稠合的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成的制作方法

专利名称：稠合的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于区域选择性合成式(I)化合物的方法，该式(I)化合物是 有价值的药物活性成分制备中有用的中间体，
其中Rl; R2; R3; R4; Jl; J2; J3; J4和G具有下文指出的含义。
背景技术：
本发明涉及直接金属催化的区域选择性方法，其用于由2-面代-硝基芳 烃和内酰胺开始制备多种式(I)的不对称多官能稠合的苯并咪唑或氮杂苯 并咪唑。优选的金属是4巴和铜。
稠合的苯并咪唑在药物开发中起重要作用且毫无疑问地可以将其视为 药物研究中的优势结构。若干包含稠环结构的苯并咪唑衍生物具有抗炎、 镇痛、抗关节炎、抗癌活性或这些活性的组合(A.丄Charlson，丄S. Harrington, CWr60/^fl'mfe / es'e"/x'/z 1975, 43, 383-387; P. Bender美国专利 4186205， 1980; C7^附.1980， 92, 181195; H. G. Alpermann 和rt"柳，F,c/f. 1966, 16， 1641; R. Zhou, E. B. Skibo丄Me丄Oie附.1996， 39, 4321-4331)。
与该支架的极其重要相反，至今没有获得稠合的苯并咪唑和稠合的苯 并咪唑的通用区域选择性途径。迄今为止极少的可用方法通常是需要苛刻 反应条件的多步过程且在底物范围方面受到限制，其成本效益较差并因此 使用受限(丄R. McLure,丄H. Custer, H. D. Schwarz， D. A， Lill,争械 710-712; E. B. Skibo, I. Islam, W. G. Schulz， R. Zhou, L. Bess, R. Bomah柳/鴻1996， 297-309; F. Aldabbagh， W. R. Bo謂an 1999, 55，
4109-4122)。
虽然已经报道了用于将芳基卣化物与内酰胺交叉偶联的钽催化方案(J. Yin, S. L. Buchwald Org. 2000, 2， 1101-1104; D， J. Madar， H.
Kopecka， D， Pireh， J. Pease, M. Pliushchev， R. J. Sciotti， P. E. Wiedeman, S. W. Djuric r"m/^&ow 2001， 42， 3681-3684),但是已净艮道的只有一 个实例采用2-卣代-硝基芳经矛汴生物。R. G. Browning, V. Badarinarayana， H. Mahmud， C. J. Lovely在该实例中描述了中等收率的l-溴-2-硝基-苯和 吡唂烷-2-酮衍生物的偶联(7W,"AWfw 2004， 60， 359-365)。
虽然已经报道了用于将芳基面化物和内酰胺交叉偶联的铜催化方案， 但是采用2-卤代-硝基芳烃的实例非常少。Wei Deng, Ye-Feng Wang， Yan Zou, Lei Liu, Qing-Xiang Guo描述了 l-碟-2-硝基苯和吡咯烷-2-酮的偶联
2004, 45, 2311-2315)。
然而，2-卣代-硝基芳烃，特别是2-氯-硝基芳烃与内酰胺的钯-催化交 叉偶联未显示出普遍适用性，且此外没有使用稠合的苯并咪唑或氮杂苯并 咪唑的区域选择性合成。
通向稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的有限的区域选择性途径常常妨 碍对潜在药物物质或具有例如农业应用的物质的优化，并伴随较差的成本 效益。因此，本发明在制备药物和农业应用中的生物活性化合物的中间体 或最终产物是^艮有用的。
发明概述
本发明提供了由式II的2-卤代-硝基芳烃和式III的内酰胺开始向式I 的多种不对称多官能稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的直接金属催化的区 域选择性合成途径。优选的金属为钯和铜。因此本发明一方面是有效且通 用的钯催化的偶联方法(步骤1)，其用于取代的2-面代-硝基芳烃获得式IV 的中间体。在本发明另一方面中，提供了用于式IV中间体的随后还原性 氨基环化(步骤2)的有效方法，其可以通过步骤1的粗反应混合物进行或任 选地在通过硅藻土垫简单过滤后使用还原剂进行。所提供方法的优点在于其包括用于合成稠合的苯并咪唑或氮杂苯并咪 唑的新颖的、直接区域选择性催化的、温和且通用的方法，其也可以作为 "一锅法"进行。因此该方法非常有时间效益和成本效益。此外，反应条 件适合宽范围的官能团和各种起始材料，它们可以很容易地获得或甚至可 以商购。
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(I)
步骤l
步骤2
发明详述
一种用于制备式l化合物、和/或式I化合物的全部立体异构形式、和 /或这些形式的任意比例的混合物、和/或式I化合物的生理上可耐受的盐的 方法,<formula>formula see original document page 15</formula>
(I)
其中
Jl、 J2、 J3和J4彼此独立地选自碳原子或氮原子，并与它们连接的 碳原子 一起形成稳定的芳环或杂芳环，
G是除了内酰胺部分的氮原子以外还包含l、 2、 3或4个选自氮、硫 或氧的杂原子的单环、二环或三环4-至15-元饱和或部分不饱和杂环，其 中所述杂环未被取代或被氧(oxo)或被R5彼此独立地单取代、二取代、三 取代或四取代，Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，
c) 卤素，
d) 苯氧基-,其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，
e) -(Ci-C3)-氟代烃基，
f) 画N(R10)画(Ci-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三
次，
g) -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单取代、 二取代、三取代或四取代，
h) -(^4《14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单取 代、二取代、三取代或四取代，
i) -(C3-C8)-环烃基，其中所述环烃基未被取代或被R13彼此独立地单 取代、二取代、三取代或四取代，
j)包含l、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基， 其中所述环状残基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代 或四取代，
k)一OCF3，
I) -0-(Ci-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，
m)-腦2，
n) -CN，
o) -OH，
p) -C(O)-RIO,
q) -C(O)-O-Rll，
r) -C(0)-翠ll)-R12，
s) N(R11)-R12，
t) -N(R10)-SO2-R10,
v) -S-R10,
w)-SOn-R10,其中n是l或2，x)-S02-N(Rll)-R12，或者
y)在Jl、 J2、 J3或J4中一个或多个为氮原子的情况下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在，或者
Rl和R2、 R2和R3或者R3和R4与它们连接的原子一起形成包含 最多0、 1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-至8-元环，其中所 述环未被取代或被R14取代一次、二次、三次或四次，
R10是氢原子，-(<:1《3)-氟代烃基或-(<:1《6)-烃基，
Rll和R12彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子， .
