抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物的制作方法

专利名称：抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及生物学和医学领域。更加具体而言，其涉及用于治疗和预防疾病， 如氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物和方法。II.相关技术描述许多严重的和顽固的人疾病与炎性过程失调有关，包括疾病例如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，传统上它们不被视为炎性病。类似地，自身免疫病例如风湿性关节炎、狼疮、 银屑病和多发性硬化涉及受累组织中的炎性过程的不适当和慢性活化，这源于免疫系统中的自身对非自身识别和应答机制的功能障碍。在神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS)水平的提高相关。炎症的一个方面是炎症性前列腺素，例如前列腺素E的产生，前列腺素E的前体由环加氧酶(C0X-2)产生。在发炎的组织中发现高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制减少了炎症的许多症状，并且许多重要的抗炎性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制 C0X-2活性起作用。然而，最近的研究已经证明，一类环戊烯酮前列腺素(例如15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的消退中起作用。C0X-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制C0X-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的保留并且导致慢性的“smoldering”炎症。这种效果可能导致长时间阶段使用选择性C0X-2 抑制剂的患者中心血管病发病率增加。另一类重要的抗炎药皮质类固醇具有许多不良副作用并且常常不适于慢性使用。较新的基于蛋白质的药物，例如抗TNF单克隆抗体已经证明对于治疗某些自身免疫病如风湿性关节炎是有效的。然而，这些化合物必须通过注射施用， 不是在所有的患者中有效并且可能具有严重的副作用。在许多严重形式的炎症中(例如脓毒病、急性胰腺炎)，目前的药物是无效的。此外，当前可得到的药物有代表性地不具有显著的抗氧化特性，并且不能有效减少与活性氧簇和相关分子如过氧亚硝酸盐过多产生相关的氧化应激。因此，急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治疗剂。已经证明一系列合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎性过程，例如在小鼠巨噬细胞中的可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和0 -2被正^^的诱导的抑制剂。见Honda 等(2000a) ；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。例如，其中之一 2-氰基-3，12-二氧齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)当前在临床试验中用于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。这些分子的药理学是复杂的，因为已经证明它们影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干个重要细胞信号途径(例如Dinkova-Kostova等，Ahmad等，2006 ；Ahmad等， 2008;Liby等)的功能。鉴于已知齐墩果酸衍生物的生物学活性谱不同并且考虑到可以用具有强抗氧化和抗炎性效应的化合物治疗的疾病的广泛多样性，希望合成用于治疗或预防疾病的新候选物。

发明内容
本公开提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方法。由下面一般式或特定式涵盖的或特别命名的化合物在本申请中被称为“本发明的化合物”、 “本公开的化合物”、“本齐墩果酸衍生物”。在一些方面中，本公开提供了下式化合物
权利要求
1.下式化合物
2.权利要求1的化合物，进一步地定义为
3.权利要求2的化合物，进一步地定义为
4.权利要求3的化合物，进一步地定义为
