二氮杂二环中枢神经系统活性剂的制作方法

专利名称：：二氮杂二环中枢神经系统活性剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一系列的N-取代的二氮杂二环化合物、采用这些化合物选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，以及包含所述化合物的药用组合物。
背景技术：
：选择性控制化学突触传递的化合物能用于治疗与突触传递功能失常有关的疾病。这种应用缘于对突触前或突触后化学传递的控制。对突触化学传递的控制又为调节突触膜兴奋性的直接结果。膜兴奋性的突触前控制是活性化合物对神经末梢中存在的细胞器和酶直接作用的结果，所述细胞器和酶用于合成、储存和释放神经递质以及主动再摄取过程。膜兴奋性的突触后控制是活性化合物对神经递质作用敏感的胞质细胞器影响的结果。潜在应用。(化学突触传递的更全面说明参考Hoffman等，"神经传递自主及躯体运动神经系统",GoodmanandGilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第9版，J.G.Hardman，L.E.Limbird，P.B.Molinoff，R.W.Ruddon和A.GoodmanGilman，主编，PergamonPress,NewYock，(1996)，pp.105-139)。一般化学突触传递起始于使突触连接的跨膜电位去极化而超过阈值的刺激，所述阈值以上刺激能诱发神经轴突全或无动作电位。动作电位传导至神经末端，离子流激活带动转移过程，导致神经递质分泌而"传递"至突触后细胞。这些从中枢和外周神经系统中接受神经递质形式信息的细胞被称之为"可兴奋细胞，，。可兴奋细胞为例如神经细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和腺体。根据特定神经递质突触后电位的性质以及其它神经递质存在的程度，神经递质对可兴奋细胞的作用可引起兴奋性或抑制性突触后电位(分别为EPSP或IPSP)。特定的神经递质是产生兴奋作用还是抑制作用主要取决于突触后膜(即可兴奋细胞)打开的离子通道。EPSP—般由膜的局部去极化作用而产生，缘于对阳离子(特别是Na+和K+)通透性增加，而IPSP是由膜兴奋性稳定和超极化而引起，缘于对主要小离子(包括k+和cr)通透性增加。例如，神经递质乙酰胆碱通过打开对Na+和K+的通逸性通道而在骨骼肌汇合处兴奋。在其它突触中，如心脏细胞，乙酰胆碱可具有抑制作用，主要原因是K+传导性增加。本发明化合物的生物作用是对乙酰胆碱受体特定亚型的调节结果。因此，重要的是要弄清两种受体亚型之间的差别。这两种不同的乙酰胆碱受体亚家族被称为烟碱性乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体。(见前面引用的书GoodmanandGilman,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics).这些受体亚型的作用通过两种完全不同类别的第二信使系统介导。当烟碱性乙酰胆碱受体被激活时，其作用是特定细胞外离子(如Na+、1^和。3++)通过神经元膜的流量增加。相反，毒蕈碱性乙酰胆碱受体激活导致含有复合分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的细胞内系统变化。因此，烟碱性乙酰胆碱受体激活的生物作用不同于毒蕈碱性乙酰胆碱受体激活的生物作用。冲目似地，抑制烟碱性乙酰胆碱受体还产生其它生物作用，其也与毒蕈碱性乙酰胆碱受体抑制产生的生物作用不同。如上所述，影响化学突触传递的药物化合物涉及的两个主要位置是突触前膜和突触后膜。涉及突触前位置的药物作用可通过突触前受体介导，所述受体对相同分泌结构释放的神经递质起反应(即通过自身受体)；或者可通过对另一类神经递质起反应的突触前受体介导(即通过异位受体)。涉及突触后膜位置的药物作用模拟内源性神经递质作用，或抑制内源性神经递质与突触后受体的相互作用。调节突触后膜兴奋性的药物典型实例为神经肌肉阻断剂，其与骨骼肌上的烟碱性乙酰胆碱-门^空通道受体作用，例如，竟争(稳定)剂，如箭毒，或者去极化剂，如琥珀酰胆碱。在中枢神经系统(CNS)中，突触后细胞可具有作用于它的许多神经递质。这使得很难了解控制给定细胞所需的化学突触传递的准确净平衡。尽管如此，通过设计选择性仅影响一种突触前-受体或突触后-受体的化合物，可调节所有其它输入的净平衡。显然，对CNS紊乱中化学突触传递了解越多，越容易设计出治疗所述疾病的药物。了解特定神经递质在CNS中如何作用可帮助预测可用某些CNS活性药物治疗的疾病。例如，广泛认为多巴胺是人和动物中枢神经系统的重要神经递质。Roth和Elsworth在"BiochemicalPharmacologyofMidbrainDopamineNeurons",Psychopharmacology:TheFourthGenerationofProgress.F.E.BloomandD.J.Kupfer主编，RavenPress,NY,1995，pp22:243中综述了多巴胺多方面的药理作用。帕金森氏病患者主要丧失黑质紋状体途径含多巴胺的神经元，结果导致运动控制明显丧失。已发现用多巴胺模拟物替代多巴胺缺乏的治疗策略以及给予可调节多巴胺释放和其它神经递质的药物具有治疗效果(前面引用的书"ParkinsonDisease"，Psychopharmacology:TheFourthGenerationofProgress,pp1479-1484)。目前正在寻找新的选择性神经递质控制剂，希望找出一或多种能用于严重但尚未能有效控制的疾病状态或表现模型的化合物。例如，痴呆症，如见于阿耳茨海默氏病或帕金森氏病的痴呆，仍然基本上不能治愈。慢性酒精中毒和尼古丁戒断症状涉及中枢神经系统多个方面的问题，行为疾病注意力缺陷障碍(ADD)同样如此。治疗这些疾病及相关疾病的专一药剂目前很少或不存在。有关具有神经元烟碱受体选择性胆碱能配体作用的化合物作为CNS-活性剂的可能应用(即控制,匕学突触传递)的更全面的讨论，可见美国专利5,472,958，该专利公开内容结合到本发明中作为参考。现有的乙酰胆碱激动剂在治疗上述病症上是不理想的。例如，上述化合物药动学较差(如槟榔碱和烟碱)、效用差且缺乏选择性(如烟碱)、CNS渗透性差(如氨曱酰胆碱)或口服生物利用度低(如烟碱)。另外，其它药物具有许多不需要的中枢激动作用，包括低体温、运动降低(hypolocomotion)、震颤和外周副作用，包括瞳孔缩小、流泪、排便禾口心动过速(Benowitz等,NicotinePsychopharmacology,S.Wo皿acott,M.A.H.Russell,&I.P.Stolerman主编,OxfordUniversityPress,Oxford,1990,pp.112-157;和M.Davidson,等，CurrentResearchinAlzheimerTherapy,E.Giacobini和R.Becker,ed.;Taylor&Francis:NewYork,1988;pp333-336)。Williams等报道应用胆碱能通道调节剂治疗帕金森氏病和阿耳茨海默氏病(M.Williams等，"BeyondtheTobaccoDebate:DissectingOuttheTherapeuticPotentialofNicotine",Exp.Opin.Invest.Drugs5,pp.l035-1045(19%))。Salin-Pascual等报道用烟碱贴剂治疗对非吸烟抑郁症患者的短期改善。R丄Salin-Pascual等"AntidepressantfeffectofFransdermalNicotinePatchesinNon隱SmokingPatientswithMajorDepression"，J.Clin.Psychiatry,v.57pp.387-389(1996)。WO94/08922介绍了增强认知功能的吡啶醚化合物。美国专利申请08/474,537和08/485,537介绍某些取代吡咬醚化合物以及也作用于烟碱性乙酰胆碱受体以刺'激或抑制神经递质释力文的其他化合物。WO96/31475介绍某些3-取代吡啶衍生物，据称它们作为乙酰胆碱受体调节剂可用于各种疾病。尽管某些上述参考文献提及其中所述化合物或类似物对控制疼痛的潜在应用，但是本申请人发现，下面所示的式I化合物具有惊人的、意想不到的镇痛作用。此外，胆碱能通道调节剂可用于治疗疼痛。一直以来寻找更强、更有效的疼痛控制剂或镇痛剂是医学领域主要研究目的。众多医学疾病和病症产生疼痛，疼痛为疾病或病症的部分。緩解疼痛是緩解或治疗整个疾病或病症的主要方面。疼痛及其可能的緩解还与各个患者的精神状态和身体状况有关。一种疼痛緩解剂或者一类疼痛緩解剂可能对特定患者或者患者群无效，使得需要寻找为有效镇痛剂的其它化合物或药物。阿片类和非阿片类药物是两类主要的镇痛剂(Day,A.和Urban,L.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36:253-280,1996)。阿片类，例如吗啡，作用于大脑的阿片样物质受体,阻止大脑和脊髓疼痛信号传递(Cherney,N.I.，Drug，51:713-737，1996)。阿片类如吗啡存在滥用和成瘾倾向。非阿片类如非甾体抗炎药物(NSAID)通常但不是唯一地阻断产生前列腺素，以防止促进疼痛信号传递大脑的神经末梢敏化(Dray等，TrendsinPharmacol.Sci.，15:190-197，1994;Carty,T丄和Maifat，A.,"COX-2Inhibitors.PotentialforreducingNSAIDside-efectsintreatinginflammatorydiseases",EmergingDrugs:ProspectforImprovedMedicines.(W.C.Bowman,J.D.Fitzgerald禾口J.B.Taylor,主编)，AsheyPublicationsLtd.，London,Ciiap.19.,pp.391411)。大多数的常用非处方药物(OTC)NSAID也常常伴有至少一种副作用或其它副作用，例如胃溃疡或胃痛。例如，还知道NSAID如阿斯匹林引起胃和十二指肠刺激和溃疡。已经证实，主要治疗适应症非镇痛的某些化合物有效控制某些类型的疼痛。它们属于镇痛辅助剂，包括三环抗抑郁药物(TCA)和某些抗痉挛剂如加巴喷丁(Williams等，J.Med.Chem.(1999),42,1481-1500)。上述药物的确切机制不完全清楚，但是将其愈来愈多用于治疗疼痛，尤其是用于治疗创伤、辐射或疾病引起的神经损伤性疼痛。本发明化合物是新的，可用于治疗疼痛，也可用于治疗上述疾病和医学病症。本发明化合物也可用于与阿片类如吗啡、非甾体抗炎药物如阿斯匹林、三环抗抑郁药物或抗惊厥药如加巴喷丁或普加巴才合用药，用于治疗本文所迷疾病和医学病症。发明概述本发明公开N-取代的二氳杂二环化合物、使用这些化合物选择性控制哺乳动物中神经递质释放的方法、控制哺乳动物疼痛的方法以及含有这些化合物的药用组合物。更详细地讲，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐以及药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中A选自共价键、CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2;B选自CH2和CH2CH2，前提是当A为CH2CH2CH2时，则B为CH2;Y选自共价键、CH2和CH2CH2;Z选自共价键、CH2和CH2CH2，前提是当Y为012(^2时，则Z为共价键，再一前提是当Z为CH2CH2时，则Y为共丫介键;Rt选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>Rs选自氢、烷基和卣素；&选自氢、烷氧基、烷基、氨基、卣素和硝基;Rs选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、曱酰基烷基、闺代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR6S02R7、-C(NR6)NR7R8、-0120(]^)服7118、-C(NOR6)R7、-C(NCN)R6、-C(NNR6R7)R8、-S(0)2OR^。-S(0)2R6;R6、117和118独立选自氢和》克基；以及&选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟烷基和苯氧基羰基。发明详述在本发明的一个实施方案中，公开了式I化合物，其中A、B、Y、Z、R3、R4、R5和Rg同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式II化合物或其药学上可4妄受的盐和药物前体其中Y、Z、Ri和R9同式I定义。在另一个实施方案中，公开了式II化合物，其中Y为共价键;Z为CH2;Ri和R9同式I定义。在另一个实施方案中，公开了式II化合物，其中Y为共价键;z为civ，&为R3、R4、115和119同式1定义。在另一个实施方案中，公开了式II化合物，其中Y为CH2;Z为共1^介键；Ri和R9同式I定义。在另一个实施方案中，公开了式n化合物，其中Y为CH2;Z为共^介键；1^为R3、R4、&和119同式1定义。在另一个实施方案中，公开了式II化合物，其中￥为012012;Z为共价键；R,和Rp同式I定义。在另一个实施方案中，公开了式II化合物，其中Y为CH2;Z为CH2;Ri和Rg同式I定义。在另一个实施方案中，公开了式II化合物，其中Y为共价键；Z为CH2CH2;和Rp同式I定义。在另一个实施方案中，公开了式n化合物，其中Y为共价键；Z为CH2CH2;&为NR4,R3、R4、115和119同式1定义。在另一个实施方案中，公开了式II化合物，其中Y和Z同式I定义；R9选自氢和低级烷基，其中优选氢和曱基；&为&选自氢或卣素；&选自氢、由素和低级烷基；Rs选自氬、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。式II代表化合物包括但不限于(lR,5R)-6-(6-氯-3-吡咬基)-2,6-二氪杂二环[3.2.0]庚烷；(1R,5R)-6-(3-吡啶基)-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1R,5S)-6-(3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S,5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(lR,5S)-6-(6-氯-3-吡n定基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(lS,5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S,5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；5-[(lS，5R)]-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6-基]烟酰腈(nicotinonitrile);(1S,5R)-6-(5-溴-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S,5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡。定基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；2-溴-5-[(lR,5S)]-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6基]烟酰腈；(lR,5S)-6-(5-乙炔基-3-p比吱基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；5-[(lR,5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6-基]烟酰腈；(顺式)-8-(3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1S,6R)(顺式)-8-(6-氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(-)(顺式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；5-[(lR^6S)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-8-基]烟酰腈；(1S,6R)-5-[3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-8-基]烟酰腈；(1R,5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(lS，5R)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(5,6-二氯-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-8-(5-曱氧基-3-吡吱基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S,5R)-6-(5-曱氧基-3-吡"定基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(6-溴-5-曱氧基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1R,5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-曱基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S,6R)(顺式)-8-(5-曱氧基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷;(1R,6S)-8-(5-曱氧基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1S,6R)-8-(6-氯-5-曱基-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(lR,6S)-8-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1S,6R)-8-(3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(5,6-二氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1S,6R)-8-(5，6-二氯-3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环[4.2,0]辛烷；(lR,6S)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-6-(6-溴-5-曱氧基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1R,5S)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1S,5R)-6-(6-溴-5-曱氧基-3-吡^iO-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(5-叠氮基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1R,5S)-6-(5-叠氮基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-叠氮基-3-吡吱基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；本领域技术人员可以使用已知的合成化学方法或使用本文中的方案和实施例介绍的合成化学方法制备下列其它式II代表性化合物。(顺式)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(5-氟-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-8-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(5-氟-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(6-甲基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3,6-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(3-吡咬基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(6-氯-3-吡啶基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(5,6-二氯-3-吡咬基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(5-氟-3-吡啶基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(6-甲基-3-吡啶基)-3,7-二氨杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-7-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；在本发明的另一个实施方案中，公开了下式III化合物或其药学上可接受的盐和药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Y、Z、Ri和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式III化合物，其中Y为共价键；Z为共价键；Ri和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式m化合物，其中Y为共价键；Z为共价键；R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R3、R4、115和119同式1定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式ni化合物，其中Y为CH2;Z为共i"介键；Ri和Rg同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式III化合物，其中Y为共价键；Z为CH2;R1和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式III化合物，其中Y为共价键；Z为CH2;R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R3、R4、R5和R9同式1定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式III化合物，其中Y为CH2CH2;Z为共价键；R1和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式ni化合物，其中Y为CH2;Z为CH」R,和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式ni化合物，其中Y为共价键；Z为CH2CH2;和&同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式III化合物，其中Y和Z同式I定义；119选自氢和低级烷基，其中优选氢和甲基；R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R3选自氳或囟素；114选自氲、卣素和低级烷基；115选自氢、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。典型式III化合物包括但不限于(1R,5R)-2-(3-吡啶基)-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-l-(6-氯-3-吡咬基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(顺式)-l-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-b〗他咯；PaR^aR)-l-p-吡啶基)八氢吡咯并p，4-b]吡咯；(3aS,6aS)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS，6aS)-l-(3-吡咬基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；S-((3aR,6aR)-六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基)烟酰腈；(3aS,6aS)-l-(5-羟基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；S-((3aS,6aS)-六氢吡咯并[^-b]吡咯-l(2H)-基)烟酰腈；本领域技术人员可以使用已知的合成化学方法或使用本文中的方案和实施例介绍的合成化学方法制备下列其它式III代表性化合(顺式)-l-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(顺式)-1-(6-氯-5-曱基-3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-1)]吡咯；(顺式)-1-(6-氯_5-氟-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-1)]吡咯；(顺式)-l-(5-氟-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(顺式)小(6-甲基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(顺式)-l-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；在本发明的另一个实施方案中，公开了下式IV化合物或其药学上可接受的盐和药物前体其中Y、Z、R,和Rs同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为共价键；Z为共价键；R,和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为共价键；Z为共价键；&为Rf、N,、IVR3、R4、R5和Rp同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为CH2;Z为共《介键；R^和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为CH2;Z为共^介键；为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为共价键；Z为CH」Ri和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为共价键；Z为CH2;!^选自R3、R4、115和119同式1定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为CH2CH2;Z为共1^介键；&和119同式1定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为CH2CH2;Z为共价键；R,为R3、R4、115和119同式1定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y为CH2;Z为CH2;1^和119同式1定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IV化合物，其中Y和Z同式I定义；R9选自氢和低级烷基，其中优选氬和曱基；1^为和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>R3选自氢或卤素；114选自氢、卣素和低级烷'基；115选自氲、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、囟代烷基、卣素、羟基、羟烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。典型式IV化合物包括但不限于<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>5-[(lR，5R)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]烟酰腈；(1R,5R)-3-(6-氯-3-吡咬基)-3，6-二氳杂二环[3.2.0]庚烷；(3aR,6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(5-溴-3-p比啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；S-((3aR,6aR)-六氬吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-基)烟酰腈；(3311,6311)-5-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；S-((3aR力aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)-2-溴烟酰腈；(3aR,6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(5-曱基-3-吡咬基)八氲吡咯并[3，4-b]吡咯；C3aR,6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-曱基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；吡咯-5(lH)-基)-2-溴-3-吡啶基]曱醇；(3aR,6aR)-5-(6-溴-S-乙烯基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；卩-(0aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯刁(lH)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈；(3aR,6aR)-5-[6-溴-5-(曱氧基曱基)-3-吡"定基]八氬吡咯并[3,4-b]吡咯。下列另外的式IV代表性化合物可由本领域熟练技术人员采用已知的化学合成方法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备(顺式)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-3-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-3-(6-氯-5-氟-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-3-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-3-(6-曱基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-3-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0〗庚烷；(顺式)-2-(5,6-二氯-3-吡咬基)八氬吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-二氯-5-氟-3-吡咬基)八氬吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-氟-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-曱基-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2_(氟[3,2-1)]吡啶-6-基)八氬吡咯并[3,4《]吡咯；(顺式)-5-(6-氯-5_氟-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-1)]吡咯；(顺式)-5-(5-氟-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(顺式)-5-(6-曱基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(顺式)-5-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氬吡咯并[3，4-b]吡咯。在本发明另一实施方案中，7>开了式V化合物或其药学上可接受的盐和药物前体V，其中Y、Z、R^和R9同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式V化合物，其中Y为共价键；Z为共^介键；Ri和R^同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式V化合物，其中Y为CH2;Z为共价键；&和119同式1定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式V化合物，其中Y为共价键；Z为CH^Ri和R9同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式V化合物，其中Y为CH2CH2;Z为共^介键；R^和R9同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式V化合物，其中Y为CH2;Z为CH2;Ri和R9同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式V化合物，其中Y为共价键；Z为CH2CH2;Ri和I^同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式V化合物，其中Y和Z同式I定义；R9选自氬和低级烷基，其中优选氬和甲基；&为113选自氢或卤素；114选自氢、囟素和低级烷基；115选自氢、氰基、氰基烷基、囟代烷氧基、面代烷基、卣素、羟基、羟烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。下列式V代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备(顺式)-l-(3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶；(顺式)-l-(6-氯-3-p比啶基)八氢-lH-吡咯并[3，4-b]吡啶；(顺式)-l-(5,6-二氯-3-吡咬基)八氢-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶；(顺式)-l-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并p,4-b]吡啶；(顺式)-l-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶；(顺式)-l-(5-氟-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶；(顺式)-l-(6-甲基-3-吡"定基)八氢-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶；(顺式)-l-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氢-lH-吡咯并[3，4-b]吡啶；(顺式)-4-(3-吡啶基)八氲-lH-吡咯并[3,2-b]吡咬；(顺式)-4-(6-氯-3-p比啶基)八氢-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶；(顺式)-4-(5,6-二氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3，2-b]吡咬；(顺式)-4-(6-氯-S-曱基-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶；(顺式)-4-(6-氯-;5-氟-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶；(顺式)-4-(5-氟-3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶；(顺式)-4-(6-曱基-3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3，2-b]吡啶；(顺式)-4-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氢-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶。在本发明的另一实施方案中，公开了式VI化合物或其药学上可接受的盐和药物前体其中变Y、Z、R!和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VI化合物，其中Y为共价键；Z为共价键；Ri和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VI化合物，其中Y为CH2;Z为共f介键；Ri和Rp同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VI化合物，其中Y为共价键；Z为CI^;Ri和Rg同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VI化合物，其中Y为CH2CH2;Z为共《介键；Ri和R^同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VI化合物，其中Y为CH2;Z为CH2;R!和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VI化合物，其中Y为共价键；Z为CH2CH2;和Rj同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式VI化合物，其中Y和Z同式I定义；R9选自氬和低^i克基，其中优选氲和甲基；&为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>Rs选自氢或卤素；&选自氢、囟素和低级烷基；R;选自氬、氰基、氰基烷基、面代烷氧基、卣代烷基、卣素、雍基、羟烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。下列式VI代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备(顺式)-5-(3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶；(顺式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶；(顺式)-5-(5,6-二氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶；(顺式)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶；(顺式)-5-(6-氯-5-氟-3-吡咬基)八氢-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶；(顺式)-5-(5-氟-3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶；(顺式)-5-(6-甲基-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶；(顺式)-5-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氢-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶；(顺式)-5-(3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3,4-c)吡啶；(顺式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶；(顺式)-5-(5,6-二氯-3-吡咬基)八氢-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶；(顺式)-5-(6-氯-5-曱基-3-吡咬基)八氢-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶；(顺式)-5-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3，4-c]吡啶；(顺式)-H5-氟-3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶；(顺式)-5-(6-甲基-3-吡咬基)八氬-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶；(顺式)-5-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)八氢-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶；(顺式)-2-(3-吡"^J0十氢[2,6]萘啶；(顺式)-2-(6-氯-3-他啶基)十氢[2,6]萘啶；(顺式)-2-(5,6-二氯-3-吡咬基)十氢[2,6]萘啶；(顺式)-2-(6-氯_5-曱基-3-吡啶基)十氢[2，6]萘啶；(顺式)-2-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)十氢[2,6]萘啶；(顺式)-2-(5-氟-3-吡啶基)十氬[2,6]萘啶；(顺式)-2-(6-曱基-3-吡咬基)十氢[2,6]萘啶；(顺式)-2-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)十氬[2，6]萘啶。在本发明的另一实施方案中，公开了式VII化合物或其药学上可接受的盐和药物前体其中Y、Z、R,和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VII化合物，其中Y为共价键；Z为共^介键；！^和Rg同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VII化合物，其中Y为共1^介键；Z为共价键；！^为R3、R4、R5和Rg同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VII化合物，其中Y为CH」Z为共价键；K^和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VII化合物，其中Y为共〗介键；Z为共^介键；E^为R3、R4、Rs和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VII化合物，其中Y为CH2CH2;Z为共价键；和R9同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式VII化合物，其中Y和Z同式I定义；R9选自氢和低级;^基，其中优选氬和曱基；R,为&选自氢或卤素；R4选自氢、卤素和低级烷基；Rs选自氢、氰基、氰基烷基、卣代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。式vn代表性化合物包括但不限于(顺式)-3-(3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1R,6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-5-[3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基]烟酰腈；(顺式)-6-(3-吡咬基)八氢-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶。下列另外的式VII代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备(顺式)-3-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-3-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3>二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-3-(6-氯-5-氟-3-吡咬基)-3,S-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-3-(5-曱基-3-吡啶基)-3,8-二氣杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-3-(6-曱基-3-吡"定基)-3,8-二氨杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-3-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-6-(6-氯-3-吡啶基)八氬-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶；(顺式)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶；(顺式)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡咬基)八氢-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶；(顺式)-6-(6-氯-5-象-3-吡咬基)八氢-111-吡咯并[2,3《]吡啶；(顺式)-6-(5-氟-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶；(顺式)-6-(6-曱基-3-吡咬基)八氲-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶；(顺式)-6-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)八氢-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶。在本发明的另一实施方案中，公开了式vm化合物或其药学上可接受的盐和药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中Y、Z、R,和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VIII化合物，其中Y为共价键；Z为共价键；R,和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VIII化合物，其中Y为012;Z为共^介键；R,和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式VIII化合物，其中Y为共价键；Z为CH」R^和R9同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式vin化合物，其中Y和Z同式I定义；R9选自氢和低l^克基，其中优选氢和曱基；&为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>R3选自氬或囟素；R4选自氬、卣素和低级烷基；Rs选自氢、氰基、氰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、低级链烯基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。下列式VIII代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学方法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学方法制备(顺式)-3-(3-吡啶基)-3,9-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-3-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,9-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3,9-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-3-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3,9-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-3-(5-氟-3-吡啶基)-3,9-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-3-(6-曱基-3-吡啶基)-3,9-二氪杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-3-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)-3，9-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式H-(3-吡咬基)十氢吡咯并[2,3-c]氮杂蕈；(顺式)-7-(6-氯-3-吡啶基)十氬吡咯并[2，3-c]氮杂蕈；(顺式H-0二氯-3-吡咬基)十氢吡咯并[2，3-c]氮杂草；(顺式)-7-(6-氯-5-曱基-3-吡咬基)十氢吡咯并[2,3《]氮杂蕈；(顺式)-7-(6-氯-5-氟-3-吡吱基)十氢吡咯并[2,3《]氮杂草；(顺式)-7-(5-氟-3-吡啶基)十氢吡咯并[2，3《]氮杂蕈；(顺式H-(6-曱基-3-吡啶基)十氢吡咯并[2,3-c]氮杂萆；(顺式)-7-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)十氬吡咯并[2,3-c]氮杂萆。