用Waters 1525μLC和Quattro Micro API MS的LC/MS/MS分析样品。在有说明的情况下，使用三棕榈油精(tripalmitolein)作为内标来控制仪器变异。
使用以下方程将数据转化为％抑制，然后进行曲线拟合
用上面所述的方法，证明本发明的化合物具有抑制活性，IC50值为0.001uM至100uM。
表1给出了代表性化合物对人DGAT1的抑制活性(IC50值)。
可以如国际专利申请WO03/053363中所述的那样评估对DGAT2受体的活性。
制备方法 在下面的通用制备和合成方法的描述中 ＊Ar可代表D-C-，其中D和C如上文所定义。
＊ArCHO可代表D-C-CHO，其中D和C如上文所定义。
＊RNH2可代表H2N-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-A或A-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-NH2，其中A、R4、R4’、p、n和m与针对上文所定义的L1所给出的定义相同。
＊RCOCl可代表Cl-C(O)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-A或A-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-Cl，其中A、R4、R4’、p、n和m与针对上文所定义的L1所给出的定义相同。
＊RSO2Cl可代表Cl-SO2-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-A或A-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-SO2-Cl，其中A、R4、R4’、p、n和m与针对上文所定义的L1所给出的定义相同。
＊Y可代表A-L1-。
＊R2可代表上文所定义的杂环基取代基。
＊

可代表

其中D和C如上文所定义。
流程图1.
3，4-二氨基-苯甲酸乙酯与被取代的苯甲醛进行氧化性环化缩合，得到苯并咪唑核。该反应在氧化溶媒如DMSO或硝基苯(优选前者)中在存在催化剂如FeCl3、Sc(OTf)3/Cu(OTf)2或Yb(OTf)3/Cu(OTf)2的情况下露天进行。在对乙酯进行皂化后，通过与SOCl2反应并随后用各种烷基、芳基或杂芳基胺在存在碱的情况下进行酰胺化将所得的羧酸转化成酰氯，得到化合物4，所述碱例如但不限于DIPEA、吡啶或Na2CO3。另外，通过使用偶联试剂例如但不限于BOP和EDCI以及芳基、杂芳基胺在惰性溶剂中将化合物2酰胺化也可生成化合物4。
流程图2.
以类似的方式，将4-硝基亚苯基二胺转化成2-芳基-5-硝基-3H-苯并咪唑，将其硝基还原后，产生对氧气不稳定的5-氨基苯并咪唑核。将后者酰胺化或磺酰化，得到各种2-芳基-3H-苯并咪唑-5-胺甲酰胺7和磺酰胺8。
流程图3.
在另一种形式的合成中，环化缩合可以在最后一个阶段进行，可能的5-取代基被预先引入到环上。
流程图4.
将化合物13氧化性环化缩合，随后水解，可得到化合物14。通过使用偶联试剂将化合物14酰胺化，可得到化合物15。
流程图5.
可用于制备化合物20的化合物19可通过使用钯催化的炔烃与碘代苯胺在存在TMG(四甲基胍)的情况下的偶联来制备。
HPLC方法104.6mmx5cm Inersil C8-3反相，3.0μm粒径，历经2分钟时间运行10-90％MeCN/水(5mM甲酸铵)梯度，流速4mL/min，50℃。DAD-UV检测，220-600nm。
实施例 下面的实施例用于对本发明进行举例说明，不应将其曲解为对本发明的限制。如果没有另外说明，则所有蒸发均在减压(优选约50mmHg至100mmHg)下进行。用标准分析方法例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征例如MS、IR和NMR来确证终产物、中间体和起始材料的结构。所用的缩写是本领域中常规使用的那些。
实施例1-1. [2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯
向4-硝基-苯-1，3-二胺(1.6g)在乙腈(20mL)中的溶液中加入NaHCO3(1g)和氯甲酸乙酯(1.0mL)。在搅拌下将该混合物于75℃加热过夜。冷却至环境温度，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体粗品。用二氯甲烷研磨，得到(3-氨基-4-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯1H NMR(400MHz，CD3OD)7.9(d，1H)，7.3(s，1H)，6.5(d，1H)，4.2(q，2H)，1.3(t，3H)。
将(3-氨基-4-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯(1.2g)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液放在Parr摇瓶中，加入10％Pd/C(200mg)。将该混合物在50psi H2下氢化20小时。在硅藻土上过滤混合物，将过滤物用4M HCl的二噁烷溶液(5mL)处理。将所得的沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤，然后将其真空干燥，得到(3，4-二氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯二盐酸盐，为紫色固体1HNMR(400MHz，DMSO-d6)9.5(s，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H)，6.8(d，1H)，4.1(q，2H)，1.3(t，3H)。
将新制备的(3，4-二氨基-苯基)-氨基甲酸乙酯在DMSO中的溶液(0.2M，0.10mL)放在小瓶中。向其中加入2-氯-苯甲醛(0.2M，在甲苯中，0.12mL)，然后加入FeCl3(0.02M，在THF中，0.050mL)。将该混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后将混合物用MeOH稀释，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United Chemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到[2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯MS(m/z)315.97(M+1)。
以多重平行方式，用与针对实施例1-1所述的方法相同的方法制备下列化合物

实施例1-6. N-[2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酰胺
向4-硝基-苯-1，2-二胺(1.5g)和2，6-二氯-苯甲醛(1.7g)在DMSO(20mL)中的溶液中加入催化量的FeCl3，将该混合物在环境温度下在敞口烧瓶中搅拌过夜。将所得的溶液用NH4Cl水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用THF(10mL)吸收，与浓NH4OH(5mL)混合。向该溶液中加入固体形式的Na2S2O4(2g)，将该混合物在环境温度下搅拌24小时。在进行通常的水性后处理后，将获得的粗产物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到对氧气不稳定的2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺1H NMR(CDCl3，400MHz)7.4(app d，2H)，7.3(m，1H)，7.2(m，2H)，7.1(app d，1H)，6.7(br，1H)，3.7(br，2H)。
向含有2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺的二噁烷溶液(0.2M，0.10mL)的小瓶中加入DIPEA(0.5M，在甲苯中，0.050mL)和乙酸(0.2M，在甲苯中，0.12mL)，然后加入BOP试剂(0.2M，在DMF中，0.15mL)。在环境温度下过夜后，将混合物用MeOH稀释，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United Chemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到N-[2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酰胺MS(m/z)320.02(M+1)。
以多重平行方式，用与针对实施例1-6所述的方法相同的方法制备下列化合物
实施例1-12. N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺
向含有2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺(如实施例1-6中所述的那样制备)的二噁烷溶液(0.2M，0.10mL)的小瓶中加入DIPEA(0.5M，在甲苯中，0.050mL)，然后加入2，4，6-三甲基-苯磺酰氯(0.2M，在甲苯中，0.12mL)。在环境温度下过夜后，用强阳离子交换物(SCX)进行固相萃取(SPE)，然后进行硅胶柱色谱法，得到N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺MS(m/z)460.06(M+1)。
实施例1-13. 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸丙基酰胺
向3，4-二氨基-苯甲酸乙酯(0.9g)和2，6-二氯苯甲醛(1.2g)在DMSO(20mL)中的溶液中加入Sc(OTf)3(0.1g)和Cu(OTf)2(0.07g)。将该混合物在开口烧瓶中于环境温度下搅拌过夜，然后将其倒入NH4OH水溶液中。通过过滤收集所得的沉淀物，将湿固体溶解在MeOH(20mL)中。向其中加入1N NaOH(12mL)，将该混合物加热至回流过夜，当其冷却至环境温度时，用水稀释并用乙醚洗涤。然后将水相小心地酸化至pH 3-4，滤出所得的沉淀物，风干，得到2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸粗品，为褐色固体1H NMR(400MHz，CD3OD)8.4(br s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(s，1H)，7.6(m，3H)。
将上面得到的酸(1.0g)加入SOCl2(5mL)中，加入催化量的DMF(0.05mL)，将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所得的浆液用甲苯(20mL)稀释，剧烈搅拌1小时，过滤并相继用甲苯和二氯甲烷洗涤，得到2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯盐酸盐，为浅黄色固体。
将2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯盐酸盐在乙腈中的混悬液(0.2M，0.10mL)加入含有正丙胺(0.2M，在甲苯中，0.11mL)和DIPEA(0.5M，在甲苯中，0.10mL)的小瓶中。在振荡器上于环境温度下孵育过夜后，将该混合物用MeOH稀释，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United ChemicalTechnology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸丙基酰胺MS(m/z)347.95(M+1)。
以多重平行方式，用与针对实施例1-13所述的方法相同的方法制备下列化合物









实施例1-78 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺
将2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(107.5mg)3-氯苯乙基胺(54.5mg)、BOP(186mg)和DIEA(0.091mL)在DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌60小时。然后加入1N NaOH水溶液。用EtOAc萃取水层，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝20∶80至80∶10)、然后用制备型-HPLC进行纯化，得到2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺MS(m/z)446(M+1)。
通过利用实施例1-78的方法，使用适宜的起始材料，制备下列化合物





实施例1-105 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺
将2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(107.5mg，0.35mmol)、N-甲基-3-氯苯胺(50mg，0.35mmol)、BOP(186mg，0.42mmol)和DIEA(0.091mL，0.53mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌60小时。然后加入1N NaOH水溶液。用EtOAc萃取水层，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝20∶80至80∶10)、然后用制备型-HPLC进行纯化，得到2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺MS(m/z)432(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.86(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59(d，1H)，7.28-7.42(m，4H)，7.18(s，1H)，7.13(t，2H)，6.93(t，1H)，3.51(s，3H)(主要互变异构体)。
实施例1-106 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
向4-氯-3-硝基-苯磺酰氯(0.51g)在吡啶(2mL)中的溶液中加入3，4-二甲基苯胺和二甲基氨基吡啶(0.024g)。将反应混合物搅拌过夜，减压浓缩，用CH2Cl2稀释。将混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用柱色谱法(SiO2，1∶3EtOAc/己烷)进行纯化，得到4-氯-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-硝基-苯磺酰胺。
向4-氯-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-硝基-苯磺酰胺(0.22g)在二噁烷(2mL)中的混悬液中加入NH4OH(3mL)。将反应混合物加热至95℃达8小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用CH2Cl2萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2，3∶1己烷/EtOAc)进行处理，得到4-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-硝基-苯磺酰胺。
向4-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-硝基-苯磺酰胺(0.12g)在MeOH(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.04g)。将反应混合物在H2气囊下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc)进行纯化，得到3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯-磺酰胺。
将新制备的3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯磺酰胺在DMSO中的溶液(0.2M，0.40mL)放在小瓶中。向其中加入2，6-二氯-苯甲醛(0.2M，在甲苯中，0.48mL)，然后加入FeCl3(0.02M，在THF中，0.2mL)。将混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United Chemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺MS(m/z)446(M+1)。
实施例1-107 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺
使用适宜的起始材料重复与实施例1-106中所述的操作类似的操作，得到2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺MS(m/z)489(M+1)。
实施例1-108 2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
将4-氨基-3-硝基苯甲酸(0.5g)、3-氯苯胺(0.29mL)、BOP(1.46g)和DIEA(0.72mL)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液。用CH2Cl2萃取水层，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝12∶88至100∶0)进行纯化，得到4-氨基-N-(3-氯-苯基)-3-硝基苯甲酰胺，为黄色固体MS(m/z)292(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.32(s，1H)，8.73(s，1H)，7.97(d，1H)，7.94(s，1H)，7.87(s，2H)，7.69(d，1H)，7.37(t，1H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)。
向4-氨基-N-(3-氯-苯基)-3-硝基苯甲酰胺(590mg)在EtOAc(200mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在H+气囊下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。在减压下浓缩溶液。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝20∶80至100∶0)进行纯化，得到3，4-二氨基-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺，为白色固体MS(m/z)262(M+1)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.84(s，1H)，7.95(t，1H)，7.67(d，1H)，7.32(t，1H)，7.12(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.54(d，1H)，5.12(s，2H)，4.63(s，2H)。
将3，4-二氨基-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺(0.1mL，0.2M DMSO溶液)、2，6-二甲基-苯甲醛(0.1mL，0.2M甲苯溶液)和YB(SO3CF3)3(0.1mL，0.02M溶液)的混合物在室温下振摇16小时。然后加入另外0.04mL 2，6-二甲基苯甲醛(0.2M)的甲苯溶液。将混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United Chemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，为白色粉末MS(m/z)376(M+1)。
实施例1-109 2-邻甲苯基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
将3，4-二氨基-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺(0.1mL，0.2M DMSO溶液)、2-甲基苯甲醛(0.1mL，0.2M甲苯溶液)和FeCl3(0.05mL，0.02M THF溶液)的混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释该混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United Chemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mLMeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-邻甲苯基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，为白色粉末MS(m/z)362(M+1)。
实施例1-110 {4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
将4-羟基-2，6-二甲基-苯甲醛(87mg)、氯乙酸乙酯(85mg)和Cs2CO3(375mg)在丙酮(4mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯MS(m/z)237(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.48(s，1H)，6.59(s，2H)，4.66(s，2H)，4.29(q，2H)，2.60(s，6H)，3.29(t，3H)。
将3，4-二氨基-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺(0.1mL，0.2M DMSO溶液)、(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.1mL，0.2M甲苯溶液)和FeCl3(0.05mL，0.02M THF溶液)的混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释该混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United ChemicalTechnology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到{4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯MS(m/z)478(M+1)。
实施例1-111 {4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸
将{4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(71.7mg)在2N LiOH水溶液(1mL)和THF(1mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。用Et2O洗涤该混合物。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH 3，用EtOAc萃取，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到{4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸，为白色固体MS(m/z)444(M+1)；1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.17(s，1H)，7.84(d，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.25(t，1H)，7.06(dd，1H)，6.70(s，2H)，4.59(s，2H)，2.06(s，6H)。
实施例1-112 {4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯
将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(400mg)在2N NaOH水溶液(3mL)和THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。用Et2O洗涤该混合物。将水层用4N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-溴-3-甲基-苯甲酸，为白色粉末MS(m/z)215(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.76(d，1H)，7.64(d，1H)，2.47(s，3H)。
向4-溴-3-甲基-苯甲酸(300mg)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.245mL)和叠氮基磷酸二苯酯(0.316mL)。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在加入EtOH(0.8mL)后，将该混合物在80℃下加热7小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释。用EtOAc萃取水层，将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝5∶95至40∶60)进行纯化，得到(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯，为无色油状物MS(m/z)258(M-1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42(d，1H)，7.30(s，1H)，7.08(dd，1H)，6.53(s，1H)，4.22(q，2H)，2.36(s，3H)，1.30(t，3H)。
在-78℃下，向(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(210mg)在THF(4mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.71mL，2.5M己烷溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后加入DMF(0.31mL)。将混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后温热至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(11mL)淬灭，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝5∶95至40∶60)进行纯化，得到(4-甲酰基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯MS(ESI)m/z 206(M+1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.14(s，1H)，7.75(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(s，1H)，6.92(s，1H)，4.25(q，2H)，2.65(s，3H)，1.32(t，3H)。
将3，4-二氨基-N-(3-氯-苯基)-苯甲酰胺(0.4mL，0.2M DMSO溶液)、(4-甲酰基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(0.4mL，0.2M甲苯溶液)和FeCl3(0.2mL，0.02M THF溶液)的混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释该混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United Chemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到{4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯MS(m/z)449(M+1)。
使用适宜的起始材料利用实施例1-108、1-109和1-110的方法制备下列化合物




