阿尔茨海默病显像剂前体物的制备方法

专利名称：阿尔茨海默病显像剂前体物的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及阿尔茨海默病显像剂前体物
的制备方法。更具体的说，是涉及阿尔茨海默病显像剂FDDNP前体化 合物2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-对甲苯磺酰氧乙基)-曱基氨基萘 (DDNP)的制备方法。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)亦称老年性痴呆症，是一 种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆力减退、认 知功能障碍以及性格改变等症状。现在许多国家包括我国的人均预期寿
命达到70岁。由于老年痴呆与增龄有密切关系，随着人类寿命的普遍延 长，老年痴呆的发病率也大大增加。因此，对于AD发病机理和防治的研 究近些年来已经成为国内外关注的热点。确诊AD的依据是神经纤维缠结 (NFT)及老年斑的病理学活体，但活体对于患者属于创伤性检查，并受 取材部位和量的限制，确诊十分困难。AD其主要病理变化包括神经细胞 外老年斑(senile plakue,SP)， 细胞内神经纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFT)和选择性神经元及突触的丢失。有关 AD的发病机制，目前普遍认为是P-淀粉样蛋白(P-amylcidprotein， (3 -AP)病因学说。P-AP沉积是疾病的早期在疾病进程中P-AP密度增加， 导致淀粉样斑块形成增加。B -AP是SP的主要成分，由淀粉样前体蛋白 (APP)经p-分泌酶和y-分泌酶剪切加工后生成，在AD发病中起核心作 用。
阿尔茨海默病临床上以智能损害为主，患病率65岁以上大约为8%左 右，临床特点是，隐性起病，持续进行性的智能衰退而无緩解，常有失 语等症状出现。在AD发病机理方面，脑中P-淀粉样斑块的形成是一个主要因素，如果能定量测定脑内淀粉样物质沉积物，将大大提高监测AD进 展和评估治疗效果的能力.p-淀粉样斑块显像剂对于AD的早期诊断具
有重要的临床意义。
在阿尔茨海默病的显像诊断上，目前缺乏一种能够对其进行显像和 定位的方法，所以对患者的确切诊断要等到尸检病理切片来验证。为此国 内外都将PET显像剂的研究作为AD诊断研究的一个重点。
PET全称为正电子发射断层显像(positron emission tomography)，它是一种无创性探测用正电子放射性核素标记的生理性 示踪剂在活体内分布状态的断层显像技术。每种疾病都会经历基因突变 —代谢异常—形态改变的发展过程。将极其微量的正电子核素标记的代 谢显像剂(如18F-FDG)通过静脉注射引入人体内，这些示踪剂直接参与 体内组织器官的葡萄糖代谢。此时我们就可以在体外采用特殊的探测仪 器(PET)探测这些示踪剂在体内被细胞转运、摄取、分布和滞留过程， 动态、定量、灵敏和精确地显示其在正常人或病人体内的空间分布、数 量及随时间的变化，可以在疾病发生功能、代谢等早期改变阶段，从分 子水平发现病变，故称之为生化显像或分子显像。
国外文献报道18F-FDDNP ( US2004/0072371 Al),其化学名为2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2- (18F)-氟乙基)-甲基氨基萘有可能成为临 床AD诊断及疗效检测PET显像剂。该显像剂制备过程中所用的前体物为 2_ ( 1 ， 1-二腈丙烯-2- ) -6- ( 2-对曱苯磺酰氧乙基)-曱基氨基萘(DDNP )。

发明内容
本发明的目的是提供一种阿尔茨海默病显像剂前体物2-(l， l-二 腈丙烯-2-) -6- (2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘新的制备方法。 本发明的目的是通过如下技术方案予以实现 具有下列结构的阿尔茨海默病显像剂前体物(I)的制备方法，
5其特征在于
(i)将化合物(n )水解得到化合物(in);
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(2 )化合物(HI )与化合物(IV )反应生成化合物(V );
(3)化合物(V )和丙腈二缩合得到化合杨VI;