在本发明的另一实施方案中，公开了式IX化合物或其药学上可接受的盐和药物前体其中Y、Z、Ri和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IX化合物，其中Y为共价键；Z为共价键；Ri和R9同式I定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IX化合物，其中Y为CH2;Z为共^介键；1^和119同式1定义。在本发明的另一个实施方案中，公开了式IX化合物，其中Y为共价键；Z为CH^R,和R9同式I定义。在本发明另一个实施方案中，公开了式IX化合物，其中Y和Z同式I定义；&选自氢和低级烷基，其中优选氢和曱基；Ri为R3选自氢或面素；&选自氬、卣素和低级烷基；115选自氢、氰基、卤代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级链炔基和硝基。下列式IX代表性化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学方法或者采用本发明的方案和实施例中说明的化学方法制备(顺式)-4-(3-吡啶基)-4，8-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-4-(6-氯-3-吡啶基)-4,8-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-4-(5,6-二氯-3-吡啶基)-4,8-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-4-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-4,8-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-4-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-4,8-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-4-(5-氟-3-吡啶基)-4,8-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-4-(6-甲基-3-吡吱基)-4,8-二氳杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-4-(氟[3,2-b]吡啶-6-基)-4,8-二氮杂二环[5.2.0]壬烷；(顺式)-6-(3-吡啶基)十氢吡咯并[2,3-d]氮杂蕈；(顺式)-6-(6-氯-3-吡啶基)十氢吡咯并[2,3-d]氮杂蕈；(顺式)-6-(5,6-二氯-3-吡咬基)十氢吡咯并[2,3-d]氮杂蕈；NR4.(顺式)-6-(6-氯-5-曱基-3-吡咬基)十氬吡咯并[2,3-d]氮杂萆；(顺式)-6-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)十氢吡咯并[2,3-d]氮杂蕈；(顺式)-6-(5-氟-3-吡啶基)十氢吡咯并[2,3-(1]氮杂蕈；(顺式)-6-(6-曱基_3-吡啶基)十氬吡咯并[2,3-(1]氮杂蕈；(顺式)-6_(氟[3，2-1)]吡啶-6-基)十氢吡咯并[2,3-(1]氮杂萆。式I-IX化合物可以为顺式或反式构型。本发明另一个实施方案涉及包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明再一实施方案涉及选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。本发明再一实施方案涉及治疗需要这种治疗的宿主哺乳动物以下疾病的方法，所述疾病例如为阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、记忆功能障碍、Tourette氏综合征、睡眠紊乱、注意力不集中性多动症、神经变性、炎症、神经保护、肌萎缩性侧索硬化、焦虑症、抑郁症、躁狂症、精神分裂症、厌食和其它饮食紊乱、AIDS性痴呆、癫痫、尿失禁、Crohn氏病、偏头痛、经前综合征、勃起功能异常、物质滥用、戒烟以及肠炎综合征，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物。本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体。本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物和阿片样物质及药学上可接受的载体。本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物和非甾体消炎药及药学上可接受的载体。本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物和三环抗抑郁药及药学上可接受的载体。本发明再一实施方案涉及控制需要这种治疗的哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物和抗惊厥药例如加巴喷丁或普加巴林及药学上可接受的载体。术语定义整个说明书及所附权利要求书中使用的下列术语具有以下含义。本发明所用术语"链烯基"是指含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子并含有至少1个除去两个氢原子形成的碳-碳双键的直或支链烃，优选直链烃。链烯基的代表实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2_曱基-2_丙烯基、3-丁烯基、4_戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。本发明所用术语"烷氧基"是指通过氧基部分(如本发明定义)连接于母体分子部分的烷基(如本发明定义)。烷氧基的代表实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。本发明所用术语"烷氧基烷氧基"是指通过另一烷氧基(如本发明定义)连接于母体分子部分的烷氧基(如本发明定义)。烷氧基烷氧基的代表实例包括但不限于叔丁氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、2-曱氧基乙氧基和曱氧基甲氧基。本发明所用术语"烷氧基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子上的烷氧基(如本发明定义)。烷氧基烷基的代表实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和曱氧基曱基。本发明所用术语"烷氧基羰基"是指通过羰基(如本发明定义)连接于母体分子部分的烷氧基(如本发明定义)。烷氧基羰基的代表实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。本发明所用术语"烷氧基羰基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子上的烷氧基羰基(如本发明定义)。烷氧基羰基烷基的代表实例包括但不限于3-曱氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。本发明所用术语"烷基"是指含有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烃，优选直链烃。烷基的代表实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二曱基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本发明所用术语"烷基羰基"是指通过(如本发明定义)连接母体分子部分的烷基(如本发明定义)。烷基羰基的代表实例包括但不限于乙酰基、l-氧代丙基、2,2-二曱基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。本发明所用术语"烷基羰基氧基"是指通过氧基部分(如本发明定义)连接于母体分子上的烷基羰基(如本发明定义)。烷基羰基氧基的代表实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。本发明所用术语"烷硫基"是指通过硫基部分(如本发明定义)连接于母体分子部分的烷基(如本发明定义)。烷硫基的代表实例包括但不限于曱石克基(methylsulfanyl)、乙辟l基、^又丁碌u基和己石克基。本发明所用术语"链炔基"是指含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子并含有至少1个碳-碳三键的直链或支链烃，优选直链烃。链炔基的代表实例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本发明所用术语"氨基"是指-NR2。R^，其中112。和1121独立选自氬、烷基、烷基羰基(如本发明定义)。氨基的代表实例包括但不限于乙酰氨基、氨基、曱氨基、二甲基氨基、乙基氨基和曱基羰基氨基。本发明所用术语"氨基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基(如本发明定义)。氨基烷基的代表实例包括但不限于氨基甲基、(曱基氨基)曱基、2-氨基乙基和(二曱基氨基)曱基。本发明所用术语"氨基羰基"是指通过羰基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基(如本发明定义)。氨基羰基的代表实例包括但不限于氨基羰基、二曱氨基羰基、曱基氨基羰基和乙基氨基羰基。本发明所用术语"氨基羰基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基羰基(如本发明定义)。氨基羰基烷基的代表实例包括但不限于2-氨基-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、4-氨基-4-氧代丁基和4-(二曱基氨基)-4-氧代丁基。本发明所用术语"氨基磺酰基"是指通过磺酰基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基(如本发明定义)。氨基磺酰基的代表实例包括但不限于氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、曱基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基。本发明所用术语"芳基"是指单环环系或其中一个或多个稠合环为芳族环的稠合双环环系。芳基的代表实例包括但不限于奧基、2,3-二氬化茚基、茚基、萘基、苯基和四氬萘基。本发明芳基可被l、2或3个独立选自以下的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、曱酰基、曱酰基烷基、卤素、卣代烷基、羟基、羟烷基、疏基和硝基。本发明所用术语"羰基"是指-C(O)-基团。本发明所用术语"羧基"是指-C02H基团。本发明所用术语"羧基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的羧基(如本发明定义)。羧基烷基的代表实例包括但不限于羧基曱基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。本发明所用术语"氰基"是指-CN基团。本发明所用术语"氰基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氰基(如本发明定义)。氰基烷基的代表实例包括但不限于氰基曱基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。本发明所用术语"甲酰基"是指-C(O)H基团。本发明所用术语"甲酰基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的曱酰基(如本发明定义)。甲酰基烷基的代表实例包括但不限于曱酰基甲基和2-曱酰基乙基。本发明所用术语"卤代"或"卤素"是指-Cl、-Br、-I或-F。本发明所用术语"卤代烷氧基"是指通过烷氧基(如本发明定义)连接于母体分子部分的至少一个卣素(如本发明定义)。囟代烷氧基的代表实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。本发明所用术语"卣代烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的至少一个卣素(如本发明定义)。卣代烷基的代表实例包括但不限于氯曱基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本发明所用术语"杂环"或"杂环(的)"是指单环、双环或三环环系。单环系的实例为含有一个独立选自氧、氮和硫的杂原子的任何3-或4-元环；或者为含有1、2或3个杂原子的5-、6-或7-元环，其中所述杂原子独立选自氮、氧和硫。所述5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键。单环环系的代表实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂萆基、环乙亚胺基、二氮杂蕈基、1,3-二氧戊环基、二氧六环基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异嗨唑基、异嗨唑啉基、异嗨唑烷基、吗啉基、嗯二唑基、瞎二唑啉基、瞎二唑烷基、嚼唑基、嗨唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡。秦基、吡唑基、吡唑淋基、吡哇烷基、吡咬基、。凌咬基、峻。秦基、p比咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氩噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、l，卜二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、三溱基、三唑基和三噻烷基。二环环系的代表实例为与本文定义的芳基、本文定义的环烷基、或另一个单环环系稠合的任何上述单环环系。双环环系的代表实例包括但不限于例如苯并咪唑基、苯并P塞唑基、苯并P塞吩基、苯并嚼唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二氧杂环己烯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、萘啶基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异二氢吲咮基、异喹啉基、2,3-二氳杂萘基、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、会喔啉基、喹唑啉基、四氬异喹啉基、四氢喹啉基和硫代吡喃并吡啶基。三环环系的代表实例为与本文定义的芳基、本文定义的环烷基或单环环系稠合的任何上述双环环系。三环环系的代表实例包括但不限于吖啶基、咕唑基、呼啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、萘并呋喃基、萘并硫代苯基、蒽酚基(oxanthrenyl)、吩嗪基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并瞎唤基、苯并噻嗪基、噻蒽基、噻吨基和咕吨基。本发明的杂环可以被1、2或3个独立选自以下的取代基取代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、曱酰基、曱酰基烷基、卣素、卣代烷基、羟基、羟烷基、疏基和硝基。本发明所用术语"羟基"是指-OH基团。本发明所用术语"羟烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的羟基(如本发明定义)。羟烷基的代表实例包括但不限于羟基曱基、2-羟基乙基、3-羟基丙基和2-乙基-4-羟基庚基。本发明所用术语"低级链烯基"为本文定义的链烯基中的一部分，是指含有2-4个碳原子和含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。低级链烯基的代表实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和3-丁烯基。本发明所用术语"低级烷氣基"为本文定义的烷氧基中的一部分，是指通过氧基(如本发明定义)连接于母体分子部分的低级烷基(如本发明定义)。低级烷氧基的代表实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。本发明所用术语"低级烷氡基烷基"为本文定义的烷氧基烷基中的一部分，是指通过低级烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的低级烷氧基(如本发明定义)。低级烷氧基烷基的代表实例包括但不限于甲氧基曱基、乙氧基曱基、丙氧基曱基、2-丙氧基乙基、丁氧基甲基和叔丁氧基曱基。本发明所用术语"低级烷基"为本文定义的烷基中的一部分，是指含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的代表实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本发明所用术语"低级链炔基"为本文定义的链炔基中的一部分，是指含有2-4个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。低级链炔基的代表实例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基。本发明所用术语"巯基"是指-SH基团。本发明所用术语"巯基烷基"是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的巯基(如本发明定义)。巯基烷基的代表实例包括但不限于疏基甲基、2-巯基乙基和3-巯基丙基。本发明所用术语"氮保护基"或"N-保护基"是指在合成过程中保护氨基以免发生不需要的反应的基团。N-保护基包括氨基曱酸酯、酰胺、N-千基衍生物和亚胺纟汙生物。优选的N-保护基为乙酰基、苯甲酰基、卡基、千氧基羰基(Cbz)、曱酰基、苯磺酰基、新戊酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙酰基和三苯基曱基(三千基)。常用的N-<呆护基7>开于T.H.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGioupsinOrganicSynthesis,笫3版，JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中。本发明所用术语"硝基"是指-NC^基团。本发明所用术语"氧代"是指-o部分。本发明所用术语"氧基"是指-O-部分。本发明所用术语"磺酰基"是指-scv基团。本发明所用术语"硫代(硫基)"是指-s-部分。本发明化合物可以立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围取代基的构型不同，用"R"或"S"表示立体异构体。本发明所用术语"R"和"S"为TTJPAC1974RecommendationsforSectionE.FundamentalStereochemistry,PureAppl.Ch柳,，(l"6),45:13-30中定义的构型。更详细地讲，除另有特别说明外，式(I)中所示的两个桥头碳原子的立体化学可独立是(R)或(S),获得顺式或反式构型。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，其都包括在本发明的范围之内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体混合物。本发明化合物的单一立体异构体可用市售含有不对称或手性中心的原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域技术人员熟知方法拆分制备。拆分方法的代表实例有(1)将对映体混合物连接在手性辅助剂上，通过重结晶或层析分离得到的非对映体混合物，再从辅助剂上释放出旋光纯产物，或者(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合物。可采用本发明化合物的药学上可接受的无机或有机酸盐的形式。术语"药学上可接受的盐"指那些在合理的医学判断范围内，适用于与人体和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性和过敏性反应等并具有相应合理益处/风险比的盐类。药学上可接受的盐是本领i或熟知的。例如，S.M.Berge等在.T.Phar丽euticalSciences,1977,66:1等中详细说明了药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中直接制备，或者通过使游离碱官能团与适当的有机酸反应分离。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氬碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、椋榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，可将含碱性氮的基团用试剂季铵化，所迷试剂有例如低级烷基卣，如曱基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链囟化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳基烷基卣，如节基和苯乙基溴等。因此可得到水或油溶性或可分散产物。用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸实例包括例如无机酸，如盐酸、氬溴酸、硫酸和磷酸，以及例如有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-曱苯磺酸、琥珀酸和种檬酸。碱加成盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与适当的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、4美和铝盐等，以及非毒性季氨和胺阳离子，包括铵、四曱基铵、四乙基按、甲胺、二曱胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌咬、艰溱等。体外数据烟碱性乙酖胆减受体结合能力的测定验，发现为该受体的有效结合剂。如下确定进4亍烟碱性乙酰胆碱通道受体结合配体能力的体外测定方案。用大鼠全脑的粗突触膜制备物完成pH]-金雀花碱(pH]-CYT)与神经元烟碱性乙酰胆碱受体的结合(Pabreza等，MolecularPharmacol.,1990，M:9)。将洗涤后的膜在-80'C储存备用。将水冻的等份样品緩慢融化，在20体积的緩冲液(含有120mMNaCl、5mMKCl、2mMMgCl2、2mMCaCl2和50mMTris-Cl，pH7.4，4。C)中再混悬。在20，000xg下离心15分钟后，再将沉淀混悬于30体积的緩冲液中。将试验化合物溶于水中，使成10mM储备液。然后将每份溶液用緩冲液(同上)稀释(1:100),再进行7个系列的对数稀释，制成10-5至10'UM的试验溶液。向含有终体积为500nL的上述浓度范围的试验化合物和[3司-CYT(1.2SnM)的一式三份试管中，加入匀浆(含125-150昭蛋白质)。在4'C下，将样本孵育60分钟，然后通过用0.5%聚乙烯亚胺预浸泡的WhatmanGF/B滤纸快速过滤，用3x4mL水冷却的緩冲液洗涤。将滤膜在4mLEcolume②(ICN)中计数。测定10pM(-)-烟碱存在下的非特异性结合，其值用总结合的百分数表示。用RS-1(BBN)非线性最小二乘方曲线拟合程序确定ICs。值，用Cheng和Prusoff校正(IQ=IC50/(l+[配体]/配体Kd)将IC5。值寿争化为IQ值。表l中给出详细结果。表l结合数据<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>体内数据测定在小鼠热板实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体的作用利用体内试验方法测定小鼠热板实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体的有效性。各剂量组采用不同组别的小鼠(11=8/组)。所有药物均通过腹腔内途径给药。将试验药物溶于水中使成6.2mM储备液。以62jomol/kg剂量，给予小鼠该溶液(10mL/kg体重)。类似地给予较低剂量，接着以半对数递增量给予所述储备液的系列稀释液。给药后30分钟，进行热板实验。所用的热板为自动镇痛监测器(型号弁AHP16AN，OmnitechElectronics，Inc.OfColumbus,Ohio)。热板的温度〈呆持在55°C，采用180秒的截止时间。记录直到第十次跳动的潜伏期作为依赖性测定。相对于对照组，第十次跳动潜伏期增加即认为有效。表2显示试验剂量中的最小有效剂量(MED),在该剂量时，发现本发明化合物明显有效(如上定义)。数据表明本发明选定化合物在0.62-62pmol/kg剂量范围内，显示明显的抗疼痛作用。表2小鼠热板数据<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>测定在曱醛实验中作为镇痛剤的烟碱性乙酰M受体配体的作用利用另一个体内试验方法测定曱醛实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体的有效性。所有实验使用200-400g重的Sprague-Dawley雄性大鼠(CharlesRiver,Portage,MI)。在各个笼适应20分钟后，在1个后爪背面皮下注射505%甲醒溶液，然后将大鼠返回悬在镜上的透明观测笼中。连续观测大鼠60分钟，或者观测相当于1期或2期曱醛实验的时间长度。1期曱醛实验定义为注射曱醛后直到注射甲趁后10分钟的时间(即注射曱醛后0-10分钟)。2期曱醛实验定义为注射甲醛后30-50分钟的20分钟时间。研究者间隔1分钟观测每只大鼠15秒，在4只大鼠的注射爪记录到伤害表现。记录到的伤害表现包括缩、舔或咬注射爪。在剂量反应研究中，腹膜内给予受试化合物(或盐水)5分钟后注射曱醛。表3显示最小有效剂量(MED),观测到本发明化合物在最小有效剂量时在统计学上明显有效。婆丈据表明本发明选定化合物从0.19到〉19pmol/kg剂量范围内，显示明显的抗疼痛作用。表3曱醛实验数据<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表l、2和3数据证实，本发明化合物结合烟碱性乙酰胆碱受体，它们可用于治疗疼痛。本发明化合物也可以用于緩解或预防其它烟碱性乙酰胆碱受体引起的疾病，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、记忆功能障碍、Tourette氏综合征、睡眠紊乱、注意力不集中性多动症、神经变性、炎症、神经保护、肌萎缩性侧索硬化、焦虑症、抑郁症、躁狂症、精神分裂症、厌食和其它饮食紊乱、AIDS性痴呆、癫痫、尿失禁、Crohn氏病、偏头痛、PMS、勃起功能异常、物质滥用、戒烟以及炎症性肠综合症。本发明化合物局部给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、緩冲剂或要求的抛射剂混合。眼部制剂、眼用软膏剂、粉末剂及溶液剂也包括在本发明范围之内。可改变本发明药用组合物中活性组分的实际剂量水平，以达到对于特定患者、组合物及给药方式的所需治疗反应有效的活性化合物剂量。所选择的剂量水平依椐特定化合物的活性、给药途径、所治疗症状的严重程度以及所治疗患者的疾病和既往史而定。但是，一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药，然后逐渐增加剂量直至达到所要求的效果，这属于本领域常规技术。当在以上或其它治疗中使用本发明化合物时，可使用治疗有效量的纯品形式或存在的药学上可接受的盐、酯或前药形式的一种本发明化合物。另外，本发明化合物可以以药用组合物形式给药，该药用组合物含有目的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语本发明化合物的"治疗有效量"是指对任何疗法能提供合理益处/风险比的足以治疗疾病的化合物的剂量。但是，应该知道，本发明化合物及组合物的总日剂量将由主治医生根据合理的医疗判断范围决定。对于任何具体患者的具体治疗有效量将根据多种因素变化，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；给药时间、给药途径以及所用具体化合物的排泄率；疗程；与所用具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的其它因素。例如，一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药，然后逐渐增加剂量直至达到所要求的效果，这属于本领域常规技术。给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量可在约0.001-1000mg/kg/日的范围。口服给药，更优选的剂量在约0.001-5mg/kg/曰的范围。如果需要，可将有效的日剂量分为多次给药的多剂量；因此，单一剂量组合物可含有所述剂量或达到所述日剂量的多个分剂量。本发明化合物还提供药用组合物，其包含与一或多种无毒性药学上可接受的载体配制在一起的本发明化合物。可将药用组合物制成专供口服给药的固体或液体形式、供非肠道注射或供直肠给药形式。可将本发明药用组合物通过口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(粉末剂、软骨剂或滴剂形式)、颊内给药形式或以口腔或鼻腔喷雾剂形式给予人或其它哺乳动物。本文所用术语"非肠道"是指包括静脉内、肌内、腹腔内、胸骨内、皮下及关节内注射或输注在内的给药方式。供非肠道注射的本发明药用组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、混悬液或乳液及供给药前即刻制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末剂。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)及其适当的混合物。可例如通过使用包衣材料如卵磷酯、通过保持分散液所要求的粒子大小以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。这些组合物还可含有各种辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂，如对羟基苯曱酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物的作用。还可能需要包括等渗剂，如糖、氯化钠等。通过加入延长吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)，可制得延长吸收的注射用药物形式。在某些情况下，为延长药物的作用，需要减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过采用水溶性较差的晶体或无定型物的液体混悬液实现。药物的吸收速率取决于溶解的速率，而溶解速率取决于晶体的体积和晶型。另外，非肠道给药药物形式的延迟吸收可通过将药物溶于或混悬于油性介质中实现。储存型注射剂可通过药物在生物可降解性聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成微嚢基质制备。根据药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它生物可降解性聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存型注射剂还可通过将药物包埋于与肌体组织相容的脂质体或微乳液中制备。可将注射剂灭菌，例如通过经阻滞细菌的滤器过滤或者采用在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，该固体组合物可在临用前将其溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中。口服给药的固体剂型包括月交嚢剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这样的固体剂型时，可一夸活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠4象酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土及皂土粘土；i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。对于胶嚢剂、片剂和丸剂，剂型中还可包含緩沖剂。类似类型的固体组合物还可用作软和硬明胶胶囊中填充剂，采用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。可用包衣和包壳(如肠溶衣)以及药物制剂领域熟知的其它包衣制备固体剂型的片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂。这些固体剂型任选含有遮光剂，并且可以是一种任选以延迟方式只在或优先在胃肠道的某一部分释放活性组分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡类。所述活性化合物也可以是孩么嚢形式，如果适当，可包含一或多种以上提到的赋形剂。口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物外，这些液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸千基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油类(尤其是棉子油、花生油、玉未油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氬4泉醇，聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。除所述活性化合物外，混悬液还可包括悬浮剂，如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、樣i:晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过将本发明化合物与适当非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合制备，这些赋形剂或载体室温下为固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道内融化而释放出活性化合物。还可以以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域所知，脂质体一般源于磷脂或其它脂质物质。脂质体可通过分散于水溶性介质中的一或多层水合液体晶体形成。可使用任何无毒的、生理上可接受的并且能形成脂质体的可代谢脂质。除本发明化合物外，本发明脂质体形式组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为可单独或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域是已知的。见，例如，Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976)，p.33以及下列等等。给予哺乳动物的不同化合物在体内转化而形成的本发明化合物也包括在本发明的范围之内。本发明化合物可以以非溶剂化物及溶剂化物形式存在，包括水合物形式，如半-水合物。一般对本发明来讲，带有药学上可接受的溶剂(如其中的水和乙醇)的溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式。本文使用的术语"药学上可接受的药物前体"或"药物前体"是指本发明化合物的药物前体，在合理医学判断范围内，所述药物前体适合使用接触人体或低等动物组织而没有过度毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的利益/风险比，而且对其预定应用是有效的。本发明的药物前体例如通过在血液中水解iJkii在体内转化为式I化合物。在以下文献中有充分的论迷T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,以及EdwardB.Roche主编，BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)。本文使用的术语"药学上可接受的酯"或"酯"是指可体内水解的本发明化合物的酯，包括在人体内迅速分解留下母体化合物或其盐的本发明化合物酯。本发明药学上可接受的非毒性酯的实例包括Cw烷基酯和(35.7环烷基酯，但是优选CM烷基酯。式I化合物酯可以按照常规方法制得。本发明化合物可具有抗通过中枢神经系统介导的疾病的活性。以下参考文献说明可由烟碱性乙酰胆碱受体引起的各种疾病1)Williams,M.;Arneric，S.P.:BeyondtheTobaccoDebate:dissectingoutthetherapeuticpotentialofnicotine,，,Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(8):1035-1045;2)Arneric，S.P.;Sullivan,丄P.;Williams,W.:神经烟碱性乙酰胆碱受体。中枢神经系统治疗药物的新耙(Neuronalnicotinicacetylcholinereceptors.Noveltargetsforcentralnervoussystemtheraputics).，载于Psychopharaiacology:TheFourthGenerationofProgress.BloomFE，KupferDJ(Eds),RavenPress,NewYork(1995):95-109;3)Arneric，S.P.;Holladay,M.W.;Sullivan,J.P.:作为治疗阿耳茨海默氏病的新的治疗策略的胆碱能通道调节剂(CholinergicchannelmodulatorsasanoveltherapeuticstrategyforAlzheimer'sdisease).Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(1):79-100;4)Lindstrom，J.:健康和疾病中的烟石咸性乙酰胆碱受体(NicotinicAcetylcholineReceptorsinHealthandDisease.MolecularNeurobiology)(1997)15:193-222;5)Lloyd，GK;Menzaghi,F;BontempiB;Suto,C;Siegel，R;Akong，M;Stauderman,K;Velicelebi，G;Johnson,E;Harpold,MM;Rao,TS;Sacaan，AI;Chavez-Noriega,LE;Washburn,MS;Vernier，JM;Cosford,NDP;McDonald,LA:作为治疗剂的亚型选择性神经烟碱性乙酰胆碱受体激动剂(Thepotentialofsubtype-selectiveneuronalnicotinicacetylcholinereceptoragonistsastherapeuticagents).LifeSciences(1998)62(17/18):1601-l606。这些疾病包括但不限于下列疼痛(参考文献1和2)、阿耳茨海默氏病(参考文献1-5)、帕金森氏病(参考文献1、4和5)、记忆功能障碍、Tourette氏综合征(参考文献1、2和4)、睡眠紊乱(参考文献1)、注意力不集中性多动症(参考文献1和3)、神经变性、炎症、神经保护(参考文献2和3)、肌萎缩性侧索硬化、焦虑症(参考文献1、2和3)、躁狂症、精神分裂症(参考文献l、2和4)、厌食和其它饮食紊乱、AIDS性痴呆、癫痫(参考文献l、2和4)、尿失禁(参考文献l)、Crohn氏病、偏头痛、经前综合征、勃起功能异常、物质滥用、戒烟(参考文献1和2)以及炎症性肠综合症(参考文献1和4)。縮写以下方案和实施例说明中使用的缩写如下Ac指乙酰基；AcOH指乙酸；BINAP指2,2，-双(二笨膦基)-1,1，-联萘基；Boc指叔丁氧羰基；(Boc)20指二碳酸二叔丁基酯；dba指二亚千基丙酮；DMF指N，N-二曱基曱酰胺；dppf指l，l，-双(二苯膦基)二茂铁；EtOAc指乙酸乙酯；Et20指乙醚；EtOH指乙醇；eq才旨当量；福尔马林指曱醛水溶液(37%重量)；HPLC指高压液相层析；LAH指氢化铝锂；MeOH指曱醇；Ms指曱磺酸酯(S02CH3);Tf指三氟曱磺酸酯(S02CF3);TFA指三氟乙酸；THF指四氢呋喃；TMS指三曱基曱硅烷基；Ts为曱苯磺酸酯；TsOH指对曱苯磺酸。本发明化合物的制备结合以下合成方案和实施例可更好地理解本发明的化合物和方法，这些方案及实施例说明本发明化合物的制备途径。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>方莱1可根据方案1所述制备通式(5)的二环二胺化合物，其中Y和Z同式I定义，P2为氮保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)。可以商业购得或如文献所述(丄Chem.Soc.PerkeinI(1998)3673-3689;J.HeterocyclicChem.(1990)27(7),1885-1892;丄Med.Chem.(1986)29(2),224-229)制备通式(l)的P-酮基酯，其中R为低级烷基如曱基或乙基。在存在醋酸下先用千胺、然后用硼氢化钠处理通式(I)的P-酮基酯，获得通式(2)的氨基醇。在氢气氛下用钯催化剂如披钯碳处理通式(2)的氨基醇，获得通式(3)的氨基醇。在碱(例如三乙胺)存在下用2.0当量2-硝基苯磺酰氯处理通式(3)的氨基醇，获得通式(4)的磺酰胺。通式(4)的磺酰胺用烷基硫醇或芳基硫醇如苯硫酚处理，获得通式(5)的单保护二环二胺化合物。方案2可按照文献所述(Jacquet等，TetrahedronLett.(1991)32(12)，1565-1568)使用制备其中Y和Z同式I定义而P2为氮保护基如千基的通式(5)的二环二胺的替代方法。可用硼氬化钠处理通式(l)的P-酮基酯，获得通式(6)二醇类。可用甲磺酰氯或对曱苯磺酰氯处理通过(6)的二醇获得通式(7)的二磺酸酯。通式(7)的二磺酸酯可用叠氮化钠处理，然后在钯催化剂(例如氧化钯(IV))存在下氢化获得通式(8)的胺。通式(8)的胺可用氮保护基如三氟醋酸酐处理，然后用氬化钠处理环化，获得通式(5)的二环二胺。另一方面，通式(7)的二磺酸酯可用胺如千胺处理，获得通式(5)的二环二胺。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(11〉(12)P2可按照方案3所述制备通式(10)的八氬吡咯并[3,4-c]吡咯，其中P,和P2独立选自氢或氮保护基。在催化剂量的酸(例如三氟醋酸)存在下可用N-苄基-N-(曱氧基甲基)-N-[(三曱基曱硅烷基)曱基]胺处理1H-吡咯-2，5_二酮，获得5-千基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-l,3(2H，3aH)-二酮。四氢吡咯并[3,4-c]吡咯可用氢化铝锂处理获得通式(10)的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。可按照文献所述(US5,071,999)制备通式(11)的八氬吡咯并[3,2-b]吡咯，其中P^口P2独立选自氬或氳保护基。可按照文献所迷(Cope和Shen，JACS(1956)78,5916-5920)制备通式(12)的八氢吡咯并[3，4-b]吡咯，其中Pi和P2独立选自氢或氮保护基。方案4可按照方案4所述制备通式(14)的八氢-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶，其中P!和P2独立选自氢或氮保护基。在氢气氛下，1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-l,3(2H)-二酮(可购买获得)可用碱和氮保护基(例如千基溴)处理，然后用过渡金属催化剂如钯催化剂(4皮钯碳)处理，获得2-千基六氢-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶-l,3(2H)-二酮。然后所获得的二酮用还原剂如氲化铝锂处理，获得通式(14)的八氬-lH-吡咯并[3,4-c]吡啶。可按照文献所述(EP0603887A2)制备通式(15)的八氬-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶，其中Pi和P2独立选自氬或氮保护基。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>可按照方茉5所述制备通式(16)的八氬-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶，其中Pi和P2独立选自氢或氮保护基。按照文献所述(J.Chem.Soc.(1948)198)制备的1H-吡咯并[3,2-b]吡"定可用氮保护试剂如千基溴或二碳酸二叔丁基酯处理，获得N-保护的吡咯并吡啶，然后在氢气氛下用钇催化剂如披4巴碳处理N-保护的吡咯并吡咬，获得通式(16)的八氩-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。如上所述处理按照文献所述(Tetrahedron(1993)49(4)，2885-2914)制备的1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，获得通式(17)的八氢-lH-吡咯并[3，2-c]如上所述处理按照文献所述(Synthesis(1996)877-882)制备的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，获得通式(18)的八氢-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(22)FS=Bn可按照方案6所述制备通式(20)的八氬吡咯并[2,3-c]氮杂萆，其中Pi和P2独立选自氢或氮保护基。可用臭氧和二曱硫醚处理按照文献所述(Ro皿和Andersson，TetrahedronLett.，(1995)36(42)7749-7752)制备的千基2，3,3a,4,5,7a-六氢-lH-吲味-羧酸酯，获得二醛化合物。在醋酸和氰基硼氬化钠存在下用胺如卡胺处理该二醛化合物，获得通式(20)的十氢吡咯并[2,3-c]氮杂蕈。可按照方案6所述制备通式(22)的十氢吡咯并[3,4-c]氮杂萆，其中P!和P2独立选自氢或氮保护基。可在存在催化剂量的酸(例如三氟醋酸)存在下用氮保护试剂、然后用N-千基-N-(甲氧基曱基)-N-[(三曱基甲硅烷基)曱基]胺处理按照文献所述(Reimschuessel和Pascale，JOC(1969)34(4)959-963)制备的1,5,6,7-四氢-2H-氮杂草-2-酮，获得通式(21)的八氢吡咯并[3,4-c]氮杂蕈酮。通式(21)的八氢吡咯并[3,4-c]氮杂萆酮可用还原剂如氬化铝锂处理，获得通式(22)的十氬吡咯并[3,4-c]氮杂蕈。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>可按照方案7所述制备通式(26)、(28)和(30)的二环二胺，其中Pi和P2独立选自氢或氮保护基。可按照文献所述(Chem.Pharm.Bull.，(1958)6，408)在氲气氛下用钯催化剂如^皮钯碳酸钾处理按照文献所述(N羅ta等，Synthesis(1999)2，306-311)制备的[2,7]萘啶，然后用氮保护试剂处理获得通式(25)的四氢[2,7]萘啶。在氢气氛下，可进一步用披钇碳还原通式(25)的四氬[2,7]萘啶，获得通式(26)的二环二胺。如上所述处理按照文献所述((Numata等，Synthesis(1999)2,306-311)制备的[2,6]萘啶和[1,6]萘啶，分别荻得通式(28)和通式(30)的二环二胺。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>(33)按照文献所述(Org.MassSpectrum.(1984)19(9),459-460)制备通式(32)的二环二胺，其中P2为氮^f呆护基。用阮内镍处理可商业购得的氨基(4-羟基苯基)醋酸并加热，获得氨基(4-羟基环己基)醋酸。用苄酰氯处理氨基(4-羟基环己基)醋酸处理，然后用琼斯试剂氧化，获得(苯曱酰基氨基)(4-氧代环己基)醋酸。用羟胺和磺酰氯如苯磺酰氯使(苯曱酰基氨基)(4-氧代环己基)醋酸进行Beckmann重排，获得(苯曱酰基氨基)(7-氧代-4-氮杂环庚烷基)醋酸。用浓盐酸处理(苯甲酰基氨基)(7-氧代-4-氮杂环庚烷基)醋酸并加热，获得2-氨基-3-(2-氨基乙基)己二酸。以180-200°C/0.1托蒸馏2-氨基-3-(2-氨基乙基)己二酸，荻得八氬[l,7]萘啶-2,8-二酮。用氢化铝锂处理八氢[l,7]萘啶-2,8-二酮，用氮保护试剂单保护获得通式(32)的二环二胺，所述氮保护试剂例如乙酰氯/醋酸酐、二碳酸二叔丁基酯、卡氧基羰基氯或千基溴。可按照文献所述(Frydman等，JOC(1971)36(3)，450-454)制备通式(33)的二环二胺，其中Pi和P2独立选自氳或氮保护基。方案9按照方茉9所述制备通式(38)的二环二胺，其中A、B、Y、Z、&和R9同式I定义。用通式(36)的杂环卣化物和石威如三乙胺处理方案1-8的通式(35)的二环二胺，其中P2为氮保护基，获得通式(37)的化合物。或者，按照文献所述(Wagaw和Buchwald,JOC(1996)61，7240-7241)用通式(36)的杂环囟化物、钯催化剂、BINAP和碱如叔丁醇钠处理通式(35)的二环二胺，获得通式(37)的化合物。通式(37)的化合物去保护，然后任选用烷化剂或酰化剂处理，荻得通式(38)的二环二胺。最好在&与二环二胺偶合后，使I^的R3、114和115取代基转化,其中RpR3、114和115同式1定义。因此，本发明化合物进一步可以转化为本发明其它不同化合物。上述转化包括Stille、Suzuki、Heck和Negishi偶联反应，所有这些偶联反应是有机化学领域技术人员熟知的。以下方案10-12所示为本发明化合物转化为本发明其它化合物的典型转化方法。