实施例1-148 2-(4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
将5-硝基-间二甲苯(1.51g)和10％Pd/C(80mg)在MeOH(50mL)中的混悬液在H2气囊下于室温下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝5∶95至40∶60)进行纯化，得到3，5-二甲基-苯基胺，为黄色油状物MS(m/z)122(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.41(s，1H)，6.33(s，2H)，3.52(s，2H)，2.22(s，6H)。
在-78℃下，向3，5-二甲基-苯基胺(400mg)在THF(35mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.45mL，2.5M己烷溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌20分钟，使其温热至-40℃达5分钟，然后再次冷却至-78℃。10分钟后，滴加B(OMe)3(0.4mL)。将混合物在-78℃下搅拌2.5小时，缓慢温热至10℃，然后再次冷却至-78℃。向混合物中滴加溴(0.185mL)。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，使其温热至0℃达1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和20％Na2S2O3水溶液淬灭。用EtOAc萃取水层，将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝5∶95至40∶60)进行纯化，得到4-溴-3，5-二甲基-苯基胺，为白色固体MS(m/z)200(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.43(s，2H)，3.52(s，2H)，2.31(s，6H)。
在0℃下，向4-溴-3，5-二甲基-苯基胺(130mg)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.123mL)。使该混合物温热至室温，搅拌2小时。减压浓缩混合物。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝10∶90至60∶40)进行纯化，得到N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-乙酰胺MS(m/z)244(M+1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.24(s，2H)，2.35(s，6H)，2.13(s，3H)。
在-78℃下，向N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-乙酰胺(150mg)在THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.36mL，1.0M己烷溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至-40℃达5分钟，然后再次冷却至-78℃。20分钟后，加入DMF(0.24mL)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使其温热至室温达1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-乙酰胺MS(m/z)192(M+1)。
将3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯甲酰胺(0.8mL，0.2M DMSO溶液)、N-(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-乙酰胺(0.8mL，0.2M甲苯溶液)和FeCl3(0.4mL，0.02M THF溶液)的混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释该混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United ChemicalTechnology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺MS(m/z)427(M+1)。
实施例1-149
将4-羟基-2，6-二甲基-苯甲醛(87mg)、2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮(102mg)和Cs2CO3(375mg，1.15mmol)在丙酮(4mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛MS(m/z)262(M+1)。
将3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯甲酰胺(0.8mL，0.2M DMSO溶液)、2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(0.8mL，0.2M甲苯溶液)和FeCl3(0.4mL，0.02M THF溶液)的混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释该混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，UnitedChemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-[2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺MS(m/z)497(M+1)。
实施例1-150 甲苯-4-磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯
在0℃下，向4-羟基-2，6-二甲基-苯甲醛(55mg)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.13mL)和4-甲基-苯磺酰氯(70mg)。将该混合物在室温下搅拌16小时，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到N-(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺MS(m/z)305(M+1)。
向3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯甲酰胺(102mg)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(116mg)和FeCl3(1.2mL，0.02M THF溶液)。将该混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用水稀释混合物，用EtOAc萃取。将萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝20∶80至80∶10)进行纯化，得到甲苯-4-磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯MS(m/z)540(M+1)。
实施例1-151 2-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
向4-溴-3，5-二甲基苯酚(555mg)的溶液中加入2-吡咯烷-1-基-乙醇(0.3mL)、PPh3(721mg)和DEAD(0.43mL)。将该混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物。将残余物用Et2O处理，过滤，减压浓缩滤液。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝10∶80至80∶20)进行纯化，得到1-[2-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷，为白色固体MS(m/z)300(M+1)。
在-78℃下，向1-[2-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(176mg)在THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.36mL，1.0M己烷溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，使其温热至-40℃达5分钟，然后冷却至-78℃。20分钟后，加入DMF(0.24mL)。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使其温热至室温达1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛MS(m/z)248(M+1)。
将3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯甲酰胺(0.1mL，0.2M DMSO溶液)、2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(0.1mL，0.2M甲苯溶液)和FeCl3(0.05mL，0.02M THF溶液)的混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United ChemicalTechnology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺MS(m/z)483(M+1)。
实施例1-152 2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
将4-羟基-2，6-二甲基-苯甲醛(150mg)氯乙腈(0.1mL)和Cs2CO3(390mg)在丙酮(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2，3∶1己烷/EtOAc)进行纯化，得到(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯氧基)-乙腈。
向(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯氧基)-乙腈(120mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入叠氮化钠(62mg)和氯化铵(51mg)。将反应混合物在100℃下加热1小时。然后用水稀释混合物，将整个混合物荷载到含有C18硅胶的短柱(反相)上。进行洗涤-废弃(10mL水)，然后进行洗脱-收集(10mL，乙腈)，蒸发掉挥发性物质后，得到2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-苯甲醛。
向2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-苯甲醛(50mg)在DMSO(1mL)中的溶液中加入3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯甲酰胺(55mg)、Yb(OTf)3(13mg)和Cu(OTf)2(8mg)。将反应混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，UnitedChemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺MS(m/z)468.16(M+1)。
使用适宜的起始材料利用实施例1-108、1-109、1-110、1-149和1-150的方法制备下列化合物


实施例1-163 {4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸
使用{4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯重复与实施例1-111中所述的操作类似的操作，得到{4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸MS(m/z)444(M+1)；1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.49(s，1H)，7.45(d，1H)，7.15(d，1H)，6.82(s，2H)，4.72(s，2H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.17(s，6H)。
实施例1-164 2-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-3H苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
将{4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸(53.2mg)、1-甲基哌嗪(12mg)、BOP(62mg)和DIEA(0.031mL)在DMF(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。然后加入1N NaOH水溶液。用EtOAc萃取水层，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝20∶80至80∶10)和制备型-HPLC进行纯化，得到2-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺MS(m/z)526(M+1)。
实施例1-165 4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯甲酸
将2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺(60mg)在6N NaOH水溶液(1mL)和EtOH(1mL)中的混合物于140℃在微波照射下加热50分钟。用Et2O洗涤该混合物。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH 3，用EtOAc萃取，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用柱色谱法(SiO2，MeOH∶CH2Cl2＝3∶97至10∶90)进行纯化，得到4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯甲酸，为白色固体MS(m/z)414(M+1)；1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.92(d，1H)，7.85(s，2H)，7.73(d，1H)，7.47(s，1H)，7.43(d，1H)，7.12(d，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.22(s，6H)。
实施例1-166 2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
使用适宜的起始材料重复与实施例1-164中所述的操作类似的操作，得到2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺MS(m/z)497(M+1)；1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.27(s，1H)，7.92(d，1H)，7.73(s，2H)，7.47(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.25(s，2H)，7.12(d，1H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.20(s，6H)。
实施例1-167 2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
将2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺(40mg)、NaN3(65mg)和NH4Cl(54mg)在DMF(1mL)中的混合物于120℃在微波照射下加热60分钟。减压浓缩该混合物。将粗产物用反相柱色谱法(C18，H2O∶CH3CN＝100∶0至70∶30)进行纯化，得到2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺，为白色固体MS(m/z)438(M+1)。
实施例1-168 [2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺
在0℃下，向2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺(230mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiAlH4(1.12mL，1M THF溶液)。将该混合物在0℃至室温下搅拌16小时。然后在0℃下向混合物中加入3mL THF、0.122mL水和0.143mL 6N NaOH，温热至室温，搅拌30分钟。将混合物用THF稀释，通过硅藻土过滤，用THF洗涤。减压浓缩滤液。将粗产物用柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷＝10∶80至100∶0)进行纯化，得到130mg产物(85％纯度)，将其中30mg用制备型-HPLC进行纯化，得到[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺MS(m/z)396(M+1)。
使用适宜的起始材料利用实施例1-108、1-109、1-110、1-149和1-150的方法制备下列化合物


实施例1-177 {3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸
使用{3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯重复与实施例1-111所述的操作类似的操作，得到{3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸MS(m/z)487(M+1)；1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.44(d，1H)，8.32(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，6.82(s，2H)，4.73(s，2H)，2.86(s，3H)，2.18(s，6H)。
使用适宜的起始材料利用类似于实施例1-13的方法或针对中间体2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(EDCI/HOBt)的标准肽偶联方法制备下列化合物









实施例1-254 2-(2，3-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向4-氨基-3-硝基-苯甲酸(546mg)、EDCI(576mg)和HOBt(405mg)在DMF(8mL)中的溶液中加入3，4-二甲基苯胺(363mg)，将该混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤(2×)，用硫酸钠干燥。浓缩溶剂至约10mL，过滤所得的沉淀物，用EtOAc洗涤并在减压下干燥，得到4-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺，为黄色固体，mp＝192-195℃；MS(m/z)284(M-1)。
将4-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺(560mg)和氧化铂(50mg)在乙醇(50mL)中的混悬液在50psi下氢化3小时。通过硅藻土过滤催化剂，蒸发滤液，得到3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺，为微棕色泡沫状物；MS(m/z)256(M+1)。
向3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺(71mg)和2，3-二甲基苯甲醛(34mg)在DMSO(1mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3，将混合物在室温下搅拌4小时。加入另外的Yb(OTf)3，继续进行搅拌，直至消耗掉起始材料。加入水，用EtOAc萃取混合物。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用CH2Cl2/EtOAc(2∶1)作为洗脱剂，得到2-(2，3-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺，为米黄色固体，MS(m/z)370(M-1)。
实施例1-255 2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺
向3，4-二氨基苯甲酸甲酯(5.2g)和2，6-二甲基苯甲醛(4.2g)在DMSO(50mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(3.9g)。将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，为红色固体；MS(ESI)m/z 281(M+H)。
向搅拌着的2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(8.5g)在MeOH(80mL)中的溶液中加入1N NaOH(80mL)，将该溶液在100℃下加热18小时。用Et2O洗涤混合物，将水层用1N HCl小心地酸化至pH＝2-3，过滤所得的沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥，得到2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸，为红色固体；MS(ESI)m/z 267(M+H)。
向2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8.0g)在SOCl2(30mL)中的混合物中加入5滴DMF。将该混悬液搅拌18小时后，加入甲苯(20mL)，将混合物再搅拌1小时。过滤混悬液，用甲苯和CH2Cl2洗涤。在减压下干燥白色固体，得到2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯HCl盐MS(ESI)m/z 267(M+H)。
向搅拌着的2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯HCl盐(160mg)和萘-2-基胺(72mg)的混悬液中加入DIPEA(0.27mL)。将所得的溶液在室温下搅拌18小时，然后将混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用氨基柱进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)作为洗脱剂，得到2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺，为白色固体；MS(ESI)m/z 392(M+H)。
实施例1-256 2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺
向搅拌着的2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯HCl盐(得自实施例1-247)(160mg)和7-氨基-4-甲基-色烯-2-酮(87mg)的混悬液中加入DIPEA(0.27mL)。将所得的溶液在室温下搅拌18小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用氨基柱进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺，为白色固体；MS(ESI)m/z 424(M+H)。
实施例1-257 2-(2-氯-6-甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向2-氯-6-甲基苯甲醛(107mg)和3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺(实施例5-1，步骤6)(160mg)在DMSO(1.5mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(80mg)。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后加入另外40mgYb(OTf)3，将该混合物在70℃下搅拌24小时。将混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂，分离出泡沫状物形式的产物。MS(m/z)390(M+1)，保留时间＝1.66min，方法10。
实施例1-258 2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
在N2保护下，向冷却至-78℃的1-氯-3-三氟甲基苯(1.0g，5.54mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加n-BuLi(3.81mL，1.6M己烷溶液，6.1mmol)。1小时后，向该溶液中缓慢加入甲酸甲酯(664.8mg，11.08mmol)。加入后，将溶液缓慢温热至环境温度并搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(15∶1)作为洗脱剂，得到2-氯-6-三氟甲基苯甲醛，为无色油状物。
向搅拌着的2-氯-6-三氟甲基苯甲醛(270mg，1.3mmol)和3，4-二氨基苯甲酸甲酯(216mg，1.3mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(161mg，0.26mmol)，将该溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，为红色油状物。将其直接用于下一步骤。
向搅拌着的2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(430mg，1.2mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入1N NaOH(5mL)。将该溶液在环境温度下搅拌过夜，用1N HCl小心地酸化至pH 3。过滤所得的混悬液并用水洗涤。将浅黄色固体在减压下干燥，得到2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸。
向搅拌着的2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(400mg，1.18mmol)在SOCl2(10mL)中的混悬液中加入3滴DMF，将该混悬液在环境温度下搅拌过夜。过滤混悬液并用CH2Cl2洗涤，将白色固体在减压下干燥，得到2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯。
向搅拌着的2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯(394mg，1.0mmol)和喹啉-2-基胺(144mg，1.0mmol)在THF(6mL)中的混悬液中加入DIPEA(0.53ml，3.0mmol)。将该溶液在60℃下加热2天，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1∶4)作为洗脱剂，得到2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺，为白色固体。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)∶δ8.45(d，1H)，8.37(d，1H)，8.08(d，1H)，7.94(m，4H)，7.83(m，1H)，7.74(m，1H)，7.54(m，1H)。MS(m/z)467.1(M+1)；保留时间1.45min(方法10)。
实施例1-259 2-(2，4-二氯-6-甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
在N2保护下，向冷却至-78℃的1，3-二氯-5-甲氧基苯(1.0g，5.65mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加仲-BuLi(4.18ml，1.4M己烷溶液，5.82mmol)。30分钟后，向该溶液中缓慢加入无水DMF(0.65ml，8.48mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(10∶1)作为洗脱剂，得到2，4-二氯-6-甲氧基苯甲醛，为无色油状物。
类似于实施例1-258使用2，4-二氯-6-甲氧基苯甲醛制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.44(m，3H)，8.04(d，1H)，7.92(m，2H)，7.74(m，2H)，7.54(m，1H)，7.29(d，1H)，7.24(d，1H)，3.84(s，3H)。MS(m/z)463.2(M+1)；保留时间1.45min(方法10)。
实施例1-260 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
在N2保护下，向冷却至-78℃的3，5-二氯吡啶(296mg，2.0mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加LDA(1.2mL，1.8M THF溶液，2.2mmol)。30分钟后，向该溶液中缓慢加入甲酸甲酯(240mg，4.0mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。1.5小时后，将反应混合物迅速倒入0℃的饱和NaHCO3水溶液中。用EtOAc萃取水层，将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(5∶1)作为洗脱剂，得到3，5-二氯-吡啶-4-甲醛，为白色固体。
类似于实施例1-258使用3，5-二氯-吡啶-4-甲醛制备标题化合物。1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.82(s，2H)，8.52(t，2H)，8.32(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.01(t，2H)，7.88(d，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)。MS(m/z)434.0(M+1)；保留时间1.28min(方法10)。
实施例1-261 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺
将2-溴-1-(4-氯苯基)-苯乙酮(500mg，2.14mmol)和二甲酰基氨基钠(sodium diformyl amide)(244mg，2.57mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将该混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次，干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物进行色谱处理，使用20-6％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到N，N-二甲酰基-2-氨基-1-(4-氯苯基)-苯乙酮。
将N，N-二甲酰基-2-氨基-1-(4-氯苯基)-苯乙酮(490mg，2.14mmol)在20mL 19∶1乙醇/浓HCl中的混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，得到1-氨基-2-(4-氯苯基)-苯乙酮盐酸盐。
将1-氨基-2-(4-氯苯基)-苯乙酮盐酸盐(320mg，1.55mmol)、2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯盐酸盐(562mg，1.55mmol)(得自实施例1-13)和三乙胺(866mL，629mg，6.21mmol)在THF(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将该混合物倒入乙酸乙酯中并用水和盐水萃取。将有机相干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用50-90％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.21(s，0.45H)，13.15(s，0.55H)，8.93(m，1H)，8.32(s，0.55H)，8.14(s，0.45H)，8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(m，2H)，7.66(m，5H)，4.79(d，J＝5.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z 460.0(M+H)；保留时间＝1.31min，(方法10)。
实施例1-262 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-酰胺
将搅拌着的对-氯苯基乙基酮(2.0g，11.9mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液用1滴48％HBr和1滴溴处理。当颜色散去时，滴加溴(608μL，1.90g，11.9mmol)。搅拌溶液，直至颜色完全散去后15分钟，然后在减压下浓缩混合物，得到2-溴-1-(4-氯苯基)-丙-1-酮。
将2-溴-1-(4-氯苯基)-丙-1-酮和二甲酰基氨基钠(1.24g，13.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将该溶液倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。将溶液干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用20-50％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到N，N-二甲酰基-2-氨基-1-(4-氯苯基)-苯基乙基酮。
将N，N-二甲酰基-2-氨基-1-(4-氯苯基)-苯基乙基酮(2.36g，9.85mmol)在40mL 19∶1乙醇/浓HCl中的混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苯基)-2-氨基苯基乙基酮盐酸盐。
将1-(4-氯苯基)-2-氨基苯基乙基酮盐酸盐(365mg，1.66mmol)、2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基氯盐酸盐(600mg，1.66mmol)(得自实施例1-13)和三乙胺(924μL，671mg，6.63mmol)在THF(25mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。然后将溶液倒入乙酸乙酯中，用水和盐水萃取。将有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用50-90％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-酰胺。1H-NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.57(m，宽峰，1H)，8.37(m，3H)，8.11(m，宽峰，1H)，7.83(m，5H)，5.92(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.75(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z 473.9(M+H)。
实施例1-263 2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
向搅拌着的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.2mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中加入PtO2(50mg，10％w)。将该混悬液用H2气囊氢化过夜。通过硅藻土过滤催化剂，用EtOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到4，5-二氨基-2，3-二氟苯甲酸甲酯，为淡黄色固体。
向搅拌着的4，5-二氨基-2，3-二氟苯甲酸甲酯(404mg，2.0mmol)和2，6-二氯苯甲醛在DMSO(15mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(248mg，20％)，将该溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，为黄色固体。
向搅拌着的2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(700mg，1.97mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入1N NaOH(10mL)。将该溶液在环境温度下搅拌过夜，用1N HCl小心地酸化至pH 3。将所得的混悬液过滤，用水洗涤。在减压下干燥淡黄色固体，得到2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸。
向搅拌着的2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸(570mg，1.67mmol)在SOCl2(10mL)中的混悬液中加入3滴DMF。将该混悬液在环境温度下搅拌过夜。过滤固体，用CH2Cl2洗涤，在减压下干燥，得到2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-羰基氯。
向搅拌着的2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-羰基氯(150mg，0.38mmol)和喹啉-2-基胺(55mg，0.38mmol)在THF(10mL)中的混悬液中加入DIPEA(0.2ml，1.14mmol)，将该溶液在60℃下加热4天。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(4∶1至100％EtOAc)梯度，得到2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.67(s，1H)，11.26(s，1H)，8.47(d，1H)，8.41(d，1H)，7.98(d，1H)，7.87(d，1H)，7.81(d，1H)，7.77(m，4H)，7.56(m，1H)。MS(m/z)469.1(M+1)；保留时间1.51min(方法10)。
使用适宜的酰氯和DIPEA由2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺(得自实施例1-6)或者由3，4-二氨基-N-(4-叔丁基苯基)-苯甲酰胺(得自实施例6-26)和2，6-二甲基苯甲醛在过硫酸氢钾制剂(oxone)存在下制备下列化合物。