5.权利要求4的化合物，进一步地定义为其中 Ra是氢、羟基、卤素或氨基；或烷基(C ≤ 8)、烯基(C ≤ 8)、炔基(C ≤ 8)、芳基 (C ≤ 8)、芳烷基 (C ≤ 8)、杂芳基 (C ≤ 8)、杂芳烷基 (C ≤ 8)、 烷氧基 (c ≤ 8) 烯氧基 (c ≤ 8) 炔氧基 (C ≤ 8) 芳氧基 (C≤ 8)芳烷氧基(C ≤8) 杂芳氧基 (C≤ 8) 杂芳烷氧基(C ≤ 8)酰氧基(c ≤ 8)烷氨基(c ≤ 8)烷氧基氨基(C ≤ 8二烷氨基 (C ≤ 8)烯基氨基(C ≤ 8)、 炔基氨基 (C ≤ 8)、芳基氨基(C ≤ 8)、芳烷基氨基(C ≤ 8)、杂芳基氨基 (C ≤ 8)、 杂芳烷基氨基(C ≤ 8)、酰胺基(C≤8)或者这些基团的任一的取代形式； X是ORb或NRbR。，其中Rb和I 。各独立地是氢或羟基；烷基 (C ≤ 8) 、芳基(C ≤ 8)、芳烷基 (C ≤ 8)、酰基 (C ≤ 8)、烷氧基 (C ≤ 8)、芳氧基(C ≤ 8)、酰氧基(C ≤ 8)、烧氨基(C ≤ 8) 、芳基氨基(C ≤ 8) 、酰胺基(C ≤ 8)或者这些基团的任一的取代形式；或可体内转化成氢的取代基；前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当 Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和 R2是氰基、羟基、卤素或氨基；或氟烷基 (C ≤ 8)、烯基(C ≤ 8)、炔基(C ≤ 8)、芳基 (C ≤ 8)、 杂芳基(C ≤ 8)、酰基 (C ≤ 8)、烷氧基(C ≤ 8)、芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷氨基(C≤ 8)、芳基氨基(C《8)、酰胺基以8)或者这些基团的任一的取代形式；
6.权利要求5的化合物，进一步地定义为
7.权利要求6的化合物，进一步地定义为其中Ra是烷氧基(α_4)、烷氨基(α_4)、烷氧基氨基(α_4)、二烷氨基fc2_4)或者这些基团的任 -的取代形式；或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
8.权利要求6的化合物，进一步地定义为
9.权利要求6的化合物，进一步地定义为
10.权利要求6的化合物，进一步地定义为
11.权利要求1的化合物，进一步地定义为
12.权利要求1的化合物，进一步地定义为
13.权利要求2的化合物，进一步地定义为
14.权利要求2的化合物，进一步地定义为
15.权利要求3的化合物，进一步地定义为-X是ORb或NRbR。，其中Rb和Rc。各独立地是 氢； 其中^ (C € 8)、 芳基 (C € 8)、(C € 8)、StS (C ( 8) 或者这些基团的任一的取代形式；或可体内转化成氢的取代基；前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当 Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分；和 R2是氰基、羟基、卤素或氨基；或12X是ORb、NRbRc或SRb，其中Rb和R。各独立地是 氢；^ (C € 8)、 芳基 (C € 8)、(C € 8)、StS (C ( 8) 或者这些基团的任一的取代形式；或可体内转化成氢的取代基；前提条件是当结合至Rb的原子是双键的部分时，则Rb不存在，进一步的前提条件是当 Rb不存在时，则结合至Rb的原子是双键的部分； R1是氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或^ (C 实 8)、feS1 (C 实 8)、(C 实 8)、77 (C 实 8)、77^ (C 实 8)、^77 (C 实 8)、^77^ (C 实 8)、 1 (0^8)^ (0^8)^^7 - (C 实 8))1(c ^ 8) > ^MS (C ^ 8)SMS (c ^ 8) > Ijt 1 S(C^8)或者这些基团的任一的取代形式； R2是氰基、羟基、卤素或氨基；或III^ (C 实 8)、feS1 (C 实 8)、(C 实 8)、7 " (C 实 8)、^77 (C 实 8)、SitS1 (C 实 8)、^ ! (C 实 8)、芳氧基(《8)、酰氧基(《8)、烷氨基(K 8)、芳基氨基(《8)、酰胺基以8)或者这些基团的任一的取代形式；和R4是烷基(κ 或取代烷基(κ ；或其可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体、前体药物或旋光异构体。
16.权利要求15的化合物，进一步地定义为
17.权利要求3的化合物，进一步地定义为
18.