XR，(36)X-I,Br,OTfEt3N，PhMe,回流或Pd(O),BESAP，NaO迅uR广N1)去保护2)XR^(ig20X-I,Br,CI方案10p5YiA、A(40)1)RL1Pd(O),B1NAP,NaO但uY^Y^V-^p;、人(35)(39)两R3SnR3Pd(PPh3)4R'XNR<X-l'Br,Ct,OT;pB'.R'-芳基'杂环(42)Y2)R3SnCIp.N、z，R:絲2(41》.R3(40)1)RLiB(OHfep翁'A:_/==V~R'X2)B(OR)3p,z入B""^/"^X=l,BnC—P,、、Z—B'3)^0(43)R3R'-芳基，杂环(42)S3Y'P卿柳R'B(OH)2或p,N、z、B'R'SnR32(42)&R'-芳基，杂环Pd(OAc)z(40)RCH-CH2丫,CH-CHRR嚇R"按照方案10所述制备通式(40)、(42)和(46)的化合物，其中A、B、Y、Z、113和114同式1定义，R'为芳基或杂环。用NINAP、钯催化剂、叔丁醇钠和二氟杂环如通式(39)的化合物处理方案1-8的通式(35)的二环二胺，其中P2为氮保护基，获得通式(40)的溴化物。通式(40)的溴化物用有机锂试剂和三烷基氯化锡处理获得通式(41)的氬化锡。通式(41)的氢化锡用钯催化剂和芳基或杂环卤化物(或三氟曱磺酸酉旨)处理获得通式(42)的化合物。也可以用有机锂试剂、三烷氧基硼烷和水处理通式(40)的溴化物获得通式(43)的硼酸。通式(43)的硼酸用钯催化剂和芳基或杂环卤化物(或三氟曱磺酸酯)处理获得通式(42)的化合物。也可以用钯催化剂和芳基或杂环硼酸(或T基或杂环氢化锡)处理通式(40)溴化物，获得通式(42)的化合物。也可以用钯催化剂和烯烃或炔烃处理通式(40)的溴化物，获得通式(46)的化合物。使与方案1-8的二环二胺偶联的杂环(同式I定义)官能化的替代方法包括按照文献所述(Gribble等，TetrahedronLett.(1980)21，4137)邻位定向金属化。金属化化合物可用各种亲电体捕获，获得中间体，该中间体进一步按照方案10-12所述加工。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>还可进一步加工方案10的通式(40)溴化物，使其成为通式(48)的腈。通式(48)的腈接受有机化学领域:汰术人员熟知的处理，获得通式(49)的羧酸、酯、酰胺和氨基曱基化合物。按照文献所述(Wittenberger和Donner，JOC(1993)58,4139)用三甲基曱硅烷基叠氮化物处理通式(49)的氨基甲基化合物，获得通式(49)的四唑。还可进一步加工方案10的通式(40)溴化物成为通式(50)的醛。按照文献所述(TetrahedronLett.(1972)3769-3772)用四溴化碳、三苯基膦和丁基锂处理通式(50)的醛，获得通式(51)的末端炔。也可以用有机化学领域技术人员熟知的方法加工通式(50)的醛，例如形成坊、形成肼、形成蜂烃和形成单取代或二取代氨基化合物。也可以在通式(50)的醛中加入格氏试剂，获得可氧^1为酮的仲醇。方案12N-C(Ph)2P卿，BINAPNaO旧u、B^-N(53)R3112或酸一A/=\、B(54)R3(Ph)zC-NHP2'可用二苯基曱亚胺处理方案(10)的通式(40)的溴化物，然后用酸处理或在氢气氛下用钯催化剂处理，获得通式(54)的胺。通式(54)的胺可进行有机化学领域技术人员熟知的酰化、磺化和/或烷基化处理。可联合应用烷基化、磺化和酰化制备本发明其它化合物。结合下列实施例可以更好地理解本发明化合物和方法，下列实施例用于说明本发明，而不是限制本发明范围。实施例1顺式-2-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例1A顺式-5-苄基四氢吡咯并f3,4-cl吡咯-l，3(2H，3aH)-二酮二氯甲烷(220mL)中的lH-吡咯-2,5-二酮(8.0g,82mmol)在0。C下用三氟醋酸(0.93g,8.2mmol)处理，然后在30分钟内滴加按照文献(OrganicSynthesis(1988)，67，133-135)制备的N-千基-N-(曱氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)曱基]胺(26g，110mmol)的二氯曱烷溶液(15mL)。混合物在室温下搅拌过^艾，然后减压浓缩。用醋酸乙酯己烷(3:7，50mL)研磨残留物，冷却至O'C,过滤获得白色固体标题化合物(5.86g，31%收率)。MS(DCI/NH3)m/z231(M+H)+。实施例1B顺式-2-苄基八氢吡咯并f3,4-cl吡咯逐量用实施例1A的产物(5.80g,25mmol)处理氢化铝锂(2.87g,76mmol)的无水四氬呋喃(250mL)悬浮液。回流加热混合物3.5小时，在水中冷却，依次加入水(2.9mL)、15。/。氢氧化钠(2.9mL)和水(8.7mL)猝灭。过滤混合物，用乙醚(200mL)沖洗固体。减压浓缩滤液，荻得无色油标题化合物(4.59g,90%收率)。MS(DCI/NH3)m/z203(M+H)+。实施例1C顺式-5-苄基六氢吡咯并f3,4-cl吡咯-2(lH)-羧酸叔丁酯用二碳酸二叔丁基酯(5.2g,24mmol)处理二氯曱烷(80mL)中的实施例1B产物(4.59g,23mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时，然后减压浓缩。残留物通过色谦(二氧化硅，己烷醋酸乙酯(7:3))纯化获得无色油标题化合物(4.89g，71%收率)。MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+。实施例1D顺式-六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2aHV羧酸叔丁酯在氢气氛下(latm)于室温用10%Pd/C(0,45g)将实施例1C产物(4.89g,16.2mmol)的乙醇(150mL)溶液处理过夜。通过硅藻土过滤去除催化剂，减压浓縮滤液。用乙醚使残留物通过小硅胶塞，获得白色固体标题化合物(3.01g，88%收率)。WNMR(CDCl3，300MHz)S1.46(s,9H)，2.75(m，4H)，3.09(m，2H),3.20(brd，J=llHz，2H)，3.54(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例1E顺式-5-(3-吡啶基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2aH)-羧酸叔丁酯在氮气氛下(latm)蒸馏浓缩实施例1D产物(0.52g,2.45mmol)的曱苯(30mL)溶液至约20mL。将溶液冷却至35。C，然后用从AlfaAesar获得的三(二亚千基丙S同)二钇(O)(Pd^dba^))(45mg，0.049mmol)和从StremChemicals获得的2,2，-二(二苯基膦基)-1，1，-联萘基(BINAP)(75mg,0.12mmol)处理。将混合物温热至85°C10分钟，然后冷却至35。C。加入叔丁醇钠(371mg，3.86mmol)和3-溴吡啶(426mg，2.70匪ol)(均得自AldrichChemicalCo.),在氮气氛下将混合物温热至85。C2小时。混合物冷却至30。C,通过硅藻土过滤，用醋酸乙酯(100mL)冲洗。减压浓缩滤液获得红色油状物，然后通过色镨(二氧化硅，6%曱醇/二氯曱烷)纯化，获得浅黄色固体标题化合物(0.62g，87%收率)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。实施例IF顺式-2-(3-吡啶基)八氲吡咯并「3,4-cl吡咯二盐酸盐在室温下用盐酸的1,4-二瞎火克(4M，2mL,8mmol)溶液处理实施例1E产物(310mg,1.07mmol)的乙醇(5mL)溶液4小时。减压浓縮溶液，残留固体从乙醇:醋酸乙酯(1:5)中结晶获得白色固体标题化合物(203mg，72%收率)。mp250-252。C(分解)；^NMR^CDgOD,300MHz)S3.32(m,4H),3.57(dd，J=ll,3Hz,2H)，3.65(m,4H),7.78(m,1H),7.83(dd，J=8,5Hz,1H),8.09(d，J=5Hz，1H)，8.12(d,J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/zl卯(M+H)+;CUH15N3.2HC1的分析值C,50.39;H,6.54;N,16.03。实测值C，50.25;H，6.36;N，15.95。实施例2顺式-2-曱基-5-(3-吡啶基)八氲吡咯并「3，4-cl吡咯盐酸盐用88%蚁酸(1.8mL)和37%甲醛(3.5mL)处理实施例1E产物(200mg,0.69mmo1)，然后温热至95°C3小时。减压浓缩溶液，将获得的浅黄色固体溶解于20%氢氧化钠水溶液(5mL),用醋酸乙酯(2x20mL)萃取。合并有机相，干燥(硫酸镁)，减压浓缩。将残留物溶解于乙醇(10mL)中，用盐酸/l,4-二噁烷(4M，2mL)处理，减压浓缩，留下油性固体。油性固体从乙醇:醋酸乙酯(1:20)结晶获得乳白色吸湿性固体标题化合物。mp207-209°C;^NMR(游离碱，CDC13,300MHz)S2.35(s，3H),2.48(dd，J=9,3Hz，2H)，2.72(dd，J=10,8Hz,2H),3.00(m，2H),3.23(dd，J=10，3Hz,2H),3.44(m，2H),6.90(brd，J=9Hz，1H)，7.11(dd，J=8，4Hz，1H),7.98(d,J=4Hz,1H)，8.06(d，J=3Hz,1H);MS(DCI腿3)m/z190(M+H)+;C12H17N3'2HC1.0.8H2O的分析值C,49.59;H，7.14;N，14.46。实测值C,49.44;H,6.79;N,14.29。实施例3顺式-2-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并『3，4-cl吡咯盐酸盐实施例3A顺式-5-(6-氯-3-吡啶基)六氢吡咯并「3，4-cl吡咯-2nH)-羧酸叔丁酯按照实施例1E所述处理实施例1D产物(1.70g,8mmol)和如文献所述(TetrahedronLett.(1993),34,7493-7496)制备的2-氯-5-硖吡咬(2.11g，8.8匪o1)，获得黄色固体标题化合物(1.18g,46%收率)。MS(DCI腿3)m/z324,326(M+H)+。实施例3B顺式-2-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并f3,4-cl吡咯盐酸盐用盐酸的1,4-二螺烷(4M，2mL,8mmol)溶液处理实施例3A产物(360mg,1.11mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩混合物。碳处理后从乙醇:醋酸乙酯(2:1)结晶黄色固体，获得白色固体标题化合物(198mg，69%收率)。mp230-236。C(分解)；WNMR(CD30D,300MHz)S3.28(m，4H)，3.49(m，4H),3.62(m，2H)，7.45(dd,J=9,3Hz,1H),7.52(d，J=9Hz，1H)，7.90(d，J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z224/226(M+H)+;CuHmN^I.HCI的分冲斤值C,50.78;H，5.81;N,16.15。实测值C，50.54;H,5.86;N，16.03。实施例4顺式-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-曱基八氢吡咯并f3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例4A顺式-2-(6-氯-3-p比啶基)-5-曱基八氬吡咯并f3,4-cl吡咯用88%蚁酸(1.8mL)和曱醛溶液(3.5mL)处理实施例3A的产物(207mg，0.64mmol)，然后于95。C加热2小时。减压浓缩溶液，生成的固体通过色i脊(二氧化硅，二氯甲烷:曱醇:Et2NH，94:5:l)纯化，荻得所述标题化合物(l35mg，88%收率)。(DCI/NH3)m/z238/240(M+H)+。实施例4B顺式-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-曱基八氢吡咯并f3,4-cl吡咯二盐酸盐用过量盐酸/1,4-二嚼烷(4M，0.7mL)处理实施例4A产物(30mg，0.12mmol)的醋酸乙酯(2mL)溶液。再加入醋酸乙酯(2mL),数分钟后固体开始分离。将混合物在水中冷却，过滤获得吸湿性白色固体标题化合物(25mg，64%收率)。WNMR(CD3OD，300MHz)S2.92&2.96(2个单峰，3H,内盐和外盐)，3.25(m，2H),3.41(m,4H),3.62(m，3H)，3.98(m，1H),7.48(m,2H)，7.89(t，J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z238/240(M+H)+;C12H16N3C1'1.8HC1的分析值C,47.51;H,5.91;N,13.85。实测值:C,47.88;H，5.81;N,13.68。实施例5顺式-2-(3-喹啉基)八氢吡咯并「3，4-cl吡咯二盐酸盐实施例5A顺式-5-(3-喹啉基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2(lH)-羧酸叔丁酯按照实施例1E所述处理实施例1D产物(250mg，1.18mmol)和3画澆会#<270mg,1,3腿ol)(从AldrichChemicalCo.获得)，获得所述标题化合物(360mg,90%收率)。MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+。实施例5B顺式-2-(3-喹啉基)八氢吡咯并「3,4-cl吡咯二盐酸盐用盐酸/l,4-二噁烷(4M,3mL，12mmol)处理实施例5A产物(360mg,1.06mmol)的醋酸乙西旨乙醇(l:l,20mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩混合物。所获得的固体用乙醇乙醚结晶，获得白色固体标题化合物(198mg，68%收率)。Mp>260°C;WNMR(CD3OD,300MHz)53.38(m，4H)，3.70(m，6H)，7.69(m,2H)，8.08(m,2H)，8.15(brs，1H),8.82(d，J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z240(M+H)+;C15H17N3'2HC1的分析值C，56.88;H，6.28;N，13.27。实测值C，57.18;H，6.11;N,13.46。实施例6顺式-2-〖5-羟基-3-吡啶基)八氬吡咯并『3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例6A顺式-5-『5-(苄氧基)-3-吡啶基l六氢吡咯并f3，4-cl吡咯-2(IH)-羧酸叔丁^接照实施例1E所述处理实施例1D产物(l.Og,4.7mmol)和按照US5,733，912制备的3-(苄氧基)-5-溴吡啶(1.37g,5.2mmo1),获得固体标题化合物(1.5g，81%收率)。MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+。实施例6B顺式-5-(5-羟基-3-吡咬基)六氢吡咯并f3，4-cl吡咯-2(lH)-羧酸叔丁基酯用10%Pd/C(0.65g)处理实施例6A产物(1.3g,3.8mmol)的2墨丙醇(IOOmL)溶液，然后在氢气氛下(4atm)于室温下振荡18小时。过滤去除催化剂，减压浓缩滤液。用最小量醋酸乙酯研磨残留物，过滤获得固体标题化合物(0.76g,66°/0收率)。NMR(CD3OD,300MHz)S3.05(m，2H)，3.20(dd，J=10,5Hz,2H)，3.28(m,2H),3.51(dd,J=10,7Hz,2H),3.64(m，2H)，6.42(t，J=3Hz,1H)，7.40(d，J=3Hz，1H),7.43(d,J=3Hz，1H)。实施例6C顺式-2-(5-羟基-3-吡咬泉)八氢吡咯并f3,4-cl吡咯二盐酸盐用盐酸/l,4-二嗨烷(4M,lmL,4mmol)处理实施例6B产物(150mg，0.49mmol)的醋酸乙酯:甲醇(l:2，15mL)溶液。在室温下搅拌混合物过夜，然后在水中冷却至完全沉淀。过滤混合物，获得白色固体标题化合物(136mg，99%收率)。WNMR(CD30D,300MHz)S3.30(m，4H)，3.51(dd,J=10，3Hz,2H),3.60(m,4H)，7.06(t，J=3Hz，1H),7.62(d，J=3Hz，1H)，7.69(d，J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z206(M+H)+;CuH15N3O2HCl'5H20的分析值C,46.01;H,6.32;N，14.63。实测ii:C,46.29;H,6.49;N，14.33。实施例7顺式-2-(5-甲氧基-3-吡咬基)八氢吡咯并「3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例7A3-溴-5-甲氣基吡啶逐量加入钠球(4.7g，0.20mol)处理甲醇(180mL)溶液，蒸发至干，用曱苯(100mL)共沸，然后减压浓缩。用AvocadoChemicals的3,5-二溴吡啶(32g，135mmol)处理无水DMF(130mL)中的曱醇钠。于70。C加热4小时，将其倾入水/7Jc(300g)中并过滤。减压干燥滤饼，获得标题化合物(15.6g,62%收率)。MS(DCI/NH3)m/z188/190(M+H)+。实施例7B顺式-5-(5-羟基-3-吡咬基)六氢吡咯并f3,4-cl吡咯-2aHV羧酸叔丁酯才妄照实施例1E所述处理实施例1D产物(300mg，1.4mmol)和实施例7A产物(290mg,1.5mmol),获得标题化合物(310mg，69%收率)。MSPCI/NH3)m/z320(M+H)+。实施例7C顺式-2-(5-甲氣基-3-吡啶基)八氢吡咯并f3，4-cl吡咯二盐酸盐按照实施例5B所述处理实施例7B产物(310mg，0.97mmol)，荻得白色结晶固体标题化合物(150mg,53%收率)。^NMR(CD30D，300MHz)53.32(ni，4H)，3.58(dd，J=10,3Hz,2H),3.63(m,4H)，4.00(s，3H),7.21(t,J=3Hz，1H),7.78(d,J=3Hz,1H),7.85(d，J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z220(M+H)+;C12H17N302HC1的分析值C,49.33;H，6.55;N，14.38。实测值C,49.06;H,6.48;N，14.19。实施例8顺式-2-(5-乙氣基-3-吡啶基)八氬吡咯并「3，4-cl吡咯二盐酸盐实施例8A3-溴-5-乙氧基吡啶按照实施例7A所述处理乙醇和3，5-二溴吡啶，获得标题化合物(69%收率)。MS(DCI/NH3)m/z202/204(M+H)+。实施例8B顺式-5-(5-乙氣基-3-吡啶基〗六氢吡咯并『3,4-cl吡咯-2(lHV羧酸叔丁酯按照实施例1E所述处理实施例ID产物(600mg,2.8mmol)和实施例8A产物(625mg，3.1mmol)，获得标题化合物(600mg，64%收率)。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+。实施例8C顺式-2-(5-乙氣基-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-cl吡咯二盐酸盐用盐酸/l,4-二瞎烷(4M,3mL,12mmoI)处理醋酸乙酯:曱醇(3:1，20mL)中的实施例8B产物(600mg，1.8mmol)。加热回流1.5小时，在水中冷却混合物并过滤，获得白色结晶固体标题化合物(435mg,79%收率)。mp226-227C;!HNMR(CD30D，300MHz)b1.57(t,J=7Hz,3H),3.30(m，4H),3.55(dd，J-IO，3Hz，2H)，3.61(m,4H),4.25(q,J=7Hz，2H)，7.19(t,J=3Hz,-1H),7.78(d,J=3Hz,1H)，7.84(d，J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z234(M+H)+;CI3H19N3O.2HC1.0.5H20的分析值C,49.53;H，7,03;N,13.33。实测值C,49.37;H，6.90;N,13.35。实施例9顺式-2-(5-丙氣基-3-吡啶基)八氲吡咯并『3,4-cl吡咯半(富马酸盐)实施例9A3-溴-5-丙氣基吡啶按照实施例7A所述处理正丙醇和3,5-二溴吡啶，只是加热时间延长至4小时。在水/水上猝灭反应混合物，用乙醚萃取，减压浓缩。残留物在硅胶上纯化(己烷醋酸乙酯，8:2),获得无色油标题化合物(25%收率)。MS(DCI/NH3)m/z(DCI/NH3)m/z216/218(M+H)+。实施例9B顺式-5-(5-丙氣基-3-吡啶基)六氢吡咯并「3,4-cl吡咯-2〖lHV羧酸叔丁酯实施例1D产物(300mg，1.4mmol)和实施例9A产物(333mg,1.5mmol)按照实施例1E处理获得标题化合物(130mg,27%收率)。MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+。实施例9C顺式-3-(5-丙氧基-3-吡啶基)-3,7-二氮杂二环「3.3.01辛烷半(富马酸盐)用盐酸/l,4-二嚼烷(4M，1mL，1mmol)处理实施例9B产物(130mg,0.38mmol)的醋酸乙酯(8mL)和乙醇(2mL)溶液。加热回流3小时后，减压浓缩混合物获得吸湿性油状物。将油状物涂覆于硅胶并CH2Cl2:EtOH:NH4OH(96:3:0.5)洗脱获得游离碱(70mg)。用富马酸(34mg,1eq)的甲醇(1.2mL)溶液滴加到上述游离碱的醋酸乙酯(8mL)和曱醇(lmL)溶液中处理。将此溶液用乙醚稀释并刮擦容器壁诱导结晶。过滤混合物，减压干燥滤饼荻得标题化合物(50mg,31%收率)。iHNMR(CD3。D，300MHz)51.06(t，J=7Hz,3H),1.81(m,2H)，3.20(m，4H),3.40(m,4H),3.54(m,2H),3.99(t,J=7Hz，2H)，6.65(s,1H),6.68(t,J=3Hz，1H)，7.62(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z248(M+H)+;CI4H21N3O0.50411404的分析值:C,62.93;H,7.59;N,13.76。实测值C，62.81;H,7.57;N,13.99。实施例10顺式-2-〖6-氯-5-曱氣基-3-吡啶基)八氢吡咯并f3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例10A3-溴-5-羟基吡啶3-(苄氧基)-5-溴吡啶(15.0g,56.8mmol)，按照US5,733,912所述制备，将其加入30。/。HBr/醋酸(200mL)溶液，在室温搅拌16小时。用乙醚(500mL)稀释反应混合物，过滤分离所得的白色固体(12.9g)。将固体的曱醇(300mL)溶液用浓NH40H(50mL)处理。在室温搅拌12小时后，减压浓缩反应混合物获得为白色固体的标题化合物(9.8g,89%)。MS(DCI腿3)m/e174/176(M+H)+。实施例10B5-溴-2-氯-3-羟基吡啶将实施例10A产物(9.8g，56.3mmol)用NaOCl水溶液(35mL,10%溶液)、水(IOOmL)和NaOH(2.40g,100mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌16小时，用醋酸(5mL)猝灭，然后用醋酸乙酯(500mL)萃取。干燥(MgSOJ有机层，減压浓缩。残留物用Si02(3%MeOH/CH2Cl2)提纯获得为黄色固体的标题化合物(11.20g，96%)。MS(DCI/NH3)m/e208,210(M+H)+。实施例10C5-溴-2-氯-3-曱氣基吡啶氬化钠(181mg，7.5mmol)的无水DMF(30mL)和乙醚(6mL)悬浮液用实施例10B产物(1.2g，5.8mmol)的乙醚(5mL)溶液处理。在室温搅拌30分钟后，反应混合物用碘代甲烷(1.06g,7.5mmol)的乙醚(3mL)溶液处理，并连续搅拌30分钟以上。混合物用水(20mL)猝灭，用乙醚(100mL)萃取，干燥(MgS04),减压浓缩。残留物用SiO"醋酸乙酯:己烷，l:4)提纯获得无色油标题化合物(0.83g,65%收率)。MS(DCI/NH3)m/z222/224/226(M+H)+。实施例10D顺式-5-(6-氯-5-曱氧基-3-吡啶基)六氢吡咯并r3,4-cl吡咯-2nH)-羧酸叔丁酯实施例1D产物(864mg，4.1mmol)和实施例10C产物(1.0g,4.5mmol)按照实施例1E处理获得标题化合物(480mg，34%收率)。MS(DCI/NH3)m/z354/356(M+H)+。实施例10E顺式-2-〖6-氯-5-曱氣基-3-吡啶基)八氢吡咯并P,4-cl吡咯二盐酸盐实施例10D产物(4S0mg，1.36mmol)按照实施例5B方法处理获得为白色固体的标题化合物(325mg，73%)。^NMRCCD^D,300MHz)53.28(m,4H),3.51(m,4H),3.63(m，2H)，3.98(s，3H)，6.96(d，J=3Hz，1H)，7.47(d,J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z254/256(M+H)+;C12H16N30C1.2HC1的分析值C，44.12;H,5.55;N，12.86。实测值C,44.01;H,5.69;N,12.72。实施例11顺式-2-(6-氯-5-曱基-3-吡啶D八氢吡咯并[3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例11A5-溴-2-羟基-3-曱基吡啶在0。C将亚硝酸钠(5.0g，72.5mmol)水(10mL)溶液滴加到2-氨基-5-菱-3-曱基吡啶(5.0g，26.7mmol)的2.6MH2SO4(70mL)溶液中。将混合物加热至室温，搅拌1.5小时。过滤混合物，滤饼用冷水洗涤。再将所得滤饼溶于二氯甲烷(IOOmL)中，干燥(MgS04),浓缩获得标题化合物(4.2g,84%收率)。MS(DCI/NH3)m/z188/190(M+H)+。实施例11B5-溴-2-氯-3-曱基吡啶在0。C将三氯氧化磷(10g，65.4mmol)滴加到实施例11A产物(4.1g,221.8mmol)的DMF(40mL)溶液中。在120。C加热2小时，将上述混合物冷却后倒在水/水上。混合物用NH40H碱化，过滤，然后用冰水洗涤滤饼。将所得固体溶于二氯曱烷(IOOmL)，用盐水洗涤，干燥(MgS04)。干燥后溶液使用二氯曱烷通过硅胶垫过滤，浓缩滤液获得为白色固体的标题化合物(3.48g,78%收率)WNMR(CDC13,300MHz)S2.39(s,3H)，7.70(m，1H),8.31,d，J=3Hz,1H)。实施例11C顺式-5-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)六氢吡咯并「3，4-cl吡咯-2(lH)-羧酸叔丁壁实施例1D产物(320mg,1.5munol)和实施例11B产物(340mg，1.7mmol)按照实施例1E处理获得标题化合物(190mg,37%收率)。MS(DCI/NH3)m/z338/340(M+H)+。实施例11D顺式-2-(6-氯-5-甲基-3-p比啶D八氢吡咯并f3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例11C产物(190mg，0.56mmol)按照实施例8C方法处理后，用醋酸乙酯/曱醇重结晶荻得标题化合物(135mg,77%收率)。WNMR(CD3OD,300MHz)52.42(s，3H),3.28(m，4H)，3.50(m，4H)，3.62(m，2H)，7.46(brs，1H)，7.78(brd,J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z338/340(M+H)+;C12H16N3C1-2HC1的分析值C,46.40;H，5.84;N，13.53。实测值C，46.55;H，5.93;N，13.54.实施例12顺式-2-「5-(2，2，2-三氟乙氣基)-3-吡咬基l八氢吡咯并「3,4-cl吡咯二盐酸屋实施例12A3-溴-5-(2，2，2-三氟乙氣基H匕"定2,2,2-三氟乙醇和3,S二溴吡啶按照实施例7A处理，只是在100。C的加热时间延长至20小时。反应在水/水上猝灭，用乙醚萃取，浓缩。残留物在硅胶上纯化(己烷:醋酸乙酯，8:2)获得为无色油的标题化合物(70%收率)。MS(DCI/NH3)m/z256/258(M+H)+。实施例12B顺式-5-「5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基1六氢吡咯并「3,4《1吡咯-2(1H)羧酸叔丁酯实施例1D产物(300mg,1.4mmol)和实施例12A产物(397mg,l.5mmol)按照实施例1E处理获^寻标题化合物(480mg,88%收率)。实施例12C顺式-2-[5-(2义2-三氟乙氣基)-3-吡啶基l八氢吡咯并「3,4-cl吡咯二盐酸盐实施例12B产物(480mg，1.24mmol)按照实施例8C处理后，用醋酸乙酯/曱醇重结晶获得标题化合物(240mg，54%收率)。mp233-234。C(dec);^NMR^CDsOD,300MHz)53.32(m,4H),3.63(m,6H)，4.85(q，J=8Hz,2H)，7.34(t,J=3Hz,1H),7.89(d，J=3Hz，1H)，7.97(d，J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z288(M+H)+;C13H16N30F3'2HC1的分析值C，43,35;H,5.04;N,11.67。实测值C,43.27;H,5.23;N,11.46。实施例13顺式-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-bl吡咯盐酸盐实施例13A顺式-l-苄基-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-bl吡咯顺式-l-千基八氬吡咯并[3,4-b]吡咯(500mg，2.48mmol)按照US5071999制备，2-氯-5-碘p比咬(643mg，2.69mmol)按照TetrahedronLett.(1993)，34,7493-7496制备，将它们按照实施例1E处理获得为棕褐色固体的标题化合物(508mg，65%收率)。MS(DCI/NH3)m/z314,316(M+H)+。实施例13B顺式-7-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂二环『3.3.01辛烷实施例13A产物(506mg,1.62mmol)的氯仿(10mL)溶液在室温用氯曱酸l-氯乙酯(Aldrich;1.35mL，12.5mmol)处理15分钟，然后加热回流1小时。减压浓缩混合物，残留物与曱醇(IOmL)—起搅拌60小时。然后减压浓缩上述溶液，残留物用色谱法(Si02,95:5:0.5CH2Cl2:MeOH:NH40H)提纯获得标题化合物油(放置固化)(222mg,61%收率)。MS(DCI/NH3)m/z224，226(M+H)+。实施例13C顺式-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-bl吡咯盐酸盐实施例13B产物(2Q2mg,0.906mmol)用HC1的1,4-二嚼烷溶液(Aldrich;4M,240jnL,0.96mmol)按照实施例IF处理，获得为白色固体的标题化合物(151mg,64%收率)。^NMR(CD3OD，S00MHz)52.05(m，1H),2,36(m，1H),3.37(m,6H)，3.86(d，J=12Hz,1H)，4.42(t，J=6Hz,1H)，7.23(dd,J=9，3Hz，1H),7.29(d,J=9Hz,1H),7.83(d,J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z224,226(M+H)+;CuH^ClNsHC1的分析值C，50.78;H，5.81;N，16.15。实测值C，50.73;H，5.86;N,16.12。实施例14(3aR,6aR)-5-(6-氯-3-吡咬基)八氪吡咯并f3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例14AU(lR)-1-苯基乙基l氨基i醋酸乙酯溴代醋酸乙酯(4.14g;24.8mmol)用(R)a-曱基千胺(3g,24.8腿ol)和乙基二异丙胺(3.2g;24.8mmol)的曱苯(100mL)溶液处理。在回流加热18小时后，将混合物冷却到室温，减压浓缩。残留物用快速色谱法(Si02,20%醋酸乙酯/戊烷)提纯获得标题化合物(3.2g，63%收率)。MS(DCI/NH3)m/z208(M+H)+。实施例14B"(R)-1-苯基乙基1氨基1醋酸实施例14A产物(4.5g;15.6mmol)的水(100mL)溶液加热回流18小时。将混合物冷却到30。C，减压浓缩获得为白色固体的标题化合物(2.7g;80%收率)。MS(DCI/NH3)m/zl80(M+H)+。实施例14C顺式-l-「(lR)-l-苯基乙基l六氬吡咯并「3,4-bl吡咯-5dH)-羧酸乙酯实施例14B产物(27.5g，154mmol)和按照US5071999制备的烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(26.3g，l54mmol)的甲苯(500mL)溶液回流加热17小时。减压蒸发除去溶剂获得粗产物(45g),它为接近1:1的非对映异构体混合物。挎其用硅胶快速色镨法分离，用含30%醋酸乙酯的戊烷洗脱。获得的流动性较大的非对映异构体为稠浆状物(Rf=0.42,戊烷:醋酸乙酯(3:7)17g，38%收率)。如实施例14E所述用X-射线衍射确定立构中心为(R,R)。MS(DCI/NH3)m/z289(M+H)+。获得的流动性较小的非对映异构体为稠浆状物(Rf=0.21，戊烷:醋酸乙酯(3:7)17.8g，40%收率)。如实施例15B所述用X-射线衍射确定立构中心为(S,S)。MS(DCI/NH3)m/z289(M+H)+。实施例14D(3aR，6aR)-l-「(lR)-l-苯基乙基l八氬吡咯并f3,4-bl吡咯实施例14C的流动性较大的非对映异构体(17g，59.0mmol)的盐酸(12N，200mL)溶液用油浴在120。C加热20小时。将混合物冷却到2CTC,减压浓缩除去过量的HC1。将残留物溶于10%N^CC^lOOmL),用CH2C12(3x200mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na^Cg,浓缩。残留物用色谱法(Si02,用CH2Cl2:MeOH:NH4OH;90:10:1洗脱)提纯获得褐色油标题化合物(l1.4g,89%收率)。MS(DCI/NH3)m/z217(M+H)+。实施例14E(3aR,6aR)-5-f(4-硝基苯基)磺酰基l-l-raRVl-苯基乙基l八氲吡咯并f3,4-blp比咯实施例14D产物按照实施例15B处理获得标题化合物。按照实施例15B用X-射线衍射确定立构中心为(R,R)。实施例14F(3aR,6aR)-l-「aR)-l-苯基乙基l-5-C三氟乙酰基)八氬吡咯并「3，4-bl吡咯实施例14D产物(11.3g，52mmol)和三乙胺(6.Sg，68mmol)的无水THF(200mL)溶液在0-5。C滴加三氟醋酸酐(25.2g,63mmol)。将反应混合物加热至室温过^t。减压除去THF,用CH2C12(200mL)代替。将上述二氯曱烷溶液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，浓缩。残留物用色谗法(Si02,用5-15%醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯获得为淡黄色油的标题化合物(13.7g，84%收率)。MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+。实施例14G(3aR,6aR)-5-(三氟乙酰基)六氲吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯实施例14F产物(11.2g;35.8mmol)和二碳酸二叔丁基酯(8.58g，39.4mmol)的曱醇(400mL)溶液用10%Pd/C(0.6g)处理。将上述混合物置于氲气氛中在25。C振荡18小时。过滤后，减压浓缩溶液，残留物用色谱法@02，2:1醋酸乙酯己烷)提纯获得为结晶固体的标题化合物(9.88g,89%收率)。MS(DCI/NH3)m/z326(M+NH4)+。实施例14H(3aR,6aR)-六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯实施例14G户物(9.88g，32mmol)的甲醇(200mL)和水(40mL)溶液用固体碳酸钟(4.86g;35mmol)处理。在20。C搅拌18小时后，减压除去溶剂。残留物两次与醋酸乙酯(50mL)共沸，最后与曱苯(IOOmL)共淬。无水粉末用20%MeOH/CH2Cl2(100mL)搅拌，过滤，滤饼用20%MeOH/CH2Cl2(100mL)洗涤。浓缩滤液获得为白色固体的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例141(3aR,6aR)-5-(6-氯-3-吡啶基)六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-l(2H)羧酸叔丁酯实施例14H产物(2g,4.9mmoI)和2-氯-5-碘吡夂(1.55g,6.5mmol)按照实施例1E处理，只是使用更多的叔丁醇钠(1.24g,12.9mmol)。粗产物用色语法(Si02，含20%醋酸乙酯的戊烷)提纯获得标题化合物(600mg，38%收率)。MS(DCI/NH3)m/z324/326(M+H)+。实施例14J(3aR,6aR)-5-(6-氯-3-吡咬基)八氬吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例141产物(211mg，0.65mmol)的乙醇(5mL)溶液用HC1的1,4-二嗨烷(4M,2mL，8mmol)处理。在室温搅拌4小时后，将上述溶液减压浓缩，残留物用乙醇:醋酸乙酯(1:5)重结晶获得为白色固体的标题化合物(165mg，85%收率)。iHNMR(CD30D,300MHz)82.05(m,1H),2.35(m,1H)，3.4(m，6H),3.89(dd,J=12，1.5Hz，1H),4.45(t，J=6Hz，1H)，7.36(dd,J=9，3Hz,1H),7,45(d，J=9Hz,IH)，7.9(d,J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z224/226(M+H)+;CUH14C1N3'2HC1的分析值C，44.48;H，5.39;N,14.15。实测值C,44.18;H,5,35;N,14.05.实施例15(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并f3，4-bl吡咯二盐酸盐实施例15A(3aS，6aSH-r(lR)-l-苯基乙基l八氲吡咯并「3,4-blp比咯实施例14C流动性较小的非对映异构体按照实施例14D处理获得棕褐色标题化合物(11.3g，76%收率)。MS(DCI/NH3)m/z217(M+H)+。实施例15B(3aS,6aSV5-[(4-硝基苯基)磺酰基l-HaR)-l-苯基乙基l八氬吡咯并P，4-bl吡咯实施例15A产物(148mg，0.68mmol)和三乙胺(0.15mL，1.08mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液在0。C用4-硝基苯磺酰氯(166mg,0.75mmol)的二氯曱烷(2mL)溶液处理1分钟。反应混合物加热至室温。1小时后，混合物用二氯曱烷稀释(20mL)稀释，用5%NaHCO3(10mL)、盐水(IOmL)洗涤，干燥(MgS04)，然后减压浓缩获得为淡黄色固体的标题化合物(270mg，98%)。緩慢地蒸发醋酸乙酯溶液可生长出适合X射线衍射的单晶。晶体数据MW=401.48,C20H23N3O4S，晶体尺寸0.60x0.10xo.lOmm，正交晶系，P2^A(弁19)，a=5.4031(5),b=16.168(2),c-22.687(2)A,V=1981.8(3)A3,Z=4，DcaJc=1.345g/cm-3。晶体学数据用MoKa射线获得(X).71069)。利用对I〉3.005(I)的2005个反射的满矩阵最小乘方提纯的252个参数获得的精细结构为R=0.117，1^=0.123。实施例15C(3aS,6aS)-l-f(lRH-苯基乙基l-5-(三氟乙跣基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯实施例15A产物(11.3g,52mmol)按照实施例14F处理获得标题化合物(l1.2g,69%收率)。MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+。实施例15D(3aS,6aS)-5-(三氟乙酰基)六氬吡咯并「3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯实施例15C产物按照实施例14G处理获得标题化合物(97%收率)。MS(DCI/NH3)m/z326(M+NH4)+。实施例15E(3aS,6aS)-六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯实施例15D产物按照实施例14H处理获得标题化合物。实施例15F(3aS,6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)六氬吡咯并「3,4-bl吡咯-l(2HV羧酸叔丁酯实施例15E产物按照实施例141处理获得标题化合物(49%收率)。MS(DCI/NH3)m/z324/326(M+H)+。实施例15G(3aS,6aSV5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并r3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例15F产物按照实施例14J处理获得标题化合物(45%收率)。！HNMR(CD30D,300MHz)52.05(m,1H)，2.35(m，1H)，3.4(m，6H),3.89(d,J=12Hz,1H)，4.45(t,J=6Hz，1H),7.4(m，2H)，7.9(d，J=3Hz,1H);MS(DCI腿3)m/z224(M+H)+;CuHwClNylJHCl的分析值C，46.19;H,5.59;N，14.69。实测值C,46.27;H，5.66;N,14.70.实施例16顺式-l-〖6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并『3,4-bl吡咯盐酸盐实施例16A顺式-l-(6-氯-3-吡咬基)六氪吡咯并「3,4-bl吡咯-5(lH)-羧酸叔丁酯顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-羧酸叔丁酯(550mg，2.60mmol)按照US5071999制备，2-氯-5-碘吡咬(660mg，2.76腿ol)按照TetrahedronLett.(1993),34,7493-7496制备，将它们按照实施例1E处理获得为棕褐色泡沫状的标题化合物(750mg,89%收率)。MS(DCI/NH3)m/z324,326(M+H)+。实施例16B顺式-l-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-bl吡咯实施例16A产物(745mg，2.31mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液冷却到0'C，用三氟醋酸(10mL)处理。将混合物搅拌5分钟，将其加热至室温，搅拌2小时。减压蒸发混合物，残留物用色谱法(Si02,95:5:0.501202:!^6011:丽4011)提纯获得为黄色油的标题化合物(384mg,74%收率)。MS(DCI/NH3)m/z224,226(M+H)+。实施例16C顺式-I-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-W吡咯盐酸盐实施例16B产物(368mg,1.65mmol)用HC1的1,4-二噁烷溶液(Aldrich;4M，0.43mL，1.72mmol)按照实施例IF处理获得为白色固体的标题化合物(300mg,70%收率)。！HNMR(CD3OD,300MHz)52.02(m，1H)，2.31(m，1H),3.33(m,4H)，3.52(m,2H),3.69(m，1H)，441(td,J=6，2Hz,1H)，7.14(dd，J=9,3Hz,1H)，7.29(d,J=9Hz,1H),7.73(d,J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z224,226(M+H)+;CuK^ClN3HCl的分析值C,50.78;H，5.81;N，16.15。实测值:C,50.88;H,5.78;N，16.08。实施例17顺式-W6-氯-3-吡啶基)-5-曱基八氢吡咯并f3,4-bl吡咯盐酸盐实施例16C产物(114mg，0.44mmol)的曱醇(3mL)溶液冷却到0°C，用氰基硼氬化钠(70mg,1.1mmol)和福尔马林(3mL,36mmol)处理。在室温搅拌16小时后，混合物用碳酸钠水溶液猝灭，用二氯曱烷(3xl0mL)萃取。合并有机萃取物，用碳酸郜干燥。残留物用色谱法(Si02,95:5:0.5CH2Cl2:MeOH:NH40H)提纯获得标题化合物的游离碱(80mg，77%收率)。然后将游离碱用HC1的1,4-二螺烷溶液(4M,88nL,0.35mmol)按照实施例1F处理获得为白色固体的标题化合物(70mg，75%收率)。WNMR(CD3OD,300MHz)52.04(m,1H),2.33(m，1H),2.95(s，3H)，3.30-3.80(brm,7H),4.43(m，1H)，7.15(dd,J=8,3Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.74(d,J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z238，240(M+H)+;C12H16C1N3HC1的分析值C，52.57;H,6.25;N,15.33。实测4直C,52.59;H,6.29;N，15.26。实施例18(lR,5R)-2-O吡啶基V2，6-二氮杂二环P.2.01庚烷二〖4-曱苯磺酸盐)实施例18A(2S,3S)-W叔丁氧基羰基)-3-羟基-2-吡咯烷羧酸反式-3-羟基(L)-脯氨酸(10.0g，76.3mmol)的THF(50mL)溶液在室温用氢氧化钠(3.36g,84mmol)的水(34mL)溶液处理。搅拌10分钟后，混合物中滴加二碳酸二#又丁基酯(16.63g,76.3mmol)。在室温搅拌10小时后，减压浓缩混合物，用饱和101304(3^酸化至？112-3,用醋酸乙酯(2x200mL)萃取。合并有机层萃取液，用盐水洗涤(2x30mL)，最后浓缩获得为白色固体的标题化合物(12.3g，70%，收率)。mp156-157。C。实施例18B(2R，3S)-3-羟基-2-〖羟基曱基)-l-吡咯烷羧酸叔丁酯实施例18A产物(7.73g，33.5mmol)的无水THF(IOOmL)溶液在10分钟内滴加硼烷-甲硫醚复合物(10M的THF溶液，7.4mL，74mmol)。将溶液加热回流1小时，然后冷却至10-20°C。在10-20。C小心地加入曱醇直到没有明显的氢气逸出。减压浓缩混合物，白色残留物加水(50mL)搅拌IO分钟，然后用醋酸乙酯(3x100mL)萃取。混合所得萃取液，用盐水(2xl0mL)洗涤，干燥(N^SC)4),浓缩获得为白色固体的标题化合物(7.24g，99%收率)。！HNMR(MeOH-d4,300MHz)51.48(s,9H)，1.82(m,1H)，2.10(m,1H)，3.45(m,3H),3.66(m,2H),4.30(m,1H);MS(DCI/NH3)m/z218(M+H)+。实施例18C(2R，3S)-3-f〖曱磺酰基)氣基l-2-^甲磺酰基)氣基l甲基卜l-吡咯烷羧酸叔丁酯实施例18B产物(4.6g,21.2讓ol)和三乙胺(9.0g,89.0mmol)的二氯曱烷(100mL)溶液在0。C用曱磺酰氯(4.9mL,63.5mmol)处理20分钟。在室温撹拌过夜，混合物用饱和碳酸氬钠(50mL)猝灭，用二氯甲烷(2x100mL)萃取。混合所得萃取液，用盐水(2xl0mL)洗涤，千燥(Na2S0J，浓缩。残留物用色谱法(Si02，己烷:醋酸乙酯60:40)提纯获得为浅黄色固体的标题化合物(4.6g,58%收率)。WNMR(CDC13,300MHz)51.48(brs,9H)，2.28(m,2H)，3.05(brs,3H),3辟rs，3H),3.55(m，2H),4.20-4.44(m，3H),5.20(m，1H);MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+，391(M+NH4)+。实施例18D(1R,5R)-6-苄基-2，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-2-羧酸叔丁酯实施例18C产物(4.5g,12mmol)的无水甲苯(100mL)溶液用千胺(7.7g,36mmol)处理，回流加熱20小时。冷却到室温后，滤除混合物，浓缩滤液。残留物用色"f法(Si02,己烷:醋酸乙酯40:60)提纯获得为白色固体的标题化合物(2.4g,70%收率)。！HNMR(CD3OD,300MHz)S1.46(s,4.5H)，l'48(s，4.5H),1.60(m,2H),3.18(m，2H),3.60-3.75(m，4H)，3.98(m，1H)，4.20(m,1H),7.20-7.42(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z289(M+H)+。实施例18E(1R,5R)-6-苄基-2，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷实施例18D产物(l.OOg,3.4mmol)的乙醇(10mL)溶液用12MHCl(lmL)处理，在50。C加热1小时。冷却到室温后，减压浓缩混合物，然后与醋酸异丙酯共沸。残留物用醋酸异丙酯:庚烷(l:l)重结晶提纯荻得白色固体(0.74g，84%收率)。