实施例1-267 1-[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-(3，4-二甲基苯基)-脲
向2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基胺(100mg，360μmol)在THF(5mL)中的溶液中加入异氰酸3，4-二甲基苯基酯(51μL，54mg，360μmol)，将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后倒入乙酸乙酯中，用水萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，剩余粗产物，将其用色谱法进行纯化，使用50-90％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到1-[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-(3，4-二甲基苯基)-脲。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.69(s，宽峰，1H)，8.69(s，宽峰，1H)，8.48(s，1H)，7.95(s，宽峰，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.26(s，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(m/z)425.1(M+1)；保留时间＝1.35min(方法10)；高分辨率MS(M+1)理论值425.0936，测量值425.0951。
实施例1-268 2-(2，4，6-三氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
向搅拌着的2，4，6-三氯苯甲酸(451mg，2.0mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入BH3(3mL 1M THF溶液)。加入后，将溶液回流过夜。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到(2，4，6-三氯苯基)-甲醇，为白色固体。
向搅拌着的(2，4，6-三氯苯基)-甲醇(350mg，1.67mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(742mg，1.75mmol)。加入后，将溶液在环境温度下搅拌2小时。将反应用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到2，4，6-三氯苯甲醛，为白色固体。
向搅拌着的2，4，6-三氯苯甲醛(150mg，0.72mmol)和3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(200mg，0.72mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入FeCl3(23mg，0.14mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌2天。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1/3)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.45(m，3H)，8.08(d，1H)，7.93(m，2H)，7.85(s，1H)，7.76(s，2H)，7.75(m，1H)，7.55(m，1H)。MS(m/z)467.0(M+1)；保留时间1.48min(方法10)。
实施例2-1 2-(4-氯-苯基)-3-(2-羟基乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
将3-氟-4-硝基苯甲酸(2g)、3，4-二甲基苯胺(1.25g)、BOP(5.45g)和DIEA(2.69mL)在DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌20小时。然后加入1NNaOH水溶液(pH～12)。用EtOAc萃取水层。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用CH2Cl2/MeOH混合物洗涤，过滤固体，得到N-(3，4-二甲基-苯基)-3-氟-4-硝基苯甲酰胺，为黄色固体MS(m/z)289(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.39(s，1H)，8.30(t，1H)，8.10(d，1H)，7.97(d，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，1H)，7.13(d，1H)，2.23(s，3H)，2.20(s，3H)。
将N-(3，4-二甲基-苯基)-3-氟-4-硝基苯甲酰胺(65mg)、2-羟基-1-乙基胺(0.225mL 2M THF溶液)在DMF(1mL)中的混合物于120℃在微波照射下加热5分钟。然后加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取水层。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基氨基)-4-硝基苯甲酰胺，为黄色油状物MS(m/z)300(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，8.06(s，1H)，7.78(s，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，1H)，7.13(d，1H)，6.95(d，1H)，3.09(d，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，1.58(s，1H)。
向N-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基乙基氨基)-4-硝基-苯甲酰胺(70mg)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(10mg)。将反应混合物在H2气囊下于室温搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液，得到4-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酰胺，为灰色固体；MS(m/z)300(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.54(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，1H)，7.18(d，1H)，7.04(d，2H)，6.57(d，1H)，5.12(s，2H)，4.69(t，1H)，4.50(t，1H)，3.65(q，2H)，3.19(q，2H)，2.20(s，3H)，2.17(s，3H)。
将4-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酰胺(0.1mL0.2M DMSO溶液)、4-氯苯甲醛(0.1mL 0.2M甲苯溶液)和FeCl3(0.05mL0.02M THF溶液)的混合物在环境温度下露天搅拌过夜。然后用MeOH稀释该混合物，将整个混合物荷载到含有强阳离子交换物(SCX)的固相萃取(SPE)短柱上(在6mL短柱中有1g介质，United Chemical Technology)。进行洗涤-废弃(5mL MeOH)，然后进行洗脱-收集(5mL 20∶2∶1乙酸乙酯-MeOH-Et3N)，在蒸发掉挥发性物质后，将粗品进一步用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺MS(m/z)420(M+1)。
使用适宜的起始材料利用实施例2-1的方法制备下列化合物

