专利名称：8-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的晶型的制作方法
技术领域：
本发明是关于8-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的结晶盐形式，其适用作p阿片受体拮 抗剂。本发明还关于包含所述结晶化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗或改善由 |i阿片受体活性介导的医学病况的方法，和适用于制备所述化合物的方法。
背景技术：
共同转让的2006年3月1日申请的美国临时申请案第60/777,962号和2006年8月 30日申请的美国临时申请案第60/841,028号，和美国申请案第11/711,961号揭示8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷化合物，其为ia阿片受体拮抗剂，预期其适用于治疗或改善由n阿片受 体活性介导的医学病况。具体来说，在这些申请案中特别揭示化合物3-内型-(8-{2-[环己 基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环[3.2.I]辛-3-基)苄酰胺硫酸盐显
示H阿片受体拮抗剂活性。
3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基i-8-氮杂-双环[3.2.1]辛
-3-基)苄酰胺(下文中的化合物l)的化学结构如下所示
为有效地将此化合物用作治疗剂，将需要具有可易于制造并且具有可接受的化学和 物理稳定性的固态盐形式。例如，将极需具有例如在超过约175'C或约18(TC的温度下 热稳定，并且既不吸湿也不易潮解的盐形式，由此促进这一物质的加工和储存。对于增 强制品的纯度和稳定性而言，结晶固体一般优于非晶型。
先前未报导化合物1的结晶盐形式。因此，存在对既不吸湿也不易潮解并且显示有 利热稳定性的化合物1稳定、结晶盐形式的需要。
发明内容
本发明提供3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐或其溶剂化物。在一方面中，本发明的结晶盐形 式为化合物1的结晶硫酸盐。在另一方面中，本发明的结晶盐形式为化合物1的硫酸盐 的结晶水合物。
令人惊讶地，已发现本发明的结晶硫酸盐显示在约19(TC至约205'C范围内的熔化 温度以下无显著热事件并且当暴露于室温下介于约2%与约90%之间某一范围的相对湿 度时显示小于约0.3%的重量变化。此外，当暴露于室温下高达约90%相对湿度时，本 发明的结晶硫酸盐和其水合物均不易潮解。
除其它用途之外，预期本发明的结晶盐形式适用于制备供治疗或改善由(U阿片受体 活性介导的医学病况的医药组合物。因此，在本发明的另一组合物方面中，本发明提供 包含医药上可接受的载剂和3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙 基卜8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐或其溶剂化物的医药组合物。
本发明也提供治疗或改善通过以li阿片受体拮抗剂治疗可得到改善的疾病或病况的 方法，所述疾病或病况例如为胃肠道运动减少的病症，所述方法包含向哺乳动物投与治 疗有效量的3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐或其溶剂化物。
本发明另外提供治疗阿片诱导的肠功能紊乱或术后肠梗阻的方法，所述方法包含向 哺乳动物投与治疗有效量的3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐或其溶剂化物。
在另一方法方面中，本发明提供制备本发明的结晶硫酸盐的方法，所述方法包含使 3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基) 苄酰胺与硫酸接触以形成反应混合物，和从反应混合物分离结晶硫酸盐。
本发明提供制备本发明的结晶硫酸盐的另一方法，所述方法包含将3-内型-(8-{2-[环 己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的硫酸 盐的结晶水合物分散于包含甲醇的稀释剂中以形成反应混合物，和从反应混合物分离结 晶硫酸盐。
在又一方法方面中，本发明提供制备化合物1的结晶硫酸盐的方法，所述方法包含
(a) 使经保护的化合物1前驱体(其中羟基经保护)与硫酸接触以形成第一反应混合物；
(b) 从第一反应混合物分离化合物1的中间体级固体硫酸盐；(c)将中间体级固体硫酸 盐分散于包含甲醇的稀释剂中以形成第二反应混合物；和(d)从第二反应混合物分离 结晶硫酸盐。
在一相关组合物方面中，本发明提供N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-氨基甲酸苄酯亚硫酸氢盐加合物，其适用于制备上述经保护的化合物l前驱体。
本发明也提供如本文所述的适用于疗法中或适用作药物的本发明的结晶硫酸盐，以 及本发明的结晶硫酸盐在制造药物中的用途，尤其用于制造治疗哺乳动物与p阿片受体 活性相关的病症的药物。
图1显示本发明的3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((5)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐的x射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示本发明的3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐的差示扫描量热(DSC)曲线(右侧纵轴) 和热重分析(TGA)曲线(左侧纵轴)。
图3显示本发明的3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基腐基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐的动态吸湿 (DMS)曲线。
图4显示本发明的3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基l-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的硫酸盐的结晶水合物的x射线粉末衍射(XRPD)图。
图5显示本发明的3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的硫酸盐的结晶水合物的差示扫描量热 (DSC)曲线(右 侧纵轴)和热重分析(TGA)曲线(左侧纵轴)。
图6显示本发明的3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((5)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的硫酸盐的结晶水合物的动态吸湿(DMS)曲线。
具体实施例方式
参考附图来说明本发明的多个方面。
本发明提供3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基l-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐或其溶剂化物。 定义
当描述本发明的化合物、组合物和方法时，除非另作说明，否则以下术语具有以下 含义。
术语"治疗有效量"意指当投与需要治疗的患者时足以实现治疗的量。 如本文中所用的术语"治疗"意指治疗例如哺乳动物(尤其人类)的患者的疾病、
病症或医学病况，其包括
(a) 预防疾病、病症或医学病况发生，即对患者的预防性治疗；(b) 改善疾病、病症或医学病况，即消除患者的疾病、病症或医学病况或使其消 退，包括抵消其它治疗剂的效果。
(c) 抑制疾病、病症或医学病况，即减缓或遏止患者的疾病、病症或医学病况的 发展；或
(d) 减轻患者的疾病、病症或医学病况的症状。
术语"溶剂化物"意指由一个或多个溶质分子(即，本发明的化合物或其医药上可 接受的盐)与一个或多个溶剂分子形成的络合物或聚集体。所述溶剂化物通常是具有大 体上固定的溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、 异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，将形成的溶剂化物特定称为水合物。
如本文中所用的术语"结晶硫酸盐"或者"结晶硫酸盐(无水形式)"或"无水硫 酸盐"意指在晶格中不包括大体上固定摩尔分数的溶剂分子的结晶固体，即不为溶剂化 物或水合物的物质。本发明的溶剂化物，或特别是水合物经明确鉴别。
须注意除非内容另外明确规定，否则如本说明书和随附权利要求书中所用，单数形 式"一"和"所述"可包括复数个提及物。
活性剂
呈本发明盐形式的活性剂，即化合物l称为3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟 基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺。或者，如依AutoNom软件(德 国法兰克福市(Frankfurt)的MDL Information Systems, GmbH)实施的使用IUPAC惯 例，将化合物表示为3-((lK,3i ,5S)-8-{2-[环己基甲基-((。-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙 基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺。本文中所用名称因此对应于IUPAC符号，其中明 确表示经取代的苯基相对于8-氮杂双环[3.2.1]辛垸基团的内定向。在其它常用命名法中， 将分子的"((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基"部分以不同方式称为((S)-2,3-二羟基-l-氧代丙 基)氨基或((S)-2,3-二羟基丙酰氨基)。
本发明的盐形式
在一方面中，本发明提供3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基〗 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)节酰胺结晶硫酸盐。
在一方面中，本发明的结晶硫酸盐由具有两个或两个以上在选自以下各值的26值 处的衍射峰(包括三个或三个以上和四个或四个以上衍射峰)的x射线粉末衍射(XRPD) 图来表征6.58土0.20、 7.52±0.20、 9,35±0.20、 14.69±0.20、 16.01 ±0.20、 17.45±0.20、 17.99±0.20、 18.62±0.20、 19.76±0.20、 21.11 ±0.20、 22.07±0.20、 23,18±0,20、 23,74 ±0,20、 24.56±0.20、 25.63±0.20、 26.45±0.20、 27.86±0.20、 28.31 ±0.20、 29.54±0,20、30.59±0.20、 31.58±0.20、 33.89±0.20和36.02±0.20。具体来说，在此方面中，所述
晶型由具有两个或两个以上在选自以下各值的2e值处的衍射峰(包括三个或三个以上
和四个或四个以上衍射峰)的x射线粉末衍射图来表征14.69±0.20、 16.01±0.20、 21.11 ±0.20、 22.07±0.20和23.18±0.20。
如在粉末x射线衍射领域中所熟知，相比于相对峰高，XRPD光谱的峰位置对例如 试样制备和仪器几何尺寸的细节等实验细节的敏感度相对较低。因此在一方面中，化合 物1的结晶硫酸盐由峰位置大体上与图I中所示的那些峰位置一致的x射线粉末衍射图 来表征。
所述结晶硫酸盐结构己进一步由单晶x射线衍射分析来表征，其提供以下晶格参数 单位晶胞为斜方晶，其尺寸为a=6.8239 A,b=16.2275 A, c=24.2021 A, a=e=Y=90° ; 晶胞体积(V)为2680.0 A3;计算密度为1.38g/cm3;空间群为P222(#19)。所得分 子结构证实化学组成为硫酸根平衡离子与化合物1的摩尔比为1:1的化合物1硫酸盐的 化学组成并且不对称单位晶胞不含有水或其它溶剂分子。从导出原子位置预测的X射线 粉末衍射峰与所观察到的XRPD图极为一致。