iHNMR(CD30D,300MHz)52.20(m,1H)，2.50(m，1H)，3.90(m,1H)，4.00(m，1H)，4.26(m,1H),4.50(m,1H)，4.76(m，3H)，5.10(m,1H),7.40画7.60(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z189(M+H)+。实施例18F(1R,5RV6-爷基-2-(3-吡咬基〗-2,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例18E产物(260mg，1.0mmol)和3-溴吡啶按照实施例1E处理，只是使用更多的叔丁醇钠(384mg，4.0mmol)用于中和盐。粗产物用色谱法(Si02,CH2Cl2:MeOH，95:5,Rf0.3)提纯获得标题化合物(0.26g，98%收率)。iHNMR(CD30D,300MHz)52.40(m,2H)，3.20(m，2H)，3.50-3.80(m,4H),4.10(m,1H)，4.50(m,1H),7.00-7.60(m,9H);MS(DCI/NH3)m/z266(M+H)+。实施例18G(lR，5R)-2-(3-吡啶基)-2,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例18F产物(0.26g,0.98mmol)的乙醇(10mL)溶液在氬气氛中在5(TC用10%Pd/C(0.13g)处理16小时。冷却到室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙醇(2xl0mL)洗脱。减压浓缩滤液，褐色残留物加入异丙醇(IOmL)中，用4-甲苯磺酸一水合物处理(558mg,2.94mmol)。加热混合物直至固体溶解，然后冷却到室温，搅拌10小时。过滤分离出沉淀，在40-50。C减压干燥获得标题化合物(180mg，44%收率)。WNMR(CD30D，300MHz)S2.40(s，6H)，2.45(m，1H)，2.55(m,1H)，3.70(dd，J=ll,8,3.0Hz，1H),3.85(m，1H),4.08(m，IH)，4.46(dd，J=11.8，5.5Hz，1H)，4.85(m,1H),5.30(t,6.6Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,4H)，6.98(brd,J=8.0Hz,4H)，7.84(m，2H),8.15(m,1H)，8.22(m，1H);MS(DCI/NH3)m/z176(M+H)+;C10H13N3'2TsOH的分析值C,54.71;H，5.70;N,7.98。实测值C,55.20;H,5.51;N，7.58。实施例19(1R,5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷二(4-甲苯磺酸i卜^血,实施例19A(1R,5R)-2,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-2-羧酸叔丁酯实施例18D产物(1.25g,4.3mmol)的乙醇(25mL)溶液用10%Pd/C(0.25g)在氢氛下于60。C处理16小时。混合物通过硅藻土过滤，用乙醇(2xl0mL)冲洗。减压浓缩滤液获得为黄色油的标题化合物(0.85g，99%收率)。'HNMR(CD30D，300画z)51.46(s，4.5H),1.48(s，4.5H)，1.60(m，2H)，3.18(m，2H)，3.60-3.75(m,3H),3.98(m,0.5H),4.20(m，0.5H),7.20-7.42(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z199(M+H)+。实施例19B(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-2-羧酸叔丁酯实施例19A产物(200mg,1.0mmol)和4妄照TetrahedronLett.(1993)，34,7493-7496所逸制备的2-氯-5-碘吡咬(288mg,1.2mmol)，将它们按照实施例1E处理获得标题化合物(0.26g，84%收率)。'HNMRCDgOD,300MHz)Sl'48(s,9H),1.95(m,1H)，2.20(dd,J=13,5,6.1Hz,1H)，3.62(m,1H),3.70(dd，J=8.5，1.7Hz，1H),3.90(m，2H)，4.50(m，1H)，4.78(brt，J-5.1Hz，1H)，6.90(dd,J=8.4，3.1Hz,1H)，7.22(dd,J=8.5,0.7Hz，1H),7'59(d，J=3.1Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z310/312(M+H)+。实施例19CaR，5RV6-(6-氯-3-吡咬基V2,6-二氮杂二环[3.2.01庚烷二(4-曱苯磺酸实施例19B产物(250mg，0.83mmol)的乙醇(IOmL)溶液用4-甲苯》黄酸一水合物(480mg，2.49mmol)处理。将混合物力口热回流2小时，冷却至25°C，减压浓缩。；竭色残留物在醋酸异丙酯(IOmL)中共沸几次，然后用醋酸异丙酯:庚烷(1:1)重结晶获得标题化合物(0.17g，37%收率)。WNMR(CD30D，300MHz)S2.00(m,1H),2.40(s,6H)，2.45(dd，J=14.5,6.0Hz,1H),3.65-3.80(m,2H),3.98dd，J=9.8，2.2Hz,1H),4.15(dd,J=10.2，2.3Hz，IH)，4.58(m,1H),4.95(m,1H),7.09(m,IH)，7.24(d,J=8.1Hz,4H),7.32(d,J=8.8Hz,IH)，7.68(d,J=3.3Hz,IH)，7.72(d,J=8.3Hz,4H);MS(DCI/NH3)m/z210/212(M+H)+;C10H12N3C1.2TsOH的分析值C,52.02;H，5.09;N,7.58。实测值C,52.00;H，5.27;N,7.45。实施例20dR,5R)-6-(3-吡啶基)-2,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷二〖4-甲苯磺酸盐)实施例20A(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-2-羧酸叔丁酯实施例19A产物(200mg,1.0mmol)和3-溴吡咬(l卯mg,1.2mmol)按照实施例IE处理获得标题化合物(0.27g，99%收率)。WNMR(CD3OD，300MHz)51.50(s,9H),1.95(m,IH)，2.20(dd,J=13.0,6.1Hz,IH),3.62(m，1H),3.70(dd，J=8.1,1.7Hz，IH)，3.90(m，2H)，4.50(m,1H)，4.78(brt,J=6.8Hz,1H),6.90(in，1H),7.22(ddd,J=8.5，4.7，0.7Hz,1H),7.80(d,J=3.1Hz，1H),7.88(dd,J=4.7，0.7Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。实施例20B(lR，5R)-6-(3-吡咬基)-2,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例20A产物按照实施例19C处理获得标题化合物(0.32g，62%收率)。1HNMR(CD30D,300MHz)sigma2.10(m,1H),2.49(s,6H),2.50(dd,J=14.7,6.0Hz,1H)，3.65-3.85(m,2H),4.14(m,1H)，4.34(m，1H)，4.68(m，1H),5.10(t，J=5.0Hz，1H),7.24(d,J=7.8Hz，4H),7.70(dd,J=8.0,1.8Hz,4H),7.82(m,2H)，8.12(m,2H);MS(DCI/NH3)m/zl76(M+H)+;C10H13N3'2TsOH的分析值C,55.47;H，5.63。实测值C,55.81;H，5.61。实施例22顺式-6-(6-氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并f3,4-bl吡啶二盐酸盐实施例22A顺式-6-(6-氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3,4-bl吡啶-l-羧酸叔丁酯顺式-八氢-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶-l-羧酸叔丁酯(374mg,1.65mmol)按照EP0603887A2所述制备，5-溴-2-氯吡啶(314mg,1.65mmol)按照TetrahedronLett.(1998),39,2059-2062所述制备，将它们按照实施例1E处理获得标题化合物(273mg,49。/。收率)。MS(DCI/NH3)m/z338/340(M+H)+。实施例22B顺式-6-(6-氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并「3,4-bl吡啶二盐酸盐实施例22A产物的曱醇(lmL)溶液用HC1的乙醚(1N,4mL,4mmol)溶液处理。〗夺混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。所获得的固体用乙醇/乙醚重结晶获得标题化合物(191mg,76%收率)。iHNMR(CD30D,300MHz)S1.85(m，2H),1.94(m，2H)，2.88(m，1H),3.07(m,1H)，3.32-3.58(m，4H)，3.70(dd，J=12，5Hz，1H),3.98(t,J=5Hz,1H),7.24(dd,J=9，3Hz,1H),7.40(d，J=9Hz，1H)，7.78(d,>3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z238/240(M+H)+;C12H16C1N3'2.1HC1的分析值C，45.86;H,5.80;N,13.37。实测值C，45.53;H，6.10;N,12.99。实施例23顺式-6-(3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并「3,4-bl吡啶二盐酸盐实施例23A顺式-6-(3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并f3，4-bl吡啶-l-羧酸叔丁酯实施例22A产物(232mg，1.03mmol)和3醫溴吡啶(162mg,1.03mmol)按照实施例1E处理获得标题化合物(220mg，70%收率)。MS(DCI/NH3)m/z304(M+H)+。实施例23B顺式-6-〖3-吡咬基)八氬-lH-吡咯并f3，4-bl吡咬二盐酸盐实施例23A产物的甲醇(lmL)溶液用HC1的乙醚溶液(1N，4mL，4mmol)处理。将混合物在宣温搅拌3小时，然后减压浓缩。所得的固体用乙醇/乙醚重结晶获得标题化合物(169mg,83%收率)。WNMR(CD3OD，300MHz)51.88(m,2H),1.97(m，2H)，2.95(m，1H)，3.10(m，1H)，3.34-3.70(m,4H)，3.83(dd,J=12，5Hz,1H),4.06(t,J=5Hz，1H),7.75(dd，J=9,2Hz，1H),7.85(dd，J=9，5Hz，1H),8.09(d,J=5Hz，1H)，8.11(d,J=2Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z204(M+H)+;C^H!7N3'2.1HC1的分析值C，51.50;H,6.88;N，15.02。实测值C,51.25;H，6.71;N,14.91。实施例24(3aR，6aR)-5-〖5，6-二氯-3-p比啶基)八氢吡咯并r3，4-bl吡咯盐酸盐实施例24A(3aR，6aR)-5-(5,6-二氯-3-吡啶基)六氬吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H)羧酸叔丁酯实施例14H产物和按照US5，733,912制备的2,3-二氯-5-碘吡咬，将它们按照实施例1E处理获得标题化合物(42%收率)。MS(DCI/NH3)m/z358/360/362(M+H)+。实施例24B(3aR,6aR)-5-(5,6-二氯-3-吡"定基)八氬吡咯并f3，4-bl吡咯盐酸盐实施例24A产物按照实施例14J处理获得标题化合物(65%收率)。iHNMR(CD3OD,300MHz)S2.05(m，1H)，2.35(m,1H)，3.35(m,6H),3.82(dd，J-12,1.5Hz,1H)，4.42(t，J-6Hz，1H)，7.35(d,J=3Hz,1H)，7.8(d,J=3Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z258/260/262(M+H)+;CnH!3Cl2N3'HCl'0.5H20的分析值C,43.47;H，4.93;N，13.83。实测值C，43.82;H,4.86;N，13.99。实施例25(3aS,6aS)-5-(5,6-二氯-3-吡啶基)八氳吡咯并「3,4-bl吡咯盐酸盐实施例25A〖3aS,6aS)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)六氢吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯实施例15E产物和按照US5,773，912制备的2,3-二氯-5-碘吡啶按照实施例IE处理获得标题化合物(41%收率)。MS(DCI/NH3)m/z358/360/362(M+H)+。实施例25B(3aS,6aS)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氪吡咯并f3，4-bl吡咯盐酸盐实施例25A产物按照实施例14J处理获得标题化合物(78%收率)。^NMR(CD3OD,300MHz)S2.05(m，1H),2.35(m,IH)，3.36(m,6H),3.85(dd，J=12，1.5Hz，1H),4.42(t,J=6Hz,IH)，7.35(d,J=3Hz，IH)，7.8(d,J=3Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z258/260/262(M+H)+;CuI^C^Ns'HCl的分析值C,44.79;H,4.75;N,14,25。实测值C,44,76;H，4.79;N,14.24。实施例26(3aS，6aS)-5-〖6-氯-5-曱基-3-吡啶基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯盐酸盐实施例26A(3aS,6aS)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)六氢吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯实施例15E产物和5-溴-2-氯-3-曱基吡啶按照实施例1E所述处理获得标题化合物(41%收率)。MS(DCI/NH3)m/z338/340(M+H)+。实施例26B(3aS,6aS)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡咬基)八氢吡咯并「3,4-bl吡咯盐酸盐实施例26A产物按照实施例14J处理获得标题化合物(42%收率)。WNMR(CD3OD，300MHz)52.05(m,1H),2.35(m，1H)，2.45(s,3H)，3.45(m,6H)，3.95(dd,J=12,1.5Hz，1H),4.45(t,J-6Hz，1H),7.55(d,J=3Hz,1H),7.85(d,J-3Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z238/240(M+H)+;C12H16C1N3'1.8HC1的分析值C,47.46;H,5.93;N，13.84。实测值C,47.24;H，5.91;N,13.69。实施例27(3aR,6aR)-5-(6-氯-5-曱基-3-吡。定基〗八氪吡咯并口,4-bl吡咯盐酸盐实施例27A(3aR,6aR)-5-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基〗六氪吡咯并f3，4-bl吡咯-K2H)-羧基叔丁酯实施例14H产物和5-溴-2-氯-3-曱基p比啶按照实施例1E处理获得标题化合物(24%收率)。MSpCI/NH3)m/z338/340(M+H)+。实施例27B(3aR，6aR)-5-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-bl吡咯盐酸盐实施例27A产物按照实施例14J处理获得标题化合物(40%收率)。NMR(CD3OD，300MHz)S2.05(m,1H)，2.35(m，1H)，2.45(s,3H)，3.45(m，6H),3.92(dd,J=12,1.5Hz,1H),4.45(t,J=6Hz，1H)，7.52(d,J=3Hz,IH)，7.82(d，J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z238/240(M+H)+;C12H16C1N3.1.75HC1的分析值C，47.74;H，5.96;N，13.92。实测值:C,47.57;H，5.89;N，13.62。实施例28(3aR,6aR)-5-(3-吡咬基)八氲吡咯并r3，4-bl吡咯二盐酸盐实施例28A(3aR,6aR)-5-(3-吡咬基)六氲吡咯并「3,4-bl吡咯-K2H)-羧酸叔丁酯实施例14H产物(800mg，1.96mmol)和3-溴吡咬(400mg,2.5mmol)按照实施例1E(其改进为使用2.1eq.的叔丁醇钠(390mg，4.1mmol))处理。粗产物用色镨法(Si02,4%MeOH的CH2C12溶液)提纯获得为浅黄色固体的标题化合物(400mg,70%)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。实施例28B(3aR，6aR)-5-(3-吡吱基)八氲吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例28A产物(400mg,1.38mmol)的乙醇(3mL)溶液用盐酸/1,4-二嗨烷(4M，4mL)处理。在20。C搅拌2小时后，将混合物减压浓缩。黄色油残留物用色谱法(Si02，90:10:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH)提纯获得为浅黄色油的游离碱(208mg)。将游离碱置于乙醇(3mL)中用盐酸/l,4-二Pl烷(4M,3mL)处理。减压除去溶剂获得淡黄色固体，将它用乙醇:醋酸乙酯(1:4)重结晶获得为乳白色吸湿性固体的标题化合物(253mg,70%收率)。^NMRCCDgOD,300MHz)S2.11(m，1H)，2.40(dq,J=14，8Hz，1H),3.4(m,3H)，3.53(dd，J=8,5Hz,1H)，3.61(m，1H),3.71(dd,J=12，7Hz，1H),3.99(dd，J=12，2Hz，1H)，4.52(brt,J-7Hz,1H)，7.85(m,2H)，8.13(m，1H),8.18(brs，1H);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+;C^E^N^HCl'0.2H20的分析值C，49.71;H，6.60;N,15.81。实测值C，49.80;H，6.59;N,15.64。实施例29(3aR,6aR)-5-(5-甲氣基-3-吡咬基)八氬吡咯并f3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例29A(3aR,6aR)-5-(5-曱氣基-3-吡啶基)六氬吡咯并f3，4-bl吡咯-K2H)羧酸叔丁酯实施例14H产物(0.80g，1.96mmol)和实施例7A的3國溴-5-甲氧基吡啶(478mg，2.54mmol)按照实施例1E(其改进是使用2.1叫叔丁醇钠(400mg,4.2mmol))处理获得为淡黄色油的标题化合物(0.62g，100%收率)。MS(DCI/NH3)m7z290(M+H)+。实施例29B(3aR，6aR)-5-(5-曱氧基-3-吡啶基)八氬吡咯并f3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例29A产物(620mg，1.96mmol)的二氯曱烷(20mL)溶液用三氟醋酸(IOmL)处理。在室温搅拌2小时后，减压浓缩混合物。所得黄色油状物用快速色谦法(89:10:101202:1^010^140印提纯获得为淡黄色油的游离碱(210mg)。纟夸游离碱溶于乙醇(3mL)，用HC1的1,4-二嚼烷(4M，3mL,12mmol)溶液处理。搅拌30分钟后，减压浓缩混合物。残留物用乙醇:醋酸乙酯(3:1)重结晶获得为乳白色固体的标题化合物(317mg,57%收率)。！HNMR(CD3OD,300MHz)S2.10(m,1H)，2.39(dq，J=13,7Hz,1H),3.35-3.45(m，3H)，3.52(dd，J=7，5Hz,1H)，3.61(m,1H)，3'69(m，1H)，3'96(brd，J=13Hz,IH),4.0.0(s，3H),4.49(brt,J=7Hz，1H)，7.24(m，IH)，7.83(d，J=2Hz，1H),7.91d,J=2Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z220(M+H)+;C12H17N30'2.6HC1的分析值C，45.89;H，6.29;N,13.38。实测值C,46.02;H,6.23;N,13,49。实施例30(3aS,6aS)-5-(3-吡啶基)八氬吡咯并f3，4-bl吡咯4-曱苯磺酸盐实施例30A〖3aS,6aS)-5-0-吡咬基)六氲吡咯并r3,4-bl吡咯-K2H)-羧酸叔丁酯实施例15E产物(0,71g,3.30mmol)的曱苯(33mL)溶液用三(二亚千基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3，从AIfaAesar得到)(61mg，0.10mmol)、2，2，-双(二苯基膦基)-l，l，-联萘(BINAP，从StremChemicals得到)(83mg,0.10腿ol)、3-溴吡。定(从AldrichChemicalCo.得到)(0.58g,3.70腿ol)和叔丁醇钠(从AldrichChemicalCo.得至!J)(0.54g，5.60mmol)处理。在8CTC加热16小时，将混合物倾入乙醚(100mL)中，用盐水洗涤(100mL),干燥(MgS04),然后减压浓缩。残留物用色谱法(Si02，5。/。MeOH/CH2Cl2)提純获得黄色油标题化合物(0.87g,91%收率)。MS(DCI/NH3)myz290(]V[+H)+。实施例30B(3aS,6aS)-5-(3-吡咬基)八氲吡咯并f3,4-bl吡咯4-曱苯磺酸盐实施例S0A产物(0.87g，3.0mmol)的CH2C12(10mL)溶液用三氟醋酸(IOmL)处理。在室温搅拌1小时，减压浓缩混合物。残留物用色谱法(Si02，10%MeOH/CH2Cl2/l%NH40H)提纯获得为无色油的标题化合物的游离碱(0.45g，79%收率)。再与4-曱基苯磺酸结合生成盐，用乙醇:醋酸乙酯(1:7)重结晶获得为白色固体的标题化合物。^NMR(CD3OD，300MHz)Sl,98-2.11(m,1H),2.382.42(m,1H)，3.25-3.41(m,5H)，3.50(dd,J=3.0，9.0Hz,1H)，3.87(dd,J=3.0，12.0Hz,1H)，4.42(t,J=6.0Hz,m),7.27(dd,J=2.0，11.0Hz,1H),7.31(dd，J=2.0,9.0Hz,IH)，7.96(dd，J-2.0,5.0Hz，1H)，8.04(d，J=3.0Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+;CuHul^'USTsOH的分析值C，59.08;H,6.30;N，10.85。实测值:C,58.89;H，6.41;N，10.96。实施例31(3aS，6aS)-5-(5-溴-3-吡咬基〗入氳吡咯并『3,4-bl吡咯4-曱苯磺酸盐实施例31A(3aS,6aS)-5-(5-溴-3-吡咬基)六氢吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯实施例15E产物(0.56g，2.70mmol)的甲苯(27mL)溶液用三(二亚卡基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3,由AlfaAesar得到)(5Qmg，0.10mmol)、2,2，-双(二苯基膦基)-l，l，-联萘(BINAP,从StremChemicals得到)(68mg，0.10腿ol)、3,5-二溴吡咬(从AldrichChemicalCo.得到)(0.69g，2.90腿ol)和叔丁醇钠(从AldrichChemicalCo.得到)(0.44g，4.60mmol)处理。在80。C加热16小时，将反应混合物倾入乙醚(IOOmL)中，用盐水洗涤(IOOmL)，千燥(MgS04),然后减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,5%MeOH/CH2Cl2)提纯获得为黄色油的标题化合物(0.47g,47%收率)。MS(DCI/NH3)m/z368/370(M+H)+。实施例3IB(3aS,6aS)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氪吡咯并f3，4-bl吡咯4-甲苯磺酸盐实施例31A产物(0.47g，1.30mmol)的CH2C12(10mL)溶液用三氟醋酸(10mL)处理。在室温搅拌1小时，减压浓缩混合物。残留物用色镨法(Si02,10%MeOH7CH2Cl2/l%服40印提纯获得为无色油的标题化合物的游离碱(0.32g,91%收率)。再与4-曱基苯磺酸结合生成盐，用乙醇:醋酸乙酯(1:10)结晶获得为浅棕色固体的标题化合物。WNMR(CD3OD，300MHz)51.98-2.14(m,1H)，2.30-2.42(m，1H),3.25-3.52(m,6H),3.85(d，J-15.0Hz,IH)，4.43(t，J=6.0Hz，1H),7.42(d,J=2.0Hz，1H),8.00(d,J=3.0，IH)，8.05(d,J=2.0Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z268/270(M+H)+;CnHwNsBr-l.OTsOH'l.OEtOH的分析值:C，49.38;H，5.80;N,&64。实测值C,49.60;H，5.99;N，8.83。实施例32(3aS，6aS)-5-(5-曱氣基-3-吡咬基)八氪吡咯并『3,4-bl吡咯4-曱苯磺酸盐实施例32A〖3aS,6aS)-5-〖5-甲氣基-3-吡咬泉)六氢吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H〗羧酸叔丁酯实施例15E产物(0.549g,2.30mmol)的曱苯(23mL)溶液用三(二亚千基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3,由AlfaAesar得到)(43mg,0.10mmol)、2，2，-双(二苯基膦基)-U，-联萘(BINAP,从StremChemicals得到)(58mg,0.10mmol)、实施例7A的3-溴-5-曱氧基吡啶(0.43g，2.30mmol)和叔丁醇钠(从AldrichChemicalCo,得到)(0.38g,3.90匪ol)处理。在80。C加热16小时，将反应混合物倾入乙醚(IOOmL)中，用盐水洗涤(IOOmL),干燥(MgS04),然后减压浓缩。残留物用色i普法(Si02,5%MeOH/CH2Cl2)提纯获得为黄色油的标题化合物(0.42g,57%收率)。MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+。实施例32B(3aS,6aS)-5-(5-曱氣基-3-吡咬基)八氪吡咯并f3，4-bl吡咯4-甲苯磺酸盐实施例32A产物(0.47g,1.50mmol)加入CH2C12(10mL)中用三氟醋酸(IOmL)处理。在室温搅拌1小时，减压浓缩混合物。残留物用色谱法@02，10%MeOH/CH2Cl2/l%NH40H)提纯获得为无色油的标题化合物的游离碱(0.22g，63%收率)。再与4-曱基苯磺酸结合生成盐，用乙醇:醋酸乙酯(1:10)结晶荻得为黄色固体的标题化合物。WNMR(CD3OD，300MHz)52.09画2.12(m，1H)，2.302,42(m,1H),3.32-3.55(m,6H)，3.85-3.93(m，4H),4.43(t，J=6.0Hz，1H),6.89(d，J-2.0Hz，1H),7.70(d,J-2.0,1H),7.75(d,J=2.0Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z220(M+H)+;C12H17N3O-1.0TsOH.1.0H2O的计算值C,55.73;H，6.65;N，10.26。实测值C,55.85;H,6,89;N，10.02。实施例33(顺式)-3-(3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷三(4-甲苯磺酸盐)实施例33Al-叔丁基4-乙基3-氳代-l,4-哌啶二羧酸酯1-千基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(24.16g，8Ummol)加入乙醇(250mL)中用三乙胺(11.3mL,81.1mmo1)、二碳酸二叔丁基酯(18.6g,85.3mmol)和10%Pd/C(0.13g)处理。置于氪氛中在50。C搅拌1小时，将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙醚(2x30mL)冲洗。减压浓缩滤液，残余物用乙醚(200mL)处理，再过滤，用乙醚(2x30mL)冲洗，获得为黄色油的标题化合物(20.6g,94%收率)。WNMR(CD3OD,300MHz)5l'32(t,J=6.9Hz,3H)，1.48(s，9H),2.32-2.26(m,3H),3.5(t，J=5.7Hz，1H),4.0(brs，1H)，4.24(q，J-6.9Hz，2H);MS(DCI/NH3)m/z272(M+H)+，289(M+NH4)+。实施例33B3-羟基-4-(羟甲基M-哌啶羧酸叔丁酯实施例33A产物(10.84g，40mmol)加入甲醇(200mL)中，在0-10。C20分钟内緩慢加入硼氢化钠(9.12g，240mmol)处理。将混合物加热至室温，搅拌20小时。减压浓缩混合物，用水(50mL)处理，用氯仿(2xl00mL)萃取。减压浓缩有机相获得标题化合物(8.0g,86%收率)。〖HNMR(CD30D，300MHz)51.48(s，9H)，1.70-1.50(m,3H),2.90曙2.70(m,2H),3.72-3.40(m,2H)，4.18-3.90(m,4H);MS(DCI/NH3)m/z232(M+H)+。实施例33C3-r(曱磺酰基)氧基1-4-{『(曱磺酕基)氧基l甲基Vl-哌啶羧酸叔丁酯实施例33B产物(8.0g，34.6mmol)和三乙胺(14.0g,138.4mmol)加入二氯曱烷(200mL)中，用曱f黄酰氯(6.7mL，86.5mmol)在0。C处理。在室温搅拌过夜，混合物用饱和碳酸氬钠(50mL)猝灭，用二氯曱烷(2xl00mL)萃取。合并萃取液用盐水(2x10mL)沖洗，干燥(Na^SCg,减压浓縮。残留物用色谱法(Si02,己烷:醋酸乙酯，50:50)提纯获得为褐色油的标题化合物(7.8g，58%收率)。NMR(CD3OD,300MHz)51.48(s,9H),1.60(m，2H),2.10漏2.30(m，1H)，3.08國3.20(m,6H)，3.90-4,60(m,7H);MS(DCI/NH3)m/z405(M+NH4)+。实施例33D(顺式)-8-爷基-3，8-二氮杂二环『4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例33C产物(5.8g,15mmol)的无水曱苯(lOOmL)用千胺(4.8g,45mmol)处理。回流加热20小时后，将混合物冷却至25°C,然后过滤。浓缩滤液，残留物用色谗法(Si(^,己烷:醋酸乙酯，40:60)提纯获得为褐色油的标题化合物(0.73g,15。/。收率)。MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+。实施例33E(顺式V8-爷基-38-二氮杂二环「4.2.01辛烷4-曱苯磺酸盐实施例33D产物(0.30g，1.0mmol)加入乙醇(10mL)用4-曱苯磺酸一水合物(0.57g,3mmol)处理。在80。C加热1小时，将混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物与醋酸异丙醇共滞。实施例33F(顺式)-8-苄基-3-(3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷实施例33E产物和3-溴吡啶按照实施例1E处理，只是使用更多的叔丁醇钠(384mg,4.0mmol)。残留物用色谱法(Si02，己烷:醋酸乙酉旨，20:80，Rf0,2)提纯获得标题化合物(0.16g,57%收率)。^NMR(CD3OD>300MHz)52.04(m，2H)，2.56(m，1H)，3.00(m，2H),3.22(m，2H),3.55(m,1H),3.60(d，J=12.5Hz,1H)，3.70(d,J=12.5Hz,1H),3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，7.04(ddd，J=8.8，3.0,1.3Hz，1H)，7.17(d，J-4.8Hz,1H),7.24(m,5H)，7.80(dd,J=4.7，1.3Hz,1H),7.84(d)J=3.0Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z280(M;H)+。实施例33G(顺式)-3-P-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷三(4-曱苯磺酸盐)实施例33F产物(150mg,0.54mmol)加入甲醇(10mL)中用4-曱苯磺酸一水合物(0.205g1.08mmol)和10%Pd/C(0.15g)处理。置于氬氛(latm)下在6CTC搅拌20小时，将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤并用乙醇(2xl0mL)冲洗。减压浓缩滤液，褐色残留物由异丙醇(IOmL)共沸。所获得的固体用异丙醇/醋酸异丙酯结晶获得标题化合物(35.0mg，收率9%)。^NMR(CD30D，300MHz)52.10(m,2H)，2.35(m，1H)，2.40(s，9H),3.20(m，1H),3.46(m,1H),3.70(dd,J-11.8,3.0Hz，1H),3.85(m，1H),4.08(m,1H),4.46(dd，J=15,0,3.0Hz,1H)，4.00(m，2H)，4.20(m,1H)，4.95(m，1H),7.24(d,J-7.8Hz,6H)，7.70(d，J=8.0Hz，6H),7.84(dd,J=9.0，5.7Hz，1H),8.00(ddd，J-9.3,3.3，1.2Hz,1H)，8.10(d，J=5.4Hz，1H),8.30(d，J=3.1Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+;CnH^N^TsOH的分析值C，54.45;H,5.57;N，5.95。实测值:C，54.10;H，5.79;N,5.58。实施例35(3aR,6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基)八氪吡咯并「3,4-bl吡咯盐酸盐二盐酸盞实施例35A(3^,6311)-5-{5-^三曱基甲硅烷基)乙炔基1-3-吡啶基}六氪吡咯并[3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁酯在PdCl2(Ph3P)2(93.4mg,0.133mmo1)、跌化亚铜(25.3mg，0.133mmol)和三乙胺(l.Og,9.9mmol)存在下，实施例36A产物(980mg,2.66mmol)用乙炔基三曱硅烷(0.73mL,5.2薩ol)的无水DMF(15mL)溶液在56-6(TC处理1小时。混合物用水稀释，用醋酸乙酯(3xl00mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO》，过滤，然后减压蒸发滤液。残留物用色谱法(Si02,醋酸乙酯:己烷，l:9)提纯荻得标题化合物(550mg，55%收率)。MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+。实施例35B(3aR,6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基)六氢吡咯并「3，4-bl吡咯-K2H)-羧酸叔丁酯实施例35A产物(550mg,1.42mmol)加入无水四氬吹喃(10mL)中用四丁基氟化铵(4mL,4m迈o1，1M的四氢呋喃溶液)在室温处理l小时。减压浓缩溶液，残留物用色傳法(Si02，醋酸乙酯:己烷，1:4)提纯获得标题化合物(280mg，63%收率)。实施例35C(3aR,6aRV5-(5-乙炔基-3-吡咬基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯盐酸盐二盐酸实施例35B产物(280mg，0.89mmol)按照实施例14J处理获得标题化合物(180mg，94%收率)。！HNMR(CD3OD，300MHz)52.05(m,1H)，2.35(m,1H),3.45(m,6H),3.92(dd,J=12,1.5Hz，1H)，4.18(s，1H),4.45(t，J=6Hz，1H),7.83(m，1H)，8.18(d，J=3Hz，1H),8.25(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z214(M+H)+;C13H15N3.2HC1.0.25H2O的分析值C，53.64;H,5.80;N,14.14。实测值C,53.53;H，6.06;N，14.36。实施例36(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氲吡咯并r3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例36A(3aR,6aR)-5-〖5-溴-3-吡咬基)六氪吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H〗羧酸叔丁酯实施例14H产物(910mg,4.3mmol)和3,5-二溴吡啶(1.0g,4.3mmol)按照实施例1E处理获得标题化合物(520mg，33%收率)。MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+。实施例36B(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡咬基)八氬吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例36A产物(210mg,0.57mmol)按照实施例14J处理获得标题化合物(169mg,87%收率)。WNMR(CD3OD,300MHz)S2.05(m,1H)，2.35(m，1H)，3.45(m，6H),3.92(dd，J=12,1.5Hz，1H),4.45(t,J=6Hz,1H),7.95(d,J=3Hz，1H),8.18(d,J=3Hz,1H),8'32(d,J=lHz，1H);MS(DCI/NH3)m/z270(M+H)+;CnH^BrN^HCl的分析值C，38.69;H，4.69;N，12.31。实测值C，38.38;H,4.73;N，12.17。实施例375-(C3aR，6aR)-六氪吡咯并「3,4-bl吡咯-5(lH)-基)烟酰腈实施例37A3-溴-5-氰基吡啶三氯氧化石粦(5mL)加入5-;臭烟酰胺(2g，10mmol，AvocadoResearchChemicals,Ltd.)中，将混合物力口热至温和地回流3小时。将混合物冷却至室温，将其倾在i^上(100g)，用醋酸乙酯(3xl00mL)萃取。混合的萃取液依次用氬氧化铵水溶液和水洗涤，干燥(MgSO丄过滤，然后将滤液减压浓缩。残留物用色谱法@02,醋酸乙g旨:己烷，1:1)提纯获得标题化合物(1.5g，82%收率)。MS(DCI/NH3)m/z184(M+H)+。实施例37B〖3aR,6aR)-5-(5-氰基-3-吡咬基)六氪吡咯并f3,4-bl吡咯-l(2H)羧酸叔丁酯实施例14H产物(1.7g,8mmol)和3-溴-5-氰基吡啶(1.46g,8mmol,实施例37A)按照实施例1E处理，获得标题化合物(600mg，24%收率)。MS(DCI/NH3)m/z315(M+H)+。实施例37C5-((3aR,6aR)-六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-5(lH)-基)烟酰腈富马酸盐实施例37B产物(300mg，0.95mmol)的乙醇(8mL)溶液用4NHC1的1,4-二嗨烷(2mL,8mmol)溶液处理4小时。减压浓缩混合物，残留物用色谱法(Si02,CH2Cl2:甲醇:NH40H(aq)，94:5:1)提纯获得游离石威(100mg,42%收率)。将游离碱溶于10%甲醇/乙醚(35mL),用富马酸(65mg,0.56mmol)的10%曱醇/乙醚(10mL)溶液处理。混合物在室温搅拌16小时，过滤分离;兄淀，減压干燥获得标题化合物(154mg,83%收率)。iHNMR(CD30D,300MHz)S2.05(m,1H)，235(m,1H)，3.45(m，6H)，3.90(dd,J=12,1.5Hz，1H)，4.45(t,J=6Hz，1H)，6.68(s,2H)，7.45(m，1H)，8.25(d，J=1.5Hz,1H),8.35(d，J-3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z2I4(M+H)+;C12H14N4'C4H404的分析值C，58.12;H，5.44;N,16.95。实测值:C,58.20;H，5.49;N,17.00。实施例38(顺式)-3-(3-吡咬基>3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例38A2，2-二甲氣基乙基氨基甲酸苯曱酯将氯曱酸苯曱酯(231.3g,1.3mol)在10-20。C逐步加入到氨基乙醛二甲缩醛(152.0g,1.3mol)的甲苯(75QmL)和NaOH水溶液(72.8g,1.82mol;375mL水)混合物中。加入完毕后，混合物在室温搅拌4小时。分出有机层，用盐水(2x100mL)洗涤，浓缩获得标题化合物油(281,5g，90%收率)。iHNMR(CDOp300MHz)53.33(t,J=6.0Hz，2H)，3.39(s,6H),4.37(t，J=6.0Hz，1H),5.11(s,2H)，7.30(m，5H);MS(DCI/NH3)m/z257(M+NH4)+，340(M+H)+。实施例38B烯丙基(2,2-二曱氣基乙基)氨基曱酸苯曱酯实施例38A产物(281.0g，1.18mol)加入无水甲苯(l.OL)中用KOH(291.2g，5.20mol)粉末和三乙基千基氯化铵(4.4g,0.02mol)处理。在20-30。C在1小时内滴加棒丙基溴(18&g，1.56mol)的甲苯(300mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后在20-30。C在20分钟内加入水(300mL)。分离各层，然后用甲苯(2x300mL)萃取水相。合并有机相，用盐水(2xl00mL)洗条，干燥(&2033)，过滤，然后浓縮滤液获得标题化合物油(315.6g，96%收率)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)S3.32(s,3H)3.37(m,5H)，3.97(d，J-5,4Hz，2H),4.50-4.40(m,1H)，5.15(m,4H),5.75(m，1H)，7.23(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z297(M+NH4)+，280(M+H)+。实施例38C烯丙基(2-氣代乙基)氨基甲酸苯甲酯实施例3SB产物(314.0g，1.125moi)用曱酸(88%，350mL)在室温搅拌处理15小时。在40-5(TC减压浓缩除去大部分的曱酸。残留物用醋酸乙酯(3x500mL)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤直到洗液的pH=6-7。浓缩有机相获得淡黄色油标题化合物(260.0g,99%收率)。WNMR(CDCl3，300MHz)53.20(m，1H),3.97(m，2H),4.10(m，1H),5.10(m，4H),5.75(m，1H),7.45(m,5H),9.50(d，J=6.4Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z234(M+H)+。实施例38D烯丙基[2-0t基)乙基l氨基曱酸苯曱酯实施例38C产物(260g,1.115mol)加入乙腈(1.5L)中，在氮气氛下用三水合乙酸钠(170.6g,4.41moi，0.75L蒸馏水)和NH2OH盐酸盐(98.0g,4.41mol)处理。混合物在室温搅拌20小时。减压除去挥发分，残留物用醋酸乙酯(2x750mL)萃取。合并有机相用盐水洗涤直到洗液的pH-7。浓缩有机相获得标题化合物油(271g,98%收率)。！HNMR(MeOH-d4,300MHz)53.94(m,2H)，3.98(d，J-5.5Hz，1H)，4.17(d,J=4.4Hz,1H),5.30(m,4H)，5.60(m，1H)，7.40(m,5H)。MS(DCI/NH3)m/z266M+NH4)+,249(M+H)+。实施例38E(顺式V3-氨基-4-(羟基曱基)-l-吡咯烷羧酸苯甲酯实施例38D产物(240g，0.97mol)的二曱苯(l.OL)溶液在氮气氛下加热回流10小时。将所得的褐色溶液冷却到10-15°C,在氮气氛下加入醋酸(l.OL)。逐渐加入锌4分(100g，1.:54mol)，将此灰色混合物在室温搅拌3小时。过滤混合物，将水(l.OL)加入滤液中。搅拌滤液10分钟，分出褐色有机层。水相用二曱苯(4x400mL)彻底洗涤，然后减压浓缩只剩约200mL。残留物中小心的加入碳酸钠水溶液碱化至pH9-10。过滤除去白色固体沉淀，滤液用CHC13(3x600mL)萃取。合并有机相用饱和碳酸钠溶液(2x50mL)洗涤，用无水Na2C03干燥。混合物用短硅藻土色谱柱过滤，浓缩滤液获得淡黄色油标题化合物(145g，60%收率)。^NMR(MeOH-d4，300MHz)52.40(m，1H),3.30(m，2H)，3.80-3.50(m，5H),5.10(s，2H),7.35(m，5H);MS(DCI/NH3)m/z251(M+H)+。实施例38F(顺式V3-f(叔丁氣基羰基〗氨基l-4-(羟曱基)-l-吡咯烷羧酸苯甲酯实施例38E产物(7.0g，28mmol)的乙醇(50mL)溶液在室温用5%NaOH(aq)溶液(lOmL)和二碳酸二叔丁基酯(10.9g,50mmol)处理，搅拌过夜。减压除去大部分的乙醇，残留物用醋酸乙酯(2x100mL)萃取。合并萃取液，用盐水(2x20mL)洗涤，浓缩。残留物用色谱法(Si02，CH2Cl2:MeOH，95:5,Rf,0.5)提纯获得标题化合物(7.5g,77%收率)。LHNMR(MeOH-d4,300MHz)S1.50(brs,9H),2.50(m,1H),3.25(m,1H),3.40(m，1H)，3.60(m，4H)，4.32(m，1H),5.10(s,2H),7.30(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z368(M+NH4)+，351(M+H)+。实施例38G(顺式)-3-r6k丁氣基羰基)氨基l-4-U(曱磺酰基)氣基1曱基Vl-吡咯烷羧酸苯曱酯实施例38F产物(4.80g，13.7mmol)加入CH2C12(60mL)中用三乙胺(2.77g,27.4mmol)处理。混合物在室温搅拌5分钟，冷却至-10。C,然后在IO分钟内滴加曱磺酰氯(1.73g，15.1mmol)的CH2C12(10mL)溶液处理。所得的褐色溶液在室温搅拌1小时，用水(IOmL)猝灭。分离各层，7jc相用CH2Cl2(2x50mL)萃取。合并有机相用盐水洗涤(2x20mL),用Na2S04干燥，过滤，然后浓缩滤液获得为暗棕色油的标题化合物(4.38g，75%收率)。！HNMR(MeOH-d4,300MHz)S1.48(s,9H),2.80(m,1H)，3.08(s，3H),3.30(m,1H)，3.42(m,1H),3.70(m,2H),4.20(m，1H),4.40(m，2H),5.10(s，2H),7.30(m，5H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+丽4)+，429(M+H)+。实施例38H(顺式)-3-氨基-4-(「r曱磺酰基)氧基l曱基Pl-吡咯烷羧酸苯曱酯实施例38G产物(4.30g，10.Ommol)的CH2C12(5mL)溶液用三氟醋酸(5mL)在室温处理1小时。浓缩混合物获得为暗棕色油的标题化合物，它直接用于下一步骤而无需进一步提纯。}HNMR(MeOH-d4，300MHz)S3.05(m,1H)，3.15(s,3H)，3.44(m，1H),3.85-3.62(m,3H)，3.70(m,2H)，4.05(m,1H)，4.46(m,2H),5.15(s,2H),7.36(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z346(M+NH4)+,329(M+H)+。实施例3813-苄基(顺式)-6-叔丁基3,6-二氨杂二环[3.2.0]庚烷-3,6-二羧酸酯实施例38H产物加入乙醇(25mL)中用5%NaOH水溶液(~25mL,pH〉10)在60。C处理10小时。将混合物冷却至室温，然后用二碳酸二叔丁基酯(2.40g，11mmol)处理。在室温搅拌过夜，减压除去挥发份，水相残留物用CHC13(3x50mL)萃取。合并有机相用盐水(2x20mL)洗涤，浓縮并将残留物用色谱法(Si02,CH2Cl2:MeOH，95:5:1,&.0.5)提纯获得标题化合物(3.2g，38H和38I步骤为96%)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)S1.46(s,9H)，3.10(m，2H),3.25(m，1H),3.46(m，1H),3.90(d,J=11.9Hz，1H),4.05(m,2H),4.68(dd,J-6.3,4.4Hz,1H),5.20(s，2H)，7.36(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z350(M+NH4)+,333(M+H)+。