使用实施例2-1的方法类似地制备下列化合物。
通过用甲胺代替2-羟基-1-乙基胺可制备关键中间体N-(3，4-二甲基-苯基)-3-甲基氨基-4-硝基-苯甲酰胺

实施例2-13 2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸乙酯(388mg)和2，6-二氯苯甲醛(350mg)在DMSO(4mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(50mg)，将该溶液在室温下搅拌24小时。加入另外的Yb(OTf)3，继续搅拌24小时。另外重复该过程两次。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用乙酸乙酯/CH2Cl2(0％至25％)梯度，得到2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯，为米黄色固体，mp＝164-166℃；MS(m/z)349(M+1)。
向2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(400mg)在EtOH(8mL)中的混悬液中加入1.0N NaOH(2.0mL)，将该混合物在60℃下搅拌90分钟。在减压下除去乙醇，加入水(10mL)。过滤任何不溶性物质，向滤液中加入2.0N HCl(2.0mL)。过滤所得的沉淀物，用水洗涤，在减压下干燥，得到2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸，为白色固体，mp＞250℃；MS(m/z)321(M+1)。
向2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(100mg)、EDCI(59mg)和HOBt(42mg)在DMF(2mL)中的混合物中加入3，4-二甲基苯胺(38mg)，将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤(3x)，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用EtOAc/CH2Cl2(1∶5)作为洗脱剂，得到2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺，为玻璃样固体；MS(m/z)424(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，8.00d，J＝8.59Hz，1H)，7.52-7.39(m，6H)，7.10(d，J＝8.08Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例3-1
在环境温度下，向4-氨基-苯甲酸甲酯(1g)在10mL乙酸和10mLCH2Cl2中的溶液中加入苄基三甲基二氯碘酸铵(benzyltrimethylammonium dichloroiodate)(2.763g)。将反应混合物在55℃下加热1.5小时。浓缩反应混合物，得到4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯粗品MS(m/z)278.0(M+1)。
向4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯粗品在20mL乙酸中的溶液中加入乙酸酐(1.25mL)。将反应在60℃下加热1小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用闪式色谱法(SiO2，1∶3EtOAc/己烷)进行纯化，得到4-乙酰基氨基-3-碘-苯甲酸甲酯MS(m/z)320.0(M+1)。
向4-乙酰基氨基-3-碘-苯甲酸甲酯(0.17g)在TMG(1.5mL)和二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入1，3-二氯-2-乙炔基-苯(0.1g)、10mol％Pd(PPh3)2Cl2和10mol％CuI。将反应混合物加热至100℃过夜。蒸发溶剂，将所得的混合物用柱色谱法(SiO2，2∶3，EtOAc/己烷)进行纯化，得到2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯MS(m/z)320.0(M+1)。
将2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯在2N LiOH水溶液(1mL)和THF(1mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。用Et2O洗涤该混合物。将水层用1N HCl水溶液酸化，用Et2O萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸，为白色固体MS(m/z)306.1(M+1)。
向2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(8.8mg)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中加入BOP(17.4mg)、二异丙基乙基胺(0.014mL)和3，4-二甲基苯胺(5.0mg)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜，在0℃下用1N NaOH水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗反应混合物用硅胶SPE进行纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺MS(m/z)452.1(M+1)。
使用适宜的起始材料利用实施例3-1的方法制备下列化合物
实施例3-4 2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺
将3-氨基苯甲酸甲酯(5.0g，33.1mmol)和二氯化苄基三甲基铵碘鎓(benzyltrimethylammonium iodonium dichloride)(11.51g，33.1mmol)在乙酸(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。浓缩该混合物，然后倒入乙酸乙酯中，用NaOH水溶液萃取，直至洗液保持碱性。将洗液用乙酸乙酯反萃取，将合并的乙酸乙酯层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱处理，使用0-40％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯。
将2-溴-间二甲苯(3.50mL，2.52g，13.6mmol)、碘化亚铜(I)(52mg，270μmol)、三苯膦(179mg，680μmol)、双-(三苯膦)氯化钯(II)(191mg，270μmol)和三甲基硅烷基乙炔(2.5mL，1.74g，17.7mmol)在哌啶(18mL)中的混合物在回流下加热6小时。将冷却的混合物用己烷稀释，通过硅藻土过滤。将滤液用水萃取5次，用盐水萃取1次，然后干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余的(2，6-二甲基苯基乙炔基)-三甲基硅烷油状物不经进一步纯化即用于下一步。
向冰冷的得自前一步的(2，6-二甲基苯基乙炔基)-三甲基硅烷在THF中的溶液(20mL)中滴加在THF中的四丁基氟化铵(17mL 1M溶液)。搅拌18小时后，将溶液用己烷稀释，用水和盐水萃取。将有机层干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余的油状物重新溶解在己烷中并通过硅胶塞过滤，然后进行色谱处理，使用己烷作为洗脱剂，得到2，6-二甲基苯基乙炔。
将3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(920mg，3.32mmol)、2，6-二甲基苯基乙炔(540mg，4.15mmol)，)、双-(三苯膦)氯化钯(II)(47mg，67μmol)、二乙胺(486mg，66mmol)和碘化亚铜(I)(19mg，100μmol)在DMF(10mL)中的混合物于120℃在微波装置中加热10分钟。将该混合物倒入乙酸乙酯中，用盐水萃取六次。将有机相干燥、过滤并在减压下除去溶剂，剩余残余物，将其进行色谱处理，使用0-30％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到3-氨基-4-(2，6-二甲基苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯。
将3-氨基-4-(2，6-二甲基苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯(150mg，540μmol)、三氟乙酸酐(82μL，124mg，590μmol)和吡啶(48μL，47mg，590μmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。加入另外41μL酸酐和24μL吡啶并再搅拌24小时。将溶液倒入乙酸乙酯中并用水和盐水萃取。将有机相干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物进行色谱处理，使用10-40％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到4-(2，6-二甲基苯基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
将4-(2，6-二甲基苯基乙炔基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(103mg，270μmol)、碘化亚铜(I)(2mg，10μmol)、三苯膦(6mg，23μmol)和K3PO4(117mg，550μmol)在二噁烷(2mL)中的混合物于115℃在微波装置中加热15分钟。将溶液浓缩，然后进行色谱处理，使用0-40％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。
将2-(2，6-甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(490mg，1.75mmol)和1N氢氧化钠(3.5mL，3.5mmol)在乙醇(25mL)中的混合物在80℃下加热18小时。将溶液倒入乙酸乙酯中，用1N HCl萃取。将有机相干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸。
将2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(17mg，60μmol)、4-叔丁基苯胺(10μL，9.4mg，63μmol)和HATU(33mg，87μmol)在DMF(3mL)中的混合物首先在环境温度下、然后在60℃下搅拌达18小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物进行色谱处理，使用20-60％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.54(s，宽峰，1H)，8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，6.46(s，1H)，2.18(s，6H)，1.33(s，9H)。MS(m/z)397.2(M+1)。
实施例3-5 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向甲苯磺酰基叠氮化物(tosyl azide)(2.70g，32mmol)和K2CO3(4.74g，34.3mmol)在干燥乙腈(20mL)中的混合物中滴加2-(氧代丙基)-膦酸二甲酯(1.89mL，2.27g，13.7mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，然后将该混合物在环境温度下搅拌3小时。向该混合物滴加2，6-二氯苯甲醛(2.0g，11.4mmol)在甲醇(15mL)中的溶液，将所得的混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物与乙酸乙酯和饱和氯化铵一起搅拌。过滤混合物以除去不溶物并分开滤液。将水相用乙酸乙酯再萃取，将合并的有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用0-20％己烷/乙酸乙酯梯度，得到2，6-二氯苯基乙炔。
将3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(604mg，2.18mmol)(得自实施例3-4)、2，6-二氯苯基乙炔(447mg，2.61mmol)、氯化钯(II)双(乙腈)(23mg，89μmol)、二乙胺(449μL，318mg，4.35mmol)和碘化亚铜(I)(21mg，110μmol)在乙腈(10mL)中的混合物于120℃在微波装置中加热35分钟。将混合物过滤，浓缩滤液，然后进行色谱处理，使用0-30％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到3-氨基-4-(2，6-二氯苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯。
将3-氨基-4-(2，6-二氯苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯(450mg，1.41mmol)和氯化钯(II)双(乙腈)(90mg，347μmol)在乙腈(5mL)中的混合物在65℃下加热2小时。在减压下除去溶剂，将残余物用色谱法进行纯化，使用10-30％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。
将2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(160mg，500μmol)和1NNaOH(1.5mL)在乙醇(25mL)中的混合物在80℃下加热18小时。将该溶液冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用浓HCl酸化，分离各层。将水相用乙酸乙酯再萃取，将合并的有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸。MS(m/z)304.0(M-1)。
将2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(150mg，490μmol)、3，4-二甲基苯胺(60mg，500μmol)、HATU(280mg，740μmol)和三乙胺(137μL，99mg，980μmol)在DMF(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将溶液滗析入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次，然后干燥，过滤，在减压下除去溶剂，剩余油状物，将其用色谱法进行纯化，使用10-50％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(s，宽峰，1H)，8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.38(dd，J＝10.4，2.1Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，2.29(s，3H)，2.25(s，2H)。MS(m/z)409.1(M+1)；保留时间＝1.68min(方法10)。高分辨率MS(M+H)理论值，409.0874；测量值409.0867。
实施例3-6 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺
向10mL冰冷的甲苯中加入844μL 2M三甲基铝的甲苯溶液，然后一次性加入2-氨基喹啉(233mg，1.62mmol)，将该混合物搅拌25分钟。向其中滴加2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(470mg，1.47mmol)(得自实施例3-5)在甲苯(7mL)中的溶液，将所得的溶液在100℃下加热18小时。加入第二份三甲基铝的等分试样，将混合物再加热18小时，之后将其冷却至环境温度，用1N HCl淬灭，通过与8％NaHCO3一起搅拌进行碱化。过滤该混合物，分离出滤液。将水层用乙酸乙酯再萃取，将合并的有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物进行色谱处理，使用20-50％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.85(s，1H)，11.06(s，1H)，8.40(s，2H)，8.22(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.74(td，J＝6.8，1.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53(m，2H)，6.62(s，1H)。MS(m/z)432.0(M+1)；保留时间＝1.57min(方法10)。
实施例3-7 2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺
类似于实施例3-6由2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯和2-氨基喹啉制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.60(s，1H)，11.01(s，1H)，8.40(s，2H)，7.95(d，J＝7.83Hz，1H)，7.89(d，J＝8.46Hz，1H)，7.80(d，J＝9.60Hz，1H)，7.74(t，1H)，7.65(d，J＝8.34Hz，1H)，7.52(t，1H)，7.28(m，1H)，7.19(d，J＝7.45Hz，1H)，6.44(s，1H)，2.15(s，6H)。MS(m/z)392.2(M+1)。
实施例3-8 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(6-三氟甲基吡啶-3-基)-酰胺
向4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(2.6g，10mmol)、MeOH(320mg，10mmol)和DMAP(122mg，1mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入DCC(2.06g，10mmol)，将所得的混合物在环境温度下搅拌2小时。过滤所得的沉淀物，在减压下蒸发滤液。将所得的油状物通过硅胶塞过滤，使用二氯甲烷作为洗脱剂。在减压下除去溶剂，得到4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物。
将4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.89g，6.9mmol)和Ph3P(1.82g，6.9mmol)在DMF(35mL)中的溶液在100℃下加热1小时，然后加入2，6-二氯苯甲醛(1.2g，6.9mmol)，之后加入K2CO3(1.9g，13.75mmol)。将所得的深红色混合物在100℃下搅拌18小时，然后使其冷却至环境温度。向其中加入水，用EtOAc萃取该混合物。将有机相用水洗涤(3×)，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用色谱法进行纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-[(E)-2-(2，6-二氯苯基)-乙烯基]-3-硝基苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
将4-[(E)-2-(2，6-二氯苯基)-乙烯基]-3-硝基苯甲酸甲酯(1.6g，4.5mmol)和亚磷酸三乙酯(7.7g，6equiv.)的混合物在162℃下加热3小时。在减压下除去过量的亚磷酸三乙酯，将残余的油状物用色谱法进行纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.88(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71-7.65(m，4H)，7.65-7.53(m，1H)，6.63(s，1H)，3.87(s，3H)。MS(m/z)320.07(M+1)。
向4mL冰冷的甲苯中加入0.28mL 2M在甲苯中的三甲基铝，然后一次性加入6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(84mg，0.5mmol)，将黄色溶液搅拌30分钟。向其中滴加2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(150mg，0.47mmol)在甲苯(5mL)中的溶液，将所得的溶液在100℃下加热18小时。加入第二份三甲基铝的等分试样，将混合物再加热18小时，之后将其冷却至环境温度，用1N HCl淬灭。加入水，用EtOAc(2x)萃取该混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物进行色谱处理，使用二氯甲烷、然后使用20％EtOAc/二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(6-三氟甲基吡啶-3-基)-酰胺，为紫色玻璃状物。MS(m/z)449.9(M+1)；保留时间＝1.63min(方法10)。
实施例3-9 2-(2，6-二氯苯基)-1-乙氧基-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向2-(2，6-二氯苯基)-1-乙氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(176mg 550μmol)(在实施例3-8的亚磷酸三乙酯环化中作为副产物获得)在乙醇(5mL)中的溶液中加入1N NaOH(1.1mL，1.1mmol)，将该混合物在80℃下加热2小时。将溶液滗析入水中，用乙醚萃取2次。将水相用浓HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水萃取，干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到2-(2，6-二氯苯基)-1-乙氧基-1H-吲哚-6-甲酸。
向2-(2，6-二氯苯基)-1-乙氧基-1H-吲哚-6-甲酸(230mg，660μmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(375mg，990μmol)、三乙胺(137μL，99mg，980μmol)和3，4-二甲基苯胺(80mg，660μmol)。将该混合物在环境温度下搅拌72小时后，将溶液倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物进行色谱处理，使用10-60％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-(2，6-二氯苯基)-1-乙氧基-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.16(s，1H)，8.19(s，1H)，7.71(m，4H)，7.58(m，3H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(m/z)453.0(M+1)；保留时间＝1.72min(方法10)。分析计算值C，66.23；H，4.89；N，6.18；实测值C，66.34；H，4.97；N，6.06。
实施例3-10 2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
类似于实施例3-4由2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸和3，4-二甲基苯胺制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.38(s，宽峰，1H)，8.08(s，1H)，7.84(s，宽峰，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.12(m，3H)，6.46(m，1H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，6H)。MS(m/z)369.2(M+1)，保留时间＝1.73min(方法10)。
实施例3-11 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基酰胺
将2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(362mg，1.18mmol)、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(179mg，1.18mmol)、EDCI(340mg，1.77mmol)和HOBT(176mg，1.30mmol)在THF(10mL)中的混合物在微波装置中于150℃加热3小时。滤除不溶物，在减压下浓缩滤液。将残余物进行色谱处理，使用30-70％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(s，宽峰，1H)，12.00(s，宽峰，1H)，8.51(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(m，2H)，6.66(m，1H)。MS(m/z)439.0(M+1)，保留时间＝1.41min(方法10)。分析计算值C，57.41；H，2.75；N，12.75；实测值C，57.29；H，2.73；N，12.54。
实施例3-12 2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-酰胺
类似于实施例3-11由2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸和5-溴噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基胺(WO 2007041365)制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.08(s，宽峰，1H)，12.01(s，宽峰，1H)8.33(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.71(m，4H)，7.56(m，1H)，6.65(d，J＝1.3Hz，1H)。MS(m/z)518.9(M+1)，保留时间＝1.58min(方法10).高分辨MS理论值516.9292；测量值516.9277。
实施例3-13 2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺
向3，5-二氯碘苯(272mg，1mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中加入吗啉(200μL，2mmol)、催化的(+/-)BINAP(6mol％)、催化的Pd2(dba)3(3mol％)和叔丁醇钠(192mg，2mmol)。将该混合物用N2鼓泡5分钟，然后密封小瓶，在80℃下加热18小时。将反应混合物直接在硅胶上用闪式色谱法进行纯化，用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到4-(3，5-二氯苯基)-吗啉，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.84(t，J＝1.71Hz，1H)，6.75(d，J＝1.77Hz，2H)，3.81-3.87(m，4H)，3.13-3.19(m，4H)。MS(m/z)232.2(M+1)。
在N2下于-78℃向4-(3，5-二氯苯基)-吗啉(1.60g，6.93mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液中滴加仲-BuLi(1.4M，在环己烷中，5.44mL)。将该溶液搅拌30分钟，然后向其中缓慢加入DMF(2.68mL，34.7mmol)。TLC显示起始材料消失后，将反应温热至0℃，然后通过加入H2O(15mL)淬灭。用EtOAc(150mL)萃取混合物，将有机相用Na2SO4干燥，在减压下蒸发掉溶剂。将所得的固体用Et2O研磨，得到2，6-二氯4-吗啉-4-基-苯甲醛，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，乙腈-d3).δ10.44(s，1H)，7.06(s，2H)，3.85-3.93(m，4H)，3.46-3.54(m，4H)。MS(m/z)260.0(M+1)。
在N2下，将4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.01g，3.68mmol)(得自实施例3-8)和三苯膦(1.06g，4.05mmol)在DMF(20mL)中的混合物在95℃下加热。TLC显示起始材料消失后，加入2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯甲醛(1.15g，4.42mmol)，之后加入K2CO3(1.02g，7.36mmol)。将该混合物在95℃下加热22.5消失，然后使其冷却至环境温度。将混合物在EtOAc/DCM(700mL)和水(200mL)之间分配。过滤所得的橙色沉淀物，将有机相用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用EtOAc/Et2O研磨，得到另外的橙色固体。合并橙色固体，得到4-[(E)-2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-3-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝1.77Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.27，1.71Hz，1H)，8.11(d，J＝8.21Hz，1H)，7.49(d，J＝16.42Hz，1H)，7.33(d，J＝16.42Hz，1H)，7.10(s，2H)，3.91(s，3H)，3.67-3.73(m，4H)，3.22-3.27(m，4H)。MS(m/z)437.1(M+1)。
将4-[(E)-2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-3-硝基苯甲酸甲酯(1.25g，2.86mmol)在亚磷酸三乙酯(10mL)中的混悬液在160℃下加热1小时。在减压下浓缩该混合物，研磨残余物，得到2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(d，J＝1.52Hz，1H)，8.02(d，J＝1.01Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.15(s，2H)，6.53(dd，J＝1.96，0.82Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.70-3.76(m，4H)，3.25-3.30(m，4H)。MS(m/z)405.1(M+1)。
在N2下于0℃将2M AlMe3在甲苯中的溶液(0.74mL，1.48mmol)加入到已经装入了干燥甲苯(6mL)的烧瓶中。一次性加入喹啉-2-基胺(0.213g，1.48mmol)，将混合物搅拌50分钟。历经15分钟使反应温热至环境温度，然后在0℃下向混合物中缓慢加入2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.500g，1.23mmol)在甲苯中的混悬液。完全加入后，将混合物在100℃下加热。20小时后，加入另外一份AlMe3/喹啉-2-基胺溶液(0.438mmol)，再继续加热3小时。使混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩。将残余物在EtOAc(70mL)和1N HCl(30mL)之间分配，将其搅拌1小时。过滤所得的沉淀物，在减压下干燥，得到2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，11.26(s，宽峰，1H)，8.50(d，J＝8.97Hz，1H)，8.34(d，J＝8.97Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，J＝8.21Hz，1H)，7.97(d，J＝8.46Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H)，7.68(d，J＝8.34Hz，1H)，7.57(t，J＝7.45Hz，1H)，7.17(s，2H)，6.54(d，J＝1.77Hz，1H)，3.71-3.77(m，4H)，3.24-3.32(m，4H)。MS(m/z)517.1(M+1)。
实施例3-14 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸甲酯
向4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(2.00g，7.69mmol)、苯甲醇(796mL，832mg，7.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9.4mg，77μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DCC(1.59g，7.71mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌3小时。过滤混合物，在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用0-30％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到4-溴甲基-3-硝基苯甲酸苄基酯，为油状物。
将4-溴甲基-3-硝基苯甲酸苄基酯(2.06g，5.88mmol)和三苯膦(1.54g，5.87mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下加热1小时。向该溶液中加入(E)-3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙烯酸甲酯(1.28g，5.86mmol)和碳酸钾(1.63g，11.8mmol)，将该混合物在100℃下加热并搅拌18小时。将反应倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用0-40％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到4-{(E)-2-[4-((E)-2-甲氧基羰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-乙烯基}-3-硝基苯甲酸苄基酯。
将4-{(E)-2-[4-((E)-2-甲氧基羰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-乙烯基}-3-硝基苯甲酸苄基酯(1.87g，3.97mmol)和亚磷酸三甲酯(5.0mL，5.26g，42mmol)的混合物在110℃下加热3小时。然后在减压下除去溶剂，将残余物进行色谱处理，使用10-50％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到2-[4-((E)-2-甲氧基羰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-1H-吲哚-6-甲酸苄基酯。
将2-[4-((E)-2-甲氧基羰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-1H-吲哚-6-甲酸苄基酯(950mg，2.16mmol)和10％披钯碳(95mg)在100mL乙酸乙酯/乙醇(1∶1)中的混合物在氢气囊下搅拌18小时。通过硅藻土过滤该混合物以除去催化剂，在减压下除去溶剂，剩余2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)-2，6-二甲基苯基]-1H-吲哚-6-甲酸。MS(m/z)352.2(M+1)；保留时间＝1.35min(方法10)。
将2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)-2，6-二甲基苯基]-1H-吲哚-6-甲酸(600mg，1.71mmol)、2-氨基喹啉(246mg，1.71mmol)、EDCI(491mg，2.56mmol)、HOBT(254mg，1.88mmol)和碘化1-甲基-3-丙基咪唑啉鎓(140mg，560μmol)在THF(10mL)中的混合物在微波装置中于150℃加热3小时，将混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取2次，用盐水萃取1次。将乙酸乙酯层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，将残余物进行色谱处理，使用20-50％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.56(s，1H)，11.00(s，1H)，8.39(s，2H)，8.16(s，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.73(TD，J＝7.0，1.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(t，J＝7.0Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.41(d，J＝1.3Hz，1H)，3.62(s，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12(s，6H)。MS(m/z)478.2(M+1)；保留时间＝1.58min(方法10)。
实施例3-15 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸
将3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸甲酯(100mg，210μmol)和氢氧化锂一水合物(26mg，620μmol)在5∶5∶2THF/MeOH/H2O(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。浓缩该溶液以除去有机溶剂，然后用水稀释，用1当量1N HCl中和。将混合物剧烈搅拌30分钟，过滤沉淀物，用水洗涤。将固体用水研磨并再过滤，然后于50℃在减压下干燥，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.15(s，宽峰，1H)，11.56(s，1H)，10.99(s，1H)，8.39(s，2H)，8.16(s，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.1Hz，1H)，7.06(s，2H)，6.41(d，J＝1.4Hz，1H)，2.82(t，J＝7.4Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.11(s，6H)。MS(m/z)464.3(M+1)；保留时间＝1.36min(方法10)。
实施例3-16 3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸
将2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)-2，6-二甲基苯基]-1H-吲哚-6-甲酸(100mg，280μmol)、4-叔丁基苯胺(45μL，290μmol)、EDCI(82mg，430μmol)和HOBT(42mg，310μmol)在THF(10mL)中的混合物在微波装置中于150℃加热3小时。在减压下除去溶剂，将残余物进行色谱处理，使用10-60％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯。MS(m/z)484.3(M+1)；保留时间＝1.50min(方法10)。
将3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯和1N NaOH(500μL)在THF(5mL)中的混合物在50℃下加热18小时。将混合物冷却，用1当量1N HCl中和，在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，剩余油状物，将其用乙醚吸收两次并在减压下除去溶剂，得到3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸。1H NMR(乙腈-d3，400MHz)δ9.62(s，1H)，8.72(s，1H)，8.04(s，1H)，7.63(m，4H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(s，2H)，6.40(s.1H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.32(s，9H)。MS(m/z)469.3(M+1)；保留时间＝1.50min(方法10)。
实施例3-17 3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸盐酸盐
向4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.64g，6.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入三苯膦(1.57g，6.0mmol)，将该混合物在100℃下加热30分钟。向该溶液中一次性加入3-(3，5-二氯-4-甲酰基苯基)-丙酸叔丁酯(1.50g，4.95mmol)(得自实施例6-25)在DMF(5mL)中的溶液，之后加入粉末状碳酸钾(1.37g，9.9mmol)，将该混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在硅胶上用闪式色谱法进行纯化，用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到4-{(E)-2-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2，6-二氯苯基]-乙烯基}-3-硝基苯甲酸甲酯，为黄色固体。MS(m/z)497.1(M+18)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.49(d，J＝1.64Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.15，1.58Hz，1H)，8.14(d，J＝8.21Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.47(d，J＝16.7Hz，1H)，7.33(d，J＝16.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.83(t，J＝7.33Hz，2H)，2.58(t，J＝7.33Hz，2H)，1.37(s，9H)。
向4-{(E)-2-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2，6-二氯苯基]-乙烯基}-3-硝基苯甲酸甲酯(1.29g，2.69mmol)在THF(60mL)中的溶液中三甲基硅烷醇化钾(potassium trimethylsilanolate)(483mg，3.77mmol)，将该溶液搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物，然后真空干燥18小时，得到4-{(E)-2-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2，6-二氯苯基]-乙烯基}-3-硝基苯甲酸钾盐，为黄色片状物。MS(m/z)483.1(M+18)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.34(d，J＝1.39Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.96，1.14Hz，1H)，7.86(d，J＝8.08Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.42(d，J＝16.42Hz，1H)，7.17(d，J＝16.42Hz，1H)，2.83(t，J＝7.26Hz，2H)，2.58(t，J＝7.39Hz，2H)，1.37(s，9H)。
向在DCM(6mL)中的4-{(E)-2-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2，6-二氯苯基]-乙烯基}-3-硝基苯甲酸钾盐(280mg，0.56mmol)中加入二异丙基乙基胺(292μL，1.68mmol)和HATU(320mg，0.84mmol)，将该溶液搅拌30分钟。向其中加入2-氨基喹啉(96mg，0.66mmol)，将混合物搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物在硅胶上用闪式色谱法进行纯化，用0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到3-(3，5-二氯-4-{(E)-2-[2-硝基-4-(喹啉-2-基氨甲酰基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-丙酸叔丁酯，为白色固体。MS(m/z)592.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.58(s，1H)，8.74(d，J＝1.89Hz，1H)，8.43-8.48(m，2H)，8.36-8.41(m，1H)，8.16(d，J＝8.34Hz，1H)，7.99(d，J＝7.33Hz，1H)，7.91(d，J＝8.21Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.40，6.95，1.33Hz，1H)，7.56(dd，J＝15.03，1.14Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.48(d，J＝16.82Hz，1H)，7.36(d，J＝16.82Hz，1H)，2.85(t，J＝7.26Hz，2H)，2.59(t，J＝7.39Hz，2H)1.38(s，9H)。
向3-(3，5-二氯-4-{(E)-2-[2-硝基-4-(喹啉-2-基氨甲酰基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-丙酸叔丁酯的溶液(200mg，0.34mmol)中加入亚磷酸三乙酯(300μL)，将该混合物在160℃下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余物用甲苯吸收并浓缩两次。将残余物在硅胶上用闪式色谱法进行纯化，用2-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯，为黄色固体。MS(m/z)560.2(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.81(d，J＝1.52Hz，1H)，11.04(s，1H)，8.39(s，2H)，8.20(s，1H)，7.94(d，J＝1.14Hz，1H)，7.88(d，J＝8.08Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.37，6.92，1.39Hz，1H)，7.68(d，J＝8.46Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.52(t，J＝6.95Hz，1H)，6.57(d，J＝1.39Hz，1H)，2.90(t，J＝7.33Hz，2H)，2.62(t，J＝7.45Hz，2H)，1.40(s，9H)。
向3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯(139mg，0.25mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入HCl(4M，在1，4-二噁烷中，1mL)，将溶液搅拌2小时，之后加入另外的HCl(4M，1，4-二噁烷，2mL)。将混合物搅拌18小时，然后在减压下除去溶剂，将剩余的固体用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体。MS(m/z)504.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.83(s，1H)，11.14(s，宽峰，1H)，8.44(d，J＝9.17Hz，1H)，8.36(d，J＝8.98Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.21，0.88Hz，1H)8.21(s，1H)，7.92(d，J＝8.34Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.40，1.58Hz，1H)，7.76(td，J＝7.71，1.39Hz，1H)，7.69(d，J＝8.34Hz，1H)，7.53(m，1H)7.56(s，2H)，6.59(dd，J＝1.89，0.76Hz，1H)，2.91(t，J＝7.39Hz，2H)，2.63-2.68(m，2H)。
实施例3-18 2-(2，6-二氯-4-羟基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺
在0℃下，向3，5-二氯苯酚(10.0g，61.3mmol)在DMF(120mL)中的溶液中加入9.19g(135mmol)咪唑，将该深黄色溶液在0℃下搅拌10分钟。向其中加入TBDMS-Cl(10.18g，67.5mmol)，在1分钟内溶液从浅黄色变成澄清的。历经18小时将溶液从0℃至环境温度进行搅拌。将混合物冷却至0℃，然后加入水(120mL)，搅拌10分钟。用EtOAc萃取该混合物，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上进行纯化，使用EtOAc/庚烷(0至1∶9)作为洗脱剂，得到4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，6-二氯苯甲醛，为澄清的液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.99(t，J＝1.83Hz，1H)，6.70(d，J＝1.89Hz，2H)，0.73(s，9H)，0.00(s，6H)。
在-78℃下，历经25分钟向4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，6-二氯苯甲醛(15.51g，55.9mmol)在THF(80mL)中的溶液中滴加仲丁基锂(41.14mL，57.6mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。向基本上为黄色的混悬液中加入DMF(6.47mL，83.9mmol)，将黄色溶液在-78℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入MeOH(1mL)和1N HCl(60mL)，使其温热至环境温度达18小时。使棕色溶液达到pH 4，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。从有机层中沉淀出固体，将其过滤，用DCM清洗，得到2，6-二氯-4-羟基苯甲醛，为白色固体。MS(m/z)191.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.45(s，1H)，10.24(s，1H)，6.93(s，2H)。
在N2下，向2，6-二氯-4-羟基苯甲醛(1.00g，5.24mmol)和K2CO3(1.45g，10.5mmol)在THF(25mL)中的混合物中滴加1-溴甲基-4-甲氧基苯(1.10mL，7.85mmol)。将反应在65℃下加热3小时，在45℃下加热过夜，然后在65℃下加热3小时。使反应冷却至环境温度，然后过滤，在减压下浓缩滤液。用EtOAc(150mL)稀释浓缩物，用水(30mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物用硅胶色谱法进行纯化，使用5-15％EtOAc/庚烷梯度作为洗脱剂，得到2，6-二氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)-苯甲醛，为白色固体。MS(m/z)311.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.28(s，1H)，7.40(d，J＝8.59Hz，2H)，7.29(s，2H)，6.97(d，J＝8.72Hz，2H)，5.19(s，2H)，3.76(s，3H)。
类似于实施例3-13由2，6-二氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)-苯甲醛和4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯制备2-[2，6-二氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)-苯基]-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺。MS(m/z)568.2(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.79(d，J＝1.26Hz，1H)，11.22(s，宽峰，1H)，8.47(d，J＝9.09Hz，1H)，8.34(d，J＝9.09Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.92-8.03(m，2H)，7.75-7.83(m，2H)，7.69(d，J＝8.46Hz，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.34(s，2H)，6.96-7.02(m，2H)，6.54-6.58(m，1H)，5.18(s，2H)，3.77(s，3H)。
向2-[2，6-二氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)-苯基]-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺(200mg，0.352mmol)在DCM(7.5mL)和MeOH(2.5mL)中的混悬液中加入4M HCl的二噁烷溶液(7.5mL)，将该混合物搅拌2.5小时。在减压下浓缩反应，将浓缩物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3(30mL)之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。将残余物用DCM研磨，得到标题化合物，为橙色固体。MS(m/z)448.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.72(d，J＝1.14Hz，1H)，11.04(s，1H)，10.68(s，1H)，8.36-8.43(m，2H)，8.18(s，1H)，7.96(d，J＝8.08Hz，1H)，7.89(d，J＝8.34Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.34，1.26Hz，1H)，7.74(dd，J＝15.35，1.20Hz，1H)，7.66(d，J＝8.34Hz，1H)，7.52(t，J＝7.52Hz，1H)，7.02(s，2H)，6.53(d，J＝1.77Hz，1H)。
实施例4-1 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺
向4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯(2.0g)在MeOH(100mL)中的溶液中加入2，6-二氯苯甲醛(2.1g)。将反应混合物在45℃下加热过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解在THF(10mL)和二氯甲烷(90mL)中。向混合物溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.72g)。将反应混合物搅拌1小时，用NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱法(SiO2，2∶3EtOAc/己烷)进行纯化，得到2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-6-甲酸甲酯MS(m/z)321.9(M+1)。
向2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-6-甲酸甲酯(1.6g)在EtOH(13mL)中的溶液中加入4N NaOH水溶液(6.2mL)。将反应在80℃下搅拌0.5小时。浓缩反应混合物，用水稀释，用Et2O处理。将水层用1N HCl水溶液酸化。过滤沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸，为白色固体MS(m/z)308.0(M+1)。
向2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(8.9mg)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中加入BOP(17.4mg)、二异丙基乙基胺(0.014mL)和2-邻甲苯基-乙基胺(5.5mg)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜，在0℃下用1N NaOH水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗反应混合物用硅胶SPE进行纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺MS(m/z)425.1(M+1)。
使用适宜的起始材料利用实施例4-1的方法制备下列化合物