b) -(<^^6)-烃基，其中烃基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二 取代或三取代，
c) -(C6-Ci4)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单取代、 二取代或三取代，
d) -(€4-0:14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单取 代、二取代或三取代，或者
R13是卤素，画N02， -CN， -O， -OH， -(Cj-Cs)國烃基，-(Ci-Cs)-烃氧 基，CF3，苯氧基-，-C(O)-RIO， -C(0)-0-R17， -C(0)-N(R17)-R18 ， -翠17)國R18, -N(R10)-SO2-R10, -S-R10, -SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18， -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此独立
地单取代、二取代或三取代，-((:4-(:14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或
被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，-(C3-Cs)-环烃基，其中所述 环烃基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，或者包含 1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述 环状残基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，
R14是卤素、-OH、 =0、 -CN、 -CF3、 -(Ci-C8)-烃基、-(Ci-C4)-烃氧 基、-N02、 -C(O)-OH、 -NH2、 -C(0)-0-(CrC4)-烃基、-(CpC8)-烃基磺 酰基、-C(0)-NH-(Ci-C8)-烃基、-C(0)誦N-[(Ci-C8)-烃基2、 -C(0)-NH2、 一S-R10 、- (1110)《(0)->^-(<:1-<:8)-烃基或—N(R10)-C(O)-N-[(Ci-Cs)-烃 基2，R17和R18彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) -(C!-C6)-烃基，
c) -(C6-Cw)-芳基-，或者
d) -(C4-Ci4)-杂芳基，
所述方法包括在金属催化剂、碱、配体和非质子溶剂的存在下， 使式fl化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
(II)
其中R1、 R2、 R3、 R4、 Jl、 J2、 J3和J4如式I中所定义，并且
X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯(triflate)或九氟丁磺酸酯(nonaflate)， 与式HI化合物反应
H一N
阔
其中环C如式I中所定义, 获得式IV化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>(IV)
并在还原剂和第二溶剂的存在下将式IV化合物转化为式I化合物，以 及，任选地将式l化合物转化为其生理上可耐受的盐。
本发明还涉及用于制备式I化合物的方法，其中使用钯或铜作为金属
催化剂。
本发明还涉及用于制备这样的式I化合物的方法，其中 Jl、 J2、 J3和J4与它们连接的碳原子一起形成选自苯、吡溱、峻嗓、 p比口定、嘧咬、三唤或四漆的环，G选自氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂-二环[2.2.11庚烷、氮杂-二环2.2.2j辛烷、氮杂环辛酮、氮杂环壬酮、氮杂-三环4.3丄1*3，8*十一烷、4，4-二甲基-3，5-二氧杂-氮杂三环[5.2.1.0*2，6*]-癸烷、3，5-二氧杂-氮杂三环-[5.2.1.0*2，6*]癸烷、4，4-二甲基-3，5-二氧杂-氮杂三环[5.2丄0*2，6*癸-9-酮、氮杂环辛-2-酮、氮杂环壬烷、1,4-二氮杂环庚烷、[1，4]二氮杂环辛烷、[1，2]二氮杂环辛-3-酮、[1,3]二氮杂环辛-2-酮、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、酮基哌嗪、吗啉、[1,4]氧氮杂环辛烷、[1，3]氧氮杂环辛-2-酮、旅，秦、旅咬、吡唑啉、吡唑烷、1，2-二氢-吡咬、吡略烷、吡咯烷酮、2，3-二氢-lH-吡咯、吡唂啉、5，6,7，8-四氢-lH-吖辛因-2-酮、四氩吡咬、噻二嗪、噻唑烷、噻唑啉、疏代吗啉，
其中G未被取代或被氧(oxo)或被R5彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，
Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氩原子，
b) F，
c) Cl，
d) -(CiC4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，
e) -(q-C3)-氟代烃基，
f) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次至三次，
g) -(€4《14)-杂芳基，其中杂芳基选自吖《基、氮杂吲哚(lH-吡咯并
吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、吖庚因基(azepinyl)、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并瘗唑基、苯并三哇基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻喳基、呼唑基、4aH-呼唑基、^啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基(cinnoliny)、十氩壹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧[1，3，4]噁噻嗪基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、2，3-二氢化茚基、1H-吲唑基、二氢吲咮基、中氮茚基、吲咮基、3H-吲味基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲喳基、异二氢吲哚基、异吲咪基、异奮啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁峻啉基、异噁
唑烷基、2-异噁唑淋基、酮基哌噢基、吗啉基、萘咬基(naphthyridinyl)、八氢异壹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-噁吖庚因基、1，2-噁溱基、1，3-噁溱基、1，4-噁嗓基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲咬基、菲咯啉基、喻"秦基、喻噢漆基、喻噁蓉基(phenoxathiinyl)、汾噁唤基、2，3-二.氮杂萘基、哌嚷基、哌梵基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡峻烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒溱基、吡啶并噁唑基、他咬并咪喳基、吡咬并塞唑基、吡咬基(pyridinyl)、吡咬基(pyridyl)、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、会唑啉基、奮啉基、4H-奮溱基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢p比喃基、四氢吡咬基、四氢噢汾基、四,基、四唑基、6H-1，2，5-噻二漆基、1，2，3-噻二唑基、1,2,4-塞二哇基、1，2，5-蓬二唑基、1，3，4-遙二唑基、噻蒽基、1,2-瘗唤基、1，3-噻嗪基、1，4-噻溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并瘗唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、苯硫基、噻喃基、1,2,3-三唤基、1，2，4-三唤基、1，3，5-三嚷基、1，2，3-三唑基、1,2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和P占吨基，且杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，
h) -(C3-C8)-环烃基，其中所述环烃基未净皮取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，或者
i) 3-至7-元环状残基，其选自吖庚因、氮杂环丁烷、氮丙啶、氮杂环丙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1,4-二吖庚因、二氮丙啶、二氮杂环丙烯、二噁唑、二噁嗪、间二氧杂环戊埽、1,3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异瘗唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮基吗啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧疏杂环庚烷、1,2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1,4-噁嗪、噁唑、氧杂氮丙啶、氧杂环丁烷、 环氧乙坑、派漆、哌啶、吡喃、吡漆、吡唑、吡唑啉、吡哇烷、钛嚷、吡 啶、嗜咬、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡略啉、四氢呔喃、四氬p比喃、四 氢吡啶、四溱、四唑、噻二噪、噢二唑、1，2-噢嚷、1，3-噻唤、1，4-噻秦、 1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、蓉吩、硫杂环丁烷、硫代吗啉、瘗喃、 1，2，3-三噪、1，2，4-三噪、1，3，5-三。秦、1,2,3-三唑或1，2，4-三唑，且未,皮取代 或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代， j) -O-CF3，
k) -0-(Ci-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次， 1) -N(RlO)-(Ci-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三