实施例38J(顺式)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-6-羧酸叔丁酯实施例38I产物(2.3g，6.92mmol)的甲醇(30mL)溶液用10%碳载钯(0.23g)在氮气氛(latm)下在室温搅拌处理10小时。用硅藻土过滤除去催化剂，浓缩滤液获得为黄色油的标题化合物(1.27g，92%收率)。iHNMR(MeOH画d4，300MHz)51.46(s，9H)，2.47(dd，J=12.9,3.7Hz，1H)，2.64(dd，J=12.2,5.7Hz，1H),2.95(m，1H)，3.05(d，J=12.2Hz,1H),3.24(d,J=12.5Hz，1H)，3.46(m,1H),3.95(m,1H),4.64(dd,风l，3.8Hz，1H),MS(DCI/NH3)m/z216(M+NH4)+，199(M+H)+。实施例38K(顺式)-3-(3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-6-羧酸叔丁酯实施例38J产物(150mg,0.75mmol)和3-溴吡啶按照实施例1E所述方法处理。粗产物用色镨法(Si02，CH2Cl2:MeOH,95:5，Rf.0.3)提纯获得标题化合物(110mg，53%收率)，将它直接用于下一步而无需进一步提纯。iHNMR(MeOH-d4，300MHz)51.50(s，9H),2.88(m,1H)，3.00(dd,J=10.2,6.5Hz,1H),3.25(m,1H),3.60(m,1H),3.82(d，J-10.2Hz,1H)，3.97(m,1H),4.08(m，1H),4，84(dd，J=6.8,4.1Hz，1H),7.30(m,2H),7.82(m,1H),8.10(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z293(M+NH4)+,276(M+H)+。实施例38L(顺式)-3-(3-吡咬基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例38K产物(100mg,0.36mmol)加入乙醇(10mL)中在8(TC用4-甲苯磺酸一水合物(144mg,0.76mmol)处理，搅拌6小时。减压浓缩混合物，残留物用热曱基^i丁基醚(20mL)稀释并在室温搅拌IO小时。过滤分离出沉淀，将其在40-5(TC减压干燥获得标题化合物(140mg,86%收率)。^NMR(MeOH-d4，300MHz)S2.40(s,6H),3.28(dd,J=10.9，6.4Hz，1H)，3.40(dd，J=12.9，5.5Hz,1H)，3.60(m,1H)，3.78(dd,J=1L1,5.0Hz,1H),楊(d,J=10.8Hz,1H)，4.28(d，J=12.9Hz,1H),4.30(m，IH)，5.14(dd，J=7.1，5.4Hz，1H),7.24(d,J=7.8Hz，4H),7.68(d，J=8.1Hz,4H)，7.88(dd，J=8.8,5.4Hz,1H),8.02(ddd,J=9.1,2.7,1.3Hz,1H),8.20(d,J=5.4Hz,IH)，8.34(d，J=3.0Hz，1H);m/z176(M+H)+;C10H13N3'2.4TsOH'H2O的分析值C,53.07;H,5.68;N，6.93。实测值:C，52.99;H,5.23;N，6.62。348896实施例39(顺式)-6-(3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并Ocl吡啶二盐酸盐实施例39A3-氨基-4-甲基吡啶2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(4.0g,23.2mmol)甲醇溶液用10%碳载钯(2g)和无水醋酸钠(2.14g,26mmol)处理，在氬气氛(4atm)中在室温搅拌45分钟。过滤混合物，咸压浓缩滤液获得标题化合物(2.5g,100%收率)。MS(DCI/NH3)m/zl09(M+H)+。实施例39B4-曱基-3-吡咬基氨基曱酸叔丁酯实施例39A产物(300mg，2.8mmol)的四氬呔喃(10mL)溶液用双(三曱基曱硅烷基)氨基钠(5.5mL,1M四氢呋喃溶液)在室温下处理，然后加入二碳酸二叔丁基酯(605mg，2.8mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，减压浓縮。残留物分配在醋酸乙酯(IOOmL)和水(20mL)之间。分出有机层，干燥(MgS04)，然后减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,醋酸乙酯己烷，3:7)提纯获得标题化合物(400mg，69%收率)。MS(DCI/NH3)m/z209(M+H)+。实施例39C2-羟基-2,3-二氬-lH-吡咯并『2,3-cl吡啶-l-羧酸叔丁酯实施例39B产物(900mg，4.32mmol)的四氬吹喃(20mL)溶液冷却到-4(TC,用正丁基锂(5.4mL，1.6M己烷溶液，8.6mmol)在-40。C处理。混合物在2小时内加热至室温，然后加入N,N-二曱基曱酰胺(0.2mL)。将反应混合物搅拌0.5小时，再倒入水(20mL)，用醋酸乙酯(IOOmL)萃取。干燥(MgS04)有机层，然后减压浓缩。残留物用色i普法(Si02,醋酸乙酯己烷，l:4)提纯获得标题化合物(600mg,60%收率)。MS(DCI/NH3)m/z237(M+H)+。实施例39D1H-吡咯并f2，3-cl吡咬-l-羧酸叔丁酯实施例39C产物(1.5g，6.4mmol)和三乙胺(1.6g，15.8mmol)加入二氯甲烷(50mL)中用曱磺酰氯(0.54mL，7mmol)处理。在室温搅拌18小时，反应混合物用水(20mL)猝灭，用醋酸乙酯(3x100mL)萃取。干燥(MgSO》有机层，然后减压浓缩。残留物用色谱法(SiC^，醋酸乙酯己烷，l:4)提纯获得标题化合物(1.05g,79%收率)。MS(DCI/NH3)m/z219(M+H)十。实施例39E2,3-二氢-lH-吡咯并f2,3-cl吡啶-l-羧酸叔丁酯实施例39D产物(360mg,1.65mmol)加入曱醇(10mL)中用10%碳载钯(750mg)处理，在氢气氛(4atm)下搅拌3天。过滤混合物，然后减压浓缩滤液获得标题化合物(240mg,64%收率)。MS(DCI/NH3)m/z227(M+H)+。实施例39F6-(3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并f2,3-cl吡啶-l-羧酸叔丁酯实施例39E产物(226mg，1.0mmol)和3-溴吡咬(158mg,1.0mmol)按照实施例lE所述方法处理荻得标题化合物(60mg,20%收率)。MS(DCI/NH3)m/z304(M+H)+。实施例39G(顺式〗-6-(3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并f2,3-cl吡啶二盐酸盐实施例39F产物(60mg，0.19imnol)按照实施例14J方法处理获得标题化合物(37mg，71%收率)。WNMR(CD3OD,300MHz)51.70(m，1H),2.0(m，2H),2.3(m,1H),2，65(m，1H),3.1-4.0(m,7H),7.85(dd，J=9,6HzlH),8.18(dd,J=9,3Hz1H),8.42(d,J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z204(M+H)+;C12H17N3'2HC1的分析值C，52.12;H，6.87;N，15.20。实测值C，51.87;H，6.88;N,15.04。实施例40(顺式)-6-(3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例40A(顺式)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲酯实施例3SI产物(1.0g,6.92mmol)加入CH2C12(5mL)中用三氟醋酸(5mL)在室温处理1小时。浓缩混合物，残留物用CHC13(50mL)稀释。褐色氯仿溶液用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL,pH-8-9)和盐水(5mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，然后浓缩滤液获得为褐色油的标题化合物(0.64g,97%收率)，它直接用于下一步而无需提纯。^NMR(MeOH-d4，300MHz)S3.30-3.16(m，3H),3.36(m,1H),3.80(m,3H),4.45(dd,J=6.4Hz,4.8Hz，1H),5.16(s，2H)，7.36(m,5H);MS(DCI編3)m/z250(M+NH4)+，233(M+H)+。实施例40B0愤式)-6<3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.01庚烷-3-羧酸苯曱酯实施例40A产物(230mg,1.0mmol)和3-溴吡咬按照实施例1E处理。粗产物用色镨法(Si02，CH2Cl2:MeOH，95:5,Rf.0.3)提纯获得标题化合物(130mg，42%收率)。iJiNMR(MeOH-d4,300MHz)53.24(dd,J=12.6，4.1Hz，1H)，3.30(m，1H),3.40(m,1H)，3.65(dd,J=7.8,3.4Hz，1H)，4.08-3.92(m,3H),4.70(m，1H)，5.10(m，2H),6.90(m，1H)，7,24(m,3H)，7.35(m，2H),7.73(d,J-2.7Hz，1H)，7.86(d，J=4.7Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。实施例40C6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷实施例40B产物(120mg,0.39腿ol)加入MeOH(lOmL)中用10%碳载钯(120mg)处理，在氢气氛(latm)下在室温搅拌2小时。过滤上述混合物，浓縮滤液获得为褐色油的标题化合物(65mg，94%收率)。^NMR(MeOH-d4，300MHz)S2.55(dd，J=12.9，3.4Hz,1H)，2.72(dd,J=12.6，6.5Hz，1H)，3.20(m,2H)，3.63(dd,J=7.5，3.4Hz,1H)，3.90(t，J=7.8Hz,1H)，4.65(dd,J=6.1,3.4Hz,1H)，6.88(ddd，J=8.5，3.1,1.4Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.73(d，J=3.0Hz，IH)，7.83(dd,J=4.7，1.3Hz,1H)m/z176(M+H)+。实施例40D(顺式)-6-。-吡咬基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸盐实施例40C产物(65mg，0.37mmol)用富马酸(46.4mg,0.4mmol)的曱醇/醋酸异丙酯(1:10v/v,20mL)溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤收集沉淀，在40-50。C咸压干燥获得标题化合物(47mg，44%收率)。iHNMR(MeOH-d4，300MHz)S3,18(dd,J=12.6，3.4Hz,1H)，3.35(m,1H)，3.46(m,1H)，3.75(m，3H)，4.04(t，J=7.5Hz,1H),4.90(m,1H),6.58(s，2H),7.04(ddd，J=8.2,2.7，1.3Hz，IH)，7.27(dd，J=8.2，4,8Hz，1H),7.87(d,2.7Hz，IH)，7.95(dd,J=4.8,1.1Hz，1H);m/z176(M+H)+;C10H13N3'1.25C4H4O,0.6H2O的分析值C，54.41;H,5.84;N，12.69。实测值:C,54.96;H，5.50;N,12.10。实施例41(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基V3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例41A(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-6-羧酸叔丁酯实施例38J产物(150mg，0.75mmol)和5-溴-2-氯吡啶按照实施例IE处理。粗产物用色镨法(Si02，己烷:醋酸乙酯，50:50,&0.3)提纯获得标题化合物(150mg，48%收率！HNMR(MeOH-d4,300MHz)S1.48(s,9H)，2.90(dd，J=10.6，4.1Hz，1H)，3.00(dd,J=10.2,6.4Hz,1H)，3.27(m，2H)，3.60(m,1H),3.77(d,J=10.2Hz,IH)，3.92(m，IH),4.08(m，IH),7.26(d，J=1.7Hz,2H),7,85(t,J=L8Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z329(M+2+NH4)+，327(M+NH4)+。实施例41B(顺式)-3"6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷实施例41A产物(150mg，0.48mmol)加入CH2C12(5mL)中用三氟醋酸(5niL)在室温处理，搅拌1小时。浓缩上述混合物，棕色残留物用5%NaOH中和至pH-9。混合物用CHC13(3x50mL)萃取，浓缩合并有机相，获得棕色油标题^ft合物(90mg,90%收率)。^NMR(MeOH-d4,300MHz)S2.95(dd，J=10.1，5.1Hz，IH)，3.05(dd，J=10.2,6.8Hz，IH),3.27(m,2H),3.40(m,IH),3.75(d，J=10.2Hz，IH),3.87(t，J=8.1Hz,IH),4.58(dd,J=6.8,4.7Hz,IH)，7.26(d,J=1.7Hz，2H)，7.87(t，J=1.7Hz，IH);MS(DCI7NH3)m/z229(M+2+NH4)+，227(M+NH4)+。实施例41C(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例41B产物(90mg,0.43mmol)用富马酸(53.0mg,0.47mmol)按照实施例40D处理获得标题化合物(100.2mg,73%收率)。^NMR(MeOH-d4，300MHz)S3.05(dd，J-10.1,5.1Hz,IH)，3.15(dd,J=12.2,5.1Hz,IH),3.50(m,IH),3.75(dd，J=9.9,5.8Hz,IH),3.90(d，J=10.5Hz，IH),4.16(d,J=12.2Hz，IH),4.46(dd，J-11.2,8.5Hz,IH),5.00(dd，J=6.1,5.7Hz,IH),6.68(s，2H)，7.34(d，J=8.8Hz，IH),7.38(dd,J=8.8，2.7Hz，IH)，7.96(d，J=2.7Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z229(M+2+NH4)+,227(M+NH4)+。C10H12ClN3.0.5C4H4O4'0.5H20的分析值C,52.09;H,5.46;N,15.18。实测值C，50.31.;H,4.920;N,14.41。实施例42(顺式)-3-〖6-氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环「4.2.01辛烷二(4-甲苯磺酸盐)实施例42A(顺式)-3-(苄基氨基)-4一羟甲基)-l-哌啶羧酸叔丁酯千基胺(17.8g,0.166mol)和实施例33A产物(41.0g,0.151mol)在醋酸(27.3g,0.454mol)和CH2C12(600mL)中的混合物，逐步加入固体NaBH3CN(96.2g,0.454mol)处理30分钟。混合物在室温下搅拌18小时。加入水(200mL)，分离有机相，干燥(MgS04),过滤，然后减压浓缩滤液获得油状物(40g)。将所获得的油溶于四氩呋喃(300mL)中用LiAlH4(lMTHF溶液，121mL，121mmol)在0'C处理。将混合物加热升至室温并搅拌2小时，然后小心地加入过量Na^CVlOHp猝灭。过滤混合物，浓缩滤液获得标题化合物油(28.2g，58%收率)，它在下一步骤中直接使用而无需提纯。MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+。实施例42B(顺式)-3-氨基-4-(羟甲基)-l-哌咬羧酸叔丁酯实施例42A产物(28.2g，0駕mol)加入乙醇(400mL)中用10%碳载钯(2g)处理，混合物置于氢气氛中在5(TC搅拌4小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液获得标题化合物(18.0g，89%)。MS(DCI/NH3)m/z231(M+H)+。实施例42C(顺式)-8-「(2-硝基苯基)磺酰基l-3,S-二氮杂二环『4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁II实施例42B产物(11.2g,48.7mmol)的三乙胺(14.8g,146mmol)和CH2Cl2(500mL)溶液用2-硝基苯磺酰氯(23.6g，107mmol)处理，混合物在室温搅拌16小时。减压浓缩混合物，将残留物溶解于乙醇(150mL)中用碳酸钾(7.4g，53.6mmol)处理。在室温搅拌40小时，过滤除去固体，浓缩滤液获得标题化合物(6.1g，30%收率)。MS(DCI/NH3)m/z415(M+NH4)+。实施例42D(顺式)-8-f(2-硝基苯基)磺酰基l-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸苯曱壁实施例42C产物(1.25g，3.2mmol)加入CH2C12(20mL)中用三氟醋酸(20mL)处理，溶液在室温4觉拌1小时。减压浓缩混合物，将残留物溶于5%NaOH(lOmL)中，用CHC13(10x10mL)充分萃取。减压浓缩合并的有机相。将残留物溶于CH2C12(20mL)中用三乙胺(0.26g,2.6mmol)和氯甲酸苯甲酯(0.41g,2.4mmol)在O'C处理。将混合物在室温搅拌2小时，然后依次用1NHCl(lOmL)和饱和NaHCO3(10mL)洗涤。干燥(MgS04)有机相，过滤，减压浓缩滤液获得标题化合物(0.71g，83%收率)。MS(DCI/NH3)m/z449(M+NH4)+。实施例42E(顺式V8-〖叔丁氣基羰基)-3,8-二氮杂二环「4.2.01辛烷-3-羧酸叔苯甲酯实施例42D产物(3.1g，7.2mmol)加入DMF(25mL)中用K2C03(2.98g,21.6腿ol)和苯硫酚(0.95g,8.6mmol)处理，在室温下搅拌16小时。混合物进一步用二碳酸二叔丁基酯(3.14g,14.4mmol)处理，再在室温下搅拌4小时。混合物用乙醚(IOOmL)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，然后减压浓缩滤液。残留物用色i普法(Si02，曱醇:CH2Cl2，3:97)提纯获得标题化合物(1.45gg，58%收率)。MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+。实施例42F(顺式)-3，8-二氮杂二环「4.2.01辛烷-8-羧酸叔丁酯实施例42E产物(190mg,0.50mmol)加入甲醇(10mL)用10%碳载钯处理，将混合物置于氢气氛(latm)中在40-45。C搅拌4小时。过滤混合物，浓缩滤液获得标题化合物(60mg,60%收率)。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例42G(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环「4.2.01辛烷-8-羧酸叔丁酯实施例42F产物(0.32g，1.50mmol)的甲苯(15mL)溶液用2-氯-5-溴吡咬(0.319g,1.70匪ol)、Pd2(dba)3(0.22g，0.03mmol)、BINAP(0.038g，0.010mmol)和叔丁醇钠(0.29g,3.0mmol)处理,反应物在80。C加热6小时。将反应混合物倒入乙醚(150mL)中，用盐水(100mL)洗涤，用MgS04干燥，减压浓缩。残留物用色谱法@02，3%MeOH/CH2Cl2)提纯获得黄色油状物(0.257g，53%)。MS(DCI/NH3)m/z324(M+H)+。实施例42H(顺式V3-〖6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2,01辛烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例42G产物(0.25g,0.8讓ol)的二氯曱烷(lOmL)溶液用三氟醋酸(IOmL)处理，在室温搅拌1小时，减压浓缩。残留物用色i普法(Si02,10%甲醇/CH2CVP/。NH4OH)提纯获得黄色油状物(0.185g)(83%收率)。形成双(4-曱基苯磺酸盐)的盐而获得黄色泡沫/油。WNMR(MeOH,300MHz)51.88-1.98(m,1H),2.04-2.19(m，1H),2.83-2.96(m,1H)，3.21-3.48(m，4H),3.76-3.87(m,2H)，4.25-4.33(m,1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.86(d,J=3.0MHz,1H);MS(DCI/NH3)m/z224(M+H)+;CuH丄4N3Cl丄2TsOH'1.2IPA的分析值C，55.18;H，6.49;N,7.60。实测值:C，55.07;H,6.16;N,7.23。实施例43(3311,6310-5-(6-溴-5-曱氣基-3-吡啶基)八氬吡咯并f3,4-bl吡咯实施例43A〖3aR,6aR)-5-(6-溴-5-曱氣基-3-吡啶基)六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-l(2HV羧酸叔丁酯盐酸盐将0-5。C的实施例29A产物(260mg,0.81mmol)加入乙腈(8mL)中，用预冷至0-5。C的乙腈(4mL)中的N-溴琥珀酰亚胺(215mg,1.2mmol)处理。将混合物在1小时内升至室温，然后减压浓縮。残留物用色"i普法(Si02，乙醚:己烷3:7)提纯获得标题化合物(200mg，63%收率)。MS(DCI/NH3)m/z398(M+H)+。实施例43B(3aR,6aR)-5-〖6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)六氢吡咯并f3,4-bl吡咯K2H)-羧酸叔丁酯盐酸盐实施例43A产物(200mg,0.5mmol)按照实施例14J处理获得标题化合物(142.5mg，78°/。收率)。NMR(CD3OD,300MHz)52.05(m,1H)，2.35(m，1H)，3.45(m,6H)，3.92(dd,J=12，1.5Hz,1H),4.45(t,J=6Hz,1H),6.95(d,J=3Hz，IH)，7.55(d，J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+;C12H16N3OBrl.75HC1的分析值C，39.77;H,4.90;N,11.60。实测值C,39.93;H，5.01;N，11.64实施例44(顺式)K3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环r4.2.01辛烷二(4-甲苯磺酸盐)实施例44A(顺式)-3,8-二氮杂二环r4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例42C产物(2.5g，6.3mmol)加入DMF(50mL)中用K2C03(2.62g，18.9mmol)和苯硫酚(0.84g,7.6mmol)处理，将混合物在室温搅拌12小时。将混合物倾入乙醚(100mL)中，用盐水(4x50mL)洗涂。干燥(MgSOJ有机相，过滤，然后减压浓縮滤液。残留物用色谱法(Si02，曱醇:0^2(312:丽4011，5:94:1)提纯获得标题化合物(0.40g，30%收率)。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例44B0顿式)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环|4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例44A产物(0.090g,0.40mmoI)加入甲苯(14mL)中用3-溴吡c定(0.074g，0.50mmo1)、Pd2(dba)3(8.0mg,0.008mmol)、BINAP(llmg,0.010mmol)和叔丁醇钠(0.70g，0.7mmol)处理，在8(TC加热12小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用色i普法(Si02，5。/oMeOH/CH2Cy提纯获得黄色油状物(99。/。，0.156g)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+D实施例44C0板式)-8-(3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环K2.01辛烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例44B产物(0.15g，0.5mmol)加入二氯曱烷(lOmL)中用三氟醋酸(IOmL)处理，在室温搅拌1小时，减压浓缩。残留物用色语法(Si02，10%甲醇/CH2Cl/T/。NH40H)提纯获得黄色油状物(0.09g),收率为99%。形成双(4-甲基苯磺酸盐)的盐而获得白色固体。^NMR(MeOH，300MHz)52.0-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m,1H),2.93-3.07(m,1H),3.19誦3.30(m,1H)，3.38(dd，J=3.0，15.0Hz，1H),3.53-3.67(m,1H),3.73(dd,J=3.0，15.0Hz,1H)，3.94(dd，J-3.0,10.0Hz,1H),4.04(m，1H),4.60(dt，J-2.0,5.0Hz，1H),7.71-7.85(m,2H)，8.14(d,J=3,0Hz,1H)，8.18(d,J=9.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+;C25H31N3S2O6-2.0EtOH的分析值C,55.66;H，6.93;N，6.71。实测值C，55.43;H，6.76;N,6.39。实施例45(顺式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例45A(顺式)K6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例44A产物(0.391g，1.8mmol)加入曱苯(50mL)用2-氯-5-溴吡梵(0.388g，2.0麵ol)、Pd2(dba)3(0.34g,0.04腿ol)、BINAP(0.046g,0.010mmol)和叔丁醇钠(0.30g，3.10mmol)处理，将其在8(TC加热6小时。将反应混合物冷却到室温，倒入乙醚(125mL)中，用盐水洗涤(100mL),用MgS04干燥，减压浓縮。残留物用色谱法(Si02，5%MeOH/CH2Cy提纯获得黄色油状物(37。/。，0.215g)。MS(DCI/NH3)m/z324(M+H)+。实施例45B(顺式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环「4.2.01辛烷二(4-曱苯磺酸盐)实施例45A产物(0.215g，0.7mmol)加入二氯甲烷(20mL)中用三氟醋酸(20mL)处理，在室温搅拌1小时，减压浓缩。残留物用色谗法(Si02,10%曱醇/012(:12/1%NH40H)提纯获得黄色油状物(0.100g),收率为67%。形成二(4-曱苯磺酸盐)的盐而获得黄色泡沫物。！HNMR(MeOH,300MHz)51.81-1.98(m,1H)，2.09國2.23(m，1H),2.67-2.80(m,2H)，3.04(dd，J=3.0，15.0Hz，1H)，3.17-3.27(m,1H),3.34-3.42(m，1H),3.68(dd,J=2.0，9,0Hz,1H)，3.72-3.84(m,1H),4.07-4.15(m,1H)，7.05(dd,J=3.0，12.0Hz,1H),7.22(d，J=15.0Hz，1H),7.68(d,J=3.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z224(M+H)+;C25H3。N3S206C1的分析值C，52.85;H,5.32;N,7.40。实测值C,52.47;H，5.38;N,7.61。实施例46(顺式)-6-(6-氯-3-吡咬基)-3，6-二氮杂二环[3.2.01庚烷富马酸盐实施例46A(顺式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环r3.2.01庚烷-3-羧酸苯曱酯实施例40A产物(0.8g,3.4mmol)和2-氯-5-溴吡啶(0.98g,5.1mmol)按照实施例1E处理。粗产物用色谱法提纯(Si02,己烷:醋酸乙酯，60:40，Rf0.3)获得标题化合物(0.59g，51%收率)。'HNMR(MeOH-d4,300MHz)S3.24(dd，J=12.9,4.1Hz，1H)，3.30(m,1H)，3.40(m,1H),3.65(dd，J=7.8，3.4Hz,1H),4.08隱3.92(m,3H)，4.70(dd,J=5.7,3.7Hz,1H),5.10(m，2H),6.90(dd，J-8.5,3.1Hz，1H),7.20(d，J=8.8Hz，1H)，7.25(m，3H),7.35(m,2H),7.54(d,J=3.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z346(M+2+H)+,344(M+H)+。实施例46B6-(6-氯-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷实施例46A产物(250mg,0.73mmol)在室温下用三氟醋酸(IOmL)处理，搅拌50小时。浓缩上述混合物，残留物用色镨法(SiC^，CH2C12:曱醇:丽3.1120，90:10:1,Rf0.4)提纯获得标题化合物(140mg，86%收率"HNMR(MeOH-d4,300MHz)52.54(dd，J=12.8,3.4Hz,1H),2.74(dd，J=12.2，6.1Hz，1H)，3.16(m,1H)，3.18(d，J=12.2Hz,1H),3.26(d,J=12.9Hz，1H)，3.62(dd，J=7.7，3.3Hz,1H),3.92(t，J-7.8Hz，1H),4'65(dd，J=6.1,3.4Hz,IH),6.90(dd,J=8.8，3.1Hz,IH),7.20(d,J=8.1Hz,IH),7.25(d，J=2.7Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z212(M+2+H)+，210(M+H)+。实施例46C顺式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富乌酸盐实施例46B产物(130mg,0.62mmol)用富马酸(78.4mg，0.70mmol)按照实施例40D的方法处理荻得标题化合物(195mg,99%收率)。iHNMR(MeOH-d4,300MHz)S3.15(dd,J-12.9,3.7Hz，1H),3.35(m，1H)，3.40(m,1H),3.45(m，1H)，3.76(m，3H),4.04(t,J=7.8Hz,1H),4.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.20(dd，J=8.5，3.1Hz,1H),7.28(d，Ji.5Hz，IH)，7.65(d,J-3.0Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z212(M+2+H)+，210(M+H)+。0101112。^3.1.0(:411404的分析值C，51.62;H,4,95;N，12.卯。实测值C,51.40;H，4.84;N,12.65。实施例47aS,6R)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷二富马酸盐实施例47A(1S,6R)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例61F产物(212mg,1.0mmol)和5-溴-2-氯吡啶按照实施例IE的方法处理。粗产物用色i普法(Si02，己烷:醋酸乙酯，60:40,Rf0.45)提纯获得标题化合物(220mg，68%收率)。WNMR(MeOH-d4，300MHz)5b1.30(s,5H),1.45(s,4H),1.90(m，1H)，2.10(m，1H),2.94(m，1H)，3.30-3.50(m，1H)，3.68-3.88(m，4H),4.10-4.30(m，2H),6.96(m，1H),7.20(m,1H),7.58(d,J=3.1Hz);MS(DCI/NH3)m/z326(M+2+NH4)+，324(M+NH4)+。实施例47B(1S,6R)-8-〖6-氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷二富马酸盐实施例47A产物(210mg,0.65mmol)的CH2C12(2mL)溶液用三氟醋酸(2mL)在室温处理1小时。浓缩上述混合物，用5%NaOH中和褐色残留物至pH=9。混合物用CHC13(3x50mL)萃取。合并萃取液并浓缩。残留物用富马酸按照实施例40D的方法处理获得标题化合物(210mg,72%收率)。！HNMR(MeOH-d4,300MHz)52.08(m，1H)，2.30(m,1H)，2.85(m，1H)，3.15(m,1H),3.30(m，1H)，3.50-3.68(m,2H),3.80(dd,J=7.5，1,7Hz，1H),3.88(t，J-7.5Hz,1H)，4.38(dt，J=7.8,2.4Hz，1H)，6.70(s,4H),7.14(dd,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz),7.74(d,J-3.1Hz，IH);MSDCI/NH3)m/z226(M+2+NH4)+,224(M+NH4)+。CuHmCIN^JQI^CVI.IHP的分析值；C，47.67;H,5.05;N，8.42。实测值C，47.81;H,4,35;N，8.06。实施例48(lR,6S)-8-(6-氯-3-吡梵基)-3,8-二氮杂二环[4.2.01辛烷富马酸盐实施例48AaR，6S)-8-〖6-氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例90C产物(0.310g，1.50mmol)加入甲苯(15mL)中用2-氯-5-溴吡啶(0.308g,1.60蘭ol)、Pd2(dba)3(0.28g,0.03mmol)、BINAP(0.038g,0.010mmol)和^又丁醇钠(0.246g,2.60mmol)处理，在8CTC加热4小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,3%MeOH/CH2Cl2)提纯获得黄色油状物(69。/。，0.382g)。MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+。实施例48BaR，6S)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环K2.01辛烷富马酸盐实施例48A产物(0.33g,1.0mmol)加入二氯曱烷(10mL)中用三氟醋酸(IOmL)处理，在室温搅:f半1小时，减压浓缩，然后用在曱醇中的3%NH4OH水溶液中和。残留物用色谱法(Si02，甲醇:CH2Cl2:NH40H,10:89:l)提纯获得无色油(0.119g)，收率为53%。形成富马酸盐而获得白色泡沫物。NMR(MeOH,300MHz)SI.98-2.11(m,IH),2.25-2.38(m,1H)，2.81-2.93(m，IH),3.123.23(m，IH),3.27-3.35(m，IH),3.53-3.67(m,2H)，3.76-3.89(m，2H),4.35(dt,J-2.0,10.0Hz,IH)，7,ll(dd,J-3.0,12.0Hz,IH),7.27(d,J=12.0Hz，IH),7.32(d,J=3.0Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z224(M+H)+;CuHwN^HJQIiAj的分析值C,52.28;H,5.22;N，11,58。实测值C,52.08;H，5.25;N,11.51。实施例49(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡咬基V3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷富马酸盐实施例49A(1R,6S)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-8-羧酸叔丁酯实施例90B产物按照实施例42D、42E:和42F的方法处理获得标题化合物MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例49B(1R,6S)-3-(6-氯-3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-8-羧酸叔丁酯实施例49A产物(0.265g,1.30mmol)的甲苯(13mL)溶液用2-氯-5-溴吡啶(0.263g,1.40mmol)、Pd2(dba)3(0.0.24g，0.03mmol)、BINAP(0.032g，0.010mmol)和叔丁醇钠(0,204g，2.10匪ol)处理，在80'C加热16小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,3%MeOH/CH2Cl2)提纯获得无色油(360/。，0.182g)。MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+。实施例49C(1R,6SV3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[4.2.01辛烷富马酸盐实施例49B产物((U82g,0.60mmol)的二氯甲烷(7.5mL)溶液用三氟醋酸(7.5mL)处理，在室温搅拌l小时，减压浓缩，然后用甲醇中的3%NH4OH水溶液中和。残留物用色谱法(Si02，甲醇:CH2Cl2週4。H，10:89:1)提纯获得无色油(0.112g),收率为84%。形成富马酸盐而获得白色固体。^NMR(MeOH，300MHz)51.97-2.09(m,1H),2.15-2.30(m，1H),3.09-3.23(m，1H)，3.25画3.47(m,1H),3.51(dd，J=3.0,15.0Hz,1H)，3.81-3.98(m,3H)，4.12-4.22(m，1H)，4J0(dt,J-3.0,9.0Hz，1H)，7.30(d,J=3.0，12.0Hz,1H),7.38(dd，J=3.0,9.0Hz,IH)，7.98(d,J=3.0Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z224(M+H)+;CnHi4N3CRlC4H4CV1.0IPA的分析值C，54.03;H，6.31;N,9.27。实测值C,54.36;H,5.82;N,9.19。实施例505-r(lR，6S)-3，8-二氮杂二环r4.2.01辛-8-基l烟酰腈富马酸盐实施例50A(1R，6S)-8-(5-氰基-3-吡咬基V3,8-二氮杂二环r4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例90C产物(0.726g，3.40mmol)加入曱苯(34mL)中用3-氰基-5-溴吡啶(0.748g,4.10mmol)、Pd^dba^(0.0.63g,0.10mmol)、BINAP(0.086g，0.010mmol)和《又丁醇钠(0.56g，5.8腿ol)处理，在80。C加热16小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,5。/。MeOH/CH2Cl2)提纯获得黄色油(21。/。，0.231g)。MS(DCI/NH3)m/z315(M+H)+实施例50B5-HTR,6S)-3,8-二氮杂二环『4.2.01辛-8-基l烟酰腈富马酸盐实施例50A产物(0.212g，0,70mmol)加入二氯曱烷(lOmL)中用三氟醋酸(10mL)处理，在室温搅4半1小时，减压浓缩，用3。/。NH40H的甲醇水溶液中和。反应混合物用色谱法(Si02，甲醇:CH2Cl2:NH4OH,10:89:l)提纯获得无色油(0.062g)，收率41%。形成富马酸盐而获得白色泡沫物。WNMR(MeOH,300MHz)51.98-2.1l(m,1H),2.25-2.39(m,1H),2.85曙2.97(m,1H),3.13画3.22(m,1H)，3.35(d，J=2,0Hz，1H)，3.53-3.62(m，1H),3.68(dd，J=2.0，10.0Hz，1H)，3.75(dd,J-2.0,8.0Hz,1H),3.94(t，J-9.0Hz,1H),4,45(dt,J=2.0,8.0Hz，1H),7.42(dd,J=2.0，6.0Hz,1H),8.18(d,J-3.0Hz,1H),8.31(d,J-2.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z215(M+H)+;C16H18N4O4'0.30C4H4O4'0.35CH4O的分析值:C,56.01;H,5.52;N,14.89。实测值C，55.93;H，5.37;N，14.61。实施例515-(T3aR，6aR)-六氪吡咯并f3,4-bl吡咯-5(lH)-基)-2-溴烟酰腈富马酸盐实施例51A(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-氰基-3-吡啶基)六氩吡咯并口,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸杈丁酯实施例37B产物(380mg,1.2mmol)的乙腈(IOmL)溶液在0-5。C下用预冷至0-5。C的N-溴琥珀酰亚胺(215mg，1.2mmol)乙腈溶液(4mL)处理。将混合物加热至室温30分钟，然后减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,醋酸乙酯:己烷l:4)提纯获得标题化合物(250mg,53%收率)。MS(DCI/NH3)m/z393(M+H)+。实施例5IB5-((3aR,6aR)-六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-5(lH)-基)-2-溴烟酰腈富马酸盐实施例51A产物(250mg,0.63mmol)加入二氯曱烷(4mL)中用三氟醋酸(2mL)在室温处理2小时。减压浓缩上述溶液，残留物用色谱法。102，CH2Cl2:曱醇:NH40H(aq)，94:5:1)提纯获得标题化合物的游离碱(180mg,卯％收率)。游离碱用富马酸按照实施例37C的方法处理获得标题化合物(242mg,96%收率)。^NMRCCDgOD,300MHz)S2.05(m，1H),2.35(m，1H)，3.45(m，6H),3.85(dd,J=12，1.5Hz，1H),4,45(t,J=6Hz,1H)，6.65(s，2H)，7.50(d,J=3Hz,1H),8.05(d,J=3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z294(M+H)+;C12H13BrN4.C4H404的分析值C,46.91;H,4.15;N,13.68。实测值C，46.83;H，3.97;N，13.82。实施例52(1R，5S)-6-〖3-吡梵基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸盐实施例52A(顺式)-2，2-二甲基六氢吡咯并f3,4-dm,31噁嗪-6〖4H)-羧酸酯(R)-扁挑酸笨甲酯实施例38E产物(M0g,0.56mol)加入无水丙酮(150mL)中用2-曱氧基丙烯(55mL,0.57mol)在室温处理过夜。减压浓缩反应混合物，残留物溶于无水水酮(750mL)。加入(R)-扁桃酸(85g,0.56mol),将褐色溶液在室温搅拌48小时。过滤分离出沉淀，减压干燥获得为白色固体的标题化合物(57.0g,收率，23%),^NMR(MeOH-d4，300MHz)标题化合物和水解化合物(顺式)-3-氨基-4-雍基甲基-N-千氧基羰基-吡咯烷基(R)-扁桃酸酯的混合物51.20-1.40(m，3H),2.09(s，3H)，3.30(m,1H)，3.48-3.75(m，6H)，4.20(m,1H)，5.10(m,3H),7.25-7.52(m,10H);MS(DCI/NH3)m/z291(M+H)+(实施例52A产物);251(M+H)+(实施例52A水解产物)。实施例52B(3S,4S)-3-f(叔丁氧基羰基)氨基l-4-(羟曱基)-l-吡咯烷羧酸苯甲酯实施例52A产物(56g,127mmol)加入乙醇(50mL)在室温下用5%H2S04水溶液(100mL)处理，搅拌16小时。混合物用20%NaOH水溶液(50mL)碱化至pH~10,然后将混合物用二碳酸二^又丁基酯(41.5g，190mmol)的乙醇(50mL)溶液在10-20。C处理。在室温搅拌4小时，减压除去乙醇，残留物用醋酸乙酯(3x500mL)萃取。合并有机相用盐水(2x100mL)洗涤，然后浓缩获得标题化合物(43.7g,98%收率)。^NMR(MeOH-d4,300MHz)S1,46(s,9H),2.50(m，1H)，3.25(m，1H),3.40(m,1H),3.50-3.75(m,4H)，4.20(m,1H)，5.10(s,2H)，7.35(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z368(M+NH4)+，351(M+H)+。用HPLC测定标题化合物的对映体纯度:^9。/。ee(HPLC条件ChimedAD柱；乙醇/己烷=20/80,流速，1.0nL/min;uv215nm;标题化合物的流动性更大的异构体的保留时间10.8分钟；较小流动性异构体的保留时间13.9分钟；参考JP2000026408。实施例52C(3S,4S)-3-『(叔丁氣基羰基)氨基l-4-爪甲磺酰基)氧基l曱基Vl-吡咯烷羧酸苯曱酯实施例52B产物(43.7g,125mmol)和三乙胺(25.2g,250mmol)加入012012(600mL)中用曱磺酰氯(12.6mL,163mmol)在-10。C处理30分钟。将溶液在1小时内升至室温，然后用水(IOOmL)猝灭。将各层分离，水相用CH2C12(2x400mL)萃取。合并有机相用盐水(2x100mL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤，然后浓缩滤液获得为暗棕色油的标题化合物(52.0g，收率，97%)。WNMR(CDCB,300MHz)51.46(s,9H)，2.80(m,1H),3.08(s，3H),3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.10(m,1H)，4.40(m,2H),4.75(m，1H),5.16(s,2H),7.30m,5H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+NH4)+,429(M+H)+。实施例52D(1S，5S)-3，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲酯实施例52C产物(43'7g,125mmol)在室温下加入CH2C12(150mL)中用三氟醋酸(50mL)处理，搅拌1小时。减压浓缩混合物，残留物溶于乙醇(250mL),用10%NaOH水溶液碱化至pH~10。将混合物加热至60°C10小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩除去大部分乙醇。残留物用CHC13(2x500mL)萃取。合并萃取液并用盐水(3x50mL)洗涤，然后通过短硅藻土柱过滤。浓缩滤液获得为黄色油的标题化合物(28.0g，97%)，它在下一步使用而无需再提纯。WNMR(MeOH-d4，300MHz)S3.30-3.16(m，3H),3.36(m,1H),3.82(m,3H),4.55(m,1H),5.20(s，2H),7.36(m，5H);MS(DCI/NH3)m/z250(M+卿+，233(M+H)+。实施例52E(lS，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲酯实施例52D产物(230mg,1.0mmol)和3-溴吡咬按照实施例1E的方法处理。粗产物用色谱法(Si02，0!12〇12:曱醇，95:5，Rf.0.3)提纯获得标题化合物(190mg,61%收率)。！HNMR(MeOH-d4，300MHz)S3.24(dd,J-12.6,4.1Hz,1H),3.30(m，1H),3.40(m，1H),3.64(dd，J=7.8，3.4Hz，1H),3.92-4,08(m，3H),4.70(m，1H)，5.10(m,2H),6.90(m,1H)，7.24(m，3H),7.35(m,2H),7.73(d，J=2.7Hz,1H),7.86(d,J=4.7Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。实施例52F(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例52E产物(190mg，0.61mmol)加入甲醇(10mL)中用10%碳载钯(IOOmg)在氢气氛下按照实施例40C的方法处理。获得为黄色油的标题化合物(100mg,收率，94%)。tHNMR(MeOH-d4，300MHz)S2.53(dd,J=12.5，3.4Hz,1H)，2.72(dd,J=12.5,6.4Hz,1H)，3.20(m，2H),3.63(dd，J=7.8，3.4Hz，1H)，3.90(t,J=7.8Hz，IH),4.65(dd,J=6.1,3.4Hz，IH),6.88(ddd，J-8.4,3.0，1.3Hz，IH),7.18(dd,J=8.5,4.8Hz，1H)，7J3(d,3.1Hz，1H)，7,83(dd,4.7，1.4Hz，IH)m/zl76(M+H)+。