用与实施例4-1所述相同的方法制备下列化合物。起始材料是3-氨基-4-羟基-苯甲酸，而不是4-氨基-3-羟基-苯甲酸
实施例4-23 2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向4-羟基-3-硝基苯甲酸(732mg)、EDCI(768mg)和HOBt(540mg)在DMF(8mL)中的混合物中加入3，4-二甲基苯胺(484mg)，将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤(3x)，用硫酸钠干燥。浓缩溶剂，直至出现结晶。将混合物冷却至室温，过滤固体，用EtOAc洗涤并在减压下干燥，得到N-(3，4-二甲基-苯基)-4-羟基-3-硝基苯甲酰胺，为浅黄色固体，mp＝209-212℃；MS(m/z)285(M-1)。
将N-(3，4-二甲基-苯基)-4-羟基-3-硝基苯甲酰胺(700mg)在乙醇(50mL)中的溶液用PtO2在40psi下氢化3小时。通过硅藻土过滤催化剂，蒸发滤液，得到3-氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-4-羟基-苯甲酰胺，为灰白色固体，mp＝220-223℃；MS(m/z)255(M-1)。
向4-羟基-2，6-二甲基苯甲醛(100mg)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(89mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(185mg)，将该混合物在室温下搅拌48小时。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤(3x)，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用30％EtOAc/CH2Cl2作为洗脱剂，得到2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺，为固体。
将3-氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-4-羟基-苯甲酰胺(70mg)和2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(64mg)在MeOH(5mL)中的混合物在45℃下搅拌24小时。在减压下除去MeOH，将残余物溶解在CH2Cl2(5mL)中。向该溶液中加入DDQ(68mg)，将深色混合物在室温下搅拌6小时。在减压下除去大多数溶剂，加入EtOAc。将溶液用NaHCO3溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用EtOAc/CH2Cl2(1∶2)作为洗脱剂，得到2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺，为微棕色固体，mp＝207-209℃；；MS(m/z)470(M-1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.18(s，1H)，8.46(s，1H)，8.04(d，J＝10.36Hz，1H)，7.90(d，J＝8.34Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝8.08Hz，1H)，7.11(d，J＝8.34Hz，1H)，6.83(s，2H)，4.89(s，2H)，3.02(s，3H)，2.87(s，3H)，2.27(s，6H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例5-1 {4-[5-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基氨基}-乙酸甲酯
向在冰浴中冷却的3，5-二甲基苯基胺(7.26g)在200mL CH2Cl2中的溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(12.5mL)。加入后，将溶液在室温下搅拌15分钟，然后缓慢加入Br2(2.93mL)，同时用水浴维持室温。将溶液在室温下搅拌3.5小时，然后用10％Na2S2O3淬灭。用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到橙色固体，通过重结晶(1∶1己烷/乙醚)将其进行纯化，得到N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺，为白色固体。MS(ESI)m/z 297(M+H)。
在-78℃下，向N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(592mg)在THF(10mL)中的溶液中缓慢加入MeLi/LiBr(1.5M，在Et2O中，1.87mL)。5分钟后，在-78℃下向该溶液中缓慢加入仲-BuLi(1.4M，在环己烷中，2.0mL)。5分钟后，在-78℃下向溶液中滴加DMF(0.31mL)，然后将混合物温热至室温。30分钟后，将反应混合物在水和CH2Cl2之间分配。用CH2Cl2萃取水层，将合并的有机层干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色固体，将其用闪式色谱法进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂，得到2，2，2-三氟-N-(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-乙酰胺，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z 246(M+H)。
向2，2，2-三氟-N-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-乙酰胺(1.0g)在MeOH(20mL)中的溶液中加入1N NaOH(16.3mL)。在室温下4小时后，过滤混悬液，用水洗涤。在减压下干燥固体，得到4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z 150(M+H)。
向4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛(600mg)和溴乙酸甲酯(0.4mL)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.4g)，将该混悬液在80℃下加热。1小时后，加入另外的溴乙酸甲酯(0.4mL)，继续进行该过程，直至起始材料被消耗掉(用LC/MS检查)。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基氨基)-乙酸甲酯，为黄色固体。MS(ESI)m/z 222(M+H)。
向4-氨基-3-硝基苯甲酸(1.82g)在DMF(20mL)中的溶液中加入HOBT(1.49g)和EDCI(2.1g)。在室温下去搅拌10分钟后，加入3，4-二甲基苯基胺(1.2g)和DIPEA(5.3mL)。将溶液在室温下搅拌18小时，然后将混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残余物通过用EtOAc重结晶进行纯化，得到4-氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-3-硝基苯甲酰胺，为黄色固体。MS(ESI)m/z 286(M+H)。
将4-氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-3-硝基-苯甲酰胺(2.0g)在EtOH(40mL)中的溶液在1atm下用PtO2(200mg，10％w)氢化18小时。通过硅藻土过滤催化剂，在减压下除去溶剂，得到3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺，为黄色固体。MS(ESI)m/z 256(M+H)。
向(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基氨基)-乙酸甲酯(800mg)和3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺(694mg)在DMSO(15mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(390mg)和Cu(OTf)2(228mg)。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法(氨基-柱)进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)，得到{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基氨基}-乙酸甲酯，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z457(M+H)；1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.47(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.42(s，2H)，3.97(s，2H)，3.75(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.09(s，6H)。
实施例5-2 {4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基氨基}-乙酸
向搅拌着的{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基氨基}-乙酸甲酯(160mg)在MeOH(5mL)中的溶液中加入1NNaOH(5mL)，将该混合物在室温下搅拌18小时。将溶液用Et2O洗涤，将水层用1N HCl小心地酸化至pH＝2-3。过滤所得的混悬液，用水洗涤并干燥，得到{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基氨基}-乙酸，为白色固体。MS(ESI)m/z 443(M+H)。1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.22(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.46(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.44(s，2H)，3.91(s，2H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.10(s，6H)。
实施例5-3 2-[4-(2-羟基乙基氨基)-2，6-二甲基苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
向在冰浴中于0℃冷却的{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基氨基}-乙酸甲酯(80mg)在THF(5mL)中的溶液中滴加LiAlH4(1M，在THF中，0.26mL)。将该混合物温热至室温。1小时后，将反应用2滴水淬灭并过滤。将有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到2-[4-(2-羟基乙基氨基)-2，6-二甲基苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z 429(M+H)。1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.48(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.47(s，2H)，3.74(t，2H)，3.27(t，2H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.09(s，6H)。
实施例6-1 3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸叔丁酯
将NaNO2(102mg)在水(1mL)中的溶液加入到冰冷的4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛(实施例5-1，步骤3)(220mg)和48％HBF4(0.5mL)的混合物中。在0℃下30分钟后，加入丙烯酸叔丁酯(0.43mL)和Pd(OAc)2(10mg)，将该混合物加热至80℃(或在水浴中)达30分钟。将混悬液通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，用CH2Cl2萃取滤液。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙烯酸叔丁酯。
将3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙烯酸叔丁酯(210mg)在CH2Cl2(8mL)中的溶液在1atm下用10％Pd/C(21mg)氢化4小时。过滤催化剂，浓缩滤液，得到3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸叔丁酯，为黄色固体。MS(ESI)m/z 286(M+H)。
向3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸叔丁酯(200mg)和3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺(实施例5-1，步骤6)(194mg)在DMSO(10mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(93mg)。将溶液在室温下搅拌18小时，然后将混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法(氨基-柱)进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶4)，得到3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸叔丁酯，为红色固体。MS(ESI)m/z 498(M+H)。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ11.73(s，1H)，9.39(s，1H)，8.30(s，1H)，7.94(t，1H)，7.69(m，3H)，7.12(s，1H)，7.07(s，2H)，2.90(t，2H)，2.58(t，2H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，2.16(s，6H)，1.45(s，9H)。
实施例6-2 3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸
向搅拌着的3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸叔丁酯(120mg)在MeOH(5mL)中的溶液中加入1NNaOH溶液(5mL)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后将水层用1N HCl小心地酸化至pH＝2-3。将所得的混悬液过滤，用水洗涤并干燥，得到3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸，为红色固体。MS(ESI)m/z 442(M+H)。1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.37(s，1H)，8.14(d，1H)，7.90(d，1H)，7.48(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.21(s，2H)，7.14(d，1H)，2.97(t，2H)，2.67(t，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.10(s，6H)。
实施例6-3 3-{4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯
类似于实施例6-1由3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯(得自实施例6-17)制备标题化合物。1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.32(d，1H)，7.91(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.08(s，2H)，3.67(s，3H)，2.97(t，2H)，2.71(t，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15(s，6H)。MS(m/z)456.1(M+1)；保留时间1.44min(方法10)。
实施例6-4 3-{4-[6-(5，6-二甲基吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸
向DMF(20mL)中加入HATU(2.87g，7.55mmol)、4-氨基-3-硝基苯甲酸(916mg，5.03mmol)、三乙胺(1.05mL，762mmol)和5-氨基-2，3-二甲基卢剔啶(615mg，5.03mmol)[J.Het.Chem.31，1641(1994)]。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌18小时。将溶液滗析入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次，然后干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用80-100％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到4-氨基-N-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3-硝基苯甲酰胺。MS(m/z)287.0(M+1)。
将4-氨基-N-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3-硝基苯甲酰胺(470mg，1.64mmol)和5％披铂碳(60mg)在50mL乙酸乙酯/乙醇(1∶1)中的混合物在氢气囊下搅拌。当LC/MS显示反应完全时，将混合物通过硅藻土过滤以除去催化剂，在减压下除去滤液，得到3，4-二氨基-N-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
类似于实施例6-17的最后两步由3，4-二氨基-N-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-苯甲酰胺和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯(得自实施例6-17)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.58(s，0.5H)，10.53(s，0.5H)，8.41(s，0.5H)，8.23(s，0.5H)，7.92(m.2.5H)，7.72(d，J＝8.6Hz，0.5H)，7.56(m，2H)，7.08(s，2H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)，2.09(s，6H)。MS(m/z)392.3(M-1)；保留时间＝1.09min(方法10)。
实施例6-5 {3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯
将3，5-二氯苯酚(1.63g，10mmol)和咪唑(1.50g，22mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入TBDMSCl(1.66g，11mmol)。加入后，将溶液温热至环境温度，搅拌10分钟。将溶液再冷却至0℃，将混合物用水淬灭。用Et2O萃取水层，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(15∶1)作为洗脱剂，得到叔丁基-(3，5-二氯苯氧基)-二甲基硅烷，为浅黄色固体。
在N2气氛下于-78℃向叔丁基-(3，5-二氯苯氧基)-二甲基硅烷(2.7g，9.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加仲-BuLi(7.2mL，1.4M环己烷溶液，10.1mmol)。30分钟后，向溶液中缓慢加入无水DMF(1.2mL，15.2mmol)。加入后，将溶液在-78℃下搅拌1.5小时，然后加入20mL 1N HCl，将混悬液温热至环境温度。用EtOAc萃取水层，将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到2，6-二氯-4-羟基苯甲醛，为浅黄色固体。
向2，6-二氯-4-羟基苯甲醛(1.9g，10mmol)和溴乙酸甲酯(1.1ml，11mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入K2CO3(2.8g，20mmol)。将该混悬液在环境温度下搅拌过夜，然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(8∶1)作为洗脱剂，得到(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)-乙酸甲酯，为白色固体。
向(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)-乙酸甲酯(524mg，2.0mmol)和3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-苯甲酰胺(510mg，2.0mmol)(实施例5-1，步骤6)在DMSO(15mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(248mg，0.4mmol)，将该溶液在环境温度下搅拌过夜。将混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用HPLC(0-80％MeCN/水)进行纯化，得到{3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯，为白色固体。MS(m/z)498.1(M+1)；1H-NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.36(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.31(s，2H)，7.16(d，1H)，4.93(s，2H)，3.83(s，3H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例6-6 {3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸
向{3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(85mg，0.17mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1NNaOH(3mL)，将溶液在环境温度下搅拌3小时。将溶液用1N HCl小心地酸化至pH 3-4，将所得的混悬液过滤，用水洗涤，在减压下干燥，得到标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.29(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.23(s，2H)，7.15(d，1H)，4.84(s，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)。MS(m/z)484.1(M+1)；保留时间1.18min(方法10)。
实施例6-7 {3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯
作为实施例6-5最后一步的副产物获得标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.34(s，1H)，8.10(d，1H)，7.88(q，2H)，7.47(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.14(d，1H)，4.91(s，2H)，3.81(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(m/z)464.2(M+1)；保留时间1.38min(方法10)。
实施例6-8 {3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸
向{3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(100mg，0.21mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1N NaOH(3mL)，将溶液在环境温度下搅拌3小时。将溶液用1N HCl小心地酸化至pH 3-4，过滤混悬液，用水洗涤，在真空干燥箱中干燥白色固体，得到标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.74(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(m，2H)，4.80(s，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)。MS(m/z)450.2(M+1)保留时间1.19min(方法10)。
实施例6-9 {3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯
将4-溴-3，5-二甲基苯酚(2.1g，10mmol)和咪唑(1.50g，22mmol)在DMF(15mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入TBDMSCl(1.66g，11mmol)。加入后，将该溶液温热至环境温度并搅拌10分钟。将溶液再冷却至0℃，将反应用水淬灭。用Et2O萃取水层，将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(10∶1)洗脱，得到(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-叔丁基-二甲基硅烷，为浅黄色固体。
在N2保护下于-78℃向(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(3.1g，9.8mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加甲基锂/LiBr(9.3ml，1.5MEt2O溶液，14mmol)。搅拌5分钟后，于-78℃向反应溶液中加入仲-BuLi(10mL，1.4M环己烷溶液，14mmol)。5分钟后，缓慢加入无水DMF(1.5mL，20mmol)，然后将溶液温热至25℃。30分钟，将反应混合物用水淬灭。用CH2Cl2萃取水层，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(6∶1)洗脱，得到4-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2，6-二甲基苯甲醛，为黄色油状物。
向搅拌着的4-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-2，6-二甲基苯甲醛(2.4g，9mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(10mL，1.0M THF溶液)。在环境温度下1小时后，将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到4-羟基-2，6-二甲基苯甲醛，为黄色油状物。
向4-羟基-2，6-二甲基苯甲醛(1.3g，8.6mmol)和溴乙酸甲酯(0.98ml，10.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(1.8g，12.9mmol)。将该混悬液在环境温度下搅拌过夜，然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(5∶1)作为洗脱剂，得到(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)-乙酸甲酯，为黄色固体。
向3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(770mg，2.77mmol)和(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)-乙酸甲酯(615mg，2.77mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(344mg，0.55mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1∶4)作为洗脱剂，得到{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯，为白色固体。MS(m/z)481.4(M+1)；1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.45(m，3H)，8.04(d，1H)，7.92(d，2H)，7.75(m，2H)，7.54(m，1H)，6.80(s，2H)，4.78(s，2H)，3.81(s，3H)，2.17(s，6H)。
实施例6-10 {3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸
向{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(200mg，0.41mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(1N，5ml)，将该溶液在环境温度下搅拌3小时。将溶液用1N HCl小心地酸化至pH 3-4，过滤混悬液，用水洗涤，在真空干燥箱中干燥白色固体，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.02(s，1H)，11.13(s，1H)，8.44(m，3H)，8.04(d，1H)，7.98(d，1H)，7.91(d，1H)，7.77(m，2H)，7.56(m，1H)，6.81(s，2H)，4.76(s，2H)，2.13(s，6H)。MS(m/z)467.2(M+1)；保留时间1.03min(方法10)。
实施例6-11 2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向4-羟基-2，6-二甲基苯甲醛(150mg，1.0mmol)和((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(132mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入PPh3-树脂(553mg，2.13mmol/g)和DEAD(0.54mL，40％溶液，1.2mmol)，将该混悬液在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物过滤，在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(2∶1)作为洗脱剂，得到4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯甲醛，为白色固体。
向4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯甲醛(145mg，0.55mmol)和3，4-二氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺(153mg，0.55mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(68mg，0.11mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1∶2)作为洗脱剂，得到2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺，为浅黄色固体。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.30(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.47(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.79(s，2H)，4.51(m，1H)，4.19(q，1H)，4.07(d，2H)，3.91(q，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15(s，6H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H)。MS(m/z)500.3(M+1)；保留时间1.51min(方法10)。
实施例6-12 2-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺(120mg，0.24mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1N HCl(3mL)，将该溶液在环境温度下搅拌3小时。将溶液用1N NaOH碱化至pH 10，将混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.22(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.47(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.80(s，2H)，4.11(m，1H)，4.03(m，2H)，3.72(m，2H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.14(s，6H)。MS(m/z)460.1(M+1)；保留时间1.23min(方法10)。
实施例6-13 2-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
类似于实施例6-11使用((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.30(d，1H)，7.91(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.80(s，2H)，4.50(m，1H)，4.20(q，1H)，4.08(d，2H)，3.92(q，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15(s，6H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)。MS(m/z)500.3(M+1)；保留时间1.51min(方法10)。
实施例6-14 2-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
类似于实施例6-12制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.30(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.47(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.81(s，2H)，4.12(m，1H)，4.02(m，2H)，3.70(m，2H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15(s，6H)。MS(m/z)460.1(M+1)；保留时间1.24min(方法10)。
实施例6-15 2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
类似于实施例6-11使用3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.45(m，3H)，8.03(d，1H)，7.93(d，2H)，7.75(m，2H)，7.55(t，1H)，6.81(s，2H)，4.50(m，1H)，4.21(q，1H)，4.09(d，2H)，3.93(q，1H)，2.17(s，6H)，1.45(s，3H)，1.39(s，3H)。MS(m/z)523.1(M+1)；保留时间1.50min(方法10)。
实施例6-16 2-[4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
类似于实施例6-12制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.46(m，3H)，8.04(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.75(m，2H)，7.55(m，1H)，6.83(s，2H)，4.14(m，1H)，4.05(m，2H)，3.72(m，2H)，2.17(s，6H)。MS(m/z)483.5(M+1)；保留时间1.22min(方法10)。
实施例6-17 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸
将3，5-二甲基苯胺(7.26g，60mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液在水浴中冷却，然后缓慢加入三氟乙酸酐(12.51mL，90mmol)。加入后，将溶液在25℃下搅拌15分钟，然后向该溶液中缓慢加入溴(2.93mL，57mmol)，同时维持水浴的环境温度。将溶液在25℃下搅拌3小时，然后用10％Na2S2O3淬灭。用CH2Cl2萃取水层，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到橙色固体，将其用己烷/Et2O(1∶1)重结晶，得到N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺，为白色固体。
将N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(14.0g，47.3mmol)在THF(200mL)中的溶液冷却至-78℃。在氮气氛下，向该溶液中缓慢加入甲基锂/LiBr(44.1mL，1.5M Et2O溶液，66.2mmol)。搅拌5分钟后，向反应中缓慢加入仲-BuLi(47.3mL，1.4M环己烷溶液，66.2mmol)，同时将温度保持在-78℃。5分钟后，向溶液中缓慢加入无水DMF(25.5mL，331mmol)。加入后，将溶液温热至25℃，30分钟后，将反应混合物用水淬灭。用CH2Cl2萃取水层，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到2，2，2-三氟-N-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-乙酰胺，为黄色固体。
将上面的2，2，2-三氟-N-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-乙酰胺用MeOH(30mL)和1N NaOH(30mL)吸收，将混悬液在环境温度下搅拌过夜。加入水(200mL)，过滤所得的固体，用水洗涤并干燥，得到4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱剂，得到另外的产物。
将上面的4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛(1.0g，6.71mmol)用足够的42％HBF4吸收，之后充分搅拌混悬液，然后冷却至0℃。缓慢加入NaNO2(463mg，6.71mmol)在水(5mL)中的溶液，在0℃下30分钟后，加入MeOH(20mL)，之后加入Pd(OAc)2(229mg)和丙烯酸甲酯(1.16g，13.42mmol)。将反应混合物在80℃下加热30分钟，然后通过硅藻土过滤混悬液，用CH2Cl2洗涤。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用10/1至5/1庚烷/EtOAc梯度，得到3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙烯酸甲酯，为淡黄色固体。
向3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙烯酸甲酯(900mg，4.1mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(90mg)，将混合物在1atm下氢化过夜。通过硅藻土过滤催化剂，用CH2Cl2洗涤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯，为淡黄色油状物。
向4-氨基-3-硝基苯甲酸(3.64g，20mmol)在DMF(35mL)中的溶液中加入HOBT(4.05g，30mmol)和EDCI(5.75g，30mmol)。加入后，将溶液在25℃下搅拌10分钟，然后加入2-氨基喹啉(2.88g，20mmol)，之后加入DIPEA(10.69mL，60mmol)。将溶液在25℃下搅拌3小时，然后加入EtOAc，搅拌一会儿。加入水，分离出EtOAc层，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到4-氨基-3-硝基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺，为黄色固体。
将上面的4-氨基-3-硝基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(5g，16.2mmol)在EtOH(50mL)中的混悬液在1atm下用PtO2(250mg)氢化4小时(当反应完全时，混悬液将变澄清)。通过硅藻土过滤催化剂，用EtOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺，为红色固体。
向3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(1.0g，3.92mmol)和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(1.09g，3.92mmol)在DMF(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入过硫酸氢钾制剂(1.62g，2.63mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌20分钟。将混合物用水淬灭，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1∶3)洗脱，得到3-{4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸甲酯，为浅黄色固体。1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.45(d，1H)，8.38(d，1H)，8.29(s，1H)，8.04(d，1H)，7.93(d，2H)，7.83(s，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，1H)，7.09(s，2H)，3.67(s，3H)，2.97(t，2H)，2.71(t，2H)，2.16(s，6H)。MS(m/z)479.2(M+1)；保留时间1.48min(方法10)。
将上面的3-{4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸甲酯用MeOH(5mL)吸收，然后加入1N NaOH(5mL)。将该溶液在环境温度下搅拌3小时，然后将溶液用1N HCl小心地酸化至pH 3-4。过滤混悬液，用水洗涤，在减压下干燥，得到3-{4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸。1H NMR(MeOD，400MHz)δ8.45-8.43(d，J＝8.97Hz，1H)，8.38-8.36(d，J＝8.97Hz，2H)，8.04-8.01(dd，J＝1.77Hz，8.59Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝8.34Hz，2H)，7.77-7.71(m，2H)，7.54-7.51(t，J＝7.83Hz，1H)，7.1(s，2H)，2.96-2.92(t，J＝7.45Hz，2H)，2.65-2.62(t，J＝7.71Hz，2H)，2.16(s，6H)。MS(ESI)m/z 465.1(M+H)。
实施例6-18 3-{3，5-二甲基-4-[6-(萘-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸
类似于实施例6-17使用2-氨基萘制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.36(m，2H)，8.06(d，1H)，7.90(m，5H)，7.50(m，2H)，7.14(s，2H)，2.98(t，2H)，2.68(t，2H)，2.19(s，6H)。MS(m/z)464.5(M+1)；保留时间1.11min(方法10)。
实施例6-19 3-{4-[6-(异喹啉-1-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸
向4-氨基-3-硝基苯甲酸(546mg)、EDCI(576mg)和HOBt(405mg)在DMF(7mL)中的溶液中加入异喹啉-1-基胺(432mg)，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。加入水，过滤橙色沉淀物，得到4-氨基-N-异喹啉-1-基-3-硝基苯甲酰胺。
将4-氨基-N-异喹啉-1-基-3-硝基苯甲酰胺和氧化铂(330mg)在MeOH(100mL)中的混悬液在40psi下氢化18小时。通过硅藻土从溶液中滤出催化剂，蒸发滤液，得到3，4-二氨基-N-异喹啉-1-基-苯甲酰胺，为浓稠的油状物。MS(ESI)m/z 279.1(M+H)。
将3，4-二氨基-N-异喹啉-1-基-苯甲酰胺(200mg)和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯(189mg)(得自实施例6-17)在5mL DMF/0.5mL水中的溶液在环境温度下搅拌15分钟，然后加入过硫酸氢钾制剂(292mg)，继续搅拌1小时。加入水，用EtOAc萃取该混合物。将有机相用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-{4-[6-(异喹啉-1-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯。MS(ESI)m/z 479.1(M+H)，保留时间＝1.33min，方法10。