次，
m)—CN， n) -OH,
o)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被r13取代一次至三次，
p) -C(O)-O-Rll，
q) -C(0)-N(R11)-R12，
r)-翠ll)画R12，
s) -翠10)-SO2漏r10，
t) -S-RIO，
v)-SOn画RIO，其中n是l或2， w) S02-N(R11)-R12, x) -C(O)-r10或者
y)在J1、 J2、 J3或J4中的一个或多个为氮原子的情况下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在，
rio是氩原子、-((:1《3)-氟代烃基或-(<:1-<:6)-烃基，
Rll和R12彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) -(CrC4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二 取代或三取代，c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代或三 取代，
d) -(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未净皮取代或被 R13彼此独立地单取代、二取代或三取代，或者
R13是F, Cl， -CN, =0, -OH, -((^-C8)-烃基，-((:1《8)-烃氧基， -CF3 , 苯氧基-，-C(O)-RIO ， -C(0)-0-R17 , -C(0)-N(R17)-R18 ， N(R17)-R18, N(R10)-SO2画R10, -S-RIO、 -SOn-R10，其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18，苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此独立地单取代、 二取代或三取代，-(€4-(:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未 被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，-(03-<^6)-环烃基， 其中所述环烃基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代， 或者3-至7-元环状残基，其如上文所定义，并且未被取代或被R14彼此独 立地单取代、二取代或三取代，
R14是F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 -CF3、 -(CpC8)-烃基、-(CiC4)-经 氧基、-C(O)-OH、 -NH2、 -C(0)-0-(Ci-C4)-烃基、-(〔1-(:8)-烃基磺酰基、
-c(())-Nii2、 -(:(0)-^11-((:1-<:'8)-烃基、《(0)-]\-[(<:1《8)-烃基12、 —s-rio、
-N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)-烃基或—N(R10)-C(O)-N-[(CpC8)-烃基j2， R17和R18彼此独立地相同或不同，并且是
a) 氢原子，
b) 昏C4)-烃基，
c) 苯基，或者
d) -(C4-Cw)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且 X是C1、 Br或L
本发明还涉及用于制备式I化合物的方法，所述式I化合物为
2，3-二氢-l^-苯并dj吡咯并[l,2-aj咪唑；
7-甲基-2，3-二氢-l好-苯并[d吡咯并l，2-a咪唑；
6- 甲基-2，3-二氢-l好-苯并[d吡咯并[l，2-a咪唑；
7— 甲氧基-2，3_二氯-1好-苯并[d吡咯并[1 ，2-a咪唑； 5-甲基-2，3-二氢-1//-苯并[(1吡咯并[1，2-3咪唑-6-甲酸甲酯；2- 曱氧基-7,8-二氢-6好-吡咯并2，，1， :2，3咪唑并[4，5-b]吡啶； 2,6-二甲基-7，8-二氢-6^"吡咯并2，，l，:2，3咪唑并[4，5-b吡啶； 1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]咪唑并[l,2-a]吡啶； 3，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d咪唑； 7-氯-4，4-二苯基-l，2，3，4-四氢-苯并[4，5I咪唑并[l，2-a吡啶； 二甲基-(5)-7，8，9，10-四氢-6好-苯并[4，5咪唑并[l，2-al吖庚因-6-基-胺；
3- 曱基-5，6，7，8，9，10-六氢-4，4b，ll-三氮杂-芳辛并[a茚； 2画曱基腸6，7，8，9，10，ll-六氢-5好-4，4b，12-三氮杂國芳壬并[a]茚， 3-曱基_8，8_二笨基_6，7,8，9_四氢_二吡啶并[1，2_3;3，，2，_司咪唑，
2- 甲基-8,8-二苯基-6，7,8，9-四氢-二吡啶并[l，2-a:3，，2，-dl咪唑， 5，6，7，8，9，10-六氢-l，4b，ll-三氮杂-芳辛并[a茚，或者
3- 曱氧基-6，7，8，9，10，ll-六氢-5好-4b，12-二氮杂-芳壬并[a茚。 在本发明方法中可用于步骤l的非质子溶剂必须是这样的溶剂其中
式II、 IIl和IV化合物，金属催化剂，碱和配体是可溶的或至少是部分可 溶的且是相容的，并且在反应条件下是化学惰性的并不含有作为杂质的水 或氧。
所述非质子溶剂的实例为苯、曱笨、二甲苯、均三甲苯、乙腈、四 氢呋喃、二曱基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二 甘醇二曱醚((2-甲氧基乙基)醚)或吡啶。优选苯、均三甲苯或甲苯。最优选 甲苯。
本发明方法中可用的碱是碱性有机或无机化合物，其用作质子受体而 不会抑制所用金属催化剂如钯或铜物质的催化活性或妨碍式IV化合物的 偶联中间产物进行还原性M环化。这样的碱的适当种类例如为具有适当 金属作为抗衡离子的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、醇盐和氢氧化物。碳酸盐 和磷酸盐是本发明方法中优选的碱。优选的碱是碳酸钾或磷酸钾，特别是 碳酸铯。
通常采用基于式II的2-面代-硝基芳烃适度过量的碱。可用的范围为 基于式II的2-面代-硝基芳烃化合物，1.1倍-2倍过量。可以有利的采用基 于式I的2-卣代-硝基芳烃1.4倍过量的碱。本方法中使用的钇催化剂选自以下种类Pd-链烷酸盐、Pd-链烷酸盐 配合物、Pd-丙酮酸盐、Pd-卣化物、Pd-卣化物配合物、Pd-膦配合物。典 型实例包括但不限于乙酸钇(II)、三氟乙酸把(II)、三(二亚卡基丙酮)二 钯(O)、三(二亚节基丙酮)二钯(O)氯仿加合物、氯化把(II)、 2，2，-双(二苯基 膦基)-l，l，-联萘钯(II)氯化物、(2，-二-叔丁基膦基-1，1 ，-联苯-2-基)乙酸钯 (11)、 (1,2-双(二苯基膦基)乙烷)二氯化钯(11)、双[1，2-双(二苯基膦基)乙烷I 钯(O)、 [(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷l[il3-烯丙基高氯酸钇(n)、 1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(l，4-萘醌)钯(0)二聚体。优选的催化剂为乙酸钯 (n)、 2,2，-双(二苯基膦基)-1,1，-联萘钇(11)，特别是三氟乙酸把(II)。
通常4巴催化剂的用量基于式II的2-卣代-硝基芳烃化合物为1摩尔 %-10摩尔％。把催化剂的用量可基于式I的2-卣代-硝基芳烃化合物为1 摩尔％至9摩尔％。
本发明中可用的把催化剂的配体为单齿或二齿膦配体，并可以选自但 不限于以下化合物(+/-)-2，2，-双(二苯基膦基)-1，1，-联二萘、(9，9-二甲基-9h-咕吨-4，5-二基)双[二苯基膦、(i )-(-)-l-(^-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二 环己基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、 (i H-)-l-[(5>2-(二环己基膦基)二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、("-(+)-1，1，-双(二苯基膦基)-2,2，-双(7V，7V-二异丙基氨基)二茂铁、(&5>1-[1-(二-叔丁基 膦基)乙基j-2-(二苯基膦基)二茂铁、(1/ ，2i )-(+)-l，2-二氨基环己烷-7V，7V，-双 (2-二苯基膦基-1-萘甲酰基(naphtoyl))、 (-)-1，2-双((25"，5^S)-2,5-二异丙基磷杂 环戊烷基)-苯、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚、(5)-(-)-2，2，-双(二-对曱苯基膦 基)-l，l，-联萘、4，5-双(双(3，5-双(三氟曱基)苯基)-膦基)-9，9-二甲基B占吨、2，2，誦 二[(2'，4，，6，-三异丙基)二环己基膦基]-联苯、2，2，-双(二-叔丁基膦基)联苯、 三-#又丁基膦。
特别是最有利地采用(+/-)-2，2，-双(二苯基膦基)-l，l，-联二萘或(9，9-二甲 基-9h-咕吨-4，5-二基)双l二苯基膦I与本身不带膦的钯源结合，所述钇源如 乙酸钯(II)、三氟乙酸把(II)、三(二亚千基丙酮)二钯(O)、氯化钯(II)。最优 选的配体为(+/-)-2，2，-双(二苯基膦基)-1，1，-联二萘。
通常采用基于式II的2-卣代-硝基芳烃化合物为1摩尔％-10摩尔％的量的膦配体。可用的膦配体的范围基于式n的2-自代-硝基芳烃化合物为i 摩尔％-9摩尔％。最有利地，采用与钯源等摩尔比的膦配体。
本方法中使用的铜催化剂可以选自以下种类铜(I)面盐和铜氧化物。 典型实例包括但不限于氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)和氧化铜(I)。优 选的催化剂为碘化铜(I)。
通常采用基于式II的2-卣代-硝基芳烃化合物为0.1摩尔％-30摩尔％ 的量的铜催化剂。可使用的铜催化剂的范围基于式I的2-卣代-硝基芳烃化 合物为1摩尔％-9摩尔％。
本方法中可用的铜催化剂的配体为单齿或二齿胺配体，并可以选自但 不限于以下化合物乙二胺、7V-曱基乙二胺、AyV-二甲基-乙烷-l，2-二胺、 AVV-二曱基-乙烷-l，2-二胺、7V-丁基乙二胺、7V,7V-二甲基乙二胺、TV,AyV，-三甲基乙二胺、7V，7V，7V，iV，-四甲基乙二胺、反式-l，2-环己二胺、顺式-l，2-环 己二胺、顺式/反式-l，2-环己二胺、7V，7V，-二甲基-l，2-环己二胺、AyV，-二乙 基-l，2-环己二胺、7V,7V，-二丙基-l,2-环己二胺、1，3-丙二胺、1,2-苯二胺、菲 啶、吖，定、吖咬橙、9-氨基吖啶、9-幾基-4-甲氧基吖啶、硫酸原黄素、4-(2-吡咬基偶氮)间苯二酚、1，2-二氢-l-(2-(2-吡1！^)-乙基)-3，6-歧噢二酮、[1,10