实施例52G(1R,5S)-6-(3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环『3.2.01庚烷富马酸盐实施例52F产物(IOOmg,0.57mmol)用富马酸按照实施例40D的方法处理。获得为白色固体的标题化合物(120mg，73%收率)。WNMR(MeOH-d4，300MHz)S3.18(dd,J=12.6,3.4Hz，IH),3.35(m,IH),3.46(m，IH),3.75(m，3H)，4.04(t，J-7.8Hz,IH),4.90(m,1H),6.58(s，2H),7.04(ddd,J-8.2,2.7,1.3Hz,1H),7.27(dd,J-8.2,4.8Hz,1H)，7.87(d,2.7Hz,1H)，7.95(dd,J=4.8,1.1Hz,IH);m/z176(M+H)+;CuH14ClN3'1.25C4H4O4O.0.3H2O的分析值:C,55.31;H，5.76。实测值C,54.97;H，5.47。实施例53(1R,5S)-6-(5-溴-3-吡啶基V3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例53A(1S，5SV6-(5-溴-3-吡咬基V3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲酯实施例52D产物(230mg,1.0mmol)和3,5-二溴吡咬按照实施例IE的方法处理。粗产物用色谙法(Si02，醋酸乙酯，Rf0.2)提纯获得标题化合物(180mg，47%收率)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)53.20(dd，J=12.5，4.0Hz,1H),3.30(m，2H)，3,40(m，IH),3.64(dd,J=7.8，3.4Hz，IH)，3.95-4.10(m,3H),4.75(m，IH)，5.15(m,2H),7.05(t，J=2.1Hz，IH),7,24(m,3H)，7.35(m，2H)，7.70(d,J=2.3Hz，IH),7.93(d,J=1.7Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z390(M+2+H)+，388(M+H)+。实施例53B(1R,5S)-6-(5-溴-3-吡咬基)-3，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷实施例53A产物(180mg，0.46mmol)用三氟醋酸按照实施例46B的方法处理。粗产物用色镨法(Si02，CH2Cl2:甲醇:NH40H,90:10:1，Rf.0.4)提纯获得标题化合物(80mg,69%收率)。NMR(MeOH-d4,300MHz)S2.94(dd,J=12.4,3.3Hz,1H),3.12(dd,J=12,2，6.8Hz，1H),3.35(m,IH),3.52(d,J=12.2Hz,IH)，3.56(d，J-12.5Hz，IH),3.74(dd,J=8.2，3.4Hz，IH),4.00(t，J=8.1Hz，IH),4.88(m，IH),7.15(t,J=1.7Hz,IH),7.78(d，J-2.3Hz，IH)，7.96(d，J=2.0Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z256(M+2+H)+,254(M+H)+。实施例53CaR,5SV6-(5-溴-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例53B产物(IOOmg，0.57mmol)用富马酸按照实施例40D的方法处理。获得为白色固体的标题化合物(IOOmg，48%收率)。^NMR(MeOH-d4,300MHz)S3.15(dd，J=12,6，3.4Hz，1H),3.30(m,1H),3.45(m，1H),3.67(d,J=11.5Hz，1H)，3.75(m,2H),4.06(t,J=8.1Hz，1H)，4.94(m,1H)，6.30(s，2H)，7.22(t，J=2.3Hz,1H),7.84(d，J=2.3Hz，IH)，8.04(d,J=1.7Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z256(M+2+H)+,254(M+H)+。C10H12BrN3.1.0C4H4O4的分析值C,45.42;H，4.36;N,11.35。实测值C,45.50;H，4.34;N,10.22。实施例54〖lS，5R)-6-(6-氯-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.01庚烷富马酸盐实施例54A(顺式)-2，2-二曱基六氢吡咯并f3,4-dm,31噁嗪-6(4HV羧酸酯(S)-扁挑酸笨曱酯实施例38E产物(110g,0.44mol)加入无水丙酮(100mL)中用2-曱氧基丙烯和(S)-扁桃酸按照实施例52A处理。获得为白色固体的标题化合物(48.0g,收率，25%)。力NMR(MeOH-d4，300MHz)标题化合物和水解化合物(顺式)-3-氨基-4-羟曱基-N-千氧基羰基-吡咯烷基(S)-扁桃酸酯的混合物S1.20(s,2H)，1.40(s，2H)，2.09(s，2H)，3.30-3.75(m,7H),4.10(m,1H),5.00(s，1H)，5.10(m，2H)，7.25-7.52(m,10H);MS(DCI/NH3)m/z291(M+H)+(实施例54A产物)；251(M+H)+(实施例54A的水解产物)。实施例54B(3R,4RV3-f(叔丁氧基羰基)氨基l-4-(羟曱基Vl-吡咯烷羧酸苯甲酯实施例54A产物(6.2g，14mmol)用5%112804水溶液处理2小时，然后用20%NaOH水溶液中和，用二碳酸二叔丁基酯按照实施例52B的方法处理。获得淡黄色油标题化合物(4.4g，收率，卯％)。iHNMR(MeOH-d4,300MHz)S1.46(s,9H)，2.50(m，1H)，3.25(m，1H),3.40(m,1H),3.50-3.75(m,4H)，4.20(m，1H),5,10(s，2H)，5.10(s,2H),7.35(m,5H);MS(DCI/NH3)m/z368(M+NH4)+，351(M+H)+。通过HPLC测定标题4tl合物的对映体纯度为98%ee(HPLC条件ChiracelAD柱；乙醇/己烷=20/80，流速，1.0nL/分钟；uv215nm;流动性较大的对映异构体的保留时间10.8分钟；流动性较小的对映体的保留时间13.9分钟；参考JP2000026408。实施例54C(3R,4R)-3-K叔丁氧基羰基)氨基M-{K甲磺酰基)氣基l曱基}-1-吡咯烷羧酸苯甲酯实施例54B产物(4.2g,12mmol)用甲磺酰氯按照实施例38G的方法处理。获得为褐色油的标题化合物(5.10，99%收率)。NMR(MeOH-d4,300MHz)S1.46(s,9H),2.80(m,1H)，3.08(s，3H),3.40(m,2H),3.70(m，2H),4.16(m，1H),4.35(m,2H)，5.16(s,2H)，7.30(m，5H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+NH4)+，429(M+H)+。实施例54D(1R，5R)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲酯实施例54C产物(5.10g，11.9mmol)按照实施例52D的方法处理。粗产物用色镨法(Si02,CH2C12:MeOH:NH4OH，卯10:1，Rf0.1)提纯获得标题化合物(1.91g，69%收率)。NMR(MeOH-d4,300MHz)33.30-3.16(m,3H)，336(m,1H)，3.76(m，3H),4.48(m,1H),5.16(s，2H)，7.36(m，5H);MS(DCI/NH3)m/z250(M+NH4)+，233(M+H)+。实施例54EaR,5R)-6-(6-氯-3-吡啶基V3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸苯曱酯实施例54D产物(230mg，1.0mmol)和2-氯-5-溴吡啶按照实施例1E的方法处理。粗产物用色i普法(Si02,醋酸乙酯:己烷，50:50,Rf0.4)提纯获得标题化合物(120mg，35%收率)。WNMR(MeOH-d4，300MHz)53.20(dd，J=12.6,4.1Hz,1H)，3.30(m,IH),3.40(m，IH)，3.65(dd，J=7.7，3.7Hz,IH)，3.92-4.10(m，3H),4.70(dd，J=6.4，3.9Hz，IH)，5.10(m，2H),6.90(dd，J=8.9,3.1Hz，IH)，7.20(d，J=9.1Hz，IH),7.25(m，3H)，7.35(m,2H)，7.54(d,J=2.8Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z346(M+2+H)+,344(M+H)+。实施例54F(1S,5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例54E产物(120mg,0.35mmol)用三氟醋酸按照实施例46B的方法处理。粗产物用色谱法(&〇2，CH2Cl2:MeOH:NH4OH，90:10:1,Rf0.2)提纯获得标题化合物(70mg,收率，94%)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)52.64(dd,J=12.9,3.4Hz，IH),2.80(dd，J=12.5,6.8Hz，IH)，3.20(m，IH),3.28(m,2H)，3曙64(dd，J=7.8，3.4Hz，IH),3.92(t，J=8.2Hz,IH)，4.68(dd，J=6.1，3.4Hz,IH),6.94dd,J=8.4,3.0Hz,IH),7.20(d，J=8.8Hz,IH)，7.25(d，J=2.7Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z212(M+2+H)+,210(M+H)+。实施例54G(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶泉)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸盐实施例54F产物(70mg，0.33mmol)用富马酸按照实施例46C的方法处理。获得为黄色固体的化合物(95mg,90%收率)！HNMR(MeOH-d4，300MHz)53.15(dd,J=12.8，3.7Hz,IH),3.35(m，IH)，3.40(m,1H)，3.45(m,IH)，3.76m，3H)，4.00t,J-7.8Hz，IH)，4.88(m，IH),6.70(s,1H),7.05dd,J=8.8,3.0Hz，IH),7.28(d，J=8.4Hz，IH),7.68(d，J=3.0Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z212(M+2+H)+，210(M+H)+。C10H12ClN3.1.25C4H4O,0.1H2O的分析值C，50.53;H，4.86;N，11.78。实测值C，50.07;H,4.20;N,11.10。实施例55nS,5R)-6-(3-吡啶基)-3,6-二氨杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例55A(1R,5R)-6-(3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸苯曱酯实施例54D产物(230mg，1.0mmol)和3-溴吡"定按照实施例IE处理。粗产物用色镨法(Si02,CH2C12:MeOH，95:5，Rf0.2)提纯获得标题化合物(210mg,68%收率)。^HNMR(MeOH-d4，300MHz)53.24(dd，J=12.6，4.1Hz,1H),3.30(m,1H),3.40(m,IH),3.65(dd,J=7.8,3.4Hz,IH),3.92-4.10(m，3H)，4'70(m，IH)，5.10(m，2H),6,90(m，IH),7,24(m,3H)，7.35(m,2H)，7.73(d，J-2.7Hz,IH)，7.86(d，J=4.7Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。实施例55BdS，5R)-6-(3-吡咬基V3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例55A产物(210mg，0.68mmol)加入曱醇(10mL)中用碳载钯在氬气氛下按照实施例40C处理。获得标题化合物油(110mg，92%收率)。^NMR(MeOH-d4,300MHz)S2.55(dd,J=12.9,3.4Hz，1H),2.75(dd，J=12.5，6.5Hz，IH);3.20(m，2H),3.63(dd,J=7.5，3.4Hz，1H)，3.94(t，J-7.8Hz,1H)，4.65(dd,J=6.1，3.4Hz,1H)，6.88(ddd,J=8.5,3.1，1.4Hz，1H),7.18(dd，J=8.4,4.8Hz,1H)，7.73(d，J=3.0Hz,1H)，7.83(dd,J=4.7,1.3Hz，IH)m/z176(M+H)十。实施例55C(1S,5R)-6-(3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸盐实施例55B产物(105mg,O.60mmol)用富马酸4安照实施例40D的方法处理。获得为白色固体的标题化合物(155mg,90%收率)。5HNMR(MeOH-d4，300MHz)53.18(dd,J=12.2,3.4Hz，1H),3.35(m,1H),3.46(m,1H),3.75(m,3H),4.04(t,J=7.5Hz，IH)，4.90(m，IH)，6.58(s，2H),7.04(ddd,J-8.2,2.7,1.3Hz,IH)，7.27(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.87(d,2.7Hz，1H),7.95(dd,J=4.8,1.1Hz,1H);m/zl76(M+H)+;C10H13N3'1.30C4H4O,0.5H20的分析值C，54.48;H,5.77。实测寸直C,54.61;H，5.25。实施例56(3aR,6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡咬基)八氪吡咯并『3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例56A(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)六氪吡咯并f3,4-bl吡咯-K2H)-羧酸叔丁酯实施例14H产物(4.50g，21.2mmol)加入甲苯(200mL)中用Dean-Stark捕集器回流去除所有t]c分。将溶液冷却至50。C以下，然后加入三(二亚千基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3,AlfaAesar)(0.194g，0.210mmol)和2，2，-双(二苯基膦基)-l,l，-联萘(BINAP，StremChemicals)(0.396g，0,636mmol)。将混合物加热至90。C，搅拌15分钟，再冷却至50。C以下。加入叔T醇钠(4.07g，42.0mmol)和3,5-二溴吡啶(5.50g,23.0mmo1)，将混合物加热至95'C并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，通过Celite过滤，减压浓缩滤液。残留物用色谙法(Si02，50%EtOAc/己烷)提纯荻得标题化合物(5.85g,15.9mmol,75%收率)。MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+。实施例56B(3aR,6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡。定基)六氳吡咯并r3，4-bl吡咯-K2H)-羧酸叔丁酯实施例56A产物(2.40g,6.52mmol)和Pd(PPh3)4(0.301g,0.261誰ol)加入曱苯(50mL)中用三丁基乙烯基锡(2.87mL，9.78mmol)处理。将溶液加热至10CTC,搅拌36小时。将反应混合物冷却至室温，通过Celite过滤，减压浓缩。残留物用色i普法(Si02，50%EtOAc/己烷)提纯获得标题化合物(2.00g，6.34mmol,97%收率)。MS(DCI/NH3)m/z316(M+H)+。实施例56C(3aR,6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-bl吡咯在CTC将实施例56B产物(0.500g,1.59mmol)的CH2C12(5mL)溶液用注射器滴加三氟醋酸(lmL)处理。在O'C搅拌混合物2小时，然后减压浓缩。残留物用色镨法(Si02,9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)提纯获得标题化合物(0.180g，0.836mmol,52%收率)。MS(DCI/NH3)m/z216(M+H)+。实施例56D(3aR,6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡咬基)八氪吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例56C产物(0.170g,0.790mmol)加入醋酸乙酯(5mL)中4NHC1的1，4-二噁烷(2mL)溶液处理。一加入酸立即析出沉淀，将其过滤分离，并用甲醇和醋酸乙酯重结晶获得标题化合物(0.190g，0.620腿ol,79%收率)。NMR(CH3OH-d4,300MHz)S2.10(m,1H)，2.40(m,1H),3.40(m，3H)，3.60(m，2H),3.70(dd，J=12.2,6.4Hz，1H)，3.96(dd，J=12.6，1.7Hz，1H),4.50(m，1H)，5.68(d,J=11.2Hz，1H),6,19(d，J=17.9Hz，1H),6.86(dd,J=17.9，11.2Hz,1H)，7.80(m,1H)，8.08(m，1H),8.28(m，1H);MSpCI/NH3)m/z216(M+H-2HC1);CI3H17N3-2HC1-2H20的分析值C,48.16;H，7.15;N，12.96。实测值C,48.53;H,6.69;N，13.08。实施例57aR，5SV6-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例57A(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸苯曱酯实施例52D产物(0.23g，1.0mmol)和2-氯-5-溴吡啶(0.29g，1.5mmol)按照实施例1E处理。粗产物用色"i普法(Si02,己烷:醋酸乙酯，60:40，Rf0.3)提纯获得标题化合物(0.13g，38%收率)。NMR(MeOH-d4，300MHz)53.24(dd,J=12.9,4.1Hz，1H),3.30(m,1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd,J=7.8,3.4Hz，1H),4.08画3.92(m，3H),4.70(dd,J=5.7，3,7Hz,1H)，5.10(m,2H),6.90(dd,J=8.5,3.1Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz，1H)，7.25(m,3H)，7.35(m，2H),7.54(d,J=3.0Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z346(M+2+H)+，344(M+H)+。实施例57BaR,5S)-6-〖6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.01庚烷实施例57A产物(130mg,0.38mmol)用三氟醋酸按照实施例46B的方法处理。产物用色谱法(Si02,CH2Cl2:MeOH:NH4OH,90:10:1,Rf0.4)提纯获得标题化合物(70mg,88%收率)。！HNMR(MeOH-d4,300MHz)S2.54(dd,J-12.8,3.4Hz,IH),2,74(dd，J=12.2,6.1Hz,IH)，3.16(m,IH)，3.18(d,JM2.2Hz,IH)，3.26(d，J=12.9Hz，IH),3.62(dd,J=7.7，3.3Hz,IH),3.92(t,J=7.8Hz，IH)，4.65(dd，J=6.1,3.4Hz，IH),6.90(dd,J=8.8,3.1Hz,IH)，7,20(d,J=8.1Hz，IH)，7.25(d,J=2.7Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z212(M+2+H)+,210(M+H)+。实施例57C(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例57B产物(70mg，0.33mmol)用富马酸按照实施例46C的方法处理获得标题化合物(195mg，99%收率)。^NMR(MeOH-d4，300MHz)53.15(dd,J=12.5，3.7Hz，1H)，3.35(m,1H),3.40-3.48(m，2H),3.76(m，3H)，4.00(t,J=8.2Hz，1H)，4.88(m,1H),6.68(s，1H)，7.05(dd，J=8.8,3.1Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz，IH)，7.65(d，J=3.0Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z212(M+2+H)+,210(M+H)+。C10H12ClN3.1.25C4H4O4-0.3H2O的分析值C，50.02;H,4.93;N，11.67。实测值C,50.07;H，4.20;N，11.10。实施例58(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)八氲吡咯并f3，4-bl吡咯三盐酸盐实施例58A(3aR,6aR)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)六氪吡咯并f3，4-bl吡咯-l(2HV羧酸叔丁酯标题化合物按照实施例56A的方法用实施例14H产物(1.50g，7.07rnrno1)、Pd2(dba)3(64.7mg，0.0707mmol)、BINAP(0.132g,0.212mmol)、5-溴-2-氯-3-曱基吡啶(1.60g,7.77画ol，实施例IIB)和叔丁醇钠(1.36g,14.1mmol)制备，获得1.76g标题化合物(5.21mmol，74%收率)。MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+。实施例58B(3aR,6aR)-5-(5-曱基-3-吡啶基)六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-l(2H)羧酸叔丁实施例58A产物(0.880g，2.61mmol)加入乙醇(200标准强度，15mL)中用30mgPd/C(10wt。/。)和三乙胺(l.OOmL，7.17mmol)在1个大气压的氬气氛下处理。搅拌36'卜时后，通过Celite过滤混合物，减压浓縮滤液。残留物用色镨法(Si02，25%EtOAc/己烷)提纯获得标题化合物(0.500g,1.65mmol,63%收率)。MS(DCI/NH3)m/z304(M+H)+。实施例58C(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)八氢吡咯并「3,4-bl吡咯实施例58B产物(0.50。g,1.65mmol)加入CH2C12(7mL)中在0。C滴加三氟醋酸(1.50mL)。在O'C搅拌混合物3小时，然后减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,9:1:0.1。112€:12:。&0&丽4011)提纯获得标题化合物(0.300g，1.48mmol，89%收率)。MS(DCI/NH3)m/z204(M+H)+。实施例58D(3aR,6aRV5-(5-曱基-3-吡咬基)八氲吡咯并[3,4-bl吡咯三盐酸盐实施例58C产物(0.300g，1.48mmol)加入醋酸乙酯(5mL)中用4NHC1的1,4-二螺烷(1mL)溶液处理。一加入酸立即生成沉淀，将其过滤分离获得标题化合物(0.385g，1.10mmol，75%收率)。NMR(CH3OH-d4,300MHz)S2.10(m，1H),2.40(m，1H)，2.50(s，3H)，3.40(m,3H),3.55(m，2H)，3.68(dd，J=12.2，6.4Hz,1H)，3.95(dd,J-12.2,2.0Hz,1H)，4.49(m，1H),7.70(m，1H)，8.05(m，2H);MS(DCI/NH3)m/z204(M+H-2HCl)+;C12H17N3'3HC1.H20的分析值C,43.59;H,6.71;N,12.71。实测^f直C，43.93;H,6.53;N,12.35。实施例59(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-吡咬基)八氪吡咯并「3,4-bl吡咯富马酸盐实施例24A产物(330mg,0,92mmol)加入HBr(30%AcOH溶液，5mL)中在ll(TC加热3小时。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩至干。残留物用色谗法(Si02,CH2Cl2:甲醇:NH40H(aq)，94:5:1)提纯获得标题化合物的游离碱(119mg，43%收率)。游离碱用富马酸按照实施例37C的方法处理获得标题4t合物(160mg,98%收率)。^NMR(CD3OD,300MHz)52.05(m，1H),2.35(m，1H)，3.45(m,6H),3.85(dd,J=12，1.5Hz,1H),4.45(t,J=6Hz,IH)，6.65(s,2H)，7.35(d，J=3Hz,IH)，7.80(d,J=3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+;CnHuBrClNyC^I^C^的分析值C，42.99;H，4.06;N,10.03。实测值C，42.74;H,4.1，9;N，9.87实施例60(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-曱基-3-吡啶基)八氢吡咯并「3，4-bl吡咯二盐酸盐实施例60A(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)八氲吡咯并f3,4-bl吡咯实施例58A产物(0.250g,0.740mmol)加入30%HBr/醋酸(20mL)中在密封管内加热至100°C4小时。将混合物冷却至0°C，将反应物转移到分液漏斗，分离各层。减压浓缩水相，残留物用色谱法(Si02,9:1:0.10^202:013011:丽4011)提纯获得标题化合物(0.100g,0.355mmol,48%收率)。MS(DCI/NH3)m/z282(M+H)+。实施例60B(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基〗八氢吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐标题化合物按照实施例58D用实施例60A产物(O.IOOg,0.355mmol)制备获得此盐(0.129g，3.54mmol,99%收率)。NMR(CH3OH-d4,300MHz)52.05(m,1H),2.35(m,1H),2.40(s，3H),3.30(m，2H)，3.38(m，3H)，3.46(m,2H),3.87(dd，J=11.9,1.0Hz,1H),7.33(d，J=2.7Hz，IH)，7.76(d，J=2.7Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z282(M+H-2HCl)+;C12H16BrN3'2HCl'0.5H2O的分析值C，39.58;H,5.26;N,11.54。实测值C，39.87;H,5.43;N，11.46。实施例615-aS，6R)-3,8-二氮杂二环「4.2.01辛-8-基l烟酰腈富马酸盐实施例61A1-叔丁基4-乙基5-U(lSVl-苯基乙基l氨基卜3,6-二氢-l，4(2H)-吡啶二羧酸酯实施例33A产物(90.4g,0.333mol)加入曱苯(250mL)中用(S)-a-甲基千胺(42.4g,0.350mol)处理。将混合物用Dean-Stark捕集器加热回流直到馏出液变为澄清(7小时)并且已收集到7mLH20。减压浓缩混合物获得标题化合物，它在下一步直接使用而无须再提纯。实施例61Bl-叔丁基4-乙基(顺式)-3-{[(1S)-1-苯基乙基l氨基Vl,4-哌啶二羧酸酯实施例61A产物(62.3g，0.167mol)、NaBH(OAc)3(150.0g，0.708mol)和4A粉末分子筛(133.0g)加入甲苯(730mL)中，置于三颈圆底烧瓶，其装有机械搅拌装置、温度计以及加料漏斗，在O'C滴加醋酸(191mL,3.30mol)。在滴加完毕后除去水浴，搅拌混合物20小时，过滤，减压浓缩滤液。将残留物溶于醋酸乙酯(IOOOmL)和緩慢加入NaHC03水溶液猝灭。将各层分离，水层用醋酸乙酯萃取。合并有机层用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩滤液获得两种(顺式)异构体比例为1丄5的混合物产品(60.0g,0.159mol,94%收率)。MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。实施例61C(3S，4SV"羟基曱基V3-UaS)-l-笨基乙基l氨基Vl-哌啶羧酸叔丁酯和(3R，4R)-4-谱基曱基)-3-miS)-l-苯基乙基l氨基i-l-哌啶叔丁酯实施例61B产物(60.0g，0.159mol)加入四氬呋喃(200mL)中，在0。C将其滴加到氢化锂铝(7.00g,0.175mol,95%)的四氬吹喃(300mL)混合物中。加入完毕后，^将混合物加热至室温，緩慢加入Na2SCV10H2O(过量)猝灭。将混合物搅拌16小时，过滤，减压浓缩滤液。残留物通过柱色谱(Si02,50%醋酸乙酯/己烷)提纯获得两种非对映异构体，测得流动性较大的为(3S,4S)非对映异构体，75%醋酸乙酯/己烷中Rf=0.27,15.0g，44.8mmol，28%,流动性较小的为(3R，4R)非对映异构体(750/。醋酸乙酯/己烷中Rf=0.20，22.5g，67.3mmol，42%收率)。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。流动性较大的非对映异构体4妄受X-射线分析。用醋酸乙酯溶液緩慢地蒸发生长出适合X-射线衍射的单晶。晶体数据MW=334.46,C19H30N2O3，晶体尺寸0.40x0.20x0.05腿，正交晶系，P2,2,2,(弁19)，a=6.5862(l),b=12.6216(2)，c=23.5983(3)A，V=1%2.69(4)A,Z=4，Dcak=1.13g/cm"。晶体学数据使用MoKa射线获得(X-0.71069A)。利用对I>3.00S(I)的2349个反射的满矩阵最小乘方提纯的217个参数获得的精细结构为R-0.067,Rw=0.087。实施例61D(3S,4S)-3-氨基-4-谱基曱基)-l-哌啶羧酸叔丁酯实施例61C中流动性较大的非对映异构体(13.3g，39.8mmol)的乙醇(200mL)溶液用10%Pd/C(1.95g)在1个大气压氬气下在50。C处理。搅拌20小时后，将混合物冷却至室温，通过Celite过滤，减压浓缩滤液获得标题化合物，它直4妾用于下一步直接而无需提纯。MS(DCI/NH3)m/z231(M+H)+。实施例61E(1S,6R)-8-K2-硝基苯基)磺酰基l-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例61D产物(39.8mmol)的CH2C12(200mL)溶液在(TC用三乙胺(16.7mL，0.120mol)处理，然后用2-硝基苯磺酰氯(19.5g,88.0mmol)处理。除去水浴，将溶液在室温20小时。减压浓缩混合物，将残留物溶于乙醇和5%NaOH水溶液(2:1，200mL)的混合物中。混合物搅拌30分钟，减压浓缩，用醋酸乙酯(200mL)稀释，然后分离各层。用Na2S04干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液。残留物用色谱法(Si02，50%.醋酸乙酉旨/己烷)提纯获得标题化合物(11.0g,27.7mmol,两步骤的收率70%)。MS(DCI/NH3)m/z415(M+NH4)+。实施例61FOS,6R)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例61E产物(l1.0g,27.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(l10mL)溶液用K2C03(11.8g，85.8mmol)处理，然后用苯硫酚(3.70mL，36.0mmol)在室温处理。将混合物搅4半20小时，过滤，减压浓缩滤液。残留物用色谱法(Si02,9:1:0.1012。12:013011':^114011)提纯获得标题化合物(2.50g，11.8mmol，43%收率)。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例61G(1S,6R)-8-(5-氰基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例61F产物(0.780g，3.68mmol)用Pd2(dba)3(34mg,0.0368讓ol)、BINAP(69mg，0.110薩ol)、3國溴-5画氰基他咬(0.810g,4.41mmol)、Cs2CO3(2.60g，8.09mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(0.630g,2.01匪ol,55%收率)。MS(DCI/NH3)m/z315(M+H)+。实施例61H5-『(lS，6RV3，8-二氮杂二环『4.2.01辛-8-基l烟酰腈实施例61G产物(0.630g,2.01mmol)的CH2C12(10mL)溶液用三氟醋酸(7mL)按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(0.500g，〉100%收率)。MS(DCI/NH3)m/z215(M+H)+。实施例6115-R!S,6R)-3,8-二氮杂二环r4.2.01辛-8-基l烟酰腈富马酸盐标题化合物按照实施例66D用实施例61H产物(2.01mmol)和0.230g富马酸(2.01mmol)制备获得此盐(0,325g，0.953mmol，两步的收率47%)。^NMR(CH30H-d4，300MHz)52.06(m，1H)，2.31(m，1H),2.92(m，1H),3.20(ddd,J-11.9,7.5，4.4Hz,1H)，3.34(d，J=3.1Hz,1H),3.57(ddd,J-13.2,9.2,4.4Hz,1H),3.67(dd，J=14.5,2.0Hz，IH)3.85(dd，J=7.5,2.7Hz,1H)，3.94(t,J=7.5Hz，1H),4.46(dt,J=7.8，2.0Hz，1H)，6'67(s，2H)，7'41(dd，J=3.1，1.7Hz,IH)，8.17(d，J=3.1Hz，1H),8.31(d，J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z215(M+H-C4H404)+;C12H14N,C4H4O4'0.6H2O的分析值C,56.33;H,5.67;N,16.42。实测值C，56.15;H,5.39;N，16.14。实施例62(顺式)-5-f3，8-二氮杂二环f4.2.01辛-3-基l烟酰腈富马酸盐实施例62A(顺式)-3-(5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-8-羧酸叔丁酯实施例42F产物(0.220g,1.0mmol)的曱苯(10mL)溶液用3-氰基國5-溴吡啶(0.206g，UO匪ol)、Pd2(dba)3(0.0.19g，0.02匪ol)、BINAP(0.026g，0.040mmol)和叔丁醇钠(0.170g,1.80醒ol)处理，在8CTC加热4小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用色i普法(Si02,5%MeOH/CH2Cl2)提纯获得为黄色油的标题化合物(77。/。，0.232g)。MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+。实施例62B(顺式)-5-f3,8-二氮杂二环f4.2.01辛-3-基l烟酰腈富马酸盐实施例62A产物(0.212g,0.70mmol)的二氯曱烷(lOmL)溶液用三氟醋酸(IOmL)处理。在室温搅拌l小时后，减压浓缩反应混合物。残留物用色谱法(Si02,曱醇:CH2Cl2:NH40H,10:89:1)提纯荻得黄色油状物(0.059g),收率39%。形成富马酸盐而获得乳白色泡沫物。！HNMR(MeOH,300固z)52.01-2.12(m,1H)，2.37-2.48(m，1H),2.87-2.96(m,1H),3.15-3.35(m，1H)，3.47(d,J-3.0Hz,1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.68(dd，J=2.0，12.0Hz，1H),3.86(dd,J=2.0，9.0Hz，1H)，3.45(t，J=8.0Hz，1H),4.47(dt，J=2.0，8.0Hz，1H),7.43(t,J=2.0Hz，1H),8.18(d，J=3.0Hz,1H),8.32(d，J=2.0Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z215(M+H)+;CI2H14N,1.50C4H8O4.1.0H2O的分析值C，53.20;H,5.46;N,13.79。实测值C，53.21;H，5.16;N,13.38实施例63(3aR,6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氪吡咯并「3，4-bl吡咯实施例63A(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)六氢吡咯并r3,4-bl吡咯-l(2H)-羧酸叔丁壁将实施例56B产物(l.OOg,3.17腿ol)和Pd/C(0.100g，10wt%)的乙醇(20mL)溶液置于1个大气压的氢气氛下。在室温搅拌5小时，混合物通过Celite过滤，减压浓缩滤液获得标题化合物(0.900g,2.84讓ol，89%收率)。MS(DCI/NH3)m/z318(M+H)+。实施例63B〖3aR,6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氬吡咯并f3，4-bl吡咯实施例63A产物(0.360g,1.13mmol)的CH2C12(10mL)溶液在0。C滴加三氟醋酸(3mL)。混合物在0。C搅拌1小时，加热至室温再搅拌3小时。减压浓缩上述溶液，用色谱法(Si02,9:1:0.1CH2Cl2:CH30H:NH40H)提纯获得标题化合物(0.176g,0.810mmol,72%收率)。MS(DCI/NH3)m/z218(M+H)+。实施例63C(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氪吡咯并f3,4-bl吡咯富马酸(94.0mg，0.810腿ol)的含10%CH3OH的乙醚(7mL)溶液用实施例63B产物(0.176g，0.810mmol)的含10%CH3OH的乙醚(5mL)溶液处理。搅拌20小时后，形成沉淀，过滤分离获得标题化合物(0.220g，0.643mmol,79%收率)。NMR(CH3OH-d4,300MHz)51.25(t,J=7.8Hz，3H)，2.05(m,1H),2.35(m，1H),2.65(q，J=7.8Hz,2H),3.34(m，5H),3,49(m，1H),3.87(dd,J=11.5,1.1Hz，1H),4.40(m，1H)，6.67(s，2H)，7.06(m，1H),7.84(d,J=1.4Hz，1H),7'87(d，J=2.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z218(M+H-C4H404)+;C13H19N3.C4H4O4.0.5H2O的分析值:C,59.63;H，7.07;N,12.27。实测值:C，59.73;H，6.91;N，12.16。实施例64r5-"3aR，6aR)-六氬吡咯并「3,4-bl吡咯-5(lH)-基)-2-溴-3-吡咬基l甲醇富马酸盐实施例64A(3aR,6aR)-5-「5-(羟甲基)-3-吡吱基l六氢吡咯并r3,4-bl吡咯-K2EQ-羧酸叔丁酯实施例56A产物(3.40g,9.23mmol)和N,N-二曱基甲酰胺(1.43mL，18.5mmol)的THF(IOOmL)溶液在-78。C滴加叔丁基锂的戊烷(1.7M，15.2mL)溶液。加入完毕后，混合物搅拌20分钟，然后将其通过套管转移到NaBH4(1.75g,46.0mmol)的CH3OH(100mL)混合物中。将上述溶液在室温搅拌30分钟，然后加入醋酸乙酯(IOOmL)和H2O(100mL)。将各层分离，将水层用醋酸乙酯(IOOmL)萃取。合并有机层用NaS04干燥，过滤，；咸压浓缩滤液。粗产物表现为未还原的醛；因此，将混合物溶于CH3OH(100mL),加入NaBH4(1.75g,46.0mmol)。搅拌混合物2小时，然后接下来按以前的步骤获得粗制油，将其用色谱法(&02,50%醋酸乙酯/己烷)提纯获得标题化合物(2.10g，6.57匪ol，71%收率)。MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+。实施例64B(3aR,6aR)-5-『6-溴-5-(羟曱基)-3-吡啶基l六氢吡咯并r3，4-bl吡咯-K2HV羧酸叔丁酯实施例64A产物(1.11g,3.48mmol)的CH3CN(30mL)溶液在-10°C滴加N-溴琥珀酰亚胺(0.606g，3.41mmol)的CH3CN(10mL)溶液。将混合物在-lCTC搅拌l小时，然后用H2O(10mL)猝灭。将各层分离，水层用CH2C12(10mL)萃取。合并有机层用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用色谱法(Si02，50%醋酸乙酯/己烷)提纯获得标题化合物(1.32g,3.31mmol,95%收率)。MS(DCI/NH3)m/z398(M+H)+。实施例64Cr5-(T3aR,6aR)-六氬吡咯并「3，4-bl吡咯-5(lH)-基)-2-溴-3-吡吱基l甲醇实施例64B产物(0.143g，0,359mmol)的CH2C12(5mL)溶液在0。C滴加三氟醋酸(5mL)。滴力。完后，将混合物加热至室温，搅拌2小时。将溶液减压浓缩，残留物用色谦法(Si02,9:1:0.1012。12:013011:丽4011)提纯获得标题化合物(0.0卯g,0.302mmol,84%收率)。实施例64D「5-"3aR,6aRV六氢吡咯并[3,4-bl吡咯-5aH)-基)-2-溴-3-吡咬基甲醇富马酸盐实施例64C产物(90.0mg，0.302mmol)的含20%CH3OH的乙醚(10mL)溶液用富马酸(35.0mg，0.302mmol)的含10%CH3OH的乙醚(5mL)溶液处理。混合物搅拌20小时，过滤分离出沉淀获得标题化合物(91Jmg，0.211mmol,70%收率)。^NMR(CH3OH-d4，300MHz)S2.05(m，1H),2.35(m,1H)，3.32(m，5H)，3.45(m,2H)，3.84(dd，J=11.5,1.2Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.57(s，2H)，6.67(s，2H),7.33(d,J=3.1Hz，1H),7.72(d,J=3.1Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z299(M+H-C4H404)+;C12H16BrN30.C4H4O4.H2O的分析值C,44.46;H，5.13;N,9.72。实测值C,44.39;H，4.79;N，9.66。实施例65(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡咬基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例65A(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-K2H)-羧酸^又丁酯实施例56B产物(0.550g，1.74mmol)的CH3CN(10mL)溶液用固体N-溴琥珀酰亚胺(0.330g,1.83mmol)处理。混合物在室温搅拌1小时，用水袢灭，然后用CH2Cl2萃取。有机相用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用色谱法提纯获得标题化合物(0.210g，0.533mmol,31%收率)。MS(DCI/NH3)m/z394(M+H)+。实施例65B(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-p比啶基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯于(TC在实施例65A产物(0.200g，0.507mmol)的CH2C12(5mL)溶液中滴加三氟醋酸(2mL)。混合物在0。C搅拌3小时，然后减压浓缩。残留物用色谱法(Si02，9:1:0.1(3!1202^30^丽40印提纯获得标题化合物(0.140g,0.476mmol,94%收率)。MS(DCI/NH3)m/z295(M+H)+。实施例65C(3aR,6aR)-5-〖6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氢吡咯并「3，4-bl吡咯二盐酸盐实施例65B产物(0.140g,0.476mmol)的醋酸乙酯(10mL)溶液用4NHC1的1,4-二嗨烷(1mL)溶液处理。混合物在室温搅拌15分钟，然后减压浓缩。粗产物用CH3OH和醋酸乙酯结晶获得标题化合物(50.0mg,0.130mmol,27%收率)。！HNMR(CH3OH-d4，300MHz)S2.07(m,IH)，2.36(m,1H),3.40(m，7H),3.88(dd，J-11.9,1.3Hz,IH)，5.50(dd,J=11.5，1.0Hz,IH)，5.87(dd，J=17.3，1.0Hz，1H),6.94(dd，J=17.3,11.5Hz，IH)，7.33(d,J=3.1Hz，1H),7.77(d，J-3.1Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z294(M+H-2HCl)+;C13H16BrN3'2HCl.H20的分析值C，40.54;H，5.23;N，10.91。实测值C,40.86;H,5.17;N,10.41。实施例66D20:20.6°(c,0.335，MeOH)。实施例70D5-f(lS,5R)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚-6-基l烟酰腈富马酸盐实施例？OC产物(100mg，0.50mmol)用富马酸按照实施例46C的方法处理。获得为固体的标题化合物(140mg，90%收率)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)53.20(dd，J-12.7,3.7Hz,1H),3.35-3.40(m,2H),3.50(m，1H),3.70-3.85(m,3H)，4.10(t，J-8.1Hz，1H)，5.00(dd，J=6.5,3,8Hz，IH)，6.70(s，IH),7.36(dd，J=2.7，1.7Hz，IH)，8.10(d，J=3.0Hz.，IH),S.26(d，J=1.4Hz,IH);MS(DCI/NH3)m7z201(M+H)+。CuHuN^.OOCaHaCVUOHsO的分析值C，50.27;H，4.97。实测值C，49.83;H,4.30。实施例71nS，5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.01庚烷实施例71A(1R,5R)-6-(5-溴-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-3-羧酸苯曱酯实施例54D产物(920mg，4mmol)和3，5-二溴吡啶按照实施例1E的方法处理。粗产物用色i普法(Si02，EtOAc:己烷，50:50，Rf0.4)提纯获得标题化合物(1.03g,66%收率)。HNMR(MeOH-d4,300MHz)S3.20(dd，J=12.9,4.1Hz，1H)，3,30-3.40(m,2H)，3.65(dd,J=7.8，3.7Hz，1H),3.92-4.10(m,3H),4.74(dd,J=6.1，4.0Hz，1H),5.10(m,2H)，7.05t,J=2.1Hz，1H),7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.68(d，J=2.4Hz，1H)，7.卯(d,J=1.3Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z390(M+2+H)+,388(M+H)+。实施例71BaS,5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例71A产物(1.00g,2.58mmol)用三氟醋酸按照实施例46B的方法处理。粗产物用色i昝法(Si02,CH2Cl2:MeOH:NH3.H20,90:10:1，Rf.0.2)提纯获得标题化合物(0.58g，89%收率)WNMR(MeOH-d4，300MHz)53.18(dd，J=12.5,3.4Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.50(m，H),3.75(m,2H)，4.09(m,1H)，4.68(dd，J=6.1，3.4Hz，1H)，7.24(m，1H),7.83(d，J=2.4Hz，1H),8.04(d,J=2.0Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z256(M+2+H)+，254(M+H)+。