19.下式化合物
20.下式化合物氢、氰基、羟基、卤素或氨基；或^tS1 (C 实 8)、feS1 (C 实 8)、^S1 (C 实 8)、77 (C 实 8)、77^ (C 实 8)、^77 (C 实 8)、^77^ (C 实 8)、 1 (0^8)^ (0^8)^^7 - (C 实 8))1(c ^ 8) > ^MS (C ^ 8)SMS (c ^ 8) > Ijt 1 S(C^8)或者这些基团的任一的取代形式；R'是羟基、烷氧基 (C ^ 12)、 取代烷氧基 (C <12)、 芳氧基 (C <12)、 取代芳氧基 (C ^ 12)、 芳烷氧基 (C ^ 12)、 取代芳烷氧基 (C <12)、 酰氧基 (C ^ 12) 或取代酰氧基 (C ^ 12)；或其盐、酯、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
21.根据权利要求1的化合物，其中Z是单键。
22.根据权利要求1的化合物，其中Z是-0-。
23.根据权利要求1的化合物，其中Z是-NH-。
24.根据权利要求1-3、13、14和19-23任一项的化合物，其中Y是氰基。
25.根据权利要求1-3、13、14和19-23任一项的化合物，其中Y是-C(0)Ra。
26.根据权利要求1-3、13、14和19-25任一项的化合物，其中X是0Rb。
27.权利要求沈的化合物，其中Rb不存在。
28.权利要求沈的化合物，其中Rb是氢。
29.根据权利要求1-3、13、14和19-25任一项的化合物，其中X是NRb。
30.权利要求四的化合物，其中Rb是羟基。
31.权利要求25的化合物，其中Ra是羟基。
32.权利要求25的化合物，其中民是烷氧基(“6)、芳氧基(“8)、芳烷基氧基或者这些基团的任一的取代形式。
33.权利要求32的化合物，其中Ra是烷氧基(時
34.权利要求32的化合物，其中Ra是烷氧基(cl-5)或取代烷氧基(α_5)。
35.权利要求34的化合物，其中Ιζ是烷氧基fc2_4)或取代烷氧基(。2_4)。
36.权利要求35的化合物，其中Ra是烷氧基(cl-4>或取代烷氧基(α_4)。
37.权利要求36的化合物，其中Ra是烷氧基(cl-2)或取代烷氧基(α_2)。
38.权利要求37的化合物，其中Ra是甲氧基。
39.权利要求25的化合物，其中Ra是氨基。
40.权利要求25的化合物，其中Ra是烷氨基to_6)、烷氧基氨基(α_6)、芳基氨基綱、芳 ^(Cl-8) ^―^ (C2-8) 或者这些基团的任一的取代形式。
41.权利要求40的化合物，其中Ιζ是烷氨基(C2-e)或取代烷氨基(。2_6)。
42.权利要求41的化合物，其中Ra是烷氨基( _ 。
43.权利要求40的化合物，其中Ra是烷氨基(α_5)、二烷氨基(。2_6)或这些基团任一个的取代形式。
44.权利要求43的化合物，其中Ra是烷氨基(。2_4)、二烷氨基(。2_5)或这些基团任一个的取代形式。
45.权利要求43的化合物，其中Ιζ是烷氨基(cl-4)或取代烷氨基(α_4)。
46.权利要求45的化合物，其中Ιζ是烷氨基(時
47.权利要求46的化合物，其中Ιζ是甲基氨基或乙基氨基。
48.权利要求43的化合物，其中Ιζ是取代烷氨基(cl-3)。
49.权利要求48的化合物，其中Ra是2，2，2-三氟乙氨基。
50.权利要求25的化合物，其中民是烷基(C1-5)、 芳基杂芳烷基 (C ^ 8) 或者这些基团的任一的取代形式。
51.权利要求25的化合物，其中Ra是杂芳基(cl-8)或取代杂芳基(α_8)。
52.权利要求51的化合物，其中Ra是咪唑基。
53.权利要求25的化合物，其中Ra是-H。
54.根据权利要求1-3、15、17、19和20任一项的化合物，其中R1是-H、-OH或-F。
55.权利要求M的化合物，其中R1是-H。
56.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中&是-CN。
57.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中&是氟烷基(K8)。
58.根据权利要求57的化合物，其中&是-CF3。
59.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中&不是氟烷基(K8)。
60.根据权利要求1-5和13-17任一项的化合物，其中&是取代酰基to-)。
61.根据权利要求60的化合物，其中R2是_C(= 0)NHS( = 0)2CH3。
62.根据权利要求1、2、13和14的任一项的化合物，其中民是氢或乙酰基。
63.根据权利要求1、2、13和14的任一项的化合物，其中民不存在。
64.根据权利要求1_3、13和15任一项的化合物，其中R4是甲基。
65.根据权利要求1_3、13和15任一项的化合物，其中R4是羟甲基。
66.根据权利要求1和2的任一项的化合物，其中&和R7每一个是氢。
67.权利要求1的化合物，其中&和&每一个是氢。
68.权利要求1的化合物，其中Rltl和R11每一个是甲基。
69.权利要求20的化合物，其中R'是乙酰氧基。
70.权利要求20的化合物，其中R'是羟基。
71.根据权利要求1和11任一项的化合物，其中&是烷基fcl_5)、芳基杂芳烷基(K8)或者这些基团的任一的取代形式。
72.权利要求71的化合物，其中&是烷基(C1_4)或其取代形式。
73.权利要求72的化合物，其中&是烷基或其取代形式。
74.权利要求73的化合物，其中&是烷基(cl-2)或其取代形式。
75.权利要求6的化合物，进一步定义为
76.权利要求75的化合物，进一步定义为
77.权利要求6的化合物，进一步定义为
78.权利要求77的化合物，进一步定义为
79.权利要求7的化合物，进一步定义为
80.权利要求79的化合物，进一步定义为
81.权利要求7的化合物，进一步定义为