在另一方面中，本发明的结晶硫酸盐由其在暴露于高温时的行为来表征。如图2中 所表明，高度结晶试样的差示扫描量热(DSC)曲线显示在约19(TC至约205。C范围内 吸热热流的峰值，其鉴别为熔化转变。热重分析(TGA)曲线显示在熔点以下的温度下 无显著重量损失。热分解大致紧接着熔化发生。
在又一方面中，结晶硫酸盐由其红外吸收光谱来表征，所述光谱在以下各处显示显 著吸收带约430、 590、 639、 705、 867、 1036、 1053、 1105、 1171、 1231、 1277、 1375、 1391、 1452、 1476、 1553、 1596、 1639、 1664、 2852、 2術、2928、 2967、 3168和3357
已证实化合物1的结晶硫酸盐具有可逆吸附/解吸概况，其具有如图3中所示的格外 低水平的吸湿性(即在室温下在2%相对湿度至90%相对湿度的湿度范围内增重小于约 0.3%)。
另外，已发现在暴露于高温和高湿后，化合物1的结晶硫酸盐稳定。在4(TC和75呢 相对湿度下储存4周后，HPLC分析显示无化学降解并且DSC、 TGA或XRPD结果无可 检测变化。
在另一方面中，本发明提供化合物1的硫酸盐的结晶水合物。
在一方面中，本发明的硫酸盐的结晶水合物由具有两个或两个以上在选自以下各值 的29值处的衍射峰(包括三个或三个以上和四个或四个以上衍射峰)的x射线粉末衍射(XRPD)图来表征9,41 ±0.20、 9.98±0.20、 15.17±0.20、 16.70±0.20、 18.59±0.20、 19.46±0.20、 19.91 ±0.20、 20.63±0.20、 21.35±0.20、 21.89±0.20、 23.00±0.20、 24.20 ±0.20、 25.40±0.20、 26.03±0.20、 27.44±0.20、 28.46±0.20、 29.45±0.20、 31.22±0.20、 31.82±0.20、 33.17±0.20、 33.56±0.20和36.89±0.20。具体来说，在此方面中，所述 晶型由具有两个或两个以上在选自以下各值的2e值处的衍射峰(包括三个或三个以上 和四个或四个以上衍射峰)的x射线粉末衍射图来表征16.70±0.20、 18.59±0.20、 19.46 ±0.20、 19.91 ±0.20、 23.00±0.20禾卩24.20±0.20。
在另一方面中，化合物1的硫酸盐的结晶水合物由峰位置大体上与图4中所示的那 些峰位置一致的x射线粉末衍射图来表征。
本发明的硫酸盐的结晶水合物也由其差示扫描量热(DSC)曲线来表征，所述曲线 显示两个吸热事件当在KTC/分钟的加热速率下分析时，吸热热流在约125。C至约133 。C范围内的第一峰和在约178。C至约183。C范围内的第二峰，如图5中说明。热重分析 (TGA)曲线显示在约6(TC与约14(TC之间的第一个热事件和在约14(TC与约1卯'C之间 的第二个热事件。在第一个热事件中蒸发的物质的TGA联用IR分析与具有约一摩尔水 /摩尔化合物1硫酸盐的水合物组成一致。
令人惊讶地，化合物1的硫酸盐的结晶水合物显示较低吸湿性。如图6中说明，结 晶水合物在室温下在约2%至约卯％相对湿度的整个范围内显示可逆吸附/解吸概况，同 时在整个相对湿度范围内增重小于约0.3%。
在下文实例中进一步说明本发明的盐形式的这些特性。
合成程序
从易于获得的起始物料，使用下文实例中所述的程序或使用列于本申请案背景技 术部分中的共同转让的美国申请案中所述的程序可制备活性剂，3-内型-(8-{2-[环己基 甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺。
在一个制备方法中，通过使3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基] 乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺与约0.5至约1.5摩尔当量(包括约l摩尔当量) 硫酸接触来制备本发明的结晶硫酸盐。此反应一般在惰性稀释剂中在约0'C至约65'C， 包括约6(TC至约65'C范围内的温度下进行。除包含约10%水的甲醇水组合外，合适的 惰性稀释剂包括(例如)甲醇、甲苯、二氯甲垸和例如甲苯与乙腈、二氯甲垸与乙腈， 以及甲苯、乙腈与水的组合。使用这些稀释剂，制备浓度在约5mg/mL与约400mg/mL 之间，包括在约50 mg/mL与约100 mg/mL之间的反应混合物并保持约2小时至约24 小时，任选地伴以搅动。在所述保持期间可将混合物冷却至约5'C与约2(TC之间。反应完成后，可通过任何常规方法，例如过滤、浓缩、离心等使本发明的结晶盐从 反应混合物分离。
或者，通过使水合形式再结晶来制备本发明的结晶硫酸盐。以在约5 mg/ml与约400 mg/ml之间的浓度将结晶水合物分散于如上所述的惰性稀释剂中。甲醇或呈约3:1至约 9:1比率的甲醇水组合是尤其适用于此反应的稀释剂。将反应混合物保持在约O'C至约 65'C范围内的温度下(通常伴以搅动)约1小时至约24小时，包括约1小时至约6小 时。在保持期间，通常将反应混合物从约65'C冷却至约5'C与约2(TC之间。为提高产率， 溶液体积可减少约50%，随后将反应混合物在约5'C与约2(TC之间的温度下保持约1小 时与约24小时之间，包括约1小时与约6小时之间的时段。以常规方式回收所得晶体。
化合物1的结晶硫酸盐和化合物1的硫酸盐的结晶水合物两者均有利地从经保护的 化合物l前驱体制备。如下文实例中所述，为制备活性剂，使经保护的醛2， N-环己基 甲基-(2-氧代乙基)-氨基甲酸苄酯(从其亚硫酸氢盐加合物3再生)与3-内型-(8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-节酰胺盐酸盐4偶合以提供经保护的中间体5，将其脱保护以提供3-内型-{8-[2-(环己基甲氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苄酰胺6。
中间体6与(4S)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-甲酸锂7的反应提供经保护的中间体 (S)-2，2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-甲酸{2-[3-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]
乙基}环己基甲基-酰胺8。在约2(TC与约3(TC之间的温度下，使经保护的中间体8与约0.8至约1.3当量，通 常约1至约1.2当量的硫酸水溶液在例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯等惰性稀释剂中接触。 反应混合物中通常包括可与反应混合物混溶并且产物溶解性较小的第二稀释剂。乙腈适 用作第二稀释剂。通常将反应混合物搅拌约2小时与约72小时之间的时段，使化合物8 脱保护并形成化合物1的中间体级固体硫酸盐，其通常主要是化合物1的硫酸盐的结晶 水合物。可以常规方式(例如通过过滤)来分离中间体级产物。
可通过使中间体级硫酸盐产物再结晶来获得水合形式，例如通过在加热下将中间体 级产物悬浮于乙腈中、添加水以促进溶解、冷却至环境温度并分离再结晶的水合形式， 如下文实例2中所述。
化合物1的结晶硫酸盐可由上述脱保护步骤的中间体级固态产物获得。以约5 mg/mL与约400 mg/mL之间，包括约50 mg/mL与约200 mg/mL之间的浓度将中间体级 产物分散于包含甲醇的惰性稀释剂中。令人惊讶地，已确定具有至多25%水，包括约0% 与约15%之间的水，和约5%与约15%之间的水的甲醇水组合是制备无水结晶盐的适用 稀释剂。具体来说，包含约10%水的甲醇水组合适用于将中间体级产物再结晶为本发明 的无水硫酸盐。
在一个典型的再结晶方法中，加热反应混合物直至获得完全溶解，例如将反应混合 物加热至约65°C，并接着历经约2小时与约24小时之间的时段冷却至约5'C与约22°C 之间。任选地，当反应混合物在溶解温度以下时，可添加无水硫酸盐的晶种。以常规方 式(例如通过过滤)来回收所得晶体。
根据又一方法，水合形式可从结晶硫酸盐(无水)形式制备。通常例如通过冻干或 快速蒸发从结晶硫酸盐制备的溶液来将结晶硫酸盐首先转化为溶解性较大的非晶型。接 着将非晶固体硫酸盐物质分散于例如25%水与75%乙腈的水性溶剂系统中，并任选地在 约0。C至约65。C范围内的温度下，搅动约12小时以上或约24小时以上的时段。通常首 先将温度升高至约65'C并接着降低至约5'C与约20'C之间。以常规方式回收所得结晶水合物形式。
因此，在一方法方面中，除其它方法之外，本发明提供制备化合物1的结晶硫酸盐 的方法，所述方法包含(a)使经保护的化合物l前驱体(其中羟基经保护)与硫酸接 触以形成第一反应混合物；(b)从第一反应混合物分离化合物1的中间体级固体硫酸盐； (C)将中间体级固体硫酸盐分散于包含甲醇的稀释剂中以形成第二反应混合物；和(d) 从第二反应混合物分离结晶硫酸盐。
此外，在一组合物方面中，本发明提供适用于制备化合物1的N-环己基甲基-(2-氧 代乙基)-氨基甲酸苄酯亚硫酸氢盐加合物3。如制备1中所述，可通过使用三乙酰氧基 硼氢化钠使环己烷甲醛经2，2-二乙氧基乙胺还原性胺化，接着添加氨基保护基、使醛官 能团脱保护，并通过与亚硫酸氢钠反应转化成亚硫酸氢盐加合物来制备亚硫酸氢盐加合 物3。或者可通过催化氢化来执行初始还原性胺化。合适的氢化催化剂包括(但不限于) 钯、铂和阮内(Raney)镍催化剂。
医药组合物
通常以医药组合物或调配物的形式向患者投与本发明的结晶硫酸盐形式。可通过任 何可接受的投药途径向患者投与所述医药组合物，可接受的投药途径包括(但不限于) 经口、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)和不经肠投药方式。
因此，在本发明的一个组合物方面中，本发明是关于包含医药上可接受的载剂或赋 形剂和治疗有效量的化合物1或其溶剂化物的结晶硫酸盐的医药组合物。任选地，在需 要时，所述医药组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当讨论组合物时，应了解术语"本 发明的盐"包括化合物1以及其溶剂化物，尤其水合物的结晶硫酸盐。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明以盐形式存在的活性剂。通常所 述医药组合物将含有约0.1重量％至约95重量％活性剂；优选约5重量％至约70重量％; 并且更优选约10重量％约60重量％活性剂。
任何常规载剂或赋形剂都可用于本发明的医药组合物中。特定载剂或赋形剂，或载 剂或赋形剂的组合的选择将视用以治疗特定患者或医学病况或疾病病况类型的投药方 式而定。就此而言，用于特定投药方式的合适医药组合物的制备完全在制药领域技术人 员的范围内。另外，用于本发明的医药组合物的载剂或赋形剂可以外购。通过进一步说 明，在以下文献中描述常规调配技术雷明登氏药学的理论与实践(/ em^gtow.' 77^ Science Pracrice o/P/iannfloO，第20版，利平科特'威廉斯*杯特出版公司(Lippincott Williams & White)，马里兰州巴尔的摩市(Baltimore, Maryland) (2000);和H.C.安塞 尔(H.C.Ansel)等人药物剂型与药物传递系统(/Vwtnnflceim'co/Z^^ge Fo t^ ""^Z)rwgZ^/!Very ^"ems)，第7版，利平科特 威廉斯 怀特出版公司，马里兰州巴尔的摩市 (1999)。
可充当医药上可接受的载剂的物质的代表性实例包括(但不限于)以下各者糖， 例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，例如微晶纤维 素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明 胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、 橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如丙三醇、山梨糖醇、甘露 糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢 氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution);乙醇；磷酸 盐缓冲液；和其它用于医药组合物中的无毒性相容物质。