实施例71C(1S，5R)-6-(5-溴-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环f3.2.0]庚烷富马酸盐实施例71B产物(75mg,0.30mmol)用富马酸按照实施例46C的方法处理。获得为固体的标题化合物(85mg，78%收率)。WNMR(MeOH-d4，300MHz)33.20(dd,J=12.7,3.7Hz,IH)，3.35-3.40(m,2H),3.45(m,1H),3.70-3.82(m,3H),4.05(t,J=8.1Hz，1H)，4.96(dd，J=6.6,3.7Hz，1H),6.70(s，1H)，7.22(m，1H),7,84(s,1H),8.04(s,1H);MS(DCI腿3)m/z256(M+2+H)+，254(M+H)十。C10H12BrN3-2.45C4H4CV1.00H2O的分析值C，42.46;H，4.35;N,7.50实测j直C，42.16;H，4.30;N，7.74。实施例72aS,5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸补JUL实施例72A(1R，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸井又丁酯实施例69B产物(130mg,0.43mmol)的乙腈(IOmL)溶液在-20。C用预冷至-10到-20。C的N-溴琥珀酰亚胺(73mg，0.41mmol)的乙腈溶液处理。用水(5mL)猝灭反应混合物，用醋酸乙酯(50mL)稀释。合并有机相并用盐水(2x10mL)洗涤，浓缩，残留物用色i普法(SiC^，EtOAc:己烷，30:70,Rf0.60)提纯获得标题化合物(100mg,61%收率)。!HNMR(MeOH國d4,300MHz)S1.40(brs,9H),3.16(dd，J=12.6,3.8Hz,1H),3.20-3.35(m，2H),3.65(m,1H)，3.85誦4.05(m,3H)，4.70(m，1H)，5.42(d，J=10.8Hz,1H)，5.90(d，J=17.6Hz，1H)，6.90(dd，J=17.7，10.9Hz,1H),7.05(d，J=3.1Hz，1H),7.48(d，J-3.0Hz，1H);MS(DCI應3)m/z382(M+2+H)+，3S0(M+H)+。实施例72BaS,5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡。定基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例72A产物(100mg,0.26mmol)用三氟醋酸按照实施例69C的方法处理。粗产物用色语法(Si02,CH2Cl2:MeOH:NH4OH，90:10:1，Rf0.4)提纯获得标题化合物(70mg，96%收率)。！HNMR(MeOH-d4，300MHz)52.57(dd,J=12.6,4.1Hz，1H),2.75(dd,J=12.5,6.4Hz,1H),3.10-3.30(m，3H)，3.70(dd，J=7.8，3.4Hz,IH),3.90(t，J=7.8Hz，1H)，4.70(dd，J=6.1，3.3Hz,IH)，5.45(d,J=11.9Hz，IH)，5.90(d，J=17.3Hz,6.95(dd,J=17.6,11.2Hz，IH),7.00(d,J=3.0Hz,IH),7.46(d,J=3.0Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z282(M+2+H)+，280(M+H)+。实施例72C(1S，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸补实施例72B产物(70mg，0.25mmol)用富马酸按照实施例46C的方法处理。荻得为固体的标题化合物(85mg,87%收率)。NMR(MeOH-d4，300MHz)53.16(dd,J=12.6，3.4Hz,IH)，3.35-3.40(m,2H)，3.45(m，IH)，3.70-3.85(m,3H)，4.05(t，J=7.8Hz,IH)，4,96(dd，J-6.1,3.4Hz，IH),5.50(d，J=11.9Hz，IH)，5.90d,J=17.6Hz,IH)，6.70(s，IH)，6.96(dd,J=17.9,10.9Hz,IH),7.10(t,J=2.4Hz,IH),7.15(d，J=3.1Hz,IH)，7.60(d，J=3.1Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z282(M+2+H)+，282(M+H)+。CIC)H12BrN3'1.00C4H4O4的分析值C，8.50;H，4.58。实测值C,48.15;H，4.14。实施例73(3aR,6aRH-(6-氯-3-吡。定基)八氪吡咯并f3,4-bl吡咯富马酸盐实施例73A(3aR,6aR)-l-「(lR)-l-苯基乙基l六氢吡咯并[3，4-bl吡咯-5aHV羧酸叔丁酯实施例14D产物(3.53g,16.3mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(lOmL)溶液用二碳酸二叔丁基酯(3.60g，16.3mmol)处理。混合物搅拌15分钟，然后用乙醚(30mL)稀释。有机层用水(IOmL)洗涤，用Na2SO4干燥,过滤，减压浓缩滤液。残留物用色"i普法(Si02,50%醋酸乙酯-己烷)提纯获得标题化合物(4.70g，14.9mmol，91。/。收率)。MSpCI/NH3)m/z317(M+H)+。实施例73B(3aR,6aR)-六氲吡咯并f3,4-bl吡咯-5〖lH)-羧酸叔丁酯实施例73A产物(4.70g，14.9mmol)和20%Pd(OH)2/C(湿重，1.01g)的CH3OH(50mL)溶液在60psi的氬氛中在50。C搅拌。当停止吸收氢时，将反应混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液。残留物用色谱法(SiOr9:1:0.1。112(:12:013011::^4011)提纯获得标题化合物(2.19g，10.3mmol，69%收率)。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例73C(3aR,6aRVl-(6-氯-3-吡咬泉)六氬吡咯并f3,4-bl吡咯-5(HV羧酸叔丁酯实施例73B产物(0,510g，2.40醒ol)、Pd2(dba)3(22mg,0.0240mmol)、BINAP(45mg,0.0720mmol)、3-溴-5-氯吡咬(0.510g,2.60腿ol)和叔丁醇钠(0.460g,4.80mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(0.450g,1.39mmol，58%收率)。MS(DCI/NH3)m/z324(M+H)+。实施例73D(3aR,6aR)-:K6-氯-3-吡啶基)八氬吡咯并r3,4-bl吡咯实施例"C产物(0,450g,1.39mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(0.300g,1.34mmol，96%收率)。MS(DCI/NH3)m/z224(M+H)+。实施例73E(3aR,6aR)-l-(6-氯-3-吡咬基)八氲吡咯并f3,4-bl吡咯富马酸盐实施例73D产物(0,300g,1.34mmol)和富马酸(0.156g，1.34mmol)按照实施例66D的方法处理获得;^示题化合物(0.380g,1.12mmol,83%收率)。iHNMR(CH30H-d4,300MHz)52.00(m，1H)，2.30(m，1H),3.30(m，4H),3.47(m，2H)，3.66(m，1H)，4.38(m,1H),6.68(s,2H),7.B(dd,J=8.5，3.1Hz，1H)，7.28(d，J=8.5Hz，1H)，7.73(d，J=3.1Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z224(M+H-C4H404)+;CuHmCIN^QjI^C^的分析值C，53.02;H，5.34;N，12.37。实测值C,52.84;H，5.43;N,12.22。实施例745-r(lR,5S)-3,6-二氮杂二环「3.2.0T庚-6-基l烟酰腈双(4-曱基苯磺酰酯)实施例74A(lS,5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲酯实施例52D产物(830mg,3.58mmol)的甲苯(20mL)溶液用Pd2(dba)3(71.0mg,0.072mmol)、BINAP(134mg,0.214mmol)、Cs2C03(2.32g,7.16mmol)和3-溴-5-氰基吡咬(0.98g,5.37mmol)处理。将混合物置于氮气氛下在IO(TC加热10小时，然后冷却至室温，用醋酸乙酯(100mL)稀释。褐色溶液用水(2xl0mL)洗涤，减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,EtOAc:己烷，50:50,Rf0.3)提纯获得标题化合物(770mg，64%收率)。NMR(MeOH-d4,300MHz)53.2(dd,J=12.9，4.Hz,IH)，3.30-3.4(m，2H)，3.6(dd，J=8.2,3.Hz,1H),3.96-4.10(m,3H),4.74(dd，J=6.1，4.0Hz，1H)，5.10(m，2H),7.15(dd，J=2.7，1.7Hz，1H)，7.25(m,3H)，7.35(m，2H),7.96(d,J=2.7Hz,1H)，8.15(d,J=1.7Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。实施例74B5-f(lR，5S)-3，6-二氮杂二环f3.2.01庚-6-基l烟酰腈实施例MA产物(600mg，1.8mmol)用三氟醋酸(5mL)在65-70。C处理1.5小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩。将残留物用10%NaOH碱化至pH~10,在室温搅^半10分钟。混合物用CHC13(3x50mL)萃取。合并有机相用盐水(2x10mL)洗涤，减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,CH2Cl2:MeOH:NH4OH，90:10:1,Rf0.2)提纯获得标题化合物(290mg,80%收率)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)S2.55(dd,J-12.9,3.0Hz,1H),2.74(dd,J=12.2,6.1Hz，1H)，3.15-3.30(m，3H),3.65(dd，J=8.2，3.8Hz,1H),4.00(t,J=7.8Hz，1H),4.75(dd，J=5.4，3.7Hz,1H)，7.24(m，1H)，7.83(d，J=2.3Hz，1H)，8.10(d，J=1.7Hz,1H);MSpCI/NH3)m/z201(M+H)+。a[D]2°:-20.(T(c,0.520,MeOH)。实施例74C5-r(lR，5S)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚-6-基l烟酰腈二(4-甲苯磺酸盐)实施例74B产物(250mg,1.25mmol)用4曱基苯磺酸一水合物(450mg，2.5mmol)在2-丙醇(10mL)和醋酸乙酯(lOmL)中的混合物处理。混合物在室温搅拌过^艾。过滤分离出沉淀，在40-50。C减压干燥获得标题化合物(565mg,83%收率)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)S2.40(s,6H),3.20(dd，J=12.6,3.7Hz，1H),3.35(m,1H)，3.55(m,1H),3.72(d,J=12.5Hz，1H),3.85(d，J=12.9Hz,1H)，3.90(dd,J=8.5,3.4Hz,1H),4.16(t,J=8.2Hz,1H),5.10(dd,J=6.5，3.8Hz，1H),7.22(d,J=8.1Hz,4H)，7.68(d，J=8.1Hz,1H)，7.74(dd，J=2.8,1.6Hz，1H),8.24(d,J=2.7Hz，1H)，8.44(d,J=1.4Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z201(M+H)+。CnH。N4'2.00TsOH的分冲斤值C，55.13;H，5.18;N，10.29。实测值C，54.90;H,5.12;N，9.96。实施例74D5-r(lR,5S)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚-6-基l烟酰腈OT)-酒石酸酯实施例74B产物(100mg，0.5mmol)的曱醇(5mL)溶液用(D)-酒石酸(75mg,0.5mmol)处理，混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀，在40-S0。C减压干燥获得标、题化合物(137mg,78%收率)。mp205-210。C;WNMR(DMSO-d6，300MHz)52.74(dd，J=12.9，3.4Hz,1H)，2.86(dd,J=12.2,6.4Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.30(d，J-12.2Hz,1H),3.45(d,J=12.5Hz,IH)，3.65(dd，J=8.2，3.7Hz，IH)，3.96(t，J=7.8Hz,m),4.80(dd，J=6.4,3.7Hz，1H),7.34(dd,J=2.8,2.0Hz,IH)，8.08(d,J=2.7Hz,,IH)，8.24(d，J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z201(M+H)+。CuH^N^O.SC^HeCVl.OOHsO的分析值C,53.24;H,5.84;N，19.10。实测值C,53.76;H，5.80;N,17,81。实施例75(3aR,6aR)-l-(3-吡咬基)八氢吡咯并f3，4-bl吡咯富马酸盐实施例75A(3aR,6aR)-l-(3-吡啶基)六氳吡咯「3,4-bl吡咯-5nH)-羧酸叔丁酯实施例73B产物(0.500g，2.36mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.0236mmol)、BINAP(45mg，0.0720mmol)、3-溴p比咬(0.250mL,2.59mmol)和叔丁醇钠(0.45g,4.70mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(0.380g,1.31mmol，56%收率)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。实施例75B(3aR，6aRVl-(3-吡咬基)八氬吡咯并f3，4-bl吡咯实施例75A产物(0.380g,1.31mmol)按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(0.240g，1.28mmo1,97%收率)。MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。实施例75C(3aR,6aRVl-(3-吡啶基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯富马酸盐实施例75B产物(0.240g，1.28mmol)和富马酸(0.147g，1.28mmol)按照实施例66D的方法处理获得标题化合物(0.130g,0.385mmol,30%收率)。LHNMR(CH30H-d4，300MHz)52.01(m，1H),2.32(m，1H),3.30(m，4H),3.50(dt，J=12.5,5.7Hz，2H)，3.71(dt，J=9.5，7.1Hz,1H),4.40(m，1H)，6.68(s，2H),7.12(ddd，J=8.5，2.7,1.0Hz,1H),7.29(ddd，J=8.5,4.7,0.7Hz,IH)，7.94(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H-C4H404)+;CuH^N^.C^I^CVCUCHsOH'HsO的分析值C,56.44;H，6.57;N，12.74。实测值C，56.71;H,6.42;N，12.46。实施例762-溴-5-f(lR,5S)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚-6-基l烟酰腈富马酸盐实施例76A(1S,5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环『3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲酯实施例52D产物(0.80Qg，3.40mmol)的曱苯(34mL)溶液用3-氰基-5-溴吡啶(0.690g，3.8画ol)、Pd2(dba)3(0.0.64g，0.10mmol)、BINAP(0.086g,0.010mmol)和Cs2CO3(0.221g，6.80mmol)处理，反应物在80。C加热12小时。将上逸混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物用色谱法(Si02,5%MeOH/CH2Cl2)提纯获得为黄色油的标题化合物(47%,0.530g)。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。实施例76B(1S,5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸叔丁酯实施例76A产物(0,312g)的甲醇(30mL)溶液用10%Pd/C(0.100g)处理，混合物在1个大气压的氢气氛下在室温搅拌1小时。过滤反应物，减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL),用二碳酸二叔丁基酯(0.387g,1.80mmol)和三乙胺(0.152g,1.50mmol)处理。反应物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应物。残留物用色镨法(SiOr醋酸乙西旨:己烷l:l)提纯获得无色油标题化合物(59%,0.265g)。MS(DCI/NH3)m/z301(M+H)+。实施例76C(1S，5S)-6-〖6-溴-5-氰基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-3-羧酸叔丁酯实施例76B产物(0.263g,0.90mmol)的乙腈(10mL)溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.149g，0.80mmol)在-2(TC处理。搅拌10分钟后，反应混合物用水(5.0mL)猝灭，用二氯甲烷(IOOmL)萃取。干燥(MgS04)有机相，过滤，减压浓缩滤液。残留物用色谱法(Si02，醋酸乙酯:己烷l:l)提纯获得为白色固体的标题化合物(29%，0.098g)。MS(DCI/NH3)m/z379(M+H)+。实施例76D2-溴-5-[aR,5S)-3,6-二氨杂二环『3.2.01庚-6-基l烟酰腈富马酸盐实施例76C产物(0.098g,0.30mmol)的二氯曱烷(5.0mL)溶液用三氟醋酸(5.0mL)处理。在室温搅拌l小时后，减压浓缩反应混合物。残留物用色谱法(Si02,10%曱醇/CH2CV1。/。NH40H)提纯获得标题化合物无色油(0.051g),收率61%。形成富马酸盐而获得乳白色泡沫物。iHNMR(MeOH，300MHz)S3.17國3.28(dd,J=3.0，12.0Hz,1H),3.28-3.38(m,2H)，3.43-3.52(m，1H),3.68-3.72(m，2H),4.08(t，J=9.0Hz,1H),4.93-4.98(m，1H)，7.40(d,J=3.0Hz，1H),7.90(d，J=3.0Hz,1H)。；MS(DCI/NH3)m/z279(M+H)+;C19H19N408Br的分析值C,44.63;H，3.75;N，10.96。实测值:C，44,26;H，3.91;N,10.68。实施例77(3aS，6aS)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并f3.4-bl吡咯富马酸盐实施例77A(3aS，6aS)-l-fnRM-苯基乙基l六氢吡咯并r3,4-bl吡咯-5(lH)-羧酸叔丁实施例15A产物(4.33g，20.0mmol)的四氬呋喃(60mL)和水(15mL)溶液用二碳酸二叔丁基酯(4.15g,19.0mmol)处理。反应混合物在室温搅拌1小时，然后用乙醚(50mL)稀释。用水(20mL)洗涤有机层。合并的水层用乙醚(30mL)萃取回收，合并的乙醚相用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用色i普法(Si02,50%醋酸乙酯/己烷)提纯获得标题化合物(4.90g,15.5mmol,77。/。收率)。MS(DCI/NH3)m/z317(M+H)+。实施例77B(3aS,6aS)-六氩吡咯并f3，4-bl吡咯-5aH)-羧酸叔丁酯实施例77A产物(4.90g,15.5mmol)按照实施例73B的方法处理获得标题化合物(3.24g，15.3mmol，99%收率)。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例77C(3aS,6aS)-l-(6-氯-3-吡啶基)六氢吡咯并P,4-bl吡咯-5(lHV羧酸叔丁酯实施例77B产物(0.520g,2.45mmol)、Pd^dba^(22.4mg,00245mmol)、BINAP(46.0mg,0.0735mmol)、5-溴-2-氯吡咬(0.520g,2.69mmoI)和叔丁醇钠(0.470g，4.90mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(0.390g,1.20mmo1,49%收率)。MS(DCI/NH3)m/z324(M+H)+。实施例77D(3aS,6aS)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯实施例77C产物(0.390g，1.20mmol)和三氟醋酸:^照实施例64C的方法处理获得标题化合物(0.260g,1.16mmo1,97%收率)，其直接用于下一步骤。实施例77E(3aS，6aSVl-(6-氯-3-吡吱基)八氪吡咯并「3,4-bl吡咯富马酸盐实施例77D产物(0.260g,1.16mmol)和富马酸(0.135g,1.16mmol)按照实施例66D的方法处理获得标题化合物(0.310g,0.912mmol,79%收率)。WNMRCCHgOH-,500MHz)52.00(m,1H),2.30(m,1H),3.32(m,4H)，3.50(dt,J=12.5,5.9Hz,2H)，3.67(dt，J=9.7，6.3Hz,1H),4.39(m,1H)，6.67(s,2H),7,12(dd,J=8.8,3.1Hz,1H)，7.27(d,J=8.8Hz，IH)，7.73(d,J=3.1Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z224(M+H-C4H404)+;C11H14ClN3.C4H4O4的分析值C,53.02;H,5.34;N，12.37。实测值C，52.86;H，5.31;N,12.30。实施例78(3aS，6aS)-l-(3-吡咬基)八氲吡咯并『3，4-bl吡咯二盐酸盐实施例78A(3aS,6aS)-l-(3-吡啶基)六氢吡咯并l3,4-bl吡咯-5GH)-羧酸叔丁酯实施例77B产物(0.560g，2.64mmol)、Pd2(dba)3(24mg,0.0262mmol)、BINAP(49mg，0.0787mmol)、3-溴p比咬(0.28mL，2.90mmol)和叔丁醇钠(0.510g，5.30mmol)4安照实施例56A的方法处理按照获得标题化合物(0.600g，2.07mmo1,79%收率)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。实施例78B(3aS,6aS)-l-(3-吡啶基)八氬吡咯并「3,4-bl吡咯实施例78A产物(0.600g,2.07mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(0.390g，2.06mmol,99%收率)。MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。实施例78C(3aS,6aS)-l-(3-吡咬基)八氲吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例78B产物(0.390g，2.06mmol)按照实施例58D的方法处理获得标题化合物(0.362g,1.36mmol，66%收率)。'HNMR(CH30H-d4，300MHz)52.11(m,1H),2.35(m，1H),3.40(m，3H)，3.55(m,2H),3.65(dt,J=12.9,6.1Hz，1H),3.77(dt，J=10.2，7.4Hz,1H),4.60(m，1H)，7.84(m，2H),8.12(d，J=5.1Hz，1H),8.17(d,J=2.4Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H-2HC1)+;CuH15N3.2HC1.0.25H2O的分析值C，49.54;H，6.61;N，15.76。实测值C，49.46;H，6.65;N,15.76。实施例795-KlR,5R)-3，6-二氮杂二环C3.2.01庚-3-基l烟酰腈富马酸盐实施例79A(1S,5RV3-(5-氰基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环口.2.01庚烷-6-羧酸叔丁酯实施例80A产物(198mg，1.0mmol)和5-溴-3-氰基吡咬按照实施例1E的方法处理。粗产物用色镨法(Si02，己烷EtOAc，50:50，Rf0.3)提纯获得标题化合物(120mg,40%收率)。WNMR(MeOH-d4，300MHz)S1.48(s，9H),3.00(dd,J=11.2，4.4Hz，lH),3.10(dd，J=10.5,6.8Hz，1H),3.27(m，2H)，3.60(m,1H),3.85(d，J=10.2Hz,IH),3.97(d，J=12.2Hz，m，1H),4.10(m，1H),7.55(m，1H),8.20(d，J=1.7Hz,1H),8.34(d,J=1.7Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z301(M+H)+。实施例79B5-f(lR，5R)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚-3-基l烟酰腈富马酸盐实施例79A产物(120mg，0.40mmol)的CH2C12(2mL)溶液用三氟醋酸(2mL)在室温处理并搅拌1小时。浓縮上述混合物，残留物用5%NaOH中和至pH~9。然后用CHC13(3x50mL)萃取混合物，浓缩合并的有机相。残留物用富马酸4要照实施例46C的方法处理获得标题化合物(84mg,67%收率)。！HNMR(MeOH-d4，300MHz)53.14(dd,J=10.6，6.2Hz，1H),3.24(dd,J=12.8，5.0Hz,1H)，3.55(m，1H)，3.75(dd，J=11.0，5.0Hz,1H),3.96(d,J=10.6Hz,IH)，4.18(d,J=12.2Hz,IH)，4.28(dd，J=10.9,8.4Hz，IH)，6.40(s，2H)，7.65dd,J=2.9,l.Hz，1H),8.33(d,J=1.2Hz，IH)，8.45(d，J=2.8Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z201(M+H)+。CuH。N4丄0C4H4CV0.5H2O的分析值C,55.38;H，5.27;N，17.22。实测值C，55.00;H,5.27;N,17.00。实施例80(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例80A(1S，5R)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-6-羧酸叔丁酯实施例54D产物(2.32g,10mol)用二碳酸二叔丁基酯按照实施例381的方法处理，然后用碳载4巴按照实施例38J的方法氬化获得标题化合物(1.52g,76%收率)。iHNMR(MeOH-d4，300MHz)51.46(s,9H),2.47(dd,J=12.9，3.7Hz,1H),2.64(dd，J=12.2，5.7Hz，1H),2.95(m,1H)，3.05d,J=12.2Hz，1H)，3.24(d，J-12.5Hz，1H),3.46(m,1H),3.95(m，1H)，4.64(dd，J=6.1,3.8Hz，1H),MS(DCI/NH3)m/z216(M+NH4)+，199M+H)+。实施例80B(1S，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-6-羧酸叔丁酯实施例80A产物(198mg,1,0mmol)和5-溴-2-氯吡咬按照实施例1E的方法处理。粗产物用色i脊法(Si02,己烷:EtOAc，50:50,Rf0.3)提纯获得标题化合物(80mg，25%收率)。^NMR(MeOH-d4,300MHz)Sl,48(s,9H),2.90(dd,J=10.6,4.1Hz,1H)，3.00(dd，J=10.2,6.4Hz,1H)，3.27(m,2H)，3.60(m，IH)，3.77(d，J=10.2Hz，1H),3.92(m，1H)，4.08(m，1H)，7'26(d，J=1.7Hz，2H),7.85(t，J-1.8Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z329M+2+NH4)+，327(M+NH4)+。实施例80C(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸盐实施例80B产物(80mg,0.26mmol)的CH2C12(2mL)溶液用三氟醋酸(2mL)在室温处理并搅拌1小时。浓缩上述混合物，残留物用5%NaOH中和至pH9。混合物用CHC13(3x50mL)萃取，合并有机相减压浓缩。残留物用富马酸按照实施例46C的方法处理获得标题化合物(26.0mg,31%收率)。！HNMR(MeOH誦d4,300MHz)53.05(dd，J=10.1，5.1Hz，1H),3.15(dd，J=12.6，5.1Hz，1H),3.50(m,IH)，3.75(dd,J-11.2,3.1Hz，1H),3.90(d，J=10.5Hz，1H),4.10(d,J-12.2Hz,1H),4.25(dd，J=11.2,8.8Hz，IH)，5.05(dd，J=6.8，4.8Hz，IH)，6.68(s，2H)，7.34(d，J=8.5Hz,IH)，7.38(dd，J=8.9，3.1Hz，1H),7.96(d，J=2.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z229(M+2+NH4)+,227(M+NH4)+。C10H12ClN3.UC4H6O6-0,30H2O的分析值C,50.46;H，12.26;N，19.10。实测值:C,50.25;H,4.65;N，11.73。实施例815-((3aR,6aR)-六氢吡咯并r3，4-bl吡咯-l(2H)-基)烟酰腈实施例81A(3aR,6aRVl-(5-氰基-3-吡咬基)六氢吡咯并『3,4-bl吡咯-5(lH)羧酸叔丁II实施例73B产物(0.570g，2.69mmol)、Pd2(dba)3(25mg,0.0269mmol)、BINAP(50mg，0.0810画ol)、3-溴-5-氰基他口定(0.540g,2.95mmol)和叔丁醇钠(0.520g，5.40mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(0.400g，1.27mmo1,47%收率)。MS(DCI/NH3)m/z315(M+H)+。实施例81B5-(T3aR，6aR)-六氢吡咯并「3,4-bl吡咯-K2H)-基)烟酰腈实施例81A产物(0.400g，1.27mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(97mg,0.450mmol，35%收率)，它直接用于下一步骤。实施例81C5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并f3,4-bl吡咯-l〖2H)-基)烟酰腈富马酸盐实施例81B产物(97mg,0.450mmol)和富马酸(53mg，0.450mmol)按照实施例66D的方法处理获得标题化合物(110mg，0.301mmol,67%收率)。！HNMR(CH30H-d4,300謹z)52.04(m，1H)，2.31(m,1H)，3.40(m，4H)，3.55(dt，J=12.5，5.7Hz，2H)，3.70(dt，J=9.8，7.1Hz,1H)，4.47(ddd，J=7.8/7.2，2.4Hz，1H),6.66(s,2H)，7.38(dd,J=2.7,1.4Hz，1H),8.20(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z215(M+H-C4H404)+;C12H14N4'1.3C4H404的分析值C，56.57;H，5.30;N，15.34。实测值C,56.63;H,5.32;N，14.99。实施例82(3aS，6aS)-l-(5-羟基-3-吡咬基)八氪吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例82A(3aS,6aSVl-[5-(苄氣基V3-吡啶基l六氢吡咯并f3,4-bl吡咯-5(lH)-羧酸叔丁酯实施例77B产物(1.05g,4.95mmol)、Pd2(dba)3(45mg,0.0495mmol)、BINAP(92mg,0.148mmol)、3-千氧基-5誦溴p比咬(1.44g，5.40mmol)和叔丁醇钠(0.950g,9.89mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(1.27g,3.21mmo1,65%收率)。实施例82B(3aS,6aS)-l-(5-羟基-3-吡啶基)六氢吡咯并f3,4-bl吡咯-5aH)-羧酸叔丁壁实施例82A产物(1.27g，3.21mmol)的甲醇(25mL)溶液用曱酸按(2.00g,30.2mmol)和10%Pd/C(0.27g,wet)处理。混合物加热至回流并搅拌20小时。—反应混合4勿冷却至室温，通过Celite过滤，减压浓缩滤液获得粗产物，它直接用于下一步而无需进一步提纯。MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+。实施例82C(3aS，6aS)-l-(5-羟基-3-吡啶基)八氢吡咯并f3,4-bl吡咯实施例82B产物(3.21mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(0.250g,1.22mmol，两步的收率为38%)。MS(DCI/NH3)m/z206(M+H)+。实施例82D(3aS，6aS)-l-(5-羟基-3-吡咬基)八氬吡咯并「3,4-bl吡咯二盐酸盐实施例82C产物(0.250g，1.22mmol)按照实施例58D的方法处理获得标题化合物(0.320g，0.793mmol，65%收率)。WNMR(CH3OH-d4，300MHz)S2.08(m,1H),2.33(m,1H)，3.40(m，4H),3.53(m，2H),3.62(m，1H)，3.72(dt,J=9.5，6.8Hz，1H)，4.55(ddd,J=7.8，6.8，2.4Hz，1H)，7.04(dd，J=2.3,1.7Hz，1H)，7.65(d，J=1.7Hz,1H)，7.73(d,J=2.3Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z206(M+H-2HCI)+;CuH^N30'2.5HCl'2丽4Cl的分析值C，32.75;H,6.37;N，17.36。实测il:C,33.11;H,6.71;N,17.77。实施例835-(T3aS，6aS)-六氬吡咯并「3,4-bl吡咯-l〖2H)-基)烟酰腈富马酸盐实施例83A(3aS,6aS)-M5-氰基-3-吡咬基)六氲吡咯并「3,4-bl吡咯-5(lH)-羧酸叔丁壁实施例77B产物(U5g,5.42mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.0596mmol)、BINAP(lOlmg,0.160mmol)、3-溴-5國氰基吡啶(1.09g，5.96mmol)和叔丁醇钠(1.04g,10.8nmiol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(1.35g，4.29mmol，79%收率)。实施例83B5-"3aS,6aS)-六氬吡咯并「3,4-bl吡咯-K2H)-基)烟酰腈实施例83A产物(1.35g,4.29mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物粗产^(>100%),它直接用于下一步而无需进一步提纯。实施例83C5-((3aS，6aS)-六氬吡咯并「3,4-bl吡咯-lC2H)-基)烟酰腈富马酸盐实施例83B粗产物(4.29mmol)和富马酸(0.501g，4.29mmol)才姿照实施例66D的方法处理获得标题化合物(0.510g，1.54mmo1,两步的收率为36%)。NMR(CH3OH-d4,300MHz)S2.03(m，1H)，2.31(m，1H)，3.26(m，1H)，3.35(m,1H)，3.42(dd，J=5.7，4.0Hz,1H),3.46(m,2H)，3.52(dd,J=12.5,5.7Hz,1H)，3.70(dt,J=9.9，6.8Hz,1H)，4.46(m,IH)，6.67(s，2H),7.38(dd，J=3.1,1.7Hz,1H),8.21(d,J=3.1Hz，1H),8.23(d,J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z215(M+H-C4H404)+;C12H14N4《4H404的分析值C,58.17;H，5.49;N，16.96。实测值C，58.17;H,5.73;N,17.32。实施例84(1R,5S)-6-(5-乙炔基-3-吡咬基)-3，6-二氮杂二环[3.2.01庚烷富马酸盐实施例84AnS,5S)-6-f5-r(三甲基曱硅烷基)乙炔基l-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环口.2.01庚烷-3-羧酸叔丁酯实施例96A产物(120mg，0.34mmol)用乙炔基三曱硅烷按照实施例68A的方法处理。标题化合物用色谱法(Si02,EtOAc:己烷，50:50,Rf0.50)提纯获得标题化合物(90mg,71%收率)。NMR(MeOH-d4，300MHz)50.05(s，9H)，1.40(brs，9H)，3.16(dd，J=12.6，3.6Hz,IH),3.20-3.35m，2H)，3.65(m,1H)，3.85-4.05(m，3H),4.70(m，IH),6.68(m,IH),7.48(d,J-2.7Hz,IH),7.67(m,J=1.7Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z372(M+H)+。实施例84B(1R，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例84A产物(90mg，0.24mmol)在室温用Bii4N+F溶液(lM的THF溶液，2mL)处理。搅拌20分钟后，混合物用稀释醋酸乙酯(50mL),用水(2x5mL)洗涤，减压浓缩。残留物在室温用三氟醋酸(2.5mL)的CH2C12(2.5mL)溶液处理。搅拌1小时后，浓缩上述混合物，残留物用色谙法(Si02，CH2Cl2:MeOH:NH4OH，90:10:1,Rf0.2)提纯获得标题化合物(45mg，94%收率)。！HNMR(MeOH-d4，300MHz)52.75(dd，J-12.9,3.4Hz,1H),2.90(dd,J=12.2,6.5Hz,1H)，3'10(m，1H)，3.30(d，J=12.6Hz,IH),3,40(d,J-12.9Hz,IH),3.70(dd,J-7.8,3.3Hz,IH),3,76(s,IH)，3.96(t,J=7.8Hz，1H)4.70(dd,J=6,I，3.3Hz，IH),6.94(dd，J=2.7,1.7Hz，IH),7.77(d，J=2.7Hz,IH)，7,94(d,J=1.7Hz,IH);MS(DCI/NH3)m/z200(M+H)+。实施例84C(1R,5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸盐实施例84B产物(45mg，0.226mmol)用富马酸按照实施例46C的方法处理。获得为固体的标题化合物(51.0mg,73%收率)。WNMR(MeOH-d4,300MHz)53.16(dd，J=12.6,3.7Hz，1H)，3.353.40(m,3H)，3.45(m，1H),3.70-3.85(m，3H)，3.95(t，J=7.8Hz，1H)，4,96(dd,J=6.1,3.4Hz，1H)，6.70(s,2H)，7.10(dd，J=2.4，2,0Hz,1H)，7.85(d,J=3.0Hz,1H),7'96(d，J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z200(M+H)+。C12H13N3'1.2C4H6O6.1.00H2O的分析值C,56.59;H,5.60;N,11.78。实测值C，56.92;H,4.98;N，11.18。实施例85(lR，5S)-6-〖5,6-二氯-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例85A(1S,5S)-6-(5，6-二氯-3-吡咬基V3，6-二氮杂二环『3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲11实施例52D产物(451mg，1.94mmol)与2,3-二氯-5碘p比咬(805mg，2.94飄ol;US专利7,733，912)用三(二亚节基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,36mg，0.039匪ol;AlfaAesar)、2,2，-双(二苯基膦基)-l,r联萘(BINAP，82mg，0.13匪ol;Strem)和7k丁醇钠(360mg,3.75mmol;Aldricli)按照实施例1E的方法处理获得标题化合物(184mg，25%收率)。MS(DCI/NH3)m/z378,380(M+H)+。实施例85B(1R,5S)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例85A产物(184mg，0,49mmol)的三氟醋酸(10mL)溶液在65。C加热3小时，冷却到室温，浓缩，残留物在珪胶上用色谱法(IO-50%A-CH2C12,A=CH2Cl2-MeOH-NH4OH,75:22.5:2.5)提纯获得标题化合物油(112mg，94%)。MSpCI/NH3)m/z244，246(M+H)+。实施例85C(lR,5S)-6-(5,6-二氯-3-吡吱基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷富马酸盐实施例85B产物(IIOmg，0.45mmol)的乙醇溶液用富马酸(52mg,0.45mmol,Aldrich)的乙醇溶液处理，搅拌2小时。过滤收集沉淀，获得为乳白色固体的标题化合物(105mg，65%收率)。^NMR(CD3OD,300MHz)53.12(dd,J=13,4Hz,1H)，3.28(m，1H)，3.44(ddd，J=14,7,3Hz,1H)，3.68(dd,J=12，12Hz，2H),3.75(dd，J=8,3Hz,IH)，4.04(dd，J=8,8Hz,1H)，4.92(dd，J=6,3Hz,1H)，6.68(s,2H)，7.20(d，J=3Hz,IH),7.62(d,J=3Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z244,246(M+H)+;CwHuC^Ns'C^HLAi的分析值C,46.68;H，4.20;N，11.67。实测值C,46.61;H，4.19;N,11.59。实施例86(lR,5S)-6-(5-曱氧基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷4-曱苯磺酸实施例86A(1S，5S)-6-(5-曱氣基-3-吡啶基V3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸苯甲整实施例52D产物(940mg，4.05mmol)和3-溴-5-曱氧基吡咬(1.13g,6.07mmol)按照实施例IE的方法处理。粗产物用色谱法(SiOs，醋酸乙酯己烷，1:1)提纯获得标题化合物(0.50g，37%收率)。MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+。实施例86B(lR,5S>6-(5-曱氣基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例86A产物(300mg，0.88mmol)的三氟醋酸(10mL)溶液在60。C加热2小时，冷却到室温，浓缩，残留物在硅胶上用色i普法(CH2Cl2:MeOH:NH4OH,卯:10:1)提纯获得标题化合物(150mg,83%)。MS(DCI腿3)m/z206(M+H)+。实施例86C(lR,5SV6-(5-甲氣基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环『3.2.0』庚烷4-曱苯磧酸盐实施例86B产物(150mg,0.73mmol)用4-曱苯磺酸一水合物(153mg,0.84mmol)的乙醇(4mL)和醋酸乙酯(16mL)溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀，在40-50。C减压干燥获得标题化合物(182mg,67%收率)。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)delta2.37(s,3H),3.20(dd,J=12.6,3.7Hz,1H),3.35(m，1H),3.45(m，1H),3.72(m,3H)，3.83(s,3H)，4.16(t,J=8.2Hz,1H),4.90(dd，J=6.5，3.8Hz,1H),6.54(t,J=2.4Hz,IH)，7.22(d,J=6.0Hz，2H)，7,47(d，J-2.8Hz,IH)，7.67(d，J-2.8Hz,IH)，7.69(d,J=6.0Hz,2H);MS(DCI/NH3)m/z206(M+H)+。。1115:^30。7118035的分析值C，57.28;H,6,14;N,11.13。实测值C，57.16;H，6.15;N，11.0。实施例87(lR,5S)-6-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.0」庚烷4-甲苯磺酸盐实施例87A(1S,5SV6-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环f3.2.01庚烷-3-羧酸苯曱酯实施例52D产物(1.30g,5.60mmol)和5-溴-2-氯-3曱基吡。定(1.73g,8.39mmol)按照实施例IE的方法处理。粗产物用色谱法(Si02,醋酸乙酯己烷，1:1)提纯获得标题化合物(0.22g，11%收率)，将其直接用于下一步骤而无需进一步才是纯。MS(DCI/NH3)m/z358，360(M+H)+。实施例87B(1R,5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡咬基V3，6-二氮杂二环f3.2.01庚烷实施例87A产物(220mg,0.61mmol)的三氟醋酸(6mL)溶液在60。C加热2小时，冷却至室温，浓缩，在硅月交上用色语法(CH2Cl2:MeOH:NH4OH,90:10:1)才是纯获得标题化合物油(100mg，80%收率)。MS(DCI/NH3)m/z224,226(M+H)+。实施例87CaR，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.01庚烷4-甲苯磺酸盐实施例87B产物(IOOmg,0.47mmoI)用对曱苯磺酸一水合物(85mg，0.47mmol)的乙醇:醋酸乙酯(l:4，20mL)溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀，在40-50。C减压干燥获得标题化合物(133mg,72%收率)。LHNMR(MeOH-d4，300MHz)S2.31(s,3H),2.36(s,3H)，3.18(dd,J-12.6,3.7Hz,1H),3.41(m，2H),3.72(dd，J=12.6，3.7Hz,2H),3.76(d,3.7Hz，1H)，3.98(t，J=8.2Hz，1H),4.87(dd,J=6.5，3.8Hz,1H),6.97(d,J=2.4Hz，IH)，7.22(d，J=6.0Hz,2H)，7.48(d，J=2.8Hz,1H),7.68(d，J-2.8Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z224，226(M+H)+。CuHmNsCI'&HsC^S的分析值C，54.61;H，5.60;N，10.61。实测值C,54.47;H，5.51;N,10.46。实施例88(1S,6R)-8-(5-曱氣基-3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷富马酸盐实施例88A(1S，6R)-8-(5-曱氧基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁凿实施例61F产物(0.780g，3.68讓ol)用Pd2(dba)3(34mg,0.0368醒ol)、BINAP(69mg,0.110謹ol)、3-溴-5-曱氧基吡啶(1.03g，5,50mmol)和Cs2CO3(3.60g，11.0mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(0.548g，1.72mmol,47%收率)。