82.权利要求81的化合物，进一步定义为
83.权利要求6的化合物，其中化合物是
84.权利要求83的化合物，进一步定义为
85.权利要求8的化合物，其中化合物是
86.权利要求85的化合物，进一步定义为
87.权利要求7的化合物，进一步定义为
88.权利要求87的化合物，进一步定义为
89.权利要求6的化合物，进一步定义为
90.权利要求89的化合物，进一步定义为
91.权利要求6的化合物，其中化合物是
92.权利要求91的化合物，进一步定义为
93.权利要求6的化合物，进一步定义为
94.权利要求四的化合物，进一步定义为
95.权利要求94的化合物，进一步定义为或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
96.权利要求18的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
97.或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
98.权利要求96的化合物，进一步定义为或其可药用盐，并且基本上无它的其它旋光异构体。
99.权利要求96的化合物，进一步定义为
100.权利要求16的化合物，进一步定义为
101.权利要求100的化合物，进一步定义为
102.权利要求14的化合物，其中化合物是
103.权利要求102的化合物，进一步定义为
104.权利要求11的化合物，进一步定义为
105.权利要求2的化合物,进一步定义为
106.权利要求12的化合物，进一步定义为
107.权利要求12的化合物，进一步定义为
108.权利要求12的化合物，进一步定义为或其可药用盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或旋光异构体。
109.权利要求12的化合物，进一步定义为
110.权利要求22的化合物，进一步定义为
111.权利要求23的化合物，进一步定义为
112.选自下列的化合物
113.权利要求19的化合物，进一步定义为
114.权利要求113的化合物，进一步定义为
115.权利要求19的化合物，进一步定义为
116.权利要求20的化合物，进一步定义为
117.权利要求116的化合物，进一步定义为
118.根据权利要求1-74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107 和 109 任一项的化合物，其中化合物是可药用盐的形式。
119.根据权利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一项的化合物，其中化合物不是盐。
120.根据权利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一项的化合物，其中化合物是水合物。
121.根据权利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一项的化合物，其中化合物不是水合物。
122.根据权利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一项的化合物，其中化合物是溶剂化物。
123.根据权利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一项的化合物，其中化合物不是溶剂化物。
124.根据权利要求1-7和13-20任一项的化合物，其中化合物是其酯。
125.权利要求124的化合物，其中酯来自化学式中羟基与生物素羧酸基的缩合反应。
126.根据权利要求1-7和13-20任一项的化合物，其中化合物不是其酯。
127.根据权利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、115和116任一项的化合物，其中化合物作为立体异构体混合物存在。
128.根据权利要求1_74、75、77、83、87、91、96、100、102、104、105、106、107、109、113、 115和116任一项的化合物，其中化合物主要作为单一立体异构体存在。
129.权利要求1-112的化合物，其中化合物对于抑制巨噬细胞中IFN-γ-诱导的NO产生是有效的，此外其中化合物具有小于0. 2 μ M的IC5tl值。
130.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1-112任一项的化合物和可药用载体。
131.权利要求130的药物组合物，其中组合物适用于通过选自经口、脂肪内、动脉内、 关节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部地、经黏膜、经口、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经局部、经颊、经皮、经阴道、在乳剂内、在脂质组合物内、通过导管、通过灌洗、通过连续灌注、通过灌注、通过吸入、通过注射、通过局部递送、通过局部输注、直接浸浴靶细胞或其任何组合的途径施用。
132.权利要求131的组合物，其中组合物配制成用于经口递送。
133.权利要求132的组合物，其中组合物配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬剂、扁囊剂或酏剂。
134.权利要求132的组合物，其中组合物制备成固体分散剂。
135.权利要求133的组合物，其中软胶囊是明胶胶囊。
136.权利要求132的组合物，还包含保护涂层。
137.权利要求132的组合物，还包含延缓吸收的试剂。
138.权利要求132的组合物，还包含增强溶解度或分散性的试剂。
139.权利要求130的组合物，其中化合物分散于脂质体、水包油型乳剂或油包水型乳剂。