通常通过充分和紧密混合或掺合活性剂与医药上可接受的载剂和一种或多种任选 成分来制备医药组合物。接着可使用常规程序和设备将所得均匀掺合的混合物成形或装 填于片剂、胶囊、丸剂等中。
本发明的医药组合物优选以单位剂型包装。术语"单位剂型"是指适用于对患者给 药的实体离散单元，即，每一单元含有预定量的活性剂，其经计算以单独或与一个或多 个额外单元组合来产生所需治疗效果。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂等，
或适用于不经肠投与的单位包装。
在一个实施例中，本发明的医药组合物适合于经口投与。用于经口投与的合适医药 组合物可呈胶囊、片剂、丸剂、口含剂、扁胶剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂的形式；或 呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式；或呈水中油型或油中水型液体乳液的形 式；或呈酏剂或糖浆的形式；等等；每一者含有预定量的本发明化合物作为活性成分。
当想要以固体剂型(即以胶囊、片剂、丸剂等形式)经口投与时，本发明的医药组 合物通常将包含活性剂和一种或多种医药上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。 任选地或替代地，所述固体剂型也可包含填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明 胶、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳 酸l 、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐，和/或碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡； 吸收促进剂，例如季铵化合物；湿润剂，例如鲸蜡醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸附剂，例 如高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂 基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
脱模剂、湿润剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明的医药组合物中。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括水溶性抗氧化剂，例 如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等油溶性抗氧化剂， 例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、 ci-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。 用于片剂、胶囊、丸剂等的涂布剂包括用于肠溶衣的涂布剂，例如邻苯二甲酸乙酸纤维 素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯 酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素 等。
也可使用(例如)不同比例的羟丙基甲基纤维素；或其它聚合物基质、脂质体和/ 或微球体来调配本发明的医药组合物以提供活性剂的缓慢或受控释放。另外，本发明的 医药组合物可任选地含有乳浊剂，并且可经调配以使其仅或优先在胃肠道的某一部分任 选地以延时方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性剂 也可呈用(若适当) 一种或多种上述赋形剂微囊封的形式。
用于经口投与的合适液体剂型包括(例如)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、 悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、 增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二 醇、1,3-丁二醇)、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻 油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除活 性成分以外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱 水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及其混合物。
本发明的盐也可不经肠投与(例如通过静脉内、皮下、肌肉内或腹膜内注射)。对 于不经肠投与而言，活性剂通常与用于不经肠投与的合适媒剂混合，所述合适媒剂包括 (例如)无菌水溶液、生理盐水、例如丙二醇等低分子量醇、聚乙二醇、植物油、明胶、 例如油酸乙酯等脂肪酸酯等。不经肠调配物也可含有一种或多种抗氧化剂、增溶剂、稳 定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂或分散剂。可通过使用无菌可注射介质、灭菌剂、过滤、 辐射或热来使这些调配物无菌。
或者，本发明的医药组合物经调配以通过吸入投与。用于通过吸入来投与的合适医 药组合物通常将呈气雾剂或粉末的形式。 一般使用例如定量吸入器、干粉吸入器、喷雾 器或类似传递装置等熟知传递装置来投与所述组合物。
当通过使用加压容器吸入投药时，本发明的医药组合物通常将包含活性成分和合适 的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲垸、二氯四氟乙垸、二氧化碳或其它合适气体。另外，医药组合物可呈胶囊或药筒(例如由明胶制得)的形式，其包含本发明的化合物 和适于粉末吸入器中使用的粉末。合适的粉末基质包括(例如)乳糖或淀粉。
本发明的盐也可使用已知经皮传递系统和赋形剂来经皮投与。例如，活性剂可与例 如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环垸-2-酮等渗透增强剂混合，并加入贴片或类似 传递系统中。若需要，则包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂在内的其它赋形剂可用于所述经 皮组合物中。
若需要，则本发明的盐可与一种或多种其它治疗剂组合投与。在此实施例中，本发 明的盐与其它治疗剂物理混合以形成含有两者药剂的组合物；或者各药剂以独立且不同 的组合物形式存在，所述组合物同时或依次投与患者。
例如，可使用常规程序和设备将本发明的盐与第二治疗剂组合以形成包含化合物1 和第二治疗剂的组合物。另外，治疗剂可与医药上可接受的载剂组合以形成包含本发明 的盐、第二治疗剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常混合或掺 合组合物的组分以产生物理混合物。接着使用本文所述的任何途径以治疗有效量投与这 一物理混合物。或者，治疗剂在投与患者之前可保持独立并且不同。在此实施例中，药 剂在投与之前并不物理上混合在一起，而是作为独立组合物同时或在独立时间投与。所 述组合物可独立包装或可以试剂盒形式包装在一起。试剂盒中的两种治疗剂可通过相同 投药途径或通过不同投药途径来投与。
任何与本发明活性剂相容的治疗剂都可用作第二治疗剂。具体来说，经由除p阿片
受体拮抗作用以外的机制起作用的胃肠道蠕动促进剂(prokinetic agent)可与本发明的 化合物组合使用。例如，5-HT4受体促效剂，如替加色罗(tegaserod)、伦扎必利 (腿apride)、莫沙必利(mosapride)、普卡必利(prucalopride)、 l-异丙基-lH-吲唑-3-甲酸K1S，3R,5R)-8-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}酰胺、1-异丙 基-2-氧代-l,2-二氢喹啉-3-甲酸mS,3R，5R)-8-[(R)-2-羟基-3-(甲垸磺酰基-甲基-氨基)丙 基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}酰胺或4-(4-{[(2-异丙基-出-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}-哌啶-l-基甲基)哌啶-l-甲酸甲酯可用作第二治疗剂。
其它适用的胃肠道蠕动促进剂包括(但不限于)5-HT3受体促效剂(例如普莫司曲 (pumosetrag))、 5-HT^受体拮抗剂(例如AGI001)、 a-2-5配体(例如PD-217014)、 氯离子通道开启剂(例如鲁比前列酮(lubiprostone))、多巴胺拮抗剂(例如伊托必利 (itopride)、灭吐灵(metaclopramide)、多潘立酮(domperidone))、 GABA-B促效剂(例 如巴氯芬(baclofen)、 AGI 006)、 k阿片促效剂(例如阿西马朵林(asimadoline))、蕈 毒碱M!和M2拮抗剂(例如阿克替胺(acotiamide))、胃动素(motilin)促效剂(例如米坦西诺(mitemcinal))、鸟苷酸环化酶活化剂(例如MD-1100)和饥饿素(ghrelin) 促效剂(例如Tzp 101、 RC 1139)。另外，本发明的盐可与阿片治疗剂组合。这些阿片剂包括(但不限于)吗啡、哌替 啶(pethidine)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、奥施康定(oxycontin)、 氧可酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、舒芬太尼(sufentanil)、芬太尼(fentanyl)、 瑞芬太尼(remifentanil)、 丁丙诺啡(b叩renorphine)、美沙酮(methadone)和海洛因 (heroin )。在此项技术中己知所述治疗剂的大量其它实例并且任何这些己知治疗剂都可与本 发明的化合物组合使用。第二药剂(若包括)以治疗有效量存在，即以与本发明的化合 物共投与时产生治疗有利效果的任何量存在。与本发明的化合物组合投与的其它治疗剂 的合适剂量通常在约0. 05微克/天至约100毫克/天的范围内。因此，本发明的医药组合物任选地包括如上所述的第二治疗剂。以下实例说明本发明的代表性医药组合物慮l激,激力，^f经/7设与游齊欽發,囊充分掺合本发明的盐(50 g)、喷雾干燥乳糖(200 g)和硬脂酸镁(10 g)。将所得 组合物装填于硬明胶胶囊中(260mg组合物/胶囊)。 源^激,辨S,屑于经0^与游^银份i 蘼充分掺合本发明的盐(20mg)、淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁 (2mg)并接着使其通过第45号网目美国筛。将所得组合物装填于硬明胶胶囊中(200 mg 组合物/胶囊)。源^欽貧辨C, ^f经/7拔与游银梦i 囊充分掺合本发明的盐(10 mg)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(50 mg)和淀粉 (250 mg)并接着将其装填于明胶胶囊中(310mg组合物/胶囊)。 源衝欽实辨D:苈f经/7嫂与游yf效将本发明的盐(5mg)、淀粉(50mg)和微晶纤维素(35mg)通过第45号网目美 国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯垸酮(10重量％在水中，4mg)溶液与所得粉末混合， 并接着使此混合物通过第14号网目美国筛。使如此产生的颗粒在50-6(TC下干燥并通过 第18号网目美国筛。接着添加先前已通过第60号网目美国筛的羧甲基淀粉钠(4.5 mg)、 硬脂酸镁(0.5 mg)和滑石(lmg)至颗粒中。混合之后，在压片机上压缩混合物得到 重100 mg的片剂。源f激实辨E, ^7经"^与游#*充分掺合本发明的盐(25mg)、微晶纤维素(400 mg)、气相二氧化硅(10mg)和 硬脂酸(5mg)并接着将其压縮形成片剂(440mg组合物/片剂)。