菲咯啉、5-硝基-[1，10I菲咯啉、红菲绕啉、螺旋霉素、2，2-联会啉-4，4-二羧 酸钠(bicinchonic acid sodium salt, bca)、 1-(4-p比^^)氯化吡咬錄、2-吡咬 基乙酸盐酸盐、8-巯基喹啉盐酸盐、二曱基氨基乙酸、吡啶甲酸、3-羟基 吡^t甲酸、3-幾基吡咬酰胺、乙二醇、吡咬、2-氨基吡咬、2-幾基吡咬、3-氰基吡啶、4-氰基吡啶、2-乙基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-(氨基甲基吡 咬)、2-(羟基甲基吡啶)、2-羟基-6-曱基吡啶、2-二甲基氨基吡啶、4-二甲基 氨基吡啶、2-(2-羟基乙基)吡梵、4-叔丁基吡咬、3-乙酰氧基吡咬、2-苯基 吡啶、4-苯基吡啶、4-苯曱酰基吡啶、2-(2-噻喻基)吡啶、2-千基吡啶、2-苯胺基吡咬、3-他咬丙醇、l-(2-吡^^)旅嚷、二-2-吡咬基酮、2-p比咬基乙 酸乙酯、2-(2-二乙基氨基乙基)-吡啶、4-(2-二乙基氨基乙基)吡淀、2,6-二-叔丁基吡啶、(&5>2,6-双(4-异丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶、2，3-吡^二甲酸、 2，6-吡啶二甲酸、3，5-吡啶二甲酸、1，3-二(4-吡^S)丙烷、2，3-二-3-吡1^ -2，3-丁二醇、2，2，-联吡啶、2，2-二吡啶基、4，4，-二甲基-2，2，-二吡啶基、3-羟基吡啶、2-巯基吡啶、2-(2-甲基氨基乙基)吡啶、3-羟基氨基甲基吡啶 (3-hydroxipicolinamine)、 3-羟基吡咬甲酸、2，2，:6，，2，，-三p比咬、2-甲基吡咬、 6,6，-二-2-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2，6-二曱基吡啶-a-2,3-二醇、2，6-二 曱基吡啶2，4，6-三甲基吡咬、p比哽酰胺、吡咬甲酸乙酯(ethyle picolinate)、 异烟酸乙酯、会啉、2-苯基会啉、8-羟基全啉、8-乙酰氧基查啉、2-曱基-8-硝基壹啉、7，8-苯并奮啉、2-羟基会啉、2-巯基会啉(2-quinolinethio1)、全 啉-4-甲酸、2-苯基-4-喹啉甲酸、2，4-羟基夸啉单钠盐、8-乙氧基壹啉-5-磺 酸钠盐、8-幾基-5-硝基全啉、4-氯-7-(三氟甲基)喹啉、8-羟基喹啉-5-磺酸 "水合物、5-硝基喹哪啶酸、异会啉、异会啉-3-甲酸水合物、1，4，5-三氮杂 萘、喹哪啶、4-氯喹哪咬、烟碱、异烟酰胺、新亚铜试剂、甘氨酸、7V-曱 基甘氨酸、A^7V-二甲基甘氨酸、甘氨酸己酯、赖氨酸、胱氨酸、a-丙氨酸、 精氨酸、半胱氨酸、p-丙氨酸。
最优选配体为反式-l，2-环己二胺和7V-曱基乙二胺。
通常采用基于式II化合物的2-卤代-硝基芳烃化合物为0.1摩尔％-60 摩尔％的量的胺配体。可用的胺配体的范围基于式II化合物的2-卣代-硝 基芳烃为5摩尔％-15摩尔％。最有利地，采用相对于铜源比例为2的胺 配体。
反应步骤1在60。C-150°C的温度进行。有用温度为卯。C-110。C，优 选70°C-90°C。反应通常在大气压下隔绝空气和湿度进行，例如在惰性气 氛如氩气或氮气气氛。步骤1的反应时间为3小时(h)-48小时(h)。
在式IV化合物在第二步骤中反应前，可以将其过滤或离析。也可以 在同 一反应容器中不进行任何分离步骤而进行反应步骤2。
用于步骤2的溶剂或本发明方法中的第二溶剂是非质子或质子溶剂， 其中式IV或式I化合物是可溶的或至少是部分可溶的，且适合反应条件和 涉及的结构和试剂。所述非质子或质子溶剂的实例为甲醇、乙醇、丙醇、 乙酸、二氯甲烷、二曱基甲酰胺、四氢呋喃、吡咬、对二甲苯、乙酸乙酯、 苯、曱苯、二甲苯、均三甲苯或乙腈。优选甲醇、乙醇、乙酸、二氯甲烷、 二曱基甲酰胺、吡啶、对二甲苯和异丙醇。最优选乙酸。
在本发明方法中，步骤2中用于还原性氨基环化的还原剂可以选自但不限于以下实例H2/阮内镍、H2/Pd-C、 H2/PtO2、 H2/Ru、 NaBH4/NiCl2、 NaBH4/FeCl2、 H3PO2/Pd画C、 Sn/HCl、 SnCl2/HCl、 Fe/HOAc、 Fe/HCl、 FeSO4/HCl、 Fe/FeSO4、 Zn/HCl、 Na2S和Na2S2C)4。有利的是Fe/HOAc 作为用于还原性氨基环化的试剂。
反应步骤2在80。C-140。C的温度进行。可以使用的温度为 110oC-120oC。
步骤2的反应时间为15分钟-120分钟。
每个反应步骤的进程均可以通过本领域技术人员已知的方法监测，如 例如薄层硅胶色镨法、气相色镨法、核磁共振、红外光语法和与紫外检测 或质镨联用的高压液相色谱法。优选使用薄层珪胶色镨法和与质谱联用的 高压液相色镨法(HPLC)。
通过本发明方法获得的化合物使用的分离和纯化方法是本领域技术人 员所熟知的，如例如通过包含硅藻土的滤筒的过滤、水性后处理、有机溶 剂提取、蒸馏、结晶、在氧化硅上的层析和正相或反相高压液相色谱法。 优选的方法包括但不限于例示的那些方法。
本文表达中所用的术语"烃基"包括饱和基团和不饱和基团，其中不饱 和基团包含一个或多个如一个、二个或三个双键和/或三键。所有这些表述 也适用于烃基作为另一残基上取代基存在的情况，例如在烃^残基、烃 氧基羰基残基或芳基烃基残基中的情况。"-(CkC8)-烃基，，或"-(Ci-C8)-亚
烃基"的实例是包含l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子的烃基残基，其为 甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚 戊基、己基、庚基或辛基、所有这些残基的正异构体、异丙基、异丁基、 l-甲基丁基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 异己基、仲-丁基、叔丁基、叔戊基、仲-丁基、叔丁基或叔戊基。
不饱和烃基残基例如烯基残基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(= 烯丙基)、2-丁烯基、3-丁晞基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己 烯基或l，3-戊二烯基，或者炔基残基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(= 炔丙基)或2-丁炔基。当它们被取代时烃基残基也可以是不饱和的。
术语"-(C3-C8)-环烃基"应理解为环状的烃基残基，其为包含3、 4、 5、6、 7或8个环碳原子的环烃基残基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基或环辛基，其也可以是取代的和/或不饱和的。可以经由任何碳原子 连接不饱和环状烃基和不饱和环烃基如例如环戊烯基或环己烯基。
术语"J1、 J2、 J3和J4彼此独立地选自碳原子或氮原子并与它们连接 的碳原子一起形成稳定的芳环或杂芳环"是指源自诸如苯、吡嗪、歧溱、吡 啶、嘧啶、三唤或四溱的化合物的残基。
术语"-(C6-Ci4)-芳基"应理解为环中包含6-14个碳原子的芳族烃基。 -(C6-Ci4)-芳基的实例是苯基，萘基如1-萘基和2-萘基，联苯基如2-联苯 基、3-联苯基和4-联苯基，蒽基或芴基。联苯基、萘基和特别是苯基为优 选的芳基。
术语"除了内酰胺部分的氮原子以外还包含l、 2、 3或4个选自氮、硫 或氧的杂原子的单环、二环或三环4-至15-元饱和或部分不饱和杂环环"是 指包含最多1、 2、 3或4个杂原子的任何单环或二环4-至15-元杂环环体 系，如例如选自氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂-二环[2.2.1
庚烷、氮杂-二环[2.2.2|辛烷、氮杂环辛酮、氮杂环壬酮、氮杂-三环 [4.3.1,1*3,8*]十一烷、4,4-二甲基-3,5-二氧杂-氮杂三环[5.2丄0*2，6*1-癸烷、 3,5-二氧杂-氮杂三环-[5.2丄0*2，6*]癸烷、4,4-二曱基-3，5-二氧杂-氮杂三环 15.2丄0*2，6*癸-9-酮、氮杂环辛烷-2-酮、氮杂环壬烷、1,4-二氮杂环庚烷、 [1，4]二氮杂环辛烷、[1，2]二氮杂环辛-3-酮、[1，3]二氮杂环辛-2-酮、咪唑啉、 咪唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、酮基哌溱、吗啉、[1，4]氧氮杂环辛烷、[1,3] 氧氮杂环辛-2-酮、派"秦、p泉淀、吡唑啉、吡唑烷、1，2-二氩-吡咬、吡咯烷、 p比咯烷酮、2,3-二氢-lH-吡咯、吡咯啉、5，6，7,8-四氩-lH-吖辛因-2-酮、四 氢吡啶、瘘二溱、瘗唑烷、噢唑啉或硫代吗啉。
术语"-(C4-CM)-杂芳基，，是指其中4-14个环碳原子中的一个或多个被
诸如氮、氧或硫的杂原子替代的单环、二环或三环体系。实例是吖咬基、 氮杂吲哚(lH-吡咯并吡1^)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、吖庚因基、 氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯 并噁唑基、苯并塞唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并 异噻唑基、咔唑基、4aH-呻哇基、^"啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4,5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧 杂环戊烷基、1,3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧[1，3，4噁噢溱基、6H-l，5，2-二 逸嚷基、二氢呋喃并[2,3-bj-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪 唑啉基、咪唑基、2，3-二氬化茚基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、 吲咪基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异 二氢吲哚基、异吲哚基、异会啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、 异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基派溱、吗啉基、 萘梵基、八氢异查啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二哇基、1，2，4-噁二峻基、1，2，5-噁二唑基、1,3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-噁吖庚因基、1，2-噁溱基、1，3-噁溱基、1，4-噁嗪基、 噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲免基、 菲咯啉基、吩唤基、吩绻嗓基、吩噁噢基、吩噁唤基、2，3-二氮杂萘基、 哌。秦基、哌咬基、蝶啶基、噤呤基、吡喃基、吡唤基、吡唑烷基、吡峻淋 基、吡峻基、p达"秦基、吡咬并噁哇基、吡咬并咪唑基、吡咬并漆唑基、吡 "定基(pyridinyl)、他^&(pyridyl)、嘧1^^、。比咯烷基、吡唂烷酮基、吡咯 啉基、2H-吡咯基、p比咯基、喹唑淋基、奮琳基、4H-奮噪基、喹喔啉基、 查宁环基、四氪p夫喃差、、四氢异会淋基-、四氢壹淋基-、四氢吹响基、四氯 吡喃基、四氢吡咬基、四氢噢吟基、四漆基、四唑基、6H-l,2，5-蓬二嚷基、 1，2，3-噢二哇基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-瘗二哇基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、 1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻 唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、蓉吩并噁峻基、噻吩并 咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、^5危酚基、苯硫基、噻喃基、1,2,3-三漆基、1,2，4-三秦基、1，3，5-三脊基、1，2，3-三唑基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和卩占吨基。