140.治疗方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
141.权利要求140的方法，其中受试者是人。
142.权利要求140的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
143.治疗受试者癌症的方法，包括向受试者施用药物有效量的根据权利要求1-112任一项的化合物。
144.权利要求143的方法，其中癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
145.权利要求143的方法，其中癌症是膀胱、血液、骨、脑、乳腺、中枢神经系统、结肠、 子宫内膜、食道、泌尿生殖道、头、喉、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小肠、大肠、胃或睾丸癌症。
146.权利要求143的方法，其中受试者是灵长类动物。
147.权利要求143的方法，其中受试者是人。
148.权利要求143的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
149.权利要求148的方法，其中受试者具有癌症家族史或病人历史。
150.权利要求143的方法，其中受试者具有癌症的症状。
151.权利要求143的方法，其中化合物局部施用。
152.权利要求151的方法，其中化合物通过直接瘤内注射或者注射入肿瘤脉管系统施用。
153.权利要求143的方法，其中化合物全身施用。
154.权利要求153的方法，其中化合物静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下或经口施用。
155.权利要求143的方法，其中化合物通过在离体清除过程中与肿瘤细胞接触而施用。
156.权利要求143的方法，其中方法包括a)诱导肿瘤细胞的细胞毒性；b)杀死肿瘤细胞；c)诱导肿瘤细胞的凋亡d)诱导肿瘤细胞的分化；或e)抑制肿瘤细胞的生长。
157.权利要求156的方法，其中肿瘤细胞是白血病细胞。
158.权利要求156的方法，其中肿瘤细胞是膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰癌细胞、胃癌细胞、睾丸癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、淋巴癌细胞、皮肤癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞或软组织癌细胞。
159.权利要求143的方法，还包括选自施用药物有效量第二药物、放射疗法、基因疗法和手术的治疗。
160.权利要求159的方法，还包括(1)在肿瘤细胞与第二药物接触之前使肿瘤细胞与化合物接触，(2)在肿瘤细胞与化合物接触之前使肿瘤细胞与第二药物接触，或(3)同时使肿瘤细胞与化合物和第二药物接触。
161.权利要求159的方法，其中第二药物是抗生素、抗炎药、抗肿瘤药、抗增生药、抗病毒药、免疫调节药或免疫抑制药。
162.权利要求159的方法，其中第二药物是烷基化剂、雄激素受体调节剂、细胞骨架破坏剂、雌激素受体调节剂、组蛋白-去乙酰化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、拓扑异构酶抑制剂、或酪氨酸激酶抑制剂。
163.权利要求159的方法，其中第二药物是5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、9-顺式-视黄酸、放线菌素D、阿利维A酸、全反式视黄酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、贝伐单抗、蓓萨罗丁、博舒替尼、白消安、卡培他滨、碳钼、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺钼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、多西他塞、多拉司他汀-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表柔比星、埃罗替尼、表鬼臼毒素、表鬼臼毒素、 吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗奥唑米星、六甲密胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、异维甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、罗莫司丁、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、 丝裂霉素、米托蒽醌、MS-275、来那替尼、尼罗替尼、亚硝基脲、草酸钼、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴胼、司马沙尼、司莫司汀、丁酸钠、苯乙酸钠、链脲佐菌素、辛二酰苯胺异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、替尼泊苷、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、TRAIL、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
164.治疗或预防受试者中具有炎性成分的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112中任一项的化合物。
165.权利要求164的方法，其中疾病是狼疮或类风湿性关节炎。
166.权利要求164的方法，其中疾病是炎症性肠病。