源^激实賴F, ^f经o^与游卓新,y廣yf淑充分掺合本发明的盐(15mg)、玉米淀粉(50mg)、交联羧甲纤维素钠(25mg)、 乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)并接着将其压縮形成单面刻痕片剂(215mg组合物 /片剂)。源衝激实賴G;屑f经/7^与脱着浮资充分混合以下成分以形成用于经口投与的悬浮液，其含有100 mg活性成分/10 mL悬浮液^_1本发明的盐 0.1 g富马酸 0.5 g氯化钠 2.0 g对羟基苯甲酸甲酯 0.15 g对羟基苯甲酸丙酯 0.05 g砂糖 25.5 g山梨糖醇(70%溶液) 12.85 g维格姆(Veegum) k (范德比尔特公司(Vanderbilt Co.)) 1.0 g调味剂 0.035 mL着色剂 0.5 mg蒸馏^^_适量补足至100 mL錄f欽实辨/f, f教资^激将微米尺寸化的本发明盐(1 mg)与乳糖(25 mg)掺合并接着装填于明胶吸入药 筒中。使用粉末吸入器来投与药筒内容物。 源紀欽实贿/, ^"注浙豫衝笏将本发明的盐(0.1 g)与0.1 M柠檬酸钠缓冲溶液(15mL)掺合。使用1N盐酸 水溶液或1 N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH值调节为pH 6。接着添加在柠檬酸盐缓 冲剂中的无菌生理盐水以提供20 mL的总体积。应了解适用于特定投药方式的任何形式的本发明的盐(即结晶盐或溶剂化物)都可 用于上文讨论的医药组合物中。效用基-((5)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺硫酸盐是p阿片受体拮抗剂，并因此预期本发明的盐适 用于治疗由)i阿片受体介导或与|i阿片受体活性相关的医学病况，即通过用n阿片受体 拮抗剂治疗可得到改善的医学病况。具体来说，预期本发明的盐适用于治疗与使用阿片 止痛剂相关的不良反应，即例如便秘、胃排空减少、腹痛、气胀、恶心和胃食道逆流等 症状，其统称为阿片诱导的肠功能紊乱。也预期本发明的盐形式适用于治疗术后肠梗阻， 即在腹部或其它手术之后发生的胃肠道运动减少的病症。另外，已提出例如化合物l的 M阿片受体拮抗剂化合物可用于逆转阿片诱导的恶心和呕吐。因为已显示在动物模型中化合物1增加胃肠(GI)道的运动，所以预期本发明的盐 适用于治疗包括人类在内的哺乳动物由运动减少引起的GI道病症。这些GI运动病症包 括(例如)慢性便秘、便秘主导型肠易激综合征(C-IBS)、糖尿病性与特发性胃轻瘫和 功能性消化不良。因此在一方面中，本发明提供增加哺乳动物胃肠道运动的方法，所述方法包含向哺 乳动物投与治疗有效量的包含医药上可接受的载剂和本发明的盐的医药组合物。当用以治疗GI道运动减少的病症或由y阿片受体介导的其它病况时，本发明的盐 通常将以单次日剂量或以每天多次剂量来经口投与，但可使用其它投药形式。例如，尤 其当用以治疗术后肠梗阻时，本发明的化合物可不经肠投与。每剂量投与的活性剂的量 或每天投与的总量通常将由医生根据相关情况来决定，所述情况包括待治疗的病况、所 选投药途径、实际所投与的化合物和其相对活性、个别患者的年龄、体重和反应、患者 症状的严重程度等。用于治疗GI道运动减少病症或由ja阿片受体介导的其它病症的合适剂量将在约 0.0007毫克/公斤/天活性剂至约20毫克/公斤/天活性剂，包括约0.0007毫克/公斤/天活 性剂至约1.4毫克/公斤/天活性剂的范围内。对于平均70公斤的人而言，这将为约0.05 毫克/天活性剂至约100毫克/天活性剂的量。在本发明的一方面中，本发明的化合物用以治疗阿片诱导的肠功能紊乱。当用以治 疗阿片诱导的肠功能紊乱时，本发明的化合物通常将以单次日剂量或以每天多次剂量来 经口投与。用于治疗阿片诱导的肠功能紊乱的剂量优选将在约0.05毫克/天至约100毫 克/天的范围内。在本发明的另一方面中，本发明的化合物用以治疗术后肠梗阻。当用以治疗术后肠 梗阻时，本发明的化合物通常将以单次日剂量或以每天多次剂量来经口或静脉内投与。 用于治疗术后肠梗阻的剂量 选将在约0.05毫克/天至约100毫克/天的范围内。19本发明也提供治疗患有与(J阿片受体活性相关的疾病或病况的哺乳动物的方法，所 述方法包含向哺乳动物投与治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组 合物。本发明的活性剂任选地与另外一种或多种治疗剂组合投与，尤其与经由非H阿片机 制起作用的胃肠道蠕动促进剂组合投与。因此在另一方面中，本发明的方法和组合物另 外包含治疗有效量的另一种胃肠道蠕动促进剂。如上所述，本发明的盐是(J阿片受体拮抗剂。因此本发明另外提供拮抗哺乳动物体 内的p阿片受体的方法，所述方法包含向哺乳动物投与本发明的盐。除其它特性之外，已发现呈游离碱和硫酸盐形式的本发明活性剂在|i受体功能分析 中显示与ia阿片受体有效结合并且很少有或无促效作用。因此，本发明的盐是有效的H 阿片受体拮抗剂。另外，在动物模型中，活性剂已显示与中枢神经系统活性相比主要为 周边活性。因此，可预期本发明的盐逆转阿片诱导的GI运动减少，而不干扰止痛的有 利中枢作用。使用所属领域技术人员熟知的各种活体外和活体内分析，可证明本发明化 合物的这些特性以及效用。在以下实例中进一步详细描述代表性分析。实例提供以下合成和生物实例以说明本发明，并且不应以任何方式将其视为限制本发明 的范围。在以下实例中，除非另作说明，否则以下縮写具有以下含义。未在下文定义的 縮写具有其一般接受的含义。DIPEA=W，iV-二异丙基乙胺DMF=W，AT-二甲基甲酰胺EtOAc=乙酸乙酯E認=乙醇MeTHF=2-甲基四氢呋喃MTBE=叔丁基甲基醚Na腹DS=双(三甲基硅烷基)氨基钠PyBop=六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷基磷psi=磅/平方英寸Rf=滞留时间THF=四氢呋喃试剂和溶剂购自商业供应商(奥德里奇公司(Aldrich)、佛卢卡公司(Fluka)、西格司(Sigma)等)，并且未经进一步纯化即使用。除非另外规定，否则反应在氮气气氛下进行。通过薄层色谱(TLC)、分析高效液相色谱(分析HPLC)和质谱分析来监测 反应混合物的进程。通过HPLC分析使用下述方案测定产物的内型/外型比。反应混合物 如各反应中具体所述而处理；其一般通过萃取和其它例如温度和溶剂依赖性结晶和沉淀 等纯化法加以纯化。按惯例通过质谱和^-NMR光谱测定法进行反应产物的表征。对于 NMR测量，将试样溶解于氖化溶剂(CD3OD、 CDCl3或DMSO-^)中，并且'H-NMR 光谱用Varian Gemini 2000仪器(300 MHz)在标准观测条件下获得。通过电喷雾电离 法(ESMS)使用美国应用生物系统公司(Applied Biosystems)(加利福尼亚州福斯特市 (Foster City, CA))型号API 150 EX仪器或美国安捷伦公司(Agilent)(加利福尼亚州帕 洛阿尔托市(PaloAlto,CA))型号1100LC/MSD仪器进行化合物的质谱鉴别。 通用HPLC条件柱 Zorbax SB-Aq， 5 |im. 4.6 X 250 mm柱温 40°C流速 l.OmL/min流动相 A-水/ACN (98:2) +0.1% TFAB二水/ACN (10:90) +0.1% TFA,注入体积 10|aL检测器波长 214 nmHPLC方法1以约1 mg/mL将粗化合物溶解于水/ACN (50:50)中并使用以下梯度历经20 min加 以分析(时间(min) /%B): 0/10、 2.5/20、 9/75、 15/90、 17/90、 18/10、 20/10。 HPLC方法2以约1 mg/mL将化合物溶解于水/ACN (90:10)中并使用以下梯度历经30 min加以 分析(时间(min) /%B): 0/10、 13/10、 23/65、 28/90、 29/90、 30/10。 HPLC方法3以约1 mg/mL将化合物溶解于水/ACN (90:10)中并使用以下梯度历经55 min加以 分析(时间(min) /%B): 0/10、 10/20、 46/75、 47/90、 50/10、 55/10。制备1: N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-氨基甲酸苄酯亚硫酸氢盐加合物的合成 a. N-环己基甲基-(2，2-二乙氧基乙基)胺的制备向2，2-二乙氧基乙胺(209 mL， 1.43 mol)与MeTHF (1050 L)的混合物中添加环 己垸甲酸(107mL， 0.89 mol)。将反应混合物在室温下搅拌30 min并冷却至0°C 。历经 40min添加三乙酰氧基硼氢化钠(378 g, 1.79 mol)并将反应混合物搅拌2h，冷却至0盐水(1:1, 2 X 1 L)洗涤有机层并将体积缩 减至约20%。添加MeTHF (1L)并将体积縮减至约20%。将粗标题中间体的溶液直接 用于下一步中。b. N-环己基甲基-(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酸苄酯的制备向先前步骤的产物(约213 g，约0.9mol)中添加MeTHF(2L)禾D DIPEA(233 mL， 1.34 mol)。将反应混合物冷却至O'C并逐滴添加氯甲酸苄酯(140mL， 0.98 mol)。将反 应混合物在0'C下搅拌30 min，在0'C至室温下搅拌2 h,并接着在室温下搅拌1 h。添 加水(1.6L)并将反应混合物搅拌10min。分离各相并以碳酸氢钠(1.6L)和水(1.6L) 洗涤有机层。分离各层并将有机层縮减至约20%。添加MeTHF(lL)并将体积缩减至 约20%。将粗标题中间体的溶液直接用于下一步中。c. N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-氨基甲酸节酯亚硫酸氢盐加合物的合成 向先前步骤的产物(约302 g，约0.62mo1)和乙腈(2L)中添加1MHC1 (2L)并在3CTC下搅拌反应混合物7h。添加乙酸乙酯(2L)并搅拌反应混合物10min。分离 各相，以1MHC1 (1.5L)洗涤有机层，再分离各相并以0.5MHC1 (1 L)洗涤有机层。 添加亚硫酸氢钠(71.4 g, 0.69 mol)并将反应混合物搅拌过夜，接着过滤。以乙酸乙酯 (1L)洗涤反应器和滤饼。将所得溶液在空气中干燥2 h并在真空下干燥过夜以得到呈 白色固体状的标题化合物(199 g，根据HPLC纯度大于997。面积)。由相同程序处理滤 液得到第二批标题化合物(30 g)。制备2: 3-内型-(8-氮杂双环[3.2.1辛-3-基)-苄酰胺的合成a. 8-节基-3-外型-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备 向3L烧瓶中添加氯化铈粉(194 g， 0.79mol)。以氮气吹拂烧瓶并添加THF (800mL)。在25t下搅拌反应混合物1 h。向混合物中逐滴添加约1M在THF中的3-甲氧基 苯基溴化镁(800 mL， 0.87 mol)。在3'C下搅拌所得浆料1.5小时。接着逐滴添加8-苄 基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(120.4g， 0.56 mol)于THF(200mL)中的溶液，同时保 持内部温度在-5'C。搅拌所得溶液15min。将反应混合物添加至含有6 N HC1 (800 mL) 并且温度保持在l(TC的烧瓶中。通过旋转蒸发去除溶剂之后，将反应混合物在室温下搅 拌过夜。过滤分离固体，以6NHCL (70mL)和乙腈(3 X 70 mL)洗漆，并干燥以 得到呈奶白色固体状的标题中间体的盐酸盐(161 g)。b. 8-节基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯的制备向3 L烧瓶中添加8-苄基-3-外型-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐 (383.9 g， 1.06 mol)、 6 M HC1 (800 mL)和MeTHF (200 mL)。将所得浆料在氮气下在70'C加热2.5h。将反应混合物转移至12L反应器中并冷却至1(TC。将反应烧瓶以MeTHF (1L)洗涤并将其添加至12L反应器中。添加NaOH (50重量％在水中，200 mL)并且 逐份添加另外NaOH (50重量％， 150 mL)直至达到pH值约13。分离各相，以MeTHF (1 L)萃取水层，并以盐水(1 L)洗漆合并的MeTHF层。通过在3CTC至40°C下旋转 蒸发来减少溶剂，产生呈稠厚油状的标题中间体(360 g)。添加EtOH (1.5 L)并将体 积縮减至约500 mL，接着调整为1.8L。