术语"包含1 、 2、 3或4个杂原子的3-至7-元环状残基"是指可以源自 诸如以下化合物的杂环结构吖庚因、氮杂环丁烷、氮丙啶、氮杂环丙烯、 1,4-二氮杂环庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二氮丙啶、 二氮杂环丙烯、二噁唑、二噁嗪、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、 1,3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮基吗啉、酮基 哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、
1.2- 噁溱、1，3-噁嗪、1，4-噁溱、噁唑、氧杂氮丙啶、氧杂环丁烷、环氧乙 烷、艰"秦、p底咬、吡喃、吡"秦、吡唑、吡唑淋、吡唑坑、歧"秦、吡咬、嘧 咬、吡咯、吡咯烷、p比p各烷酮、吡咯啉、四氬吹喃、四氬耽喃、四氢吡咬、 四漆、四唑、遙二漆、塞二唑、1，2-參漆、1，3-噢"秦、1，4-漆唤、1，3-漆唑、 噢唑、噢唑烷、瘗唑啉、噢吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三。秦、1,2，4-三漆、1，3，5-三漆、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
3-至7-元单环基团可以经由任何环碳原子连接且在氮杂环的情况下其 可以经由任何合适的环氮原子连接。因此，例如，吡咯基残基可以是l-吡 咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基残基可以是吡咯烷-1-基(=吡咯烷子 基)、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡咬基残基可以是吡咬-2-基、p比咬-3-基 或吡啶-4-基，哌咬基残基可以是哌啶-1-基(=哌啶子基)、哌啶-2-基、哌啶 -3-基或哌啶-4-基。呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻汾基或3-漆汾基，咪唑基可以是咪唑-l-基、咪唾-2-基、咪唑-4-基或咪 哇-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，
1.3- 噻唑基可以是1,3-噻唑-2-基、1,3-噢唑-4-基或1，3-蓬唑-5-基，嘧咬基可 以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(=6-嘧啶基)或5-嘧咬基，哌嗪基可以是哌嚷-l-基(=哌溱-4-基=派唤子基)或哌唤-2-基。
术语"R1和R2、 R2和R3或者R3和R4与它们连接的原子一起形成 包含最多0、 1、 2、 3或4个选自氮、疏或氧的杂原子的5-至8-元环"是指 可以源自诸如以下化合物的残基吖庚因、氮杂环丙烯、氮杂环辛烷、氮 杂环辛_2-酮、环庚基、环己基、环辛烷、环辛烯、1,4-二氮杂环庚烷、1,2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、[1,2]二氮杂环辛-3-酮、[1，3]二氮 杂环辛-2-酮、[1，4]二氮杂环辛烷、二噁嗓、二噁唑、[1，4]二氧杂环辛烷、 1，3-二氧杂环戊烷、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、咪 唑烷、咪唑啉、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异瘗唑、异噁唑、异噁唑 烷、异噁唑啉、2-异噁唑啉、酮基吗啉、酮基p泉秦、吗啉、1，2-氧硫杂环庚 烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-噁溱、1，3-噁溱、1，44惡溱、氧杂氮丙夂、[1，4]氧氮杂环辛烷、[1，3]氧氮杂环辛-2-酮、氧杂环辛烷、氧 杂环辛_2-酮、噁唑、哌啶、艰唤、苯基、峻唤、吡啶、嘧啶、吡喃、吡溱、 吡哇、p比峻p比咯、吡哇坑、吡喳啉、峻噢、吡咬、嘧咬、吡咯、吡咯烷、 吡咯烷酮、吡咯淋、5，6，7，8-四氢-lH-吖辛因-2-酮、四氢吹喃、四氢败喃、 四氬p比咬、四"秦、四唑、噢二。秦、漆二唑、1，2-蓬噢、1，3-漆噢、1，4-噢唪、 噻唑、1，3-瘗唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻 喃、1，2，3-三秦、1，2，4-三唤、1，3，5-三漆、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
亊实上上文列出的多个杂环名称是不饱和或芳族环体系的化学名称， 这并不意味着4-至14-元单环或多环基团仅可以源自其各自的不饱和环体
置。如上所述，4-至14-元单环或多环基团可以是饱和或部分不饱和或芳族
的部分或全部氢化的类似物以及如果可行源自它们更高度不饱和类似物。 作为可以衍生出所述基团的上文所列杂环的完全或部分氢化类似物的实例 可以提及以下化合物p比p各淋、p比p各烷、四氢p夫喃、四氬塞吩、二氢吡咬、 四氢吡，定、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、2-咪哇啉、咪唑烷、4，5-二氢-1,3-噁 唑、1,3-噁唑烷、4，5-二氢-1，3-漆唑、1，3-瘗唑烷、全氬化-l,4-二噁烷、哌 嗪、全氢化-1，4-噁溱(=吗啉)、全氢化-1，4-噻溱(=硫代吗啉)、全氬化吖庚因、 二氬。引咮、异二氢吲味、1，2，3，4-四氢壹啉或1，2，3，4-四氢异奮啉。
术语"—(d-C3)-氟代烃基"是部分或全部氟化的烃基-残基，其可以源自 以下残基CF3、 CHF2、 CH2F、 -CHF-CF3、 CHF-CHF2、 CHF-CH2F、 CH2-CF;3 、 -CH2-CHF2 、 -CH2-CH2F 、 -CF2-CF3 、 -CF2-CHF2 、 -CF2-CH2F、 CH2-CHF-CF3、 -CH2-CHF-CHF2、 CH2-CHF-C 、 CH2-CH2-CF3、 CH2-CH2-CHF2、 -CH2-CH2-CH2F、 -CH CF2-CF3、 CH2-CF2画CHF2、 CH2-CF2-CH2F、画CHF-CHF國CF3、 CHF画CHF-CHF2 、 -CHF-CHF-C、 -CHF-CH2-CF3、 -CHF-CH2-CHF2 、 CHF-CH2-CH2F、 CHF-CF2-CF3、 CHF-CF2-CHF2、 CHF-CF2-CH2F、 CF2-CHF-CF3、 CF2-CHF-CHF2、 CF2國CHF-CH2F、 -CF2-CH2-CF3、 CF2-CH2画CHF2、 CF2-CH2-CH2F 、 CF2-CF2-CF:3 、 CF2画CF2-CHF2或-CF2-CF2匿CH2F。
离素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。 术语"三氟甲磺酸酯，，是指三氟甲磺酸的酯或三氟曱磺酸酯。
术语"九氟丁磺酸酯"是指1 ，1 ，2，2，3，3，4，4，4-九氟-l-丁磺酸的酯或 1 ，1 ，2，2，3，3，4，4，4-九氟-l-丁磺酸酯。
术语"在J1、 J2、 J3或J4中的一个或多个为氮原子的情况下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在"是指其中氮原子不祐:任何残基取代的残 基，例如在J1是氮原子并且J2、 J3和J4各自为碳原子，以及R4不存在 并且R1、 R2和R3各自为氢原子的情况下形成残基吡啶。如果R1、 R2 和R3不全是氢原子而是在b)-x)下指出的残基之一，则形成取代的吡啶残 基。在Jl和J2各自为氮原子并且J3和J4各自为碳原子，以及R4和R3 不存在并且Rl和R2各自为氬原子的情况下形成残基歧溱。如果Rl和 R2不全是氢原子而是b)-x)下指出的残基之一，则形成取代的歧噪残基。
存在于式(I)化合物中的光学活性碳原子可以彼此独立地具有R构型 或S构型。式(l)化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体的形式存在 或以对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在，例如以外消旋体的 形式存在。本发明涉及纯对映异构体和对映异构体混合物，以及涉及纯非 对映异构体和非对映异构体混合物。本发明包括式(I)的两种或多于两种立 体异构体的混合物，并且包括所有比例的立体异构体的混合物。在式(I)化 合物可以作为E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在的情 况下，本发明既涉及纯E异构体又涉及纯Z异构体，还涉及所有比例的 E/Z混合物。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
可以例如通过色谱法将包括E/Z异构体的非对映异构体分离为单独异 构体。可以通过常规方法将外消旋体分离为两种对映异构体，例如通过手 性相色谙法或通过拆分，例如通过将用光学活性酸或碱获得的非对映盐进 行结晶。立体化学一致的式(I)化合物也可以通过采用立体化学一致的起始 材料或通过使用立体选择性反应来获得。
在可以应用于制备式(I)化合物的常规合成工艺中使用的起始材料或 结构单元是本领域技术人员容易获得的。在许多情况下它们可商购或已经在文献中描述。或者，它们可以按文献中描述的类似步骤从容易获得的前 体化合物制备，或通过本申请所述步骤或类似步骤获得。