<formula>formula see original document page 6</formula>(4)化合物VI与对甲苯磺酸酐反应生成目标化合物(I ); 本发明所述的化合物(II )与溴化氢-冰醋酸溶液的摩尔比为1: 25-40 mol，反应温度50-80TC,反应时间2-6小时。
本发明所述的化合物(ffl)与化合物(IV)的摩尔比为1: 10-20mol， 反应温度110-135"C,反应时间12-22小时。
本发明所述的化合物(V )和丙二腈的摩尔比为1: 3-6mo1,反应温 度90-110X:，反应时间18-26小时。
本发明所述的化合物(VI)和对甲苯磺酸酐的摩尔比为1: 2-5mo1， 反应温度20-50'C,反应时间0.5-3小时。
本发明所述的2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-对甲苯磺酰氧乙基) -甲基氨基萘(DDNP)制备方法，其中每步反应所得的粗品需经硅胶柱层 析纯化后用于下一步反应；所用流动相为二氯曱烷或乙酸乙酯环己烷 =1: 1。其中6-羟基-2-乙酰基萘的合成粗品；6- ( 2-羟乙基-甲氨基) —2-乙酰基萘的合成粗品；2-(1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-羟乙基)-甲基氨基萘的粗品，均需经硅胶柱层析纯化，所用流动相为乙酸乙酯 环己烷-l: 1，通过薄板层析跟踪观察，收集主斑点。2-(1， 1-二腈丙 烯-2-) -6- (2-对曱苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘的合成粗品，经硅胶柱 层析纯化，所用流动相为二氯甲烷，收集Rf相同的溶剂，然后蒸干，得 到淡黄色晶体。
本发明的特点在于在实施例1的反应中采用了 30%的溴化氢-水醋 酸溶液，水解6-曱氧基-2-乙酰萘，反应温度低，大大减少了酸的用量， 从而减少了酸的排放量；在实施例2中采用耐压的封闭试管进行反应， 使反应温度降低，反应时间缩短，从而减少了副产物的生成，提高了中 间体的纯度；在实施例3中6- (2-羟乙基-甲氨基)-2-乙酰基萘与丙二 腈进行缩合反应，该反应有水生成，因此，本发明加入了适量的脱水剂， 除去反应生成的水，保证了反应向正方向进行，减少杂质的产生，使产 率提高。
下面是2- (1， l-二腈丙烯-2-) -6- (2-对曱苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘的合成工艺路线:
反应方程式
本发明所述的2- (1, l-二腈丙烯-2-) -6- (2-对甲苯磺酰氧乙基) -曱基氨基萘(DDNP)制备方法与现有技术公开的DDNP相比所具有的优 点在亍
(l)本发明的DDNP制备方法采用水解、取代、缩合反应，所得生成 物再与对甲苯磺酸酐四步反应，生成目标化合物(DDNP)。其制备方法 简单，原料易得。所制成的中间体和产品收率高，操作简单.(2) 本发明的DDNP制备方法，每一步均通过柱层析纯化，中间体和 产品的纯度分别达到98-99%以上，更有利于下一步标记F-l8反应的进行.
(3) 本发明所得目标化合物DDNP，经标记F-18后，可用于临床AD 诊断及疗效检测PET显像剂指导治疗。


图1为2- (1， 1-二腈丙烯-2-) -6- (2-对曱苯磺酰氧乙基)-甲基 氨基萘的1H-画R图语。
具体实施例方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那 些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本
发明做进一步的描述，特别加以说明的是，制备本发明化合物的起始物 质和中间体均可以从市场上买到或容易地通过已知的方法制得。如化合
物(6-羟基-2-乙酰基萘)可参照《精细化工中间体》2005， 35 ( 1 ) 55-57
的制备方法制得。
实施例1
6羟基-2-乙酰基萘的合成
4g(0. 02mol)6-甲氧基-2-乙酰基萘溶解在10ml 二氯甲烷中，加入 200ml 30%的溴化氢的水醋酸溶液，在201C加热3小时，反应用TLC进行 检测，反应结束后趁热过滤溶液，冷却，析出固体。滤出固体，将固体 溶解在乙酸乙酯中，用饱和Na2C0r洗，水洗，无水Na2S(^干燥，蒸除溶剂， 残渣过硅胶柱，流动相为乙酸乙酯环己烷(l: l)得到淡黄色固体， mp 173-175. 1X:，收率83% (文献173. 5-1771C )。 实施例2
6- (2-羟乙基一甲基氨基)-2-乙酰基萘的合成