c. 3-内型-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛垸的制备向先前步骤中制备的8-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(在95% EtOH中，400 mL， 0.20 mol)中添加6MHC1 (45 mL)并接着添加MeTHF (50mL)。 反应混合物以氮气净化，加热至40'C并添加钯/碳(10重量％， 8g)。将反应器以氢气(3 X 20psi)加压并接着在20psi下在40'C氢化18 h。反应混合物经由硅藻土过滤、浓縮、 以MeTHF (2 X 100 mL)洗涤、经由粗糙玻璃过滤器过滤、以MeTHF (10mL)洗涤 并在过滤器上干燥以得到呈白色固体状的标题中间体的盐酸盐(31 g，单一异构体， (HPLC检测不到外型异构体))。从母液中回收另外5.2g产物。d. 3-内型-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的制备向500mL烧瓶中添加3-内型-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(115 g, 0.45 mol)和氢溴酸(48重量％在水中，100 mL， 0.88 mol)。将混合物加热至12(TC并 在搅拌下保持于这一温度24 h。添加另外氢溴酸溶液(25 mL)并将反应混合物在搅拌 下加热6小时，接着冷却至70'C。添加乙腈(200 mL)并将所得浆料冷却至l(TC ，接 着过滤，并以乙腈(50 mL)洗涤滤饼以产生呈白色颗粒固体状的标题中间体的氢溴酸 盐(99 g，纯度大于99%)。e. 2，2，2-三氟-1-[3-内型-(3-羟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙酮的制备历经20min向3-内型-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚氢溴酸盐(54.4g, 0.19 mol)、 甲苯(210mL)和三乙胺(40 mL, 0.29 mol)的溶液中添加三氟乙酸酐(54 mL， 0.38 mol)。 在4(TC下搅拌反应混合物2 h。添加乙酸乙酯(370mL)和于水中的盐水(1:1， 265 mL)。 搅拌反应混合物15min,分离各相。向有机层中添加饱和碳酸氢钠(300mL)并将混合 物剧烈搅拌过夜。分离各相并将有机层以于水中的盐水(1:1, 265 mL)洗涤，经硫酸 钠干燥并通过旋转蒸发去除大部分溶剂。添加甲苯(100 mL)并通过旋转蒸发去除溶剂 以得到粗标题中间体。f. 三氟甲烷磺酸3-内型-[8-(2,2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯酯的制备向500 mL烧瓶中添加先前步骤的中间体(32.8 g， 0.11 mol)与三乙胺(23 mL， 0.17 mol)的乙酸乙酯溶液(220 mL)。将溶液冷却至5°C并逐滴添加三氟甲烷磺酰氯(14 mL， 0.13 mol)。将混合物温至25'C并在这一温度下搅拌1 h。添加饱和碳酸氢钠(200mL)， 分离各层，添加盐水(150mL)至有机层，再分离各层，并从有机层中去除溶剂以得到 粗标题中间体。g. 3-内型-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲腈的制备向100 mL烧瓶中添加三氟甲垸磺酸3-内型-[8-(2，2,2-三氟-乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基]苯酯(25.3 g， 58.7mmo1)、三(二亚节基丙酮)二钯(0) (0.81g， 0.9mmo1)、 双(二苯膦基)二茂铁(1.01 g, 1.8mmo1)和氰化锌(4.2 g， 35.8mmo1)。三次以氮气净 化烧瓶5min并接着将其置于室内真空下持续5min。向烧瓶中添加DMF (150mL)禾口 蒸馏水(2.5 mL)。将溶液在搅拌下以氮气净化10min，加热至12(TC并在120°C下在氮 气下搅拌4h。当反应完成时，添加20g来自通过相同程序制备的先前批次的产物，并 搅拌20 min。通过蒸馏去除大部分溶剂并将溶液冷却至22。C。向溶液中添加乙酸乙酯(445 mL) 并将所得溶液经由硅藻土过滤。添加碳酸氢钠(450 mL)并搅拌溶液15min。分离各层 并以稀盐水(2 X 95mL)洗涤有机层，并经由硫酸钠过滤。通过去除乙酸乙酯将体积 縮减至约50mL。添加异丙醇(150mL)并在22°C下搅动溶液1 h。过滤分离固体并以 异丙醇(2 X 25mL)洗涤以得到呈奶白色/浅褐色固体状的标题中间体(33.5 g，根据 HPLC纯度为100%)。从滤液中分离第二批产物(6.3 g，根据HPLC纯度大于98呢)。h. 3-内型-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苄酰胺的合成在搅拌下将3-内型-[8-(2,2,2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲腈(10g， 32mmo1)在硫酸(96%, 12 mL)中的溶液加热至50°C并且在搅拌下保持于这一温度2 h。将反应混合物冷却至22'C并将其缓慢添加至含有5 N NaOH(90 mL)和甲醇(100 mL) 并冷却至IO'C的500 mL烧瓶中。过滤盐沉淀物并在22'C下搅拌滤液1 h。在减压下浓 縮反应混合物。向残余物中添加MeTHF (150mL)并在22°C下搅拌反应混合物5 min。 分离各层并添加MeTHF (100 mL)至水层中。分离各层并添加盐水(150 mL)至合并 的有机层中。分离各层并且将有机层以碳酸钾干燥并过滤，并去除溶剂。在搅拌下添加 EtOH (25 mL)与浓盐酸(2.6 mL)的混合物至残余物中，接着添加MTBE (25 mL) 并在22'C下搅拌溶液。将沉淀的固体过滤并风干以得到呈白色固体状的标题化合物的盐 酸盐(8g，根据HPLC纯度为97%)。制备3: 3-内型-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-节酰胺的合成3.三氟-甲烷磺酸8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基酯的制备向500mL烧瓶中添加8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(50.4g， 200mmo1)、 EtOAc (160mL)和4 N NaOH (50mL)。将反应混合物加热至30°C并在这一温度下搅 拌1 h。分离各层并弃去水层。通过旋转蒸发将有机层的体积縮减至约40 mL并添加THF (270 mL)。将所得溶液添加至1 L烧瓶中并冷却至-20°C 。历经15 min添加NaHMDS溶液(1 M 在THF中，230 mL， 230 mmol)至烧瓶中。在-20土5。C下搅拌反应混合物1 h。历经5 min 逐份添加N-苯基-双(三氟甲垸磺酰亚胺)(82.2 g， 230 mmol)至反应混合物中并在-20 。C至-10'C下搅拌混合物1 h。向反应混合物中添加1 N NaOH (200 mL)并使混合物在 搅拌下温至22'C。通过在3(TC下旋转蒸发部分去除溶剂至450mL的体积。向剩余反应 混合物中添加EtOAc (300 mL)和庚烷(150 mL)。在22。C下搅拌混合物5 min。分离 各层并弃去水层。以1NNaOH (3 X 450 mL)洗涤有机层。弃去水层。通过旋转蒸发 浓縮有机层以得到标题中间体(77 g,根据HPLC方法1纯度大于96%)。& NMR (A陽DMSO， 400 MHz): S (ppm) 7.25-7.35 (m, 5H), 6.05 (d， /=5.2, 1H)， 3.64 (q, /=13.2， 2H), 3.40-3,44 (m， 2H), 2.77 (d, /=16.4， 1H), 1.79-2.09 (m, 5H)' 1.52-1.59 (m， 1H)。b. 3-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苄酰胺的制备向先前步骤的粗产物中添加THF (420 mL)并以氮气净化溶液5 min。向2 L烧瓶 中添加3-氨甲酰基苯基硼酸(98%， 33.0 g， 200mmo1)、乙酸钯(II) (98%, 0,46 g， 2 mmol)、 l，l'-双(二苯膦基)二茂铁(97%， 1.1 g, 2mmo1)和氟化钾(34.9 g， 600mmo1)， 接着添加三氟-甲烷磺酸8-节基-8-氮杂-\双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基酯的THF溶液。将所得 混合物以氮气净化5min，在氮气下加热至回流(67'C)并搅拌2 h。将反应混合物冷却 至30°C，接着添加EtOAc (500 mL)禾n 1 N NaOH (500 mL)并在22。C下搅拌混合物 10min。分离各层并弃去水层。将有机层以盐水(250 mL)与水(250 mL)的混合物洗 涤并搅拌5min。分离各层并弃去水层。有机层简短经Na2S04干燥、过滤并部分去除溶 剂。在溶剂去除期间，产物沉淀为浅黄色固体。过滤所得浆料(约200mL)并将固体以 冷EtOAc ((TC， 100 mL)洗涤，并且在高真空下在25'C干燥以得到呈浅黄色固体状的 标题中间体(42.5 g)。合并母液和上文洗涤液，浓縮，并且在5。C下搅拌所得浆料(约100 mL) 30min并 过滤。经过滤的固体以冷EtOAc ((TC， 30mL)洗涤并在高真空下干燥以得到第二批标 题中间体(7g，组合产率为78%,根据HPLC方法1纯度大于98.5%)。(m/z): [M+H]+ C21H22N20的计算值，319.18;实验值319.4。 画R (CDC13， 400 MHz): S (ppm) 7.9 (s, 1H), 7.63 (d， /=6.4， 1H)， 7.57 (d， /=6.4， 1H)， 7.21-7.42 (m， 6H)， 6.38 (d, /=4.4， 1H)， 6.13 (s， br， 1H)， 5.83 (s, br, 1H)， 3,68-3.76 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.92 (d, /=17.2, 1H), 2,18-2.26 (m， 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.86-1.92 (m， 1H), 1.58-1.65 (m, 1H)。c. 3-内型-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苄酰胺的合成向1 L氢化容器中添加3-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苄酰胺(40 g， 125 mmol)、 EtOH (800 mL)、 6 M HC1 (42mL)和水(80mL)，并在22°C下搅拌混合物直 至观察到完全溶解。以氮气净化反应混合物5 min同时历经5 min将其加热至30°C 。向 混合物中添加10重量呢Pd/C (50%在水中，4g)。在加热的同时，在大气压下以氢气净 化混合物5-10min。在50'C下，在低于5 psi (低于0.34个大气压)的氢气流下搅拌混 合物5 h，使得反应物转化率大于99% (根据HPLC分析)。将溶液冷却至30。C并经由硅 藻土过滤以得到标题化合物的粗盐酸盐的溶液，根据HPLC方法2，内型:外型比为约 93:7，内型Rf-10.97，外型Rr=12.67。 (m/z): [M+H]+ C14H18N20的计算值，231.15;实 验值231.2。通过在30。C下在EtOH (约80 mL)中共沸蒸馏而从粗产物中去除水以得到浆料， 将浆料加热至6(TC直至完全溶解。将溶液冷却至35'C并添加产物的晶种(0.05 g)。(根 据制备2中所述的方法制备晶种。)在22'C下搅拌所得浆料30min，缓慢添加MTBE( 120 mL)，并将浆料在22'C下搅拌4h，接着在0'C下搅拌1 h。将所得固体过滤，以冷EtOH 洗涤并在高真空下干燥以得到呈白色粉末状的标题化合物的盐酸盐(24.5 g) (75%产率， 根据HPLC方法3纯度大于98.5%，外型异构体小于0.4%,内型Rf=8.67,外型Rt9.43)。