167.权利要求166的方法，其中炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
168.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是心血管病。
169.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是糖尿病。
170.权利要求169的方法，其中糖尿病是1型糖尿病。
171.权利要求169的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
172.权利要求169的方法，其中所述方法还有效治疗一种或多种糖尿病相关并发症。
173.权利要求172的方法，其中并发症选自肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。
174.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是代谢综合征(X综合征)。
175.权利要求164的方法，其中具有炎性成分的疾病是皮肤疾病。
176.权利要求175的方法，其中施用是局部或口服施用。
177.权利要求175的方法，其中皮肤疾病是银屑病、痤疮或特应性皮炎。
178.治疗或预防受试者中心血管病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求 1-112任一项的化合物。
179.权利要求178的方法，其中心血管病是动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、冠状动脉病、心内膜炎或心肌梗死。
180.权利要求178的方法，还包括施用药物有效量的第二药物。
181.权利要求180的方法，其中第二药物是降胆固醇药、降血脂药、钙通道阻滞剂、降压药或HMG-CoA还原酶抑制剂。
182.权利要求181的方法，其中第二药物是氨氯地平、阿司匹林、依泽替米贝、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。
183.权利要求181的方法，其中第二药物是阿替洛尔、布新洛尔、卡维地洛、可乐定、多沙唑嗪、喷哚拉明、拉贝洛尔、甲基多巴、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、酚苄明、酚妥拉明、 吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、特拉唑嗪、噻吗洛尔或妥拉唑啉。
184.权利要求180的方法，其中第二药物是他汀类。
185.权利要求184的方法，其中他汀是托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
186.治疗或预防受试者中神经变性疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112的任一项的化合物。
187.权利要求186的方法，其中所述神经变性疾病选自帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化(MQ、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。
188.权利要求187的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
189.权利要求187的方法，其中所述神经变性疾病是MS。
190.权利要求189的方法，其中MS是原发进展型、复发-缓和型、继发进展型或进展复发型。
191.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元脱髓鞘。
192.权利要求191的方法，其中治疗抑制炎症性脱髓鞘。
193.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元轴突横断。
194.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经突横断。
195.权利要求189的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元凋亡。
196.权利要求189的方法，其中治疗刺激受试者脑或脊髓中神经元轴突的髓鞘再生。
197.权利要求189的方法，其中治疗恢复MS发作后丧失的功能。
198.权利要求189的方法，其中治疗预防新的MS发作。
199.权利要求189的方法，其中治疗预防源于MS发作的残疾。
200.权利要求189的方法，其中受试者是灵长类动物。
201.权利要求200的方法，其中灵长类动物是人。
202.治疗或预防受试者中特征在于iNOS基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的根据权利要求1-112任一项的化合物。
203.抑制受试者细胞中IFN-γ-诱导的一氧化氮产生的方法，包括向所述受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
204.治疗或预防受试者中特征在于C0X-2基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
205.治疗受试者中肾/肾脏疾病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮功能障碍、脂肪肝疾病或心血管病(CVD)的方法，包括向所述受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
206.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD。