在特别耐压的玻璃管中加入0. 92g(4. 95mmo1) 1- ( 6羟基-2-萘)-1-乙酮，5. 2g(5.0隨ol)亚硫酸氢钠，8. 2g(0. 1M)N-甲基氨基乙醇及10ml 水，封管在油浴中加热到1201C,反应12小时，反应液由黄色变成棕色， 反应结束后，冷却，用水洗粗品，用乙酸乙酯提取，无水^2304干燥，蒸除溶剂，残渣过硅胶柱，流动相为乙酸乙酯环己烷(l: 1)，收集的 溶剂蒸干，得到乳白色晶体，产率75%。 1H-NMR (300MHZ,CDCh)
5 PPm， 2. 672 (S， 3H， -CO-CH3) ， 3. 139(S, 3H，-N (CH2CH20H) - CH3)， 3. 655 (t, 2H, CH2) ， 3. 908 (S-br， 2H, CH2) ， 6. 950 (d, 1H) ， 7. 239 (dd， 1H) ， 7. 6 37(d，lH)， 7. 785 (d，lH)， 7.930 (dd ， 1H) ， 8. 317 (d， 1H)。 实施例3
2- (1, 1-二腈丙烯-2-) -6- (2-羟乙基)-曱基氨基萘的合成 在反应器中，加入190mg(0. 7mmo1) 6- (2-鞋乙基-甲氨基)-2-乙酰 基萘，251mg(3.3mmol)丙二腈，8ml吡啶及适量脱水剂，反应温度控制在 90-110t:，反应20小时，反应结束，反应物呈黑色粘稠液，除去溶剂， 残渣过硅胶柱，流动相为乙酸乙酯环己烷(l: 1),收集Rf相同的溶 剂，蒸干，得到淡黄色晶体，产率74%。 mp210-212lC。 实施例4
2- (1， 1-二腈丙烯-2-) -6- (2-对甲苯磺酰氧乙基)-曱基氨基萘的
合成
120mg(0. 41mmo1) 2-(1， 1-二腈丙烯-2-) -6-( 2-羟乙基)-甲基氨 基萘在10ml吡咬溶液中，加入400mga.23mmo1)对曱苯磺酸酐，在30-40 X:搅拌2.5小时，除去溶剂，残渣过硅胶柱，流动相为二氯甲烷，收集 Rf相同的溶剂，蒸干，得到淡黄色晶体，产率80%, IH-丽R图镨见图I.
1H-腿300 MHZ (CDC13)
5 (PPm)， 2. 308 (S, 3H， CH3-C-C-(CN) 2), 2. 717 (S, 3H，-N (CH2CH20H)-CH3), 3. 056 (S , 3H ，CH3-C6H4-) ， 6. 739 (d, 1H), 7. 034 (dd ， 1H) ， 7. 171 (d， 2H), 7. 544-7. 736 (M， 5H), 8. 011 (d, 1H)。
权利要求
1、具有下列结构的阿尔茨海默病显像剂前体物(I)的制备方法其特征在于(1)将化合物(II)水解得到化合物(III)；(2)化合物(III)与化合物(IV)反应生成化合物(V)；(3)化合物(V)和丙二腈缩合得到化合物VI；(4)化合物VI与对甲苯磺酸酐反应生成目标化合物(I)。
2、如权利要求1所述的制备方法，其中所述的化合物(n )与溴化氢-水醋酸溶液的摩尔比为1: 25-40 mol，反应温度50-80'C,反应时间 2-6小时。
3、 如权利要求1所述的制备方法，其中化合物(m)与化合物(IV ) 的摩尔比为1: 10-20mol，反应温度110-1351C ，反应时间12-22小时。
4、 如权利要求1所述的制备方法，其中化合物(V )和丙二腈的摩 尔比为1: 3-6mo1，反应温度90-110'C，反应时间18-26小时。
5、 如权利要求1所述的制备方法，其中化合物(VI)和对甲苯磺酸 酐的摩尔比为l: 2-5mo1,反应温度20-501C,反应时间0.5-3小时。
6、如权利要求1所述的制备方法，其中每步反应所得的粗品需经硅胶 柱层析纯化后用于下一步反应；所用流动相为二氯曱烷或乙酸乙酯环 己烷=1: 1。
全文摘要
本发明涉及阿尔茨海默病显像剂¹⁸F-FDDNP前体化合物2-(1，1-二腈丙烯-2-)-6-(2-对甲苯磺酰氧乙基)-甲基氨基萘(DDNP)的制备方法。其中包括水解、取代、缩合反应，所得生成物再与对甲苯磺酸酐反应生成目标化合物(DDNP)。通过元素分析，核磁等检测手段确定了结构，所得目标化合物经标记F-18后可用于PET显像诊断阿尔茨海默病及指导治疗。
文档编号C07C303/00GK101544584SQ20081005251
公开日2009年9月30日 申请日期2008年3月26日 优先权日2008年3月26日
发明者吕茜茜, 周晓靓, 施培基, 李美佳, 浩 王, 王荣先 申请人:中国医学科学院放射医学研究所