(m/z): [M+H]+C14H18N20的计算值，231.15;实验值231.2。 & NMR (^陽DMSO, 400 MHz): S (ppm) 9.13 (s， br， 1H), 9.03 (s， br, 1H)， 8.05 (s， 1H)， 7.93 (s, 1H)， 7.73 (d， /=7.6, 1H)， 7.58 (d, /=7.6， 1H), 7,40 (t， 7=7.6， 2H)， 3.97 (s， 2H), 3,17-3.23 (m， 1H), 2.39-2.46 (m, 2H)， 2.19-2.24 (m， 2H), 1,86-1.89 (m, 2H)， 1.59-1.63 (m， 2H)。实例1A: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)节酰胺结晶硫酸盐的合成a. N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-氨基甲酸苄酯的制备向100 mL烧瓶中添加N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-氨基甲酸苄酯亚硫酸氢盐加合物 (3.94 g， 1 mmol)和MeTHF (35 mL)，接着添加水(25 mL)。在室温下搅拌所得浆料 5分钟并添加1 MNaOH (8 mL 室温下搅拌反应混合物45 min。分离各层并将有机标题中间体。b. 2-[3-内型-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}环己基甲基-氨基甲 酸苄酯的制备向先前步骤的产物中添加DMF (15mL)，接着添加3-内型-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苄酰胺盐酸盐(2.67 g， lmmol)并接着添加DMF U0mL)。将混合物在室温下搅 拌30min，冷却至IO'C并接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.25 g， 2 mmol)。将反应混 合物在室温下搅拌90分钟并接着冷却至l(TC。添加乙酸异丙酯(100mL)，接着添加1 MNaOH(50mL)。搅拌混合物15min，并分离各相。以于水中的盐水O:l， 2 X 50mL) 洗涤有机层，并将有机层的体积縮减至约lOmL以得到粗标题中间体。c. 3-内型-{8-[2-(环己基甲氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苄酰胺的制备 向先前步骤的产物中添加EtOH (30 mL)和浓HC1 (1.5 mL)。以氮气净化溶液，添加10%钯/碳(470 mg)并以氮气净化混合物5分钟，接着在30psi下氢化过夜。以氮 气净化2min之后，经由硅藻土过滤溶液并去除溶剂至约10 mL。添加乙酸异丙酯(40 mL)禾Q 1MNaOH (20mL)。分离各层并以盐水(20mL)洗涤有机层，分离各相并去 除有机溶剂至5-10mL。添加乙酸异丙酯(20mL)并将体积縮减至约8 mL，向其中添 加乙酸异丙酯(20mL)。在室温下搅拌所得浆料2h。过滤分离产物，以乙酸异丙酯(10 mL)洗涤反应烧瓶和滤饼以产生呈奶白色固体状的标题中间体(2.4 g， 98%纯度)。d. 3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛-3-基)苄酰胺硫酸盐(水合形式)的制备向500 mL烧瓶中添加3-内型-{8-[2-(环己基甲氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3,2.1]辛-3-基} 苄酰胺(31 g， 83.9mmo1)和DMF (150 mL)。搅拌混合物10分钟，接着添加六氟磷 酸苯并三唑-l-基氧基三(吡咯烷基)-磷(56.8 g, 109 mmol)和(4S)-2,2-二甲基-l，3-二氧 戊环—4-甲酸锂(15.6g， 92.3mmo1)，并且在室温下搅拌混合物2 h。添加乙酸乙酯(600 mL)禾卩0.5 M NaOH (300 mL)并分离各相。有机层含有粗(S)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊 环—4墨甲酸{2-[3-(3陽氨甲酰基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}环己基甲基-酰胺(约 84mmo1)，未将其分离。以于水中的盐水(1:1， 2 X 300mL)洗涤有机层并分离各相。向有机层中添加2M H2S04 (42 mL)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加乙腈(300 mL)并搅拌所得 浆料2h。过滤分离产物，滤饼以乙腈(200 mL)洗涤，在空气中干燥2 h并接着在真 空下在室温干燥20 h以得到呈白色粉末状的标题化合物(40 g,根据HPLC纯度为97%)。e. 3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]向100 mL烧瓶中添加3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙 基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺硫酸盐水合形式(2g)和MeOH (40 mL)。将所 得浆料在氮气下加热至65'C持续20min，使其完全溶解。在搅拌下将溶液冷却至室温。 在轻微减压下去除约20mL溶剂并将所得浆料在室温下搅拌过夜。过滤分离产物，并以 乙腈(2 X 5 mL)洗涤烧瓶和滤饼。将滤饼在空气中干燥2 h并接着在真空下在室温 干燥过夜以得到呈白色粉末状的标题化合物(1.71 g,根据HPLC纯度大于99免，约85% 产率)。根据上文程序制备的试样由H NMR(400 MHz， DMSO A)表征5 (ppm) 9.08 & 8.94 (两组brs， IH)， 7.99-8.04 (m， 2H), 7.74-7.76 (m, 1H)， 7.68-7.70 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 4.81， 5.00和5.30 (三组brs， 2H)， 4.34 (变形m, 1H), 4.00和4.05 (变形m, 2H), 3.01-3.25 和3.47-3.55和3.75-3.82 (三组m， IOH)， 2.50-2.55 (m， 2H)， 1.99 (变形m, 2H)， 1.56-1.70(m, 8H)， 1.15-1.19 (m, 3H), 0.89-0.99 (m, 2H)。实例1B: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)苄酰胺结晶硫酸盐的合成a. 3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛-3-基)苄酰胺硫酸盐的制备将3-内型-{8-[2-(环己基甲氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苄酰胺(100 g， 270.6 mmol)与DMF (480 mL)的混合物搅拌10分钟并接着冷却至0°C 。在O'C下整份 添加六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三(吡咯烷基)磷(183g， 352 mmo1)和(4S)-2，2-二甲基 -1,3-二氧戊环-4-甲酸锂(49.3 g， 324 mmo1)。在室温下搅拌反应混合物6 h。添加乙酸 异丙酯(2.0L)和lMNaOH (1.0 L)，搅拌反应混合物15 min并分离各相。以于水中 的盐水(1:1, 2 X l.OL)洗涤有机层并分离各相。将有机层縮减至四分之一体积(约 500 mL)，添加乙腈(500 mL)并搅拌反应混合物直至均质以得到中间体(S)-2，2-二甲基 -1,3-二氧戊环-4-甲酸2-[3-内型-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基卜乙基-环己 基甲基酰胺于乙酸异丙酯和乙腈中的溶液。使上文中间体(3.03 g， 6.09mmo1)于乙酸异丙酯/乙腈(22.5 mL)中的溶液的等 分试样与2.0 M硫酸水溶液(3.68 mL)组合并保持在25'C持续20 h，接着在搅拌下保 持在10。C持续5 h。过滤反应溶液，并且以乙腈(25 mL)洗涤滤饼并干燥以产生呈白 色固体状、主要呈结晶水合物形式的标题化合物的中间体级硫酸盐(2.91 g，根据HPLC 纯度为99.4%)。b. 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛-3-基)苄酰胺结晶硫酸盐的合成在搅拌下历经45 min将如在先前步骤中制备的3-内型-(8-2-[环己基甲基-((S)-2，3-二 羟基-丙酰基)-氮基]-乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-节酰胺中间体级硫酸盐(154.0 g， 277.1 mmol)与甲醇/10%水(616 mL)的混合物加热至65'C。将反应混合物冷却至55 'C，添加标题产物的晶种(120 mg)，在55'C下搅拌反应混合物1 h，并以10°C/h的速 率将温度降至2(TC，接着保持8h。将反应混合物冷却至5'C，保持30min，并过滤。 以甲醇(2 X 25 mL)洗涤滤饼并在高真空下干燥过夜以产生标题化合物(126.3 g， 99.9% 纯度)。实例2: 3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((8)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)节酰胺硫酸盐(水合形式)的再结晶将化合物l硫酸盐(水合形式)(920 mg)悬浮于乙腈(5mL)中并加热至65。C。 接着逐滴添加水(2.4 mL)直至达成完全溶解。历经20 min将所得溶液冷却至环境温度。 在约35'C观察到晶核生成。真空过滤分离固体，以乙腈(5mL)洗涤并干燥以得到标题 化合物。实例3: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1谇-3-基)节酰胺硫酸盐的结晶将化合物l硫酸盐(水合形式)(50 mg)分散于水(10%)与甲醇(90%)的溶剂 混合物(0.83 mL)中并在搅拌下加热至6(TC。历经2 h使所得溶液冷却至环境温度。 真空过滤分离所得固体以得到标题化合物(8mg)。实例4: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)节酰胺硫酸盐的结晶将化合物l硫酸盐(水合形式)(42 mg)分散于水(25%)与甲醇(75%)的溶剂 混合物(0.42 mL)中并在搅拌下加热至60'C。使所得溶液冷却至环境温度。通过旋转 蒸发将体积縮减至50%并将溶液保持在环境温度下过夜。真空过滤分离所得固体以得到 标题化合物(8mg)。实例5: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)苄酰胺硫酸盐的结晶将化合物1 (llmg)溶解于甲苯(22%)与乙腈(78%)的溶剂混合物(0.2 mL) 中。添加乙腈(0.15 mL)，接着添加在乙腈中的0.04M硫酸(0.59 mL)。添加酸后即形 成固体沉淀物。将反应混合物保持在环境温度12h。过滤分离所得固体以得到标题化合物。实例6: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)节酰胺硫酸盐的结晶将化合物1 (38mg)溶解于二氯甲烷(0.5 mL)中。向溶液中添加在乙腈中的0.04 M硫酸(1.91 mL)。添加酸后即形成固体沉淀物。将反应混合物保持在环境温度12h。 过滤分离所得固体以得到标题化合物。实例7: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)苄酰胺硫酸盐的结晶将化合物1 (22mg)溶解于甲苯(23%)与乙腈(77%)的溶剂混合物(0.41 mL) 中。向溶液中添加在乙腈中的0.04M硫酸(1.20 mL)。添加酸后即形成固体沉淀物。