207.权利要求206的方法，其中RKD是糖尿病肾病(DN)。
208.权利要求206的方法，其中RKD源自毒性损伤。
209.权利要求208的方法，其中毒性损伤源自显像剂或药物。
210.权利要求209的方法，其中药物是化学治疗剂。
211.权利要求206的方法，其中RKD源自缺血/再灌注损伤。
212.权利要求206的方法，其中RKD源自糖尿病或高血压。
213.权利要求206的方法，其中RKD源自自身免疫病。
214.权利要求206的方法，其中RKD是慢性RKD。
215.权利要求206的方法，其中RKD是急性RKD。
216.权利要求205的方法，其中受试者已经经历或者正在经历透析。
217.权利要求205的方法，其中受试者已经经历肾移植或者是进行肾移植的候选人。
218.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和胰岛素抵抗。
219.权利要求218的方法，其中所述方法治疗RKD、胰岛素抵抗和内皮功能障碍。
220.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和糖尿病。
221.权利要求205的方法，其中所述方法治疗胰岛素抵抗。
222.权利要求205的方法，其中所述方法治疗糖尿病。
223.权利要求222的方法，其中所述方法还有效治疗一种或多种糖尿病相关并发症。
224.权利要求223的方法，其中并发症选自肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。
225.权利要求224的方法，其中并发症是代谢综合征(X综合征)。
226.权利要求222的方法，其中糖尿病源自胰岛素抵抗。
227.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和内皮功能障碍。
228.权利要求205的方法，其中所述方法治疗RKD和心血管病。
229.权利要求205的方法，其中所述方法治疗CVD。
230.权利要求229的方法，其中CVD源自内皮功能障碍。
231.权利要求205的方法，其中所述方法治疗内皮功能障碍。
232.权利要求231的方法，其中所述方法治疗内皮功能障碍和胰岛素抵抗。
233.权利要求205的方法，其中所述方法治疗脂肪肝疾病。
234.权利要求233的方法，其中脂肪肝疾病是非酒精性脂肪肝疾病。
235.权利要求233的方法，其中脂肪肝疾病是酒精性脂肪肝疾病。
236.权利要求233的方法，其中所述方法治疗脂肪肝疾病和一种或多种下列病症肾/ 肾脏疾病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮功能障碍和心血管病(CVD)。
237.根据权利要求205-236任一项的方法，还包含鉴定需要治疗所列的疾病、功能障碍、抵抗或病症中任一种的受试者。
238.根据权利要求205-236任一项的方法，其中受试者具有所列疾病、功能障碍、抵抗或病症任一种的家族史或病人历史。
239.根据权利要求205-236任一项的方法，其中受试者具有所列疾病、功能障碍、抵抗或病症任一的症状。
240.改善受试者中肾小球滤过率或肌酸酐清除率的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求1-112任一项的化合物。
241.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量是每日25mg至500mg剂量的化合物。
242.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量是每日剂量为每kg体重 0. I-IOOOmg的化合物。
243.权利要求M2的方法，其中每日剂量是0.15-20mg化合物每kg体重。
244.权利要求M3的方法，其中每日剂量是0.20-10mg化合物每kg体重。
245.权利要求M4的方法，其中每日剂量是0.40-3mg化合物每kg体重。
246.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量以单次剂量/天施用。
247.根据权利要求140-240任一项的方法，其中药物有效量以两次或两次以上剂量/ 天施用。
248.试剂盒，包含权利要求1-112任一项的化合物；和说明书，其包含选自下列的一种或一种以上形式的信息指示化合物所施用至的疾病状态、化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用化合物的说明。
249.根据权利要求M8的试剂盒，其中试剂盒包含多次剂量形式的化合物。
250.制品，包含权利要求1-112任一项的化合物；和包装材料。
251.根据权利要求250的制品，其中包装材料包含用于容纳化合物的容器。
252.根据权利要求251的制品，其中容器包含标签，所述标签指示选自下列的一种或多种信息化合物所施用至的疾病状态、化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用化合物的说明。
253.根据权利要求250的制品，其中制品包含多次剂量形式的化合物。
254.制造下式所定义靶化合物的方法
全文摘要
本发明提供，但不限于具有下式的新的齐墩果酸衍生物其中变量如文中所定义。还提供包含此类化合物的药物组合物、试剂盒和制品、用于制造所述化合物的方法和中间体、以及使用所述化合物和组合物的方法。
文档编号C07J63/00GK102164941SQ200980123309
公开日2011年8月24日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月18日
发明者刘晓峰, 埃里克·安德森, 江昕, 麦琳·维斯尼克 申请人:里亚塔医药公司