向3-{4-[6-(异喹啉-1-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯(85mg)在MeOH(2mL)中的溶液中加入0.5mL 1.0NNaOH，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。向该溶液中加入0.5mL1.0N HCl，然后在减压下除去溶剂。加入水，用EtOAc萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将残余物用MeCN研磨，得到3-{4-[6-(异喹啉-1-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸，为褐色固体。MS(ESI)m/z 465.1(M+H)，保留时间＝1.01min，方法10。
实施例6-20 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯
类似于实施例6-17由3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(得自实施例6-17)和(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)-乙酸甲酯(得自实施例6-5)制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.44(m，3H)，8.06(d，1H)，7.92(d，2H)，7.74(m，2H)，7.54(m，1H)，7.23(s，2H)，4.89(s，2H)，3.82(s，3H)。MS(m/z)521.2(M+1)；保留时间1.42min(方法10)。
实施例6-21 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸
向{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(100mg，0.19mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入1N NaOH(3mL)，将该溶液在环境温度下搅拌3小时。将溶液用1N HCl小心地酸化至pH 3-4，过滤混悬液，用水洗涤，将浅黄色固体在真空干燥箱中干燥，得到标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ11.14(s，1H)，8.46(s，1H)，8.43(q，2H)，8.02(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.76(m，2H)，7.55(m，1H)，7.32(s，2H)，4.93(s，2H)。MS(m/z)507.3(M+1)；保留时间1.11min(方法10)。
实施例6-22 2-(2，6-二氯-4-二甲基氨甲酰基甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
向2，6-二氯-4-羟基苯甲醛(250mg，1.31mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(238mg，1.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入CsCO3(854mg，2.62mmol)，将该混悬液在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1∶3)作为洗脱剂，得到2-(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺，为黄色固体。
类似于实施例6-17由3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(得自实施例6-17)和2-(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.83(d，1H)，8.56(d，1H)，8.20(t，1H)，8.18(t，1H)，8.14(d，1H)，8.02(m，2H)，7.90(d，1H)，7.79(t，1H)，7.28(s，2H)，5.02(s，2H)，3.09(s，3H)，3.01(s，3H)。MS(m/z)534.2(M+1)；保留时间1.28min(方法10)。
实施例6-23 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-膦酸二乙酯
向2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(190mg，1.0mmol)和羟基甲基-膦酸二乙酯(278mg，1.0mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入PPh3-树脂(553mg，2.13mmol/g)和DEAD(0.54ml 40％溶液，1.2mmol)。将该混悬液在环境温度下搅拌过夜，然后过滤反应混合物，在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1∶3)洗脱，得到(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基甲基)-膦酸二乙酯，为无色油状物。
类似于实施例6-17由3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(得自实施例6-17)和(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基甲基)-膦酸二乙酯制备标题化合物。1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.77(d，1H)，8.54(d，1H)，8.17(t，1H)，8.16(t，1H)，8.12(d，1H)，8.07(d，1H)，7.99(m，1H)，7.86(d，1H)，7.77(m，1H)，7.38(s，2H)，4.62(d，2H)，4.30(m，4H)，1.42(t，6H)。MS(m/z)599.5(M+1)；保留时间1.40min(方法10)。
实施例6-24 {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-膦酸
向{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-膦酸二乙酯(50mg，0.083mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TMSBr(0.11ml，0.83mmol)，将该溶液在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物用HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.84(d，1H)，8.56(d，1H)，8.21(d，2H)，8.15(d，1H)，8.03(m，2H)，7.90(d，1H)，7.80(t，1H)，7.37(s，2H)，4.49(d，2H)。MS(m/z)543.3(M+1)；保留时间1.10min.(方法10)。
实施例6-25 3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸
将3，5-二氯-碘苯(5g，18mmol)、丙烯酸叔丁酯(6.5mL，2.5eq)、四丁基氯化铵水合物(5.1g，1eq)、醋酸钾(5.4g，3eq)和醋酸钯(II)(～200mg，30mol％)在DMF(50mL)中的混合物在环境温度下搅拌5小时。真空减少反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯级分用硫酸镁干燥，通过小硅胶塞过滤，使用10％乙酸乙酯/正-庚烷作为洗脱剂，得到3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.81(d，J＝1.77Hz，2H)，7.59(t，J＝1.89Hz，1H)，7.49(d，J＝16.04Hz，1H)，6.69(d，J＝16.04Hz，1H)，1.46(s，9H)。
在氮气氛下，向3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯(4g，14mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入氧化铂(800mg)。连接氢气囊，将该混合物在环境温度下剧烈搅拌过夜。除去过量的氢气，通过用硅藻土垫过滤混合物除去催化剂，将所得的溶液蒸发，得到3-(3，5-二氯苯基)-丙酸叔丁酯，为油状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18(s，1H)，7.08(s，2H)，2.85(s，2H)，2.52(s，2H)，1.41(s，9H)。
在-78℃下，向3-(3，5-二氯苯基)-丙酸叔丁酯(1g，3.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加仲-丁基锂(1.4M环己烷溶液；5.7mL，2.2eq)。将所得的红色均质溶液在氮气下于-78℃搅拌1小时，届时加入DMF(560mL，2eq)。30分钟后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。使混合物达到环境温度，在减压下除去挥发性物质。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，将合并的有机级分用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用20％乙酸乙酯/正-庚烷作为洗脱剂，得到3-(3，5-二氯-4-甲酰基苯基)-丙酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.45(s，1H)，7.23(s，2H)，2.90(t，J＝7.45Hz，2H)，2.55(t，J＝7.45Hz，2H)，1.35-1.44(m，10H)。
将3-(3，5-二氯-4-甲酰基苯基)-丙酸叔丁酯(440mg，0.8mmol)、3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(403mg，1eq)和过硫酸氢钾制剂(600mg，0.67eq)在DMF(10mL)/H2O(1mL)中的混合物露天剧烈搅拌1小时。将该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯级分用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。将残余物用硅胶色谱法进行纯化，得到3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸叔丁酯，为橙色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.60(d，J＝8.97Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.21-8.29(m，1H)，7.95(dd，J＝8.34，1.26Hz，1H)，7.82-7.91(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.37，6.98，1.33Hz，2H)，7.47-7.56(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，2.85(t，J＝7.33Hz，2H)，2.50-2.57(m，2H)，1.42-1.48(m，10H)。
将3-(3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基)-丙酸叔丁酯(440mg，0.8mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(25mL)中的溶液在环境温度下搅拌6小时。将该溶液蒸发至一半体积，用乙醚稀释，得到3-(3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基)-丙酸，为HCl盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(s，1H)，8.67(d，J＝9.09Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.35(d，J＝9.09Hz，1H)，8.05-8.14(m，4H)，7.87(t，J＝7.77Hz，2H)，7.62-7.67(m，4H)，2.94(t，J＝7.33Hz，2H)，2.68(t，J＝7.39Hz，2H)。MS(ESI)m/z 505.0(M+H)。
实施例6-26 3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸
向DMF(10mL)中加入HATU(3.61g，9.50mmol)、4-氨基-3-硝基苯甲酸(1.15g，6.32mmol)、三乙胺(1.32mL，958mg，9.47mmol)和4-叔丁基苯胺(1.0mL，945mg，6.33mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。将有机相干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用30-70％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到4-氨基-N-(4-叔丁基苯基)-3-硝基苯甲酰胺，MS(ESI)m/z314.1(M+H).；保留时间1.50min(方法10)，将其直接用于下一步。
将来自前一步的4-氨基-N-(4-叔丁基苯基)-3-硝基苯甲酰胺和100mg5％披铂碳在50mL 1∶1乙酸乙酯/乙醇中的混合物在氢气囊下还原。通过硅藻土过滤反应以除去催化剂，在减压下除去溶剂，得到3，4-二氨基-N-(4-叔丁基苯基)-苯甲酰胺。
将3，4-二氨基-N-(4-叔丁基苯基)-苯甲酰胺(200mg，710μmol)、3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯(190mg，860μmol)(得自实施例6-17)和过硫酸氢钾制剂(286mg，470μmol)在5mL DMF/0.5mL水的溶液中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将该混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。将有机相干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物用色谱法进行纯化，使用50-90％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(s，宽峰，1H)，8.07(s，宽峰，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(s，2H)，3.63(s，3H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，1.92(s，6H)，1.30(s，9H)。MS(ESI)m/z 484.3(M+H)。
将3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯(310mg，640mmol)和3.2mL 1N氢氧化钠在MeOH(1.6mL)中的混合物进行搅拌，直至反应完全。将溶液用1N盐水中和至pH 4-5，过滤所得的沉淀物，用水洗涤，在减压下干燥，得到3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.17(s，宽峰，1H)，10.22(s，1H)，8.29(s，宽峰，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(s，2H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H，)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.10(s，6H).MS(ESI)m/z 470.2(M+H)。高分辨MS(M+H)理论值70.2444，测量值470.2434。
实施例6-27 (E)-3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙烯酸
向3，4-二氨基-N-(4-叔丁基苯基)-苯甲酰胺(1.83g，6.46mmol)和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯(1.55g，7.10mmol)(得自实施例6-17)在DMF(25mL)和水(2.5mL)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(2.66g，4.33mmols)，将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次，将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物进行色谱处理，使用50-90％庚烷/乙酸乙酯梯度，得到(E)-3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙烯酸甲酯。
将(E)-3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙烯酸甲酯(200mg，420μmol)、1N NaOH(520μL)和甲醇(260μL)的混合物用3mL水/甲醇(2∶1)稀释，在环境温度下搅拌18小时。然后将该溶液用1N HCl(520μL)淬灭，过滤，用水洗涤沉淀物，干燥，得到(E)-3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙烯酸。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.31(s，宽峰，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.58(m，3H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，6.63(d，J＝16.2Hz，1H)，2.15(s，6H)，1.29(s，9H)。MS(ESI)m/z468.2(M+H)；保留时间＝1.24min(方法10)。
实施例6-28 {4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基}-乙酸
在空气下于环境温度下向(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)-乙酸甲酯(2.4g)(得自实施例6-9)和3，4-二氨基苯甲酸(2.0g)在DMSO(30mL)中的溶液中加入FeCl3(150mg)，将所得的棕色反应混合物在相同温度下搅拌过夜。用LC/MS监测反应，其显示反应完全。然后将反应混合物滗析入400mL搅拌着的水中，通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤。将粗产物在抽滤漏斗中干燥4小时，得到2-(4-甲氧基羰基甲氧基-2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸。MS(ESI)m/z 355.04(M+H)；保留时间＝0.79min(方法10)。
向2-(4-甲氧基羰基甲氧基-2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(0.3g，0.847mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入叔-丁基苯胺(0.1338mL，0.847mmol)、EDCI(0.1953g，1.02mmol)和HOBt(0.1374g，1.02mmol)，将棕色溶液在环境温度下搅拌18小时。用EtOAc萃取混合物，然后用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，将残余物在硅胶上进行纯化，使用MeCN/二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基}-乙酸甲酯。
向{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基}-乙酸甲酯(0.1727g，0.356mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入LiOH(1mL 4M溶液)，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物用水吸收，调为pH 4，过滤固体，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.97(s，宽峰，1H)，12.72(d，J＝24.76Hz，1H)，10.11(d，J＝15.16Hz，1H)，10.11(d，J＝15.16Hz，1H)，8.31(s，0.5H)，8.06(s，0.5H)，7.75-7.81(m，1H)，7.63-7.71(m，2.5H)，7.51(d，J＝8.34Hz，0.5H，)7.30(d，J＝8.59Hz，2H)，6.71(s，2H)，4.68(s，2H)，2.03(s，6H)，1.22(s，9H)。MS(m/z)472.2(M+1)。
实施例6-29 3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-2，2-二甲基丙酸
向搅拌着的3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯(2.2g，10mmol)和乙-1，2-二醇(1.86g，30mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入p-TsOH·H2O(38mg，0.2mmol)，将该溶液用Dean-Stark装置回流过夜。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(5∶1)作为洗脱剂，得到3-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯，为无色油状物。
在N2保护下，向冷却至-78℃的3-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-3，5-二甲基苯基)-丙酸甲酯(2.0g，7.55mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢加入LDA(16.8mL，1.8M THF溶液，30.2mmol)。30分钟后，向溶液中缓慢加入MeI(4.29g，30.2mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物用水淬灭。用EtOAc萃取水层，将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(5∶1)作为洗脱剂，得到3-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-3，5-二甲基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯，为无色油状物。
向搅拌着的3-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-3，5-二甲基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(1.7g，5.8mmol)在丙酮(20mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入Amberlyst-15(233mg)。将该混悬液在环境温度下搅拌过夜，过滤混悬液，用丙酮洗涤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(5∶1)洗脱，得到3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯，为浅黄色油状物。
类似于实施例6-26由3，4-二氨基-N-(4-叔丁基苯基)-苯甲酰胺和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.93(d，1H)，7.72(m，1H)，7.65(m，2H)，7.44(m，2H)，7.05(s，2H)，2.89(s，2H)，2.15(s，6H)，1.35(s，9H)，1.2(s，6H)。MS(m/z)498.2(M+1)；保留时间1.47min(方法10)。
实施例6-30 3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸
类似于实施例6-26由3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(得自实施例6-17)和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.45(d，1H)，8.38(d，2H)，8.04(dd，1H)，7.93(m，2H)，7.77(m，2H)，7.55(m，1H)，7.06(s，2H)，2.89(s，2H)，2.16(s，6H)，1.2(s，6H)。MS(m/z)493.2(M+1)；保留时间1.25min(方法10)。
实施例6-31 3-{3，5-二甲基-4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-2，2-二甲基丙酸
类似于实施例6-29由3，4-二氨基N-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-苯甲酰胺(得自实施例6-36)和3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.20(s，1H)，8.68(d，1H)，8.43(s，1H)，8.10(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85(d，1H)，7.19(s，2H)，3.00(s，2H)，2.27(s，6H)，1.29(s，6H)。MS(m/z)511.2(M+1)；保留时间1.20min(方法10)。
实施例6-32 (2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙基)-膦酸
将4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛(149mg，1.0mmol))用足够的42％HBF4吸收，之后将混悬液充分搅拌，然后冷却至0℃。向其中缓慢加入NaNO2(69mg，1.0mmol)在水(0.5mL)中的溶液。在0℃下30分钟后，加入MeOH(3mL)，之后加入Pd(OAc)2(7.5mg)和乙烯基膦酸二乙酯(197mg，1.2mmol)。将反应混合物在80℃下加热30分钟，通过硅藻土过滤混悬液，用CH2Cl2洗涤，用CH2Cl2萃取滤液。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(4∶1，然后100％EtOAc)洗脱，得到[(E)-2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-乙烯基]-膦酸二乙酯，为无色油状物。
向3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺(186mg.，0.67mmol)和[(E)-3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-烯丙基]-膦酸二乙酯(200mg.，0.67mmol)在DMF(8mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(277mg，0.45mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应用水和饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取混悬液。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到((E)-2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙烯基)-膦酸二乙酯，为红色固体。
将((E)-2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙烯基)-膦酸二乙酯(300mg，0.54mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在1atm下用Pd/C(225mg)氢化3小时。通过硅藻土过滤催化剂，用EtOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到(2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，为红色固体。
向(2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯(270mg，0.49mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TMSBr(0.64ml，4.9mmol)，将该溶液在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物用HPLC进行纯化，得到(2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙基)-膦酸，为白色固体。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.45(m，3H)，8.08(dd，1H)，7.94(m，2H)，7.81(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.56(m，1H)，7.13(s，2H)，2.95(m，2H)，2.18(s，6H)，2.01(m，2H)。MS(m/z)501.1(M+1)；保留时间1.12min(方法10)。
实施例6-33 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸二乙酯
将4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛(3.0g，20.1mmol)用足够的42％HBF4吸收，之后充分搅拌混悬液，然后冷却至0℃。向其中缓慢加入NaNO2(1.39g，20.1mmol)在水(10mL)中的溶液。在0℃下30分钟后，加入MeOH(50mL)，之后加入Pd(OAc)2(677mg)和烯丙基膦酸二乙酯(5.38g，30.2mmol)。将反应混合物加热至80℃达30分钟，通过硅藻土过滤混悬液，用CH2Cl2洗涤，用CH2Cl2萃取滤液。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(10∶1至5∶1，然后100％EtOAc)梯度，得到[(E)-3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-烯丙基]-膦酸二乙酯，为淡黄色油状物。
类似于实施例6-32(步骤2和3)由3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺和[(E)-3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-烯丙基]-膦酸二乙酯制备标题化合物。1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.46(d，1H)，8.39(d，1H)，8.30(s，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，2H)，7.83(s，1H)，7.76(m，1H)，7.55(m，1H)，7.09(s，2H)，4.14(m，4H)，2.78(t，2H)，2.18(s，6H)，1.96(m，2H)，1.85(m，2H)，1.34(t，6H)。MS(m/z)571.4(M+1)；保留时间1.41min(方法10)。
实施例6-34 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸
类似于实施例6-32由3，4-二氨基-N-喹啉-2-基-苯甲酰胺和[(E)-3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-烯丙基]-膦酸二乙酯制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.42(m，3H)，8.05(dd，1H)，7.94(dd，2H)，7.79(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.56(m，1H)，7.09(s，2H)，2.75(t，2H)，2.18(s，6H)，2.00(m，2H)，1.69(m，2H)。MS(m/z)543.2(M+1)；保留时间1.13min(方法10)。
实施例6-35 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸单乙酯
向(3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸二乙酯(40mg，0.07mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TMSBr(0.045mL，0.35mol)。将该溶液在环境温度下搅拌，直至出现单水解(5小时)。在减压下除去溶剂，将残余物用HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.41(m，3H)，8.08(dd，1H)，7.94(dd，2H)，7.81(d，1H)，7.77(m，1H)，7.56(m，1H)，7.10(s，2H)，3.97(m，2H)，2.75(t，2H)，2.18(s，6H)，1.97(m，2H)，1.68(m，2H)，1.29(t，3H)。MS(m/z)543.2(M+1)；保留时间1.17min(方法10)。
实施例6-36 (3-{3，5-二甲基-4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸
向6-三氟甲基吡啶-3-基胺(1.0g，6.17mmol)和4-氨基-3-硝基苯甲酸(1.12g，6.17mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入HATU(3.5g，9.23mmol)，之后加入NEt3(1.77ml，9.23mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用庚烷/EtOAc(1∶1，然后100％EtOAc)洗脱，得到4-氨基-3-硝基-N-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-苯甲酰胺，为红色固体。
将4-氨基-3-硝基-N-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-苯甲酰胺(500mg，1.53mmol)在THF(20mL)中的混悬液在1atm下用Pt/C(50mg)氢化3小时。通过硅藻土过滤催化剂，用THF洗涤。在减压下除去溶剂，得到3，4-二氨基-N-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-苯甲酰胺，为黄色固体。
类似于实施例6-32由3，4-二氨基-N-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-苯甲酰胺和[(E)-3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-烯丙基]-膦酸二乙酯制备标题化合物。1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.09(d，1H)，8.57(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.00(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.09(s，2H)，2.76(t，2H)，2.16(s，6H)，2.00(m，2H)，1.71(m，2H)。MS(m/z)533.1(M+1)；保留时间1.13min(方法10)。
实施例6-37 (3-{4-[6-(4-叔丁基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基}-丙基)-膦酸
类似于实施例6-32由3，4-二氨基-N-(4-叔丁基苯基)-苯甲酰胺(得自实施例6-26)和[(E)-3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-烯丙基]-膦酸二乙酯制备标题化合物。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.25(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.42(m，2H)，7.06(s，2H)，2.73(t，2H)，2.14(s，6H)，1.95(m，2H)，1.69(m，2H)，1.33(s，9H)。MS(m/z)520.2(M+1)；保留时间1.19min(方法10)。
实施例6-38 3-{3，5-二氯-4-[6-(6-三氟甲基吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸
类似于实施例6-25由3，4-二氨基-N-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-苯甲酰胺(得自实施例6-36)和3-(3，5-二氯-4-甲酰基苯基)-丙酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(MeOD，400MHz)δ9.07(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.35(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.84(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.52(s，2H)，3.01(t，2H)，2.69(t，2H)；MS(m/z)523.01(M+1)，保留时间＝1.06min(方法10)。
实施例7-1 2-(2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向2，6-二甲基苯胺(1.21g)在DMF(15mL)中的溶液中加入1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酸(1.92g)，将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入水中，过滤所得的沉淀物，用水洗涤，在减压下干燥。将固体混悬在HOAc(25mL)中，将混合物在110℃下加热4小时。将所得的溶液冷却，在减压下除去溶剂，得到2-(2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸，为灰白色固体，mp＝210-213℃；MS(m/z)294(M-1)。
向2-(2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(130mg)、EDCI(85mg)和HOBt(60mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入3，4-二甲基苯胺(53mg)，将该混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤(3×)，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用CH2Cl2作为洗脱剂，得到2-(2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺，为浅黄色固体，mp＝223-225℃；MS(m/z)397(M-1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.09(d，J＝8.34Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.15(m，5H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，1.54(s，6H)。
实施例7-2 2-(2，6-二氯苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
向2，6-二氯苯胺(1.62g)在DMF(15mL)中的溶液中加入1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酸(1.92g)，将该混合物在100℃下搅拌96小时。将混合物冷却至室温，倒入水中。过滤所得的沉淀物，用水洗涤，在减压下干燥。将固体混悬在HOAc(10mL)中，将该混合物在110℃下加热4小时。将所得的溶液冷却，在减压下除去溶剂，得到2-(2，6-二氯苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸粗品，为微黄色固体；MS(m/z)334(M-1)。
向2-(2，6-二氯苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(403mg)、EDCI(121mg)和HOBt(135mg)在DMF(8mL)中的混合物中加入3，4-二甲基苯胺(53mg)，将该混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤(3×)，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用EtOAc重结晶，得到2-(2，6-二氯苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺，为浅黄色固体，mp＝238-240℃；MS(m/z)439(M-1)；1H NMR DMSO-d6，400MHz)δ10.49(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(d，J＝7.83Hz，IH)，8.24(d，J＝7.58Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(t，1H)，7.59(s，1H)，7.53(d，J＝8.08Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例8-1 (3，4-二甲基苯基)-{1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟乙基}-胺
向2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(930mg)(实施例1-255，步骤1)在THF(10mL)中的溶液中滴加16.6mL 1M LiAlH4在乙醚中的溶液。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后滴加约4mL饱和硫酸钠溶液。向混合物中加入乙酸乙酯，从任何不溶物中滗析出溶剂。将有机溶液用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇，为泡沫状物。
将[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇(750mg)和MnO2(5g)在THF(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌4小时。将该混合物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，得到2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛，为油状物。MS(ESI)m/z 251(M+H)。
向油状物形式的2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛(590mg)和Boc2O(515mg)在THF(5mL)中的溶液中加入DMAP(25mg)，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用10％EtOAc/二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-(2，6-二甲基苯基)-6-甲酰基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，为油状物。
向2-(2，6-二甲基苯基)-6-甲酰基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(565mg)中加入16mL 0.5M三氟甲基三甲基硅烷在THF中的溶液。当形成溶液时，将该混合物冷却至-30℃，然后滴加TBAF溶液(1.76mL 1.0M THF溶液)。将该混合物在-30℃下搅拌45分钟，然后使其温热至5℃。将该混合物用EtOAc萃取(2×)，将合并的有机层用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将所得的泡沫状物用闪式色谱法进行纯化，使用10％EtOAc/二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-(2，6-二甲基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，为蜡状固体。MS(ESI)m/z 421(M+H)。
除了上面的物质外，还分离得到去-Boc的类似物1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟乙醇。MS(ESI)m/z 321.1(M+H)，保留时间＝3.80min，方法10。
向2-(2，6-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(475mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(527mg)，将该混合物在环境温度下搅拌18小时。用水和碳酸氢钠溶液洗涤混合物，然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到2-(2，6-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙酰基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，为树胶状固体。将该物质直接用于下一反应。
向2-(2，6-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙酰基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(617mg)和3，4-二甲基苯胺(118mg)在甲苯(10mL)中的溶液中加入