添 加水(0.16 mL)至反应混合物中以溶解沉淀物。2h之后观察到晶核生成。真空过滤分 离所得固体以得到标题化合物。实例8: 3-内型-(8-(2-[环己基甲基皿((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)苄酰胺硫酸盐(水合形式)的结晶将结晶化合物l硫酸盐(7.1 g)溶解于水(42mL)与乙腈(25mL)的溶剂混合物 中。将溶液冻干以产生非晶硫酸盐。将非晶盐(6.6 g)分散于乙腈(75%)与水(25%) 的溶剂混合物(34.6mL)中，并在搅拌下加热至65'C持续10min并使其在搅拌下冷却， 直至达到环境温度。12h之后，真空过滤分离所得固体以得到标题化合物(5.4 g)。实例9-17:本发明的盐形式的特性通过x射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)、红外光 谱法(IR)和离子色谱来分析如实例1A中制备的3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二 羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺(化合物l)的结晶硫酸盐的 试样和如实例2中制备的化合物1硫酸盐的结晶水合物的试样。实例10: X射线粉末衍射以理学(Rigaku)衍射计使用CuKa (30.0kV， 15.0 mA)辐射获得图1和图4的 X射线粉末衍射图。使用以3° /分钟，0.03°步长，在2°至40°范围内的连续扫描模 式运作的测角器进行分析。在石英样品支持器上将试样制备为薄层粉状物。以硅标准物 校正仪器。实例lh热分析使用TA仪器型号Q-100模组进行差示扫描量热(DSC)。使用Q Series 软件的TA Instruments Thermal Advantage收集和分析数据。将约1-10 mg的试样精确称量至有盖铝盘中。使用1(TC/min的线性加热匀变，从5。C至(通常)265'C评估试样。在使用期间 用干氮气净化DSC单元。图2和图5中分别显示化合物1的结晶硫酸盐试样和化合物1 的硫酸盐的结晶水合物试样的代表性DSC曲线。使用TA仪器型号Q-500模组进行热重分析(TGA)。使用Q Series 软件的TA Instruments Thermal Advantage收集和分析数据。将重约1-5 mg的试样置于铂托架上的 铝盘中，并且以1(TC/min的线性加热速率从环境温度至30(TC扫描。在使用期间以氮气 净化天平和炉腔。图2和图5中也分别显示化合物1的结晶硫酸盐试样和化合物1的硫 酸盐的结晶水合物试样的代表性TGA曲线。实例12:动态吸湿评估在25'C下使用VTI大气微天平SGA-100系统(佛罗里达州海尔勒阿市VTI公司(VTI Corp., Hialeah, FL) (33016))进行动态吸湿(DMS)评估。使用约5-10 mg的试样尺寸， 并且在分析开始时将湿度设为环境值。典型DMS分析由三个扫描组成以5呢RH/步的 扫描速率，环境湿度至2%相对湿度(RH)、 2呢RH至卯呢RH、 90% RH至5% RH。每 两分钟测量一次质量并且当试样质量5个连续点稳定在0.02%内时将RH换为下一值(± 5% RH)。图3和图6中分别显示化合物1的结晶硫酸盐试样和化合物1的硫酸盐的结 晶水合物试样的代表性DMS曲线。实例13:红外分析使用配备有漫反射红外傅里叶变换光谱(diffuse reflectance infrared fourier transform spectroscopy, DRIFTS)模组的阿凡达(Avatar) 360 FT-IR光谱仪在4000 cm"至400 cm-1 的频率范围内测定红外(IR)吸收光谱。本发明的结晶硫酸盐试样的代表性IR吸收光 谱在以下各处具有显著吸收带430±1、 590±1、 639±1、 705±1、 867±1、 1036±1、 1053±1、 1105±1、 1171±1、 1231±1、 1277±1、 1375±1、 1391±1、 1452±1、 1476 ±1、 1553±1、 1596±1、 1639±1、 1664±1、 2852±1、 2907±1、 2928±1、 2967±1、 3168±1和3357±1 cnT1。实例14: X射线衍射晶体结构分析将尺寸为0.43 X 0.05 X 0.031 mm的化合物1硫酸盐块状晶体安装于玻璃纤维 上。使用由SMART 5.630版软件(布鲁克公司(Bruker) > 2003)控制的具有13.5 cm 视窗直径的布鲁克SMART 6K CCD x射线区域检测器，使用CuKa辐射获得X射线衍 射晶体结构数据。试样至检测器的距离为5.039 cm。在-153土rC的温度下收集数据并且 使用SHELXS6.14版(布鲁克公司，2003)软件加以分析。导出以下晶格参数单位晶 胞为斜方晶，尺寸为a=6.8239 A，b=16.2275 A，c=24.2021 A, a=e = Y=90° ;晶胞体积(V)为2680.0 A3;计算密度为1.38 g/cm3;空间群为P2"^i (#19)。通过目测判断根 据Mercury 1.4软件从导出原子位置预测的粉末x射线衍射峰与图1的实验结果极为一 致。实例15:固态稳定性评估在20'C和60%相对湿度(RH)下以及在40'C和757。RH下，将本发明的硫酸盐试 样储存于多个开口玻璃小瓶中。以特定时间间隔，取出代表性小瓶的内容物并且通过 DSC、 TGA、 PXRD进行分析和通过HPLC进行化学纯度分析。储存4周之后，在任一 条件下储存的试样的DSC或TGA热分析图中以及XRPD图中均不存在可检测变化。根 据HPLC，储存试样的化学纯度在99.7%不变。实例16:平衡离子含量的测定通过硫酸根离子色谱法，使用配备有阴离子自再生抑制器、电导率检测器、IonPac AS11-HC分析阴离子交换柱和IonPac AG11-HC保护柱的Dionex ICS-2000离子色谱系 统，分析本发明的硫酸盐试样。试样的硫酸根含量测定为17.1%,其与每摩尔母化合物 一摩尔当量硫酸根离子的17.6%理论硫酸根含量相当。实例17:水合物的水含量的测定通过对初始重量损失期间所蒸发的物质进行TGA联用IR分析来分析本发明的水合 物试样。TGA曲线显示在IO(TC以下重量损失为3.2%,其可与化合物1硫酸盐的单水合 物的3.1%理论重量损失相当。所蒸发物质的IR光谱与水的参考IR光谱一致。分析l:对人类M、人类6和豚鼠ic阿片受体的放射配体结合分析a.膜制备使稳定转染有人类H阿片或豚鼠K受体cDNA的CHO-Kl (中国仓鼠卵巢)细胞于 培养基中于5% C02、加湿恒温箱中37'C下生长，所述培养基由补充有10% FBS、 100 单位/毫升青霉素(penicillin) -100 ug/mL链霉素(streptomycin)和800 u g/mL遗传 霉素(Geneticin)的Ham's-F12培养基组成。在膜放射配体结合分析中，使用["H]-二丙 诺啡([3H]-Diprenorphine)(比活性约50-55 Ci/mmol)测定受体表达量(B醒分别为约 2.0和约0.414 pmol/mg蛋白质)。使细胞生长至80%-95%铺满(小于25代继代培养)。对于细胞系继代而言，将细胞 单层在室温下培育5分钟并通过在补充有5 mM EDTA的10 mL PBS中机械搅动来收集。 再悬浮之后，将细胞转移至40 mL新鲜生长培养基中以在1000 rpm下离心5分钟并且 以适当分流比(split ratio)将其再悬浮于新鲜生长培养基中。对于膜制备而言，通过以于PBS中的5mMEDTA温和机械搅动接着离心(2500 g持续5分钟)来收集细胞。将离心块再悬浮于pH 7.4的分析缓冲液(50 mM 4-(2-羟乙 基)哌嗪-l-乙烷磺酸iV-(2-羟乙基)哌嗪-iV'-(2-乙烷磺酸)(HEPES))中，并且在冰上以 polytron破碎器均质化。将所得匀浆离心(1200 g持续5分钟)，弃去离心块并将上清液 离心(40,000 g持续20分钟)。通过再悬浮于分析缓冲液中将离心块洗涤一次，接着再 离心(40,000 g持续20分钟)。将最终离心块再悬浮于分析缓冲液(等效1 T-225烧瓶/1 mL分析缓冲液)中。使用Bio-Rad Bradford蛋白质分析试剂盒测定蛋白质浓度，并且 将膜以冷冻等分试样形式储存在-80。C直至需要为止。从珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)购得人类S阿片受体(hDOP)膜。所报导的通 过在[3印-纳曲哚(Natrindole)放射配体结合分析中的饱和分析测定的这些膜的Kd和Bmax 分别为0.14 nM (pKd=9.85)禾B 2.2 pmol/mg蛋白质。使用Bio-Rad Bradford蛋白质分析试剂盒测定蛋白质浓度。将膜以冷冻等分试样形式储存在-8crc直至需要为止。 b.放射配体结合分析在爱思进(Axygen) 1.1 mL深度孔的96孔聚丙烯分析板中，在200 ix L的总分析 体积中进行放射配体结合分析，所述总分析体积含有在补充有0.025 %牛血清白蛋白 (BSA)的分析缓冲液中适当量的膜蛋白(对于)J、 S和k分别为约3、约2和约20 Pg)。 使用在0.001 nM-5 nM范围内的8-12个不同浓度的[SH]-二丙诺啡进行用于测定放射配体 Kd值的饱和结合研究。用对于p、 S和k分别为0.5nM、 1.2nM和0.7 nM的[311]-二丙 诺啡和在10pM-100 nM范围内的11个浓度的化合物进行用于测定化合物pKi值的置 换分析。通过用格兰帕德普里森(GraphPad Prism)软件包(加利福尼亚州圣地亚哥市格兰 帕德软件公司(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)),使用单个位点竞争的3参数 模型进行非线性回归分析来分析结合数据。如在10 iiM纳洛酮(naloxone)存在下测 定，将曲线最小值确定为非特异性结合的值。使用程-普方程式(Cheng-Prusoff equation) (Ki=IC50/(l+([L]/Kd)，其中[L]^H]-二丙诺啡的浓度)，在普里森(Prism)中从最佳拟 合ICso值和放射配体的Kd值计算测试化合物的Ki值。将结果表示为Ki值的负的以10 为底数的对数，pKi。在这些分析中具有较高pKi值的测试化合物对ja、 5或k阿片受体具有较高的结合 亲和力。化合物1的硫酸盐显示对人类n阿片受体9.9的pKi值。分析2:由表达人类n阿片受体的CHO-K1细胞制备的膜中促效剂介导的p阿片受 体的活化在此分析中，通过测量在由表达人类p阿片受体的CHO-K1细胞制备的膜中受体活化合物的效能和固有活性值。 阿片受体膜制备人类n阿片受体(hMOP)膜如上所述来制备或从珀金埃尔默公司购得。所报导的 通过在[SH]-二丙诺啡放射配体结合分析中的饱和分析测定的所购膜的pKd和Bm^分别为 10.06和2.4 pmol/mg蛋白质。使用Bio-Rad Bradford蛋白质分析试剂盒测定蛋白质浓度。 将膜以冷冻等分试样形式储存在-8(TC直至需要为止。将冻干GTP-Eu和GDP于重蒸馏 水中分别稀释至IO yM和2mM，接着混合并且在室温下放置30分钟，随后将其转移 至个别等分试样中以储存在-2(TC 。b.人类M GTP-Eu核苷酸交换分析使用AcroWeIl 96孔滤板中的DELPHIA GTP结合试剂盒(珀金埃尔默公司)根据 制造商说明书进行GTP-Eu核苷酸交换分析。如上所述来制备膜，并且在开始分析之前， 将等分试样于分析缓冲液中(50mMHEPES， pH7.4在25'C下)稀释至200 u g/mL的 浓度，接着使用Polytron均质机均质化10秒钟。得到呈DMSO中10 mM储备溶液形式 的测试化合物，将其于含有0.1呢BSA的分析缓冲液中稀释至400 uM，并接着制成连 续(1:5)稀释液以产生在40 pM至80 " M范围内的十个浓度的化合物，分别将GDP 和GTP-Eu于分析缓冲液中稀释至4 u M禾Q 40 nM。在含有稀释于10 mM MgCl2、50 mM NaCl和0.0125% BSA (最终分析浓度)中的5 u g膜蛋白、在10 pM-20 uM范围内的 测试化合物、1 y M GDP和10 nM GTP-Eu的100 n L总体积中进行分析。在每个板上 包括DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly-(甲基)Phe-Gly-ol)浓度-反应曲线(在12.8 pM-1 li M的 范围内)。