实施例88BdS,6R)-8-(5-曱氣基-3-吡梵基)-3，8-二氮杂二环「4.2.01辛烷实施例88A产物(0.540g，1.70mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(0.340g,1.55mmo1,91%收率)。实施例88CriS，6R)-8-(5-曱氣基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷富马酸盐实施例88B产物(1.55g,0.710腿ol)和富马酸(83mg,0.710匪ol)按照实施例66D的方法处理获得才示题化合物(116mg,0.346mmol，49%收率)。iHNMR(CH30H-d4，300MHz)52.3l(m，1H),2.85(m,1H)，3.15(ddd,J=12.6，8.2，4.5Hz，1H),3.34(m,2H),3.56(m,1H),3.64(dd,J=14.2，1.7Hz，1H),3.79(dd,J=7.8，2.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.86(m，1H),4.36(dt，J=8.1，2.7Hz，1H),6.62(dd,J=2.2,2.2Hz,1H),6.68(s,2H)，7.55(d，J=2.2Hz,1H),7.72(d,J-2.2Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z220(M+H-C4H404)+;C12HI7N3O.C4H4O4'0.5H2O的分析值C，55.81;H,6.44;N，12.20。实测值:C，55,69;H，6.10;N，11.95。实施例89aS,6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环[4.2.01-辛烷富马酸逸.实施例89A(1S,6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环『4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例61F产物(0.35g，1.65mmol)、Pd2(dba)3(30mg,0.0330mmol)、BINAP(41mg，0.0660薩ol)、5-溴-2-氯-3國曱基吡咬(0.372g，1.82n皿ol)和Cs2CO3(0.860g,2.64mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(141mg，0.418mmol,25%收率)。MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+。实施例89B(1S,6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷实施例89A产物(0.140g,0.418mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(85mg，0.359mmol，86%收率)。实施例89C(1S,6R)-8-〖6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环K2.01辛烷富马酸盐实施例89B产物(0.850g,0.359mmol)和富马酸(42mg,0.359mmol)按照实施例66D的方法处理获得标题化合物(97mg,0.250mmol,70%收率)。WNMR(CH3OH-d4，300MHz)S2.05(m,1H),2.30(m,1H),2.32(s,3H),2.85(m,1H)，3.15(ddd,J=12.5,8.1,4.4Hz,1H)，3.31(m，1H),3.57(ddd，J=12.5,8.5,4.1Hz,1H),3.64(dd，J=14.6，2.0Hz，1H),3.77(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),3.83(t，J=7.4Hz,1H),4.34(dt,J=7.8,2.3Hz,1H)，6'69(s，2H)，7.04(d，J=2.8Hz,1H),7.57(d,J=2.8Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z238(M+H-C4H404)+;C12H16C1N34.3C4H404的分析值C,53,16;H,5.50;N,10.81。实测l直C,52.91;H,5.62;N,10.86。实施例90(1R,6S〗-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-38-二氮杂二环f4.2.01辛烷富马酸盐实施例90A(3S,4S)-3-氨基-4-像基曱基)-l-哌啶羧酸叔丁酯实施例61C较小流动性的非对映异构体(14.4g,43.4mmol)的无水乙醇(200mL)溶液用10%碳载钯(1.50g)处理，在1个大气压(latm)的氬气氛下在50'C搅拌20小时。将混合物冷却至室温，通过Celite过滤,减压浓缩滤液获得标题化合物(9.90g，43.0mmol,99%收率)。MS(DCI/NH3)m/z231(M+H)+。实施例90B(lR,6S)-8-[(2-硝基苯基)磺酰基l-3,8-二氮杂二环[4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例90A产物(9.90g,43.0mmol)、三乙胺(17,9mL,0.129mol)和2-硝基苯磺酰氯(20.9g，94.3mmol)按照实施例61E的方法处理获得标题化合物(7.84g,19.7匪ol，46%收率)。MS(DCI/NH3)m/z415(M+NH4)+。实施例90C(lR,6S)-3，8-二氮杂二环[4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例90B产物(7.80g,19.7mmol)、K2CO3(8.40g，60.8醒ol)和苯硫酚(2.60mL,25.5mmol^妄照实施例61F的方法处理获得标题化合物(2.80g，13.2腿ol,67%收率)。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。实施例90D〖lR，6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡"定基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例90C产物(365mg，1.72mmol)、Pd2(dba)3(30mg,0,0330mmol)、BINAP(41mg，0.0660腿ol)、5-溴-2-氯-3-曱基处咬(388mg，1.89mmol)和Cs2C03(897mg,2.75mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(190mg,0.564mmol，33%收率)。MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+。实施例90E(1R，6S)-8-(6-氯-5-曱基-3-吡定基)-3,8-二氮杂二环「4.2.01辛烷实施例90D产物(0.190g,.564mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(133mg,0.561mmol,99%收率)。实施例90F(lR,6S)-8"6-氯-5-曱基-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷富马酸盐实施例90E产物((U30g,0.548mmol)和富马酸(64mg，0.548mmol)按照实施例66D的方法处理获得标题化合物(77mg,0.182mmol,33%收率)。WNMR(CH3OH-d4，300MHz)52.08(m，1H),2.30(m,1H)，2.33(s,3H),2.85(m,1H)，3.15(ddd,J=12.6，8.2，4.4Hz，IH),3.30(m,1H),3.57(ddd，J=12.8,8.4,4.0Hz，1H)，3.64(dd，J=14.2，1.7Hz,1H)，3.76(dd,J=7.1，2.3Hz，1H),3.84(t，J=7.4Hz,1H)，4.34(dt,J=8.1，2.4Hz，1H)，6.70(s,2H)，7.05(d,J=2.7Hz，1H)，7.57(d,J=2.7Hz，IH);MS(DCI/NH3)m/z238(M+H-C4H404)+;C12H16C1N3'1.6C4H404的分析值C，52.19;H，5.33;N，9.92。实测值C，52.09;H,5.22;N,10.10。实施例91(lS,6R)-8-(3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷4-甲苯磺酸盐实施例91A(1S,6R)-8-(3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环「4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例61F产物(390mg,1.84mmol)、Pd^dba^(34mg,0.0368mmol)、BINAP(46mg，0.0736画ol)、3-溴p比咬(320mg,2.02聽ol)，和叔丁醇钠(283mg，2.94mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(360mg,1.25醒ol,68%收率)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。实施例91BOS,6R)-8-(3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷实施例91A产物(0.360g，1.25mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(230mg，1.22mmol,97%收率)。MS<formula>formulaseeoriginaldocumentpage193</formula>实施例91C(1S,6R)-8-(3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环『4.2.01辛烷4-曱苯磺酸盐在实施例91B产物(60.0mg,0.317mmol)的醋酸乙酯(10mL)和乙醇(2mL)溶液中滴加4-甲苯磺酸一7jc合物(61mg,0.317mmol)的醋酸乙酯(2mL)溶液。加入完毕后，将混合物冷冻16小时。过滤分离所得沉淀，获得标题化合物(110mg,0.304mmol，96%收率)。WNMR(CH3OH-d4，300MHz)52.06(m，1H)，2.33(m，1H),2.37(s,3H)，2.86(m,1H),3.16(ddd,J=12.5,8.1，4.4Hz,1H),3.35(d,J=2.7Hz,1H),3.57(ddd，J=12.9,8.9，4.5Hz,1H),3.65(dd,J=14.6，2.4Hz,1H),3.79(dd,J=7.1,2.7Hz，1H),3.85(t,J=7.4Hz,1H),4.35(dt,J=8.1，2.7Hz，1H)，7.12(ddd，J=8.3，3.1，1.4Hz，1H),7.22(m，2H)，7.27(ddd,J=8.3,4.7,0.7Hz,IH)，7.70(m,2H),7.95(dd，J=3.1,0.7Hz,1H),8.01(dd，J=4.7,1.3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+;CuK^Ns'C^HsOsS的分析值C，59.81;H,6.41;N,11.62。实测值C,59.68;H,6,40;N,11.47。实施例92(1R，6S)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环「4.2.01辛烷4-甲基苯磺酰酯实施例92A(1R,6S)-8-(3-吡啶基V3,8-二氮杂二环[4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁酯实施例90C产物(400mg,1.89憩ol)、Pd2(dba)3(35mg,0.0378mmol)、BINAP(47mg，0.0755mmol)、3國溴吡咬(328mg，2.08mmol)和叔丁醇钠(290mg，3.02mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(325mg,1.12mmol,60%收率)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。实施例92B(1R,6S)-8-(3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷实施例92A产物(0.325g,1.12mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(188mg，0.995mmol，89%收率)。MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。实施例92C(lR，6S)-8-(3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷4-甲苯磺酸盐实施例92B产物(0.120g,0.634mmol)和4-曱苯磺酸一水合物(121mg，0.634mmol)按照实施例91C的方法处理获得标题化合物(200mg,0.553mmol，87%收率)。W,NMR(CH3OH-d4，300MHz)52.05(m,1H)，2.31(m,1H),2.37(s,3H),2.85(m,1H),3.15(ddd，J-12.2,7.8，4.1Hz，1H),3.32(d，J=2.7Hz,1H)，3.56(ddd,J=12.9，8.8，4.4Hz,1H),3.64(dd,J=14.5,2.0Hz，1H),3J9(dd,J=7.1,2.4Hz，1H),3.86(t,J=7.1Hz，1H),4.35(dt，J=8,l，2.4Hz，1H)，7.12(ddd,J=8.1，3.1，1.3Hz，1H),7,23(m，2H)，7.28(ddd,J=8.4,4.8,0.7Hz,1H),7.69(m,2H),7.93(dd,J=3.1,0.7Hz，1H),8.02(dd，J=4.8,1.3Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+;CuH15N3'C7H803S的分析值C，59.81;H,6.41;N,11.62。实测值C,59.58;H，6.39;N,11.59。实施例93(lS，6R)-8-(5,6-二氯-3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷4-甲苯磺酸实施例93AaS,6R)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁凿实施例61F产物(392mg，1.84mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.0368mmol)、BINAP(46mg,0.0736讓ol)、2,3國二氯-5-碘吡"定(554mg，2.02mmol)和叔丁醇钠(283mg,2.94mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(80mg，0.224mmol,12%收率)。MS(DCI/NH3)m/z358(M+H)十。实施例93B(1S，6R)-8-(5,6-二氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环「4.2.01辛烷实施例93A产物(80mg，0.224mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(45mg,0.175mmol,78%收率)。实施例93C(lS,6RV8-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环f4.2.01辛烷4-曱苯磺酸实施例93B产物(45.0mg,0.175mmol)和4-曱苯石黄酸一水合物(33.3mg,0.175mmol)按照实施例91C的方法处理获得标题化合物(58mg,0.135匪ol,77%收率)。丄HNMR(CH3OH-d4，300MHz)52.04(m，1H),2.30(m,1H)，2.39(s，3H)，2.89(m，1H),3.16(ddd，J=12.2，7.4，4.1Hz，1H),3.28(m,1H)，3.57(ddd，J=12.9，8.8,4.1Hz,1H),3.64(dd，J=14.6,2.0Hz，1H),3.79(dd,J=7.5，2.7Hz,1H)，3.90(t，J=7.5Hz,1H)，4.41(dt,J=8.1，2.4Hz,IH)，7.22(m,2H),7.27(d，J=2.7Hz,IH)，7J0(m,3H);MS(DCI/NH3)m/z258(M+H)+;CuI^C^Ns'C^HsOsS的分析值C，50.24;H，4.92;N,9,76。实测值C,50,14;H，4.88;N,9.67。实施例94(lR,6S)-8-〖5，6-二氯-3-吡啶基)-3,S-二氮杂二环[4.2.01辛烷4-曱苯磺酸盐实施例94A(1R,6S)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.01辛烷-3-羧酸叔丁实施例90C产物(390mg,1.84薩ol)、Pd^dba)3(34mg,0.0368mmol)、BINAP(46mg,0.0736腿ol)、2,3-二氯-5-碘吡夂(554mg，2.02mmol)和叔丁醇钠(283mg，2.94mmol)按照实施例56A的方法处理获得标题化合物(IIOmg，0.308mmol,17%收率)。MS(DCI/NH3)m/z358(M+H)+。实施例94BOR,6S)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环r4.2.0U辛烷实施例94A产物(110.0mg,0.308mmol)和三氟醋酸按照实施例64C的方法处理获得标题化合物(74mg,0.288mmol，93%收率)。实施例94C(lR,6S)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环f4.2.01辛烷4-曱苯磺酸实施例94B产物(74mg,0,288mmol)和4-曱苯磺酸一7jc合物(55mg，0.288mmol)按照实施例91C的方法处理获得标题化合物(83mg,0.193mmol，67%收率)。^NMR(CH3OH-d4,300MHz)S2.04(m，1H)，2.31(m，1H),2.36(S,2H)，2.88(m,1H)，3.17(ddd，J=11.8，7.8,4.0Hz,1H)，3.29(m,1H),3.56(ddd，J=13.2,9.1，4.4Hz，1H),3.64(dd,J=14.6，2.0Hz,1H)3.80(dd，J=7.4，2.7Hz，1H),3.89(t，J=7.4Hz，1H),4.41(dt,J=8.1,2.4Hz,1H),7.23(m，2H)，7.27(d，J-2.7Hz，1H),7.69(m，2H),7.71(d,J=2;7Hz，1H);MS(DCI/NH3)m/z258(M+H)+;CuAAN^HAS的分析值C，50.24;H，4.92;N,9.76。实测值C，50.09;H，4.94;N,9.64。实施例95(1R，5S)-6-(6-溴-5-曱氣基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷4-甲苯磺酸盐实施例95A(lS,5S)-6-(6-溴-5-曱氧基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.01庚烷-3-羧酸笨曱酯实施例86A产物(330mg，0.99mmol)的乙腈(8mL)溶液用N-溴琥珀酰亚胺(176mg，0.99mmol)的乙腈(4mL)溶液在-42。C处理。20分钟后，混合物加热至室温，然后减压浓缩。残留物用色语法提纯(Si02，醋酸乙酯己烷，30:70)荻得标题化合物(110mg,26%收率)。MS(DCI/NH3)m/z218，220(M+H)+。实施例95B(1R,5S)-6-(6-溴-5-曱氯基-3-吡啶基V3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷实施例产物(IIOmg，0.26mmol)的三氟醋酸(6mL)溶液在60。C加热2小时，冷却至室温，浓缩，残留物在硅胶上用色语法(CH2Cl2:MeOH:NH4OH,90:10:1)提纯获得标题化合物(60mg,83%收率)。MS(DCI/NH3)m/z284，286(M+H)+。实施例95C(1R，5S)-6-(6-溴-5-曱氣基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环〖3.2.01庚烷4-甲笨磺酸盐实施例95B产物(60mg,0.26mmol)用4-曱苯磺酸一水合物(40mg,0.26mmol)的乙醇(4瓜L)和醋酸乙酯(16mL)溶液处理。混合物在室温搅拌过夜。过滤分离出沉淀，在40-50。C减压干燥获得标题化合物(61mg,52%收率)。iHNMR(MeOH-d4,300MHz)52.37(s，3H),3.20(dd,J=12.6，3.7Hz，1H),3'35(m,1H),3.45(m,1H)，3.72(m，3H)，3.90(s,3H),4.06(t,J=8.2Hz，1H),4.95(dd，J-6.5,3.8Hz，1H),6.61(d,J=2.4Hz，1H)，7.22(d,J-6.0Hz,2H);7.27(d，J=2.8Hz，1H),7.70(d，J=6.0Hz，2H);MS(DCI/NH3)m/z284，286(M+H)+。CuH15N3O.1.33C7H8O3S.0.33H2O的分析值C，46.99;H,4.91;N，8.09。实测值:C，46.93;H，4.88;N,8.07。实施例96(1R,5S)-6-(5-叠氮基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷富马酸盐实施例96A(1S，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氨杂二环口.2.01庚烷-3-羧酸叔丁酯实施例53B产物(360mg，1.42mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液用二碳酸二叔丁基酯(463mg,2.13mmol;Aldrich)处理。反应混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩。残留物用色"i脊法(Si02，10-50%醋酸乙酯/己烷)提纯获得标题化合物(475mg，94%收率)。MS(DCI/NH3)m/z354,356(M+H)+。实施例96B(1S，5S)-6-(5-叠氮基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环「3.2.01庚烷-3-羧酸叔丁遴实施例96A产物(475mg,1.34mmol)的无水四氬^^喃(10mL)溶液，在氮气氛下于-78。C在10分钟内滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.900mL,1.44mmol;Aldrich)。将上述深暗红色溶液在-78。C搅拌15分钟，然后通过套管在5分钟内力。入trisyl叠氮化物(673mg，2.18mmol;根据Org.Synth.coll.vol.V,179制备)的四氬呋喃(5mL)溶液。溶液颜色迅速褪至浅橙色。再搅:泮30分钟后，加入醋酸(0.4mL)猝灭反应混合物，然后緩慢地加热至室温。混合物用饱和碳酸氬钠水溶液处理，用醋酸乙酯萃取两次。合并有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。残留物用色谗法(Si02,10-100%醋酸乙酯/己烷)提纯获得标题化合物(275mg，65%收率)。MS(DCI/NH3)m/z317(M+H)+。实施例96C(1R,5S)-6-(5-叠氮基-3-吡咬基V3,6-二氮杂二环f3.2川庚烷富马酸盐实施例96B产物(134mg,0.42mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液在O'C用三氟醋酸(lmL)处理。将混合物緩慢的加热至室温，然后真空浓缩，在硅胶上用色谱法(10-50%A/CH2C12,A=CH2Cl2:MeOH:NH4OH,75:22.5:2.5)提纯获得标题化合物的游离碱(77mg,0.36mmol，84%收率)。将游离碱的乙醇(lmL)溶液用富马酸(40mg，0.34mmol;Aldrich)的乙醇/醋酸乙酯(4mL)溶液处理，搅拌12小时。过滤收集沉淀，获得为棕褐色固体的标题化合物(60mg,51%收率)。^NMR(CD30D,300MHz)S3.15(dd,J=13，3Hz，1H),3.30(m，m)，3.45(ddd，J=14,7，3Hz，1H),3.71(dd，J=13，12Hz,2H)，3.78(dd,J=8，3Hz,1H),4.05(t，J=8Hz，1H),4.94(dd，J=6,4Hz，1H),6.67(m，1H)，6.68(s,2H),7.66(d，J=3Hz,1H),7.72(d，J=2Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z217(M+H)+;C^HuNe.l.OSQtl^C^的分析值C,50.35;H，4.82;N,24.60。实测值C，50.75;H,4.96;N,24.23。上述说明仅仅是例证性的而不是说本发明限于所公开的公开化合物。对有机化学和/或医药化学领域技术人员显而易见的任何变化或改变都属于后面的权利要求书定义的本发明范围及性质。权利要求1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐及药物前体其中A选自共价键、CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；B选自CH2和CH2CH2，前提是当A为CH2CH2CH2时，则B为CH2；Y选自共价键、CH2和CH2CH2；Z选自共价键、CH2和CH2CH2，前提是当Y为CH2CH2时，则Z为共价键，再一前提是当Z为CH2CH2时，则Y为共价键；R1选自id="icf0003"file="A2008102138780002C3.tif"wi="22"he="13"top="201"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和id="icf0004"file="A2008102138780002C4.tif"wi="22"he="13"top="202"left="110"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R3选自氢、烷基和卤素；R4选自氢、烷氧基、烷基、氨基、卤素和硝基；R5选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR6SO2R7、-C(NR6)NR7R8、-CH2C(NR6)NR7R8、-C(NOR6)R7、-C(NCN)R6、-C(NNR6R7)R8、-S(O)2OR6和-S(O)2R6；R6、R7和R8独立选自氢和烷基；R9选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟烷基和苯氧基羰基。2.权利要求1的化合物，其中R1选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.权利要求1的化合物，它为式II化合物或其药学上可接受的盐及药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。5.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2，并且R1选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.权利要求5的化合物，它选自〔顺式)-6-(3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:顺式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3,6-二氮.杂二环[3.2.0]庚烷；:lR,5S)-6-(3-吡p充基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:lR,5S)-6-(5-渙-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:lS,5R)-6-(6-氯-3-吡咬基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:lS,5R)-6-(3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:lR,5S)-6-(6-氯-3-吡咬基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:lS,5R)-6-(5-乙炔基-3-吡吱基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:lS,5R)-6-(5-乙烯基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；5-[(lS,5R)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6-基]烟酰腈；:-)(顺式)-6-(5-溴-3-p比咬基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；:顺式)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；lS,5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷;!-溴-5-[(1R,5S)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6基]烟酰腈；:lR,5S)-6-(5-乙炔基-3-吡^纽)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；lR,5S)-6-(5,6-二氯-3-p比咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0〗庚烷；lS，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；顺式)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；1R,5S)-6-(5-曱氧基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；1S,5R)-6-(5-曱氧基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；顺式)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；lR,5S)-6-(6-氯-5-曱基-3-吡p定基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；lS,5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；顺式)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；lR,5S)-6-(6-溴-5-曱氧基-3-吡p錄)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷;1S,5R)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡。定基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷;顺式)-6-(5-叠氮基-3-吡"絲)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；lR,5S)-6-(5-叠氮基-3-吡p定基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(lR，5S)-6-(5-叠氮基-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。7.权利要求5的化合物，它为5-[(lR,5S)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-6-基]烟酰腈。8.权利要求3的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。9.权利要求3的化合物，其中Y为CH2，Z为共价4建，并且Ri为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10.权利要求9的化合物，它选自(lR,5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(lR,5R)-6-(3-吡啶基)-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。11.权利要求3的化合物，其中Y为CH2CH2，Z为共价键。12.权利要求3的化合物，其中Y为CH2，Z为CH2。13.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CEb。14.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2，并且R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.权利要求14的化合物，它选自(顺式)-8-(3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1S,6R)-(顺式)-8-(6-氯-3-吡吱基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷;(-)(顺式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；5-[(lR,6S)-3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛-8-基]烟酰腈；(1S,6R)-5-[3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-8-基]烟酰腈；(lS,6R)-8-(5-甲氧基-3-吡p絲)-3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(5-曱氧基-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1R,6S)-8-(5-甲氧基-3-吡"絲)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-8-(6-氯-5-曱基-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1S,6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡咬基)-3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(lR,6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1S,6R)-8-(3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(lR，6S)-8-(3-p比咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0〗辛烷；(顺式)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(lS,6R)-8-(5,6-二氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(lR,6S)-8-(5,6-二氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.()]辛烷。16.权利要求1的化合物，它为式III化合物或其药学上可接受的盐及药物前体17.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。18.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键，并19.权利要求18的化合物，它为(lR,5R)-2-(3-吡"t基)-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。20.权利要求16的化合物，其中Y为CH2，Z为共价键。21.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为CHb。且R为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>22.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2，并且R!为23.权利要求22的化合物，它选自(顺式)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(顺式)-l-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氬吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aR,6aR)-l-(3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS,6aS)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS,6aS)-l-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基)烟酰腈；(3aS,6aS)-l-(5-羟基-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-l(2H)-基)烟酰腈。24.权利要求16的化合物，其中Y为CH2CH2，Z为共价键。25.权利要求16的化合物，其中Y为CH2，Z为CH2。26.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2。27.权利要求1的化合物，它为式IV化合物或其药学上可接受的盐及药物前体28.权利要求27的化合物，其中Y为共价键，Z为共价4定。29.权利要求27的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键，并且&为R3<、NR430.权利要求29的化合物，它选自(顺式)-3-(3-吡啶基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；5-[(lR,5R)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]烟酰腈；(lR,5R)-3-(6-氯-3-吡咬基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷。31.权利要求27的化合物，其中Y为CH2，Z为共价键。32.权利要求27的化合物，其中Y为CH2，Z为共价键，并且33.权利要求32的化合物，它选自(顺式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(5,6-二氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS,6aS)-5-(5,6-二氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS,6aS)-5-(6-氯-5-曱基-3-吡咬基)八氪吡咯并[3,4-b]吡咯；PaR力aR)-S-(6-氯-S-甲基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯;(3aR,6aR)-5-(3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]p比咯；(3aR,6aR)-5-(5-曱氧基-3-吡p^J0八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS,6aS)-5-(3-p比p定基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氬吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS,6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(lH)-基)烟酰腈；(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-基)-2-溴烟酰腈；(3aR,6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(5-甲基-3-p比啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR,6aR)-5-(5-乙基-3-p比咬基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；[S-(PaR力aR)-六氢吡咯并卩，4-b]吡咯^(lH)-基)-2-溴-^吡啶基]曱醇；(3aR,6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；[5-((3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-基)-2-溴-3-吡咬基]乙腈；(3aR,6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]八氢吡咯并[3,4-b]吡咯。34.权利要求27的化合物，其中Y为共价^1，Z为CH2。35.权利要求27的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2，并且R!为36.权利要求35的化合物，它选自(顺式)-2-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-曱基-5-(3-吡"定基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-曱基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯;(顺式)-2-(3-喹啉基)八氬吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-羟基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-甲氧基-3-吡。錄)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-乙氧基-3-吡咬基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-丙氧基-3-吡啶基)八氬吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-氯-5-曱氧基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-氯-5-甲基-3-他咬基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯；(顺式)-2-[5_(2,2，2-三氟乙氧基"-吡咬基]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。37.权利要求27的化合物，其中Y为CH2CH2，Z为共价键。38.权利要求27的化合物，其中Y为CH2CH2，Z为共价键，并且R]为39.权利要求38的化合物，它选自(顺式)-6-(6-氯-3-吡啶基)八氢-lH-吡咯并[3,4-b]吡啶；(顺式)-6-(3-吡咬基)八氢-m-吡咯并[3,4-b]吡咬。40.权利要求27的化合物，其中Y为CH2，Z为CH2。41.权利要求l的化合物，它为式V化合物或其药学上可接受的盐及药物前体:、RbV42.权利要求41的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。43.权利要求41的化合物，其中Y为CH2，Z为共价键。44.权利要求41的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。45.权利要求41的化合物，其中Y为CH2CH2，Z为共价键,46.权利要求41的化合物，其中Y为CH2，Z为CH2。47.权利要求41的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2(48.权利要求1的化合物，它为式VI化合物或其药学上可接受的盐及药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>VI49.权利要求48的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。50.权利要求48的化合物，其中Y为CH2，Z为共价键。51.权利要求48的化合物，其中Y为共价一建，Z为CH2。52.权利要求48的化合物，其中Y为CH2CH2，Z为共价键。53.权利要求48的化合物，其中Y为CH2,Z为CH2。54.权利要求48的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2。55.权利要求1的化合物，它为式VII化合物或其药学上可接受的盐及药物前体56.权利要求55的化合物，其中Y为共价键，Z为共价4定。57.权利要求55的化合物，其中Y为共价键，Z为共价一建，并且R为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>58.权利要求57的化合物，它选自(顺式)-3-(3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(1R,6S)-3-(6-氯-3-吡咬基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷；(顺式)-5-[3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基]烟酰腈。59.权利要求55的化合物，其中Y为CH2,Z为共价^t。60.权利要求55的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键，并且R'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>61.权利要求60的化合物，它为(顺式)-6-(3-吡咬基)八氬-lH-吡咯并[2,3-c]p比咬。62.权利要求55的化合物，其中Y为CH2CH:2，Z为共价键。63.权利要求1的化合物，它为式vm化合物或其药学上可接受的盐及药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>64.权利要求63的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。65.权利要求63的化合物，其中Y为CH2,Z为共价一建。66.权利要求63的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。67.权利要求1的化合物，它为式IX化合物或其药学上可接受的盐及药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>68.权利要求67的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。69.权利要求67的化合物，其中Y为CH2，Z为共价键。70.权利要求67的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。71—种药物组合物，它包舍治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。72.—种选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1化合物。73.—种治疗疾病的方法，其中所述疾病通过控制需要这种治疗的宿主哺乳动物的神经递质释放而获得改善，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1化合物。74.权利要求73的方法，其中所述疾病选自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、注意力不集中性多动症、抑郁症、戒烟综合征、Tourette氏综合征以及精神分裂症。75.权利要求73的方法，其中所述病症为疼痛。76.—种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1化合物和非甾体消炎药及药学上可接受的载体。77.—种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物和阿片样物质及药学上可接受的载体。78.—种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1化合物和三环抗抑郁药及药学上可接受的载体。79.—种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1化合物和抗惊厥剂及药学上可接受的载体。全文摘要下式(I)化合物、其药用组合物以及所述组合物用于控制哺乳动物突触传递的用途(烟碱性乙酰胆碱受体配体)。文档编号C07DGK101357915SQ200810213878公开日2009年2月4日申请日期2001年4月27日优先权日2000年4月27日发明者A·巴沙,J·F·达南,J·M·佩斯,K·B·西普皮,K·R·蒂特杰,M·R·施林普夫,R·B·图彭斯,W·H·布涅尔莱,纪建国申请人:艾博特公司