此外，为了获得在式(I)中的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑环体系的苯核和 杂环核中所期望的取代基，可以对在苯并咪唑或氮杂苯并咪唑合成期间被
引入至环体系中的官能团进行化学修饰。例如，也可以通过将7-曱基苯并 咪唑氧化为苯并咪唑-7-甲酸随后脱羧或者由在相应位置带有酯基团的苯 并咪唑获得在7-位带有氢原子的苯并咪唑。可以通过羧酸链延伸的常规反 应将7-位的羧tt团和乙tt团转化为它们的同系物。
特别地，可以通过多种反应对存在于苯并咪唑或氮杂苯并咪唑环体系 中的基团进行修饰，并因此获得期望残基R1、 R2、 R3、 R4和R5。例如， 在所述反应条件下或通过多种还原剂如硫化物、连二亚疏酸盐、复合氢化 物或通过催化氢化可以将硝基还原为氨基。硝基的还原也可以在合成式(I) 化合物的较晚阶段进行，并且硝基向氨基的还原还可以在另 一 官能团进行 反应的同时进行，例如当使基团如氰基与硫化氢反应或当使基团氢化时。 可以将存在于苯核中的酯基团水解为相应的羧酸，其在活化后在标准条件 下随即可以与胺或醇反应。可以使存在于苯核上的醚基团如节氧基或其它 容易断裂的醚基团断裂成幾基，其可以随后与多种试剂反应，例如醚化试 剂或容许用其它基团置换幾基的活化剂。可以使含疏基团进行类似反应。
在目前情况下，由于官能团连接在苯并咪唑或氮杂苯并咪唑环上，因 此在某些情况下有必要对反应条件作出具体改变，或从原则上可以应用在 转化反应中的多种试剂中选择具体试剂，或若非如此则需要采取特殊措施 以实现期望转化，例如需要使用保护基技术。然而，找出此情况下适当反 应方案和反应条件对本领域技术人员来说不存在任何问题。
在式I化合物的制备过程中，通常有利或必须的是以随后转化为期望 官能团的前体基团形式引入减少或防止在M成步骤中的不期望反应或副 反应的官能团，或通过适于合成问题的保护基策略来临时阻断官能团。这 样的策略为本领域技术人员所熟知(见例如Greene and Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基)，Wiley, 1991或P. Kocienski， Protecting Groups (保护基)，Thieme 1994)。作为前体基团的实例可以提及在随后步骤中被转变为羧酸衍生物或通过还原转变为氨基甲基
的n&。保护基也可以具有固相的含义，并且从固相断裂表示除去保护基。
4吏用这才羊的4支术是本领域才支术人员已知的(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis (固相有机合成)，New York: Wiley， 2000)。例如，可以将 酚羟基与用作保护基的三苯甲基-聚苯乙烯树脂连接，并且在随后合成期间 通过用三氟乙酸(TFA)处理将分子与该树脂断裂。
在合成过程中用于加速、促进或使反应能够进行的微波辅助的应用在 许多情况下是有益的或者甚至是需要的。例如J. L. Kristenansky， I. Cotteril， Curr. Opin. Drug. Disc. & Development" 4(2000), 454; Lidstrom， J, Tierney， B. Wathey，丄Westman, Tetrahedron, 57(2001)， 9225; M. Larhed， A. Hallberg， Drug Discovery Today, 8 (2001) 406; S, Caddick， Tetrahedron, 51 (1995) 10403中描述的一些反应。
式l化合物的生理上可耐受的盐是生理上可接受的无毒盐，尤其是药物 可利用的盐。包含诸如羧基(COOH)的酸性基团的式I化合物的这样的盐包 括例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钓盐，以及具有 生理上可耐受的季铵离子的盐，例如四甲基铵或四乙基铵，与氨和生理上 可耐受的有机胺的酸加成盐，所述有机胺例如甲胺、二曱胺、三甲胺、乙 胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺。式I化合物中包含的碱性基团例如 氨基或胍基例如与无机酸或与有机羧酸和磺酸形成酸加成盐，所述无机酸 例如盐酸、氬溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机羧酸和磺酸例如甲酸、 乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、 富马酸、酒石酸、曱磺酸或对甲^酸。同时包含碱性基团和酸性基团如 胍基和M的式I化合物也可以作为两性离子(内铵盐)存在，其也包括在本 发明范围内。
本领域技术人员可以通过已知的常规方法获得式I化合物的盐，例如 通过将式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中结合，或通过阳 离子交换或阴离子交换从其它盐获得。本发明还包括式I化合物的所有盐， 其由于生理上耐受性差而不能直接适用于药物，但适于例如作为式I化合 物进行进一步化学修饰的中间体或作为制备生理上可耐受的盐的起始材料。
本发明另一方面是根据本发明方法制备的式I化合物在生产药物、诊 断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生物剂、杀 昆虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂中的用途。
优选的方法包括但不限于实施例中描述的那些方法。
此外，可以将式I化合物用作制备其它化合物特别是其它药物活性成 分的合成中间体，它们可以从式l化合物，例如通过引入取代基或官能团 修饰获得。
以下实施例概述了制备本发明中所用化合物的通用合成顺序。根据需 要，描述了对于本发明各方面的说明和实际步骤。以下实施例旨在仅仅例 示本发明，而并非限制其范围或精神。本领域技术人员容易理解可以使用 实施例中描述的条件和方法的已知变化来合成本发明化合物。
实施例
当在化合物合成的最终步骤中使用诸如三氟乙酸或乙酸的酸时，例如 当采用三氟乙酸除去叔丁基时或当使用包含这样的酸的洗脱液通过色谱法 纯化化合物时，在某些情况下，取决于后处理，例如具体的冷冻干燥方法， 可以部分或全部获得所用酸的盐形式的化合物，例如乙酸盐或三氟乙酸盐 或盐酸盐的形式的化合物。
使用的缩写
2，2,-双(二苯基膦基)-l，l ，-联二萘BINAP
计算值cal
二亚卡基丙酮dba
二甲亚砜DMSO
l，l ，-双(二苯基膦基)二茂铁DPPF
快速原子轰击FAB
乙酸HOAc
高压液相色i瞽法HPLC
与质语联用的液相色谱法LC-MS熔点 mp
室温20。C至25。C RT
叔丁基 tBu
三氟乙酸 TFA
4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基口占吨 Xantphos
实施例1: 2,3-二氢-17Z-苯并[d吡咯并[l，2-a]咪唑
(方法A):将l-碘-2-硝基苯(125mg， 0.5 mmol)、吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6 mmol)、三氟乙酸把(13 mg， 0.04 mmol)、 BINAP (24 mg， 0.08 mmol) 和碳酸铯(212 mg, 0.7 mmol)置于反应管中，用干氩气吹扫。添加无水甲 苯(3 mL)并在80。C下加热混合物18 h。冷却至RT后，添加10 mL冰醋 酸和铁粉(279mg, 5 mmol)并回流粗产物30分钟。在减压下除去酸，将残 留物悬浮于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC纯 化获得的粗产物，获得无色固体状标题化合物(58mg, 73%)。 mp86-88。C。 'H麵R 5 2.75 (t, /= 6.9 Hz， 2 H)， 3.24-3.33 (m， 2 H), 4.33 (t， /= 7.2 Hz， 2 H)， 7.46-7.50 (m， 2 H)， 7.74-7.86 (m， 2 H); 13C NMR 5 23.7， 25.3， 45.3， 112.7 115.1， 124.7， 125.0， 128.9， 136.6， 157.0. HRMS (FAB): C10H NM+Hj， 计算值159.0922;实测值159.0919。
实施例2: 7-曱基-2，3-二氢-l好-苯并[d吡咯并[l，2-al咪唑
^^^^ N、^^
将方法A应用于2-氯-4-甲基-1-贿基苯(86 mg， 0.5 11111101)和吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmo1),获得粘性油状标题化合物(72 mg， 84%)。 NMR (DMSO) 5 2.73-2.82 (m， 2 H)， 3.32 (t， 7.1 Hz)， 4.35 (t， /= 7.2 Hz, 2 H)， 7.33 (d， /= 8.3 Hz， 1 H)， 7.57 (s, 1 H)， 7.69 (d， / = 8.3 Hz， 1 H); 13C腿R S 21.0， 23.8， 25.3， 45.6， 112.5, 114.3,126.4， 127.1， 135.5， 136.1， 157.8。实施例3: 6-甲基-2，3-二氢-l好-苯并[d]吡咯并[l，2-aj咪唑
将方法A应用于1-氯-4-甲基-2-硝基苯(86 mg， 0.5加11101)和吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmo1)，获得粘性油状标题化合物(74 mg, 86%)。 ，H NMR (画SO) 5 2,55-2.63 (m, 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t， 《/= 7.7 Hz， 2 H)， 3.85 (s， 3 H), 4.26 (t， 7.1 Hz， 2 H)， 7.56 (d， 8.6 Hz， 1 H)， 7.85 (d， /= 8.6 Hz， 1 H); 13C NMR 5 21.0， 23.7, 25.2， 45.3， 112.4， 114.5， 126.5， 129.2， 134.8， 137，8， 157.2。
实施例4: 7-甲氧基-2，3-二氢-l好-苯并[d]吡咯并l，2-a咪唑
将方法A应用于1-碘-4-曱氧基-2-硝基苯(140 mg, 0.5 mmol)和p比咯烷 -2-酮(51 mg， 0.6 mmol)，获得粘性油状标题化合物(84 mg, 89%)。HNMR (匪SO) 5 2.74 (t， / = 6.9 Hz， 2 H)， 3.24-3.32 Cm， 2 H)， 3.86 (s， 3 H)， 4.32 (t， ■/ = 7.1 Hz， 2 H), 7.09 (d， = 9.1 Hz， 1 H)， 7.44 (d， / = 9,1 Hz， 1 H)， 7.58 (s， 1 H); 13C 1NMR 5 23.6， 25.3， 45.4， 55.9， 96.0， 114.6, 115.6， 128.7， 129.6， 157,4， 158.2。