在分析之前，在添加25 uL分析缓冲液、25 测试化合物和25 GDP和 GTP-Eu之后，立即制备分析板。通过添加25 nL膜蛋白起始分析并使其培育30分钟。 接着将分析板以与调节至10-12英寸Hg的室内真空相连的Waters真空歧管过滤并且以 室温GTP洗涤溶液(2X300 mL)洗涤。吸干板的底部以去除过量液体。接着立即读取 板以通过测量在帕卡德酶标仪(Packard Fusion Plate ReaderVehicle)上的时间分辨荧光 (TRF)来测定结合GTP-Eu的量DMSO不超过1%最终分析浓度。结合GTP-Eu的量与p阿片受体由测试化合物的活化程度成比例。表示为百分比的 固有活性(IA)按所观察的由测试化合物活化的结合GTP-Eu的量与所观察的由DAMGO 活化的量(其假定为完全促效剂(IA=100))的比率来测定。在此分析中，化合物1的 硫酸盐显示-5的固有活性。由此，已显示本发明的硫酸盐为拮抗剂。分析3:活体内功效的大鼠模型在此分析中，在胃肠通过(gastrointestinal transit)模型(其评估周边活性)中评估 测试化合物的功效。此研究由治疗先锋公司(Theravance， Inc.)的实验动物管理和使用 委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)批准并且符合由美国国家科学院 (National Academy of Sciences)公布的实验动物管理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) ( 1996)。a. 大鼠胃排空分析在大鼠胃排空分析中评估测试化合物以测定其逆转洛哌丁胺(loperamide)诱导的 延迟胃排空的能力。使大鼠禁食过夜，随后通过静脉内、皮下、肌肉内或经口投药途径 以在0.001毫克/公斤至约30毫克/公斤(mg/kg)范围内的剂量投与测试化合物或媒剂。 投与测试化合物之后皮下投与1 mg/kg剂量的洛哌丁胺或媒剂。投与洛哌丁胺或媒剂五 分钟后，经口管饲投与无营养、不可吸收的炭粗粉并允许动物自由获取水持续实验的六 十分钟时间。接着经由二氧化碳窒息对动物施以安乐死，接着进行开胸术并小心地切除 胃。将胃在下食道括约肌和幽门括约肌处结扎以防止在组织摘除期间的额外排空。接着 在去除结扎之后测定胃重量。b. 数据分析和结果使用格兰帕德普里森软件包(加利福尼亚州圣地亚哥市格兰帕德软件公司)分析数 据。通过使用S形剂量反应(可变斜率)模型的非线性回归分析来构建百分比逆转曲线 并计算最佳拟合ID5o值。将曲线最小值和最大值分别确定为洛哌丁胺对照值(指示0% 逆转)和媒剂对照物(指示100%逆转)。将结果表示为IDsQ，即50%逆转洛哌丁胺作用 所需的剂量，单位为毫克/公斤。经口投与的化合物1的硫酸盐在胃排空模型中显示0.26 mg/kg的IDsQ值。尽管本发明已参考其特定实施例加以描述，但所属领域技术人员应了解，在不脱离 本发明的真正精神和范围的情况下可作出各种改变并且可用等效物替代。此外，可作出 许多修改以使特定情况、材料、物质组合、方法、单个方法步骤或多个方法步骤适用于 本发明的目标、精神和范围。所有这些修改希望在本文随附权利要求书的范围内。此外， 上文引用的所有公开案、专利和专利文件均以全文引用的方式并入本文中，其引用程度 就如同以引用的方式个别地并入一般。
权利要求
1.一种结晶盐形式，其为3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的硫酸盐或其溶剂化物。
2. 根据权利要求l所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式为结晶硫酸盐。
3. 根据权利要求2所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式由具有两个或两个以上在 选自以下各值的2e值处的衍射峰的x射线粉末衍射图来表征6.58±0.20、 7.52 ±0.20、 9.35±0.20、 14.69±0.20、 16.01±0.20、 17.45±0.20、 17.99±0.20、 18.62 ±0.20、 19.76±0.20、 21.11±0.20、 22.07±0.20、 23.18±0.20、 23.74±0.20、 24.56 土0.20、 25.63±0.20、 26.45±0.20、 27.86±0.20、 28.31 ±0.20、 29.54±0.20、 30.59 ±0.20、 31.58±0.20、 33.89±0.20禾卩36.02±0.20。
4. 根据权利要求3所述的结晶盐形式，其中所述x射线粉末衍射图包含两个或两个以 上在选自以下各值的2 9值处的衍射峰14.69±0.20、 16.01±0.20、 21.11±0,20、 22.07±0.20和23.18±0.20。
5. 根据权利要求2所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式由峰位置大体上与图1中 所示的图的峰位置一致的x射线粉末衍射图来表征。
6. 根据权利要求2所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式由以1(TC/分钟的加热速 率记录的差示扫描量热曲线来表征，所述曲线显示在约19(TC与约205'C之间的温 度下吸热热流的最大值。
7. 根据权利要求2所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式由大体上与图2中所示的 曲线一致的差示扫描量热曲线来表征。
8. 根据权利要求l所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式为硫酸盐的水合物。
9. 根据权利要求8所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式由具有两个或两个以上在 选自以下各值的2 0值处的衍射峰的x射线粉末衍射图来表征9.41 ±0.20、 9.98 ±0.20、 15.17±0.20、 16.70±0.20、 18.59±0.20、 19.46±0.20、 19,91 ±0.20、 20.63 ±0.20、 21.35±0.20、 21.89±0.20、 23.00±0.20、 24.20±0.20、 25.40±0.20、 26,03 ±0.20、 27.44±0.20、 28.46±0.20、 29.45±0.20、 31.22±0.20、 31.82±0.20、 33.17 ±0.20、 33.56士0.20和36.89±0.20。
10. 根据权利要求9所述的结晶盐形式，其中所述x射线粉末衍射图包含两个或两个以 上在选自以下各值的2 9值处的衍射峰16.70±0.20、 18.59±0.20、 19.46±0.20、 19.91 ±0.20、 23.00±0.20和24.20±0,20。
11. 根据权利要求8所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式由峰位置大体上与图4中 所示的图的峰位置一致的x射线粉末衍射图来表征。
12. 根据权利要求8所述的结晶盐形式，其中所述结晶盐形式由大体上与图5中所示的 曲线一致的差示扫描量热曲线来表征。
13. —种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和根据权利要求1至12中任一权利 要求所述的结晶盐形式。
14. 一种制备3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐的方法，所述方法包含(a) 使羟基经保护的经保护3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨 基]乙基)-8-氮杂-双环[3.2.]辛-3-基)苄酰胺前驱体与硫酸接触以形成第一反应混合 物；(b) 从所述第一反应混合物分离3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰 基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的中间体级固体硫酸盐；(c) 将所述中间体级固体硫酸盐分散于包含甲醇的稀释剂中以形成第二反应混合 物；禾口(d) 从所述第二反应混合物分离所述结晶硫酸盐。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述经保护的前驱体为(S)-2，2-二甲基-[l，3]二氧 戊环-4-甲酸{2-[3-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}环己基甲基-酰胺。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述包含甲醇的稀释剂另外包含至多约25%的 水。
17. 根据权利要求15所述的方法，其中所述包含甲醇的稀释剂包含约5%与约15%之间 的水。
18. —种制备3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐的方法，所述方法包含(a) 使3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)节酰胺与硫酸接触以形成反应混合物；和(b) 从所述反应混合物分离所述结晶硫酸盐。
19. 一种制备3-内型-(8-(2-[环己基甲基-((S)-2,3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮杂-双 环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐的方法，所述方法包含(a)将3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的硫酸盐的结晶水合物分散于包含甲醇的稀释剂中以形成反 应混合物；和(b)从所述反应混合物分离所述结晶硫酸盐。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述包含甲醇的稀释剂另外包含至多25%的水。
21. —种N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-氨基甲酸苄酯的亚硫酸氢盐加合物。
22. 根据权利要求1至12中任一权利要求所述的结晶盐形式，其用于疗法中。
23. —种根据权利要求1至12中任一权利要求所述的结晶盐形式的用途，其用于制造 治疗哺乳动物疾病或医学病况的药物，所述疾病或医学病况通过用p阿片受体拮抗 剂治疗可得到改善。
24. 根据权利要求23所述的用途，其中所述疾病或病况为阿片诱导的肠功能紊乱或术 后肠梗阻。
25. —种治疗患有通过用)a阿片受体拮抗剂治疗可得到改善的医学病况的哺乳动物的 方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与医药组合物，所述医药组合物包含医药上 可接受的载剂和根据权利要求1至12中任一权利要求所述的结晶盐形式。
26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述医学病况为阿片诱导的肠功能紊乱或术后 肠梗阻。
27. —种增强哺乳动物胃肠道运动的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与医药组合 物，所述医药组合物包含医药上可接受的载剂和根据权利要求1至12中任一权利 要求所述的结晶盐形式。
28. —种拮抗哺乳动物体内|1阿片受体的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与医药 组合物，所述医药组合物包含医药上可接受的载剂和根据权利要求1至12中任一 权利要求所述的结晶盐形式。
全文摘要
本发明提供3-内型-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苄酰胺的结晶硫酸盐或其溶剂化物。本发明还提供包含所述结晶盐形式的医药组合物、使用所述结晶盐形式治疗与μ阿片受体活性相关的疾病的方法，和适用于制备所述结晶盐形式的方法。
文档编号C07D451/02GK101616916SQ200880005969
公开日2009年12月30日 申请日期2008年2月27日 优先权日2007年2月28日
发明者皮埃尔-让·科尔松, 米罗斯拉夫·拉普塔, 肖恩·达尔齐尔, 莱蒂西亚·M·普雷萨 申请人:施万制药