分子筛和pTos-OH(50mg)，然后将混合物在120℃下搅拌18小时。过滤分子筛，在减压下蒸发滤液，得到1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟-乙酮，为油状物。
向1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟-乙酮(710mg)、3，4-二甲基苯胺(150mg)和二异丙基乙基胺(150mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加1.1mL 1.0M TiCl4在二氯甲烷中的溶液。将该混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后用NaHCO3溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用10％EtOAc/二氯甲烷作为洗脱剂，得到(3，4-二甲基-苯基)-[1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟乙-(Z)-亚基]-胺，为油状物。将其直接用于下一反应。
向(3，4-二甲基-苯基)-[1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟乙-(Z)-亚基]-胺在MeOH(3mL)中的溶液中加入硼氢化钠(25mg)，将混合物在环境温度下搅拌1小时。在减压下除去MeOH，向残余物中加入EtOAc。将混合物用NaHCO3溶液洗涤，将有机层用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将残余物用闪式色谱法进行纯化，使用10％EtOAc/二氯甲烷作为洗脱剂，得到(3，4-二甲基苯基)-{1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟乙基}-胺，为白色固体。MS(ESI)m/z 424.0(M+H)，保留时间＝1.63min，方法10。
下表给出了本发明的代表性化合物的DGAT1抑制活性。