实施例5: 5-曱基-2,3-二氢-17/-苯并间吡咯并1，2-3咪唑-6-甲酸曱酯
将方法A应用于4-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(137 mg, 0.5 mmol) 和吡咯烷-2-酮(51 mg, 0.6 mmol)，获得粘性油状标题化合物(89 mg, 77%)。 'H醒R (DMSO) 5 2.55-2.63 (m, 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t, /= 7.7 Hz， 2 H), 3.85 (s， 3 H)， 4.26 (t， 7.1 Hz， 2 H), 7.56 (d, /= 8.6 Hz, 1 H)， 7.85 (d， / =8.6 Hz, 1 H); 13C NMR 5 14.7， 23.4， 25.4, 44.5， 51.9， 99.1， 109.0， 124.0， 125.6， 129.2， 131.6， 161.6， 167.1。实施例6: 2-甲氧基-7，8-二氢-6/Z-吡咯并[2，,l，:2，3咪唑并[4，5-b]吡啶
将方法A应用于2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡咬(94 mg， 0.5 mmol)和吡咯 烷-2-酮(51 mg， 0.6 mmol),获得粘性油状标题化合物(72 mg， 76%)。力 画R (DMSO) S 2.68 (p， /= 6.9 Hz， 2 H)， 3.23 (t， /= 6.9 Hz， 2 H)， 3.91 (s， 3 H), 4.22 (t， / = 6.9 Hz)， 6.82 (d, /= 8.6 Hz， 1 H)， 8.02 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)。
实施例7: 2，6-二甲基-7，8-二氬-6/f-吡咯并2，，l，:2，31咪唑并[4,5-bl吡啶
将方法A应用于2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(94 mg, 0.5 mmol)和3-甲基 欣咯烷-2-酮(59 mg, 0.6mmo1)，获得粘性油状标题化合物(24 mg， 26%)。 )H画R (画SO) 5 1，42 (d， /= 6.9 Hz， 3 H)， 2.22-2.32 (m， 1 H)， 2.55 (s， 3 H)， 2.86-2.97 (m， 1 H)， 3.53-2.61 (m， 1 H)， 4.12-4.38 (m， 2 H)， 7.27 (d， / = 8.0 Hz， 1 H)， 7.99 (d， 8.0 Hz， 1 H)。
将方法A应用于2-氯-6-甲基-3-硝基吡咬(94 mg， 0.5 mmol)和 (l&2/ ,65V7/ )-4，4-二甲基-3,5-二氧杂-8-氮杂三环[5.2.1.(F2，61癸-9-酮(110 mg， 0.6 mmol)，获得粘性油状标题化合物(126 mg, 88%)。 ！11 NMR (DMSO) 5 1.23 (s， 3 H), 1.51 (s， 3 H)， 2.47-2.57 (m， 2 H)， 2.53 (s， 3 H)， 3.62 (s， 3 H)， 4.23 (d, 4.8 Hz， 1 H). 4.35 (d， J= 4.8 Hz, 1 H)， 7.12 (d， J= 7.9 Hz， 1 H)， 7.88 (d，/=7.9Hz，l H)。
实施例9: 1，2，3，4-四氢-苯并[4，5咪唑并[l，2-a吡啶
实施例8:将方法A应用于1-碘-2-硝基苯(125 mg， 0.5 mmol)和哌咬-2-酮(59 mg, 0.6 mmol)，获得浅黄色固体状标题化合物(65 mg， 75%)。 mp 104-106。C.111 NMR (DMSO) 5 1.98-2.07 (m， 4 H)， 3.16-3.23 (m， 2 H)， 4,30 (t， /= 6.9 Hz， 2 H)， 7.51-7,56 (m， 2 H)， 7,75-7.92 (m， 2 H); 13C NMR 5 17.7， 20.5， 22.3， 43.0, 112.3， 114.2， 124.7， 125.6， 131.5， 151.8， 156.6. HRMS (FAB): CnH13N2 [M+H+l,计算值173.1079;实测值173.1071。
实施例10: 3，9-二曱基-6，7，8，9-四氢-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d咪唑
将方法A应用于2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(86 mg， 0.5 mmol)和3-甲基 哌啶-2-酮(68mg， 0.6mmo1)，获得粘性油状标题化合物(60 mg, 60%)。 固R (謹SO) 5 1.49 (s, 3 H)， 1.51 (s, 3 H)， 1.92-2.23 (m， 4 H)， 3.04-3.20 (m， 2 H)， 4.75-4.83 (m， 1 H)， 7.98 (s, 1 H)， 8.37 (s， 1 H)。
实施例11: 7-氯-4,4-二苯基-l，2,3，4-四氢-苯并[4,5咪唑并[l,2-a吡啶
将方法A应用于2,5-二氯硝基苯(％ mg， 0.5 mmol)和3，3-二苯基哌啶 匿2國酮(151 mg， 0.6mmo1)，获得褐色固体状标题化合物(63 mg， 35%)。 & 醒R (DMSO) 5 1.91-2.02 (m， 2 H), 2.76-2,81 (m， 2 H)， 4.37 (t， / = 6.2 Hz, 2 H), 7.12-7.49 (m, 11 H)， 7.64 (d， J= 8.8 Hz， 1 H), 7.69 (s， 1 H)。
实施例12: 二甲基-(5)-7，8，9，10-四氢-6//-苯并[4，5咪唑并[1，2-3吖庚因-6-基-胺<formula>formula see original document page 40</formula>将方法A应用于1-碘-2-硝基苯(125 mg, 0.5 mmol)和(5)-3-二曱基氨基 氮杂环庚-2-酮(94mg, 0.6mmo1)，获得浅黄色固体状标题化合物(84 mg， 73%)。 mp 164-166 。C.H匪R (DMSO) S 1.44-2.46 (m， 6 H)， 3.03 (s， 6 H)， 3.96 (dd， /= 11.9， 11.6 Hz， 1 H)， 4.63 (dd， /= 14.5， 4.7 Hz， 1 H)， 5.03 (d， / = 10.4 Hz， 1 H), 7.26 (t, 7.3 Hz， 1 H)， 7.38 (t， 《/= 7.3 Hz， 1 H)， 7.52-7.72 (m. 5 H), 7.79 (d, / = 7.8 Hz, 1 H); 13C匪R 5 25.2， 26.2， 27.0， 40.6， 43.5， 62.4， 110.3， 118.8， 122,0， 122.8， 135.3， 140.6， 151.1. HRMS (FAB): C14H20NM+H+I，计算值230.1657;实测值230.1648。
实施例13: 3-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-4，4b，ll-三氮杂-芳辛并[a茚
将方法A应用于2-氯-6-甲基-3-硝基p比梵(94 mg, 0.5 mmol)和2-氮杂 环辛酮(76 mg, 0.6 mmol)，获得粘性油状标题化合物(74 mg， 69%)。 & NMR (DMSO) 5 1.22-1.88 (m, 8 H)， 2.62 (s， 3 H)， 3.19 (t, J = 6.5 Hz， 2 H)， 4.51 (t， 5.7 Hz， 2 H)， 7.38 (d， 8,0 Hz, 1 H)， 8.09 (d， / = 8.0 Hz， 1 H)。
实施例14: 2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氢-5/7-4，4b，12-三氮杂-芳壬并[a茚
将方法A应用于2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(86 mg， 0.5 mmol)和2-氛杂 环壬酮(85 mg, 0.6 mmol)，获得粘性油状标题4匕合物(40 mg， 35%)。力 NMR (DMSO) 5 1,18-1.96 (m， 10 H)， 2.48 (s, 3 H)， 3.18 (t, 6.0 Hz， 2 H)， 4.54 (t, 6.5 Hz， 2 H)， 7.99 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。实施例15: 3-甲基-8，8-二苯基-6,7，8，9-四氢-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d咪唑<formula>formula see original document page 41</formula>将方法A应用于2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(86 mg， 0.5 mmol)和5，5_二 苯基-哌啶-2-酮(151 mg, 0,6 mmol)，获得固体状标题化合物(93 mg, 55%)。 'H匪R (DMSO) 5 2.48-2.54 (m， 4 H)， 2.93 (s， 3 H)， 4.87 (s， 2 H)， 7.18-7.34 (m， 10 H)， 7.98 (s, 1 H)， 8.41 (s， 1 H)。
实施例16:<formula>formula see original document page 41</formula>
将方法A应用于1，2-多典硝基苯(125 mg， 0.5 11111101)和(1^，3/ ，6&81^)-4-氮杂-三环[4.3丄1*3,8*]十一烷-5-酮(99 mg， 0.6 mmor)，获得固体状标题 化合物(99 mg, 83%)。 &画R (匪SO) 5 1.84-2.23 (m， 12 H)， 3.54-3.57 (m，
1 H)， 5.17 (s, 1 H), 7.53-7.58 (m， 2 H)， 7.80 (d， / = 7.2 Hz， 1 H)， 7.98 (d, / = 7.2 Hz， 1 H)。
实施例17: 2，3-二氢-l仔-苯并[d吡咯并[l，2-al咪唑。<formula>formula see original document page 41</formula>