权利要求
1.具有以下结构的化合物
A-L1-B-C-D
及其药学上可接受的盐和前体药物，
其中
-A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环基，其中当A是环时，A经由环的碳原子与L1连接，
-L1选自下组
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基，
＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团，
＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团，
其中
-R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基，
-m、n和p彼此独立地是0至2的整数，
-R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4’结合在一起形成下式的螺残基
其中
-X是NR3’、O、S或CR3”R4”，
-r和s彼此独立地是0或1至3的整数，
-R3’是氢或低级烷基，
-R3”是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基，
-R4”是氢或低级烷基；
-B是被取代的或未被取代的选自以下各组之一的二价杂芳基
其中
X1和X2’独立地选自O、NH、NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基，
X1’、X2、X3和X4独立地选自N或CH，
-C是
其中
-R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2，
-R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2，
或者
-C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基，
-D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-O-L2-E、-S-L2-E’、-C(O)-O-L2-E、-L2-E”和-NR6-L2-E’，
-L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’-
-E是
烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基，
-E’是
烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n’+m’+p’等于0时，E’不是氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基，
-E”是
烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-SO2-OH、磺酰基氨甲酰基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，
-m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数，
-m’+n’+p’在0至12之间，优选是0、1、2、3或4，
-R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者R5和R5’结合在一起形成下式的螺残基
其中
-X’是NRx、O、S或CRx’Rx”，
-r’和s’彼此独立地是0或1至3的整数，
-Rx是氢或低级烷基，
-Rx’是氢、卤素、羟基、烷氧基或低级烷基，
-Rx”是氢或低级烷基；或
其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，或其前体药物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自被取代的或未被取代的6-元单环芳基、被取代的或未被取代的9或10-元二环芳基、被取代的或未被取代的联苯基、被取代的或未被取代的5或6-元单环杂环基或者9或10-元二环杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的萘基或者被取代的或未被取代的联苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A是被取代的或未被取代的单环杂芳基，其选自被取代的或未被取代的咪唑、吡唑、三唑、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、哒嗪、嘧啶、三嗪或吡嗪残基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是被取代的或未被取代的二环杂环基，其选自被取代的或未被取代的苯并咪唑、苯并吡咯、苯并噁唑、苯并噻唑、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、噌啉、喹唑啉、香豆素、喹喔啉或酞嗪残基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A是被取代的或未被取代的苯并噻唑。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自下组
其中
R7、R’7和R”7彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基；羟基、被保护的羟基；卤代基；氧代基；任选被取代的氨基；任选被取代的烷氧基；环烷基；羧基；杂环氧基；烷氧基羰基；巯基；硝基；氰基；氨磺酰基；烷酰氧基；芳酰基氧基；芳硫基；任选被取代的芳氧基；烷硫基；甲酰基；氨甲酰基；任选被取代的芳烷基；任选被取代的芳基、任选被取代的苯基，且
R8、R’8和R”8彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、任选被取代的烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，例如优选5-元单环杂芳基，
且
R9、R10、R11和R12彼此独立地选自氢、任选被取代的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、烷酰基、任选被取代的苯基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、任选被取代的杂环基等，例如优选5-元单环杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中取代基R7、R’7和R”7中的一个或两个不是氢，取代基R8、R’8和R”8中的一个或两个不是氢。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中L1具有以下定位
B←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A，
B←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)→A，
A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)→B，
A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)→B，
B←C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A，
A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-OC(O)-N(R3)→B，
A←(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)C(O)-N(R3)→B。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中L1基团是
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基，
＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)n-(CH2)m-的酰胺基团，
＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)n-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团，
其中
-R3或R3A是氢，
-m、n和p彼此独立地是0至2的整数，
-m+n+p在0至6之间，优选是0、1、2或3，
-R4和R4’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基。
11.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中L1基团是酰胺基团
-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-，
其中
-R3是氢，
-m、n和p彼此独立地是0或1至2的整数，
-m+n+p在0至6之间，优选是0、1或2，
-R4和R4’彼此独立地是氢；
且其中L1基团具有以下定位
B←C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m→A。
12.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中B部分是被取代的或未被取代的二环9-元杂芳基，其中
-X1、X2’独立地选自O、NH、NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基，且
-X1’、X2、X3、X4独立地选自N或CH。
13.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中B具有以下定位
14.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中B部分是被取代的或未被取代的选自下组的杂芳基
15.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中B部分是被取代的或未被取代的选自下组的杂芳基
16.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中B部分是未被取代的杂芳基。
17.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中C部分是
其中
-R1选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2，
-R’1、R2和R’2独立地选自氢、卤素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2，
或
-R’1和R’2结合在一起形成被取代的或未被取代的6-元芳基。
18.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中C部分是
其中
-R1选自卤素、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2，
-R’1选自氢、卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和NO2，
-R2和R’2是氢。
19.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中C部分是
其中
-R1选自卤素和低级烷基，
-R’1选自氢、硝基、卤素和低级烷基，
-R2和R’2是氢。
20.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中D部分选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、-O-L2-E、-L2-E”、-C(O)-O-L2-E和-NR6-L2-E’，
其中，
-L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’-
-E是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，
-E’是烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、-SO2-OH、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，
-E”是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、磺酰氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，
-m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数，
-m’+n’+p’在0至12之间，或者优选是0、1、2、3或4，
-R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，
-R6是氢或低级烷基。
21.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中D部分选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨甲酰基、-L2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-L2-烷氧基羰基、-L2-酰基、-L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)或-O-L2-E，
其中
-L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’-
-E是被取代的或未被取代的低级烷基、酰基、被取代的或未被取代的低级烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨甲酰基、磺酰基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，
-m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数，
-m’+n’+p’在0至12之间，或者优选是0、1、2、3或4，
-R5和R5’彼此独立地是氢。
22.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中二价残基-L2-具有以下定位
-O-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E、-S-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E’、-C(O)-O-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E’、-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E”、-NR6-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’→E”。
23.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中D部分是-O-L2-E。
24.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中D部分是-O-L2-E，其中
-L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’-
-m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数，
-m’+n’+p’在0至12之间，或者优选是0、1、2、3或4，
-R5和R5’彼此独立地是氢。
25.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中E部分是膦酸、-P(O2)-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-P(O2)-(被取代的或未被取代的苯基)、羧基、-S(O)2-OH、-S(O)2-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-S(O)2-(被取代的或未被取代的苯基)、-S(O)2-三氟甲基、被取代的或未被取代的低级烷基、被取代的或未被取代的杂环酰基、被取代的或未被取代的烷酰基、被取代的或未被取代的烷氧基羰基、被取代的或未被取代的苯氧基羰基、-C(O)-NH-(被取代的或未被取代的低级烷基)、-C(O)-N(被取代的或未被取代的低级烷基)2、-C(O)-NH2、被取代的或未被取代的5-元单环杂环基。
26.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中D部分是氢、低级烷酰氨基或羧基。
27.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中L1基团是
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-的胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基，
＊式-C(O)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的酰胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-C(O)-N(R3)-的酰胺基团，
＊式-C(NH)-N(R3)-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-的脒基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-S(O)2-N(R3)-的磺酰胺基团，
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-(O)-C(O)-N(R3)-的氨基甲酸酯基团，或
＊式-(CH2)n-(CR4R4’)p-(CH2)m-N(R3)-C(O)-N(R3A)-的脲基团，
且其中
-R3或R3A是氢，
-m、n和p彼此独立地是0至2的整数，
-R4和R4’彼此独立地是氢。
28.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中
-L2是-(CH2)n’-(CR5R5’)p’-(CH2)m’-
-m’、n’和p’彼此独立地是0至4的整数，
-m’+n’+p’在0至12之间，或者优选是0、1、2、3或4，
-R5和R5’彼此独立地是氢。
29.根据前面任意一项权利要求所述的化合物，其中m’+n’+p’是0、1或2，和/或m+n+p是0、1、2或3。
30.化合物，其是
[2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯；
[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯；
[2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯；
[2-(2，4-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯；
[2-(2，3-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯；
N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-丁酰胺；
N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙酰胺；
N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基-苯甲酰胺；
N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸丙基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸丁基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苄基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异丙基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸环己基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异丁基-甲基-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二乙基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苄基-甲基-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(R茚满-1-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(联苯-3-基甲基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(联苯-4-基甲基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸2-甲基-苄基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯乙基-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸邻甲苯基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-异丙氧基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-乙氧基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸对甲苯基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲氧基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-6-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡啶-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸喹喔啉-6-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡啶-3-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吡嗪-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸哒嗪-3-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡嗪-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氯-嘧啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸嘧啶-4-基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-苯基-丙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，5-二甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-邻甲苯基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
{4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯；
{4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸；
{4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；
2-苯基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(3-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(4-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氯-6-硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-甲氧基-萘-1-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氟-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氰基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，3-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，5-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，4-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(4-甲氧基-萘-1-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(4-乙酰基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(3-苯氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-萘-1-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(4-氰基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(4-叔丁基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二硝基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氟-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2-乙酰基氨基-6-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯甲酸；
4-[6-(3-氯-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯；
2-(4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-[2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
甲苯-4-磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯；
2-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-[2，6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
{4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯；
2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
三氟-甲磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯；
2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(4-氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲基-4-甲基氨甲酰基甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
甲磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基酯；
{4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯氧基}-乙酸；
2-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-3H苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯甲酸；
2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-[2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺；
2-(4-氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二甲基-4-甲基氨甲酰基甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺；
2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺；
2-[2，6-二甲基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺；
三氟-甲磺酸3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基酯；
甲磺酸3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基酯；
甲苯-4-磺酸3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基酯；
{3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
{3，5-二甲基-4-[6-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二甲氧基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-甲氧基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-三氟甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-三氟甲氧基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-3-三氟甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二氟苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-硝基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，4-二氯苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二氯苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氟苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯-2-氟苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸联苯-4-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-苯氧基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲磺酰基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸间甲苯基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-苯氧基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氰基-4-甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二-叔丁基苯基)-酰胺；
3-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-二甲基氨基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-苯基丙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-噁唑-5-基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-噁唑-5-基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸茚满-5-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氧代-4-三氟甲基-2H-色烯-7-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基噻唑-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4，5-二甲基噻唑-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-苯基丁基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸内-二环[2.2.1]庚-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸外-二环[2.2.1]庚-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸金刚烷-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-丁基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-环己基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基环己基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-7-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异喹啉-3-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基喹啉-6-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲氧基萘-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-3-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲氧基甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸蒽-2-基酰胺；
(E)-3-(4-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-乙基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-异丙基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，6-二甲氧基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，5-二-叔丁基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，6-二异丙基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-苯基氨甲酰基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氯-3-三氟甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-仲丁基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8-羟基喹啉-2-基)-酰胺；
2-(2，3-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺；
2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺；
2-(4-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2-氯-6-硝基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(4-氯-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2-氯-6-硝基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2--苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸对甲苯基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(1H-吲唑-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(1H-吲唑-6-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸苄基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸2-甲基-苄基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸2-氯-苄基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸3-甲氧基-苄基酰胺；
2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸4-甲氧基-苄基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(2-甲基苯并噻唑-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸[2-(4-乙基苯基)-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3-苯基丙基)-酰胺；
2-(4-二甲基氨甲酰基甲氧基-2，6-二甲基苯基)-苯并噁唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
{4-[5-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基氨基}-乙酸甲酯；
{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基氨基}-乙酸；
2-[4-(2-羟基乙基氨基)-2，6-二甲基苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；
3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸叔丁酯；
3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸；
2-(2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸异喹啉-1-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-乙烯基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氰基苯基)-酰胺；
3-(4-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸；
3-(4-{[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸乙酯；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1，1-二甲基茚满-5-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸癸基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-叔丁基苯基)-乙基]酰胺；
2-(2-氯-6-甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-(2，4-二氯-6-甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
N-[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3，4-二甲基苯甲酰胺；
喹啉-2-甲酸[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-酰胺；
2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺；
1-[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-(3，4-二甲基苯基)-脲；
2-(2，4，6-三氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(6-三氟甲基吡啶-3-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1-乙氧基-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺；
3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸甲酯；
3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸；
3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-丙酸盐酸盐；
2-(2，6-二氯-4-羟基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺；
3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸；
3-{4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯；
3-{4-[6-(5，6-二甲基吡啶-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸；
{3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；
{3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；
{3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；
{3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸
{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯
{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；
2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺；
2-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
2-[4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)-2，6-二甲基苯基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
3-{4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸；
3-{3，5-二甲基-4-[6-(萘-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[6-(异喹啉-1-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸；
{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸甲酯；
{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸；
2-(2，6-二氯-4-二甲基氨甲酰基甲氧基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺；
{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-膦酸二乙酯；
{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基甲基}-膦酸；
3-{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸；
3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙酸；
(E)-3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-丙烯酸；
{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基}-乙酸
3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯基}-2，2-二甲基丙酸
3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸；
3-{3，5-二甲基-4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-2，2-二甲基丙酸；
(2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-乙基)-膦酸；
(3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸二乙酯；
(3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸；
(3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸单乙酯；
(3-{3，5-二甲基-4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙基)-膦酸；
(3-{4-[6-(4-叔丁基-苯基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3，5-二甲基-苯基}-丙基)-膦酸；
3-{3，5-二氯-4-[6-(6-三氟甲基吡啶-3-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸；
(3，4-二甲基苯基)-{1-[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-2，2，2-三氟乙基}-胺；
3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙酸；或其任意药学上可接受的盐或前体药物。
31.一种药物组合物，其包含权利要求1至30中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
32.权利要求1至30中任意一项所述的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与DGAT1有关的障碍。
全文摘要
本发明提供了以下结构的化合物 A-L1-B-C-D，其可用于治疗或预防动物、特别是人的与DGAT1活性有关的病症或障碍。
文档编号C07D401/00GK101553468SQ200780045545
公开日2009年10月7日 申请日期2007年10月17日 优先权日2006年10月18日
发明者M·J·宋, G·M·科波拉, T·尹, T·A·吉尔摩 申请人:诺瓦提斯公司