将包含无水甲苯(3 mL)中的2-碘硝基苯(125 mg, 0.5 mmol)、吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmo1)、 Cul (4,8 mg， 0.025 mmol)、 7V-曱基乙二胺(4.4 jiL， 0.05 mmol)、磷酸钾(212 mg， 1 mmol)的反应管用干氩气吹扫3分钟。然 后在100。C下加热混合物18 h (在其它反应中使用反式-l，2-环己二胺代替 /V-甲基乙二胺)。冷却后，用3 mL水水解反应并通过Varian cartridge Chem Elut 12198007过滤，用乙酸乙酯清洗。将粗混合物溶于IO mL冰醋酸中 并在4失粉(279 mg， 5mmol)的存在下回流30分钟。在减压下除去酸，将残留物悬浮于饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC纯 化获得的粗产物，获得无色固体状标题化合物(58mg， 73%)。 mp86-88。C. H匪R S 2.75 (t， /= 6.9 Hz， 2 H), 3.24-3.33 (m， 2 H)， 4.33 (t， /= 7.2 Hz， 2 H)， 7.46-7.50 (m， 2 H)， 7.74-7.86 (m， 2 H); 13C NMR 5 23.7， 25.3， 45.3， 112.7 115.1， 124.7, 125.0， 128.9， 136.6， 157.0. H固S (FAB): C,oH"N2 [M+H+， 计算值159.0922;实测值159.0919。
实施例18: 7-甲基-2，3-二氢-l^T-笨并[d吡咯并[l，2-a咪唑
将同样方法应用于2-氯-4-甲基-1-硝基苯(86 mg， 0.5 mmol)和吡咯烷 -2-酮(51 mg, 0,6 mmol)，使用7V-甲基乙二胺作为配体(4.4 pL， 0.05 mmol)， 获得粘性油状标题化合物(72 mg， 84%)。 1H NMR (DMSO) S 2.73-2.82 (m, 2 H)， 3.32 (t,= 7.1 Hz), 4.35 (t， / = 7.2 Hz， 2 H)， 7.33 (d， /= 8.3 Hz， 1 H)， 7.57 (s， 1 H)， 7.69 (d, / = 83 Hz， 1 H); 13C NMR 5 21.0， 23,8， 25.3， 45.6， 112.5, 114.3， 126.4, 127.1， 135.5, 136.1， 157.8。
实施例19: 6-甲基-2，3-二氢-l好-苯并d吡咯并ll，2-aJ咪唑
将同样方法应用于1-氯-4-甲基-2-硝基苯(86 mg, 0.5 mmol)和吡咯烷 -2-酮(51 mg， 0.6 mmol)，使用TV-曱基乙二胺(4.4 pL， 0.05 mmol)作为配体， 获得粘性油状标题化合物(74 mg， 86%)。 NMR (DMSO) 5 2.55-2.63 (m， 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t， 《/= 7.7 Hz， 2 H)， 3.85 (s， 3 H)， 4.26 (t， 7.1 Hz， 2 H)， 7.56 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)， 7.85 (d， /= 8.6 Hz， 1 H); 13C NMR 6 21.0， 23.7， 25.2， 45.3， 112.4， 114.5,126.5， 129.2， 134.8， 137.8， 157.2。
实施例20: 7-甲氧基-2，3-二氢-lH-苯并[dj吡咯并fl，2-al咪唑。将同样方法应用于l-碘-4-曱氧基-2-硝基苯(140 mg， 0,5 mmol)和吡咯 烷-2-酮(51mg, 0.6mmo1),使用7V-甲基乙二胺(4.4 0，05mmol)作为配 体，获得粘性油状标题化合物(84mg， 89%)。 ^ NMR (DMSO) 8 2.74 (t， / =6.9 Hz， 2 H)， 3.24-3.32 (m， 2 H)， 3.86 (s， 3 H)， 4.32 (t， / = 7.1 Hz， 2 H)， 7.09 (d， / = 9.1 Hz， 1 H)， 7.44 (d， / = 9.1 Hz， 1 H)， 7.58 (s， 1 H); 13C NMR S 23.6， 25.3， 45.4， 55.9， 96.0， 114.6， 115.6， 128.7， 129.6， 157.4， 158,2。
实施例21: 5-甲基-2，3-二氢-lH-苯并[d吡咯并[l，2-a]咪唑-6-甲酸曱酉旨。
将同样方法应用于4-溴-2-曱基-3-硝基苯甲酸曱酯(137 mg， 0.5 mmol) 和吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmol)，使用7V-甲基乙二胺(4.4 ^L， 0.05 mmol) 作为配体，获得粘性油状标题化合物(89 mg， 77%)。 'HNMR(DMSO)3 2.55-2.63 (m, 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t， /= 7.7 Hz， 2 H)， 3.85 (s， 3 H)， 4.26 (t, / = 7.1 Hz， 2 H)， 7.56 (d，= 8.6 Hz， 1 H)， 7.85 (d， J = 8.6 Hz， 1 H); 13C NMR S 14.7， 23.4， 25.4， 44.5， 51.9， 99,1， 109.0， 124.0, 125.6， 129.2, 131.6， 161.6， 167.1。
实施例22: 2-甲氧基-7，8-二氢-6//-吡咯并[2，，l，:2，3咪唑并[4，5-b]吡啶
将同样方法应用于2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡咬(94 mg， 0.5 mmol)和P比 咯烷-2-酮(51mg， 0.6mmo1)，使用反式-l，2-环己二胺作为配体(6 pL， 0.05 mmol),获得粘性油状标题化合物(28 mg, 30%)。力NMR (DMSO) 6 2.68 (p， / = 6,9 Hz， 2 H)， 3.23 (t， J = 6.9 Hz， 2 H)， 3.91 (s, 3 H)， 4.22 (t， 《/ = 6.9 Hz)， 6.82 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)， 8.02 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)。实施例23: 2，6-二甲基-7，8-二氢-6好-吡咯并[2，,l，:2,31咪唑并[4，5-bl吡啶
将同样方法应用于2-溴-6-甲基-3-硝基吡啶(109 mg, 0.5 mmol)和3-甲 基吡咯烷-2-酮(59mg， 0.6mmo1)，使用反式-l,2-环己二胺作为配体(6 jiL， 0.05mmo1),获得粘性油状标题化合物(77 mg， 83%)。力NMR(DMSO)5 1.42 (d， /= 6.9 Hz， 3 H)， 2.22-2.32 (m， 1 H)， 2.55 (s， 3 H)， 2.86-2,97 (m， 1 H)， 3.53-2.61 (m， 1 H)， 4.12-4.38 (m， 2 H)， 7.27 (d， /= 8.0 Hz， 1 H)， 7.99 (d， / = 8.0 Hz， 1 H)。
实施例24:
将同样方法应用于2-溴-3-硝基吡啶(101 mg , 0.5 mmol)和 (1^，2/ ,6&7/ )-4，4-二甲基-3,5-二氧杂-8-氮杂三环[5.2丄0*2，6*1癸-9-酮(110 mg， 0.6 mmol)，使用反式-l，2-环己二胺作为配体(6 pL， 0.05 mmol)，获 得粘性油状标题化合物(57 mg， 44%)。 NMR (DMSO) 6 1.23 (s, 3 H)， 1.48 (s， 3 H)， 2.47-2,57 (m, 2 H)， 2.53 (s， 3 H)， 3.64 (s， 3 H)， 4.22 (d, /= 4.8 Hz， 1 H). 4.34 (d， /= 4.8 Hz， 1 H)， 7.22 (dd， J= 7.9， 5.2 Hz， 1 H)， 7.99 (d， / =7.9 Hz， 1 H)， 8.27 (d， /= 5.2 Hz， 1 H)。
实施例25: 1,2，3，4-四氬-苯并14，5咪唑并[l,2-a]吡咬
将同样方法应用于1-碘-2-硝基苯(125 mg, 0.5 mmol)和哌咬-2-酮(59 mg， 0.6 mmol)，使用7V-甲基乙二胺(4.4 ^L， 0,05 mmol)作为配体，获得 浅黄色固体状标题化合物(65 mg， 75%)。 mp 104画106。C。 ^NMR(DMSO) 3 1.98-2.07 (m， 4 H)， 3.16-3.23 (m， 2 H), 4.30 (t， /= 6.9 Hz， 2 H)， 7.51-7.56(m, 2 H), 7.75-7.92 (m， 2 H); 13C NMR 5 17.7, 20.5， 22.3， 43.0， 112.3， 114.2，124.7， 125.6， 131.5,151.8， 156.6. HRMS (FAB): CuH函M+H+，计算值173.1079;实测值173.1071。
实施例26: 2-甲基-8，8-二苯基-6，7，8，9-四氢-二吡啶并l，2-a:3，，2，-d]咪唑
将同样方法应用于2-澳-6-曱基-3-硝基吡啶(86 mg, 0.5 mmol)和5，5-二苯基哌咬-2-酮(151 mg， 0.6 mmol),使用反式-1，2-环己二胺作为配体(6pL， 0.05mmo1)，获得固体状标题化合物(87 mg， 51%)。 'H NMR (DMSO)5 2.68 (s， 3 H)， 2.88-2.97 (m， 4 H)， 4.82 (s， 2 H)， 7.21-7.33 (m， 10 H)， 7.38 (d， /= 8.2 Hz， 1 H)， 8.04 (d，/= 8.2 Hz， 1 H)。
实施例27: 5，6，7，8，9，10-六氢-l，4b，ll-三氮杂-芳辛并[a〗茚
将同样方法应用于3-溴-2-硝基吡啶(102 mg， 0.5 mmol)和2-氮杂环辛酉同(76mg， 0.6mmo1)，使用反式画1，2画环己二胺作为配体(6 pL， 0.05mmo1)，获得粘性油状标题化合物(20 mg, 20%)。 'H NMR (DMSO) 5 1.16-1.25 (m，2 H)， 1.41-1.52 (m， 2 H), 1.82-1,91 (m， 4 H), 3.26 (t, /= 6.2 Hz, 2 H), 4.61 (t,/ = 6.1 Hz, 2 H)， 7.59 (dd， / = 8.2, 5.5 Hz， 1 H), 8.48 (d, / = 8.2 Hz， 1 H),8.62 (d，/=5.5 Hz， 1 H)。
实施例28: 3-甲氧基-6，7，8，9，10,ll-六氢-5H-4b，12-二氮杂-芳壬并[a茚<formula>formula see original document page 45</formula>将同样方法应用于3-碘-4-硝基茴香醚(140 mg， 0.5 mmol)和2-氮杂环壬酮(85 mg， 0.6 mmol)，使用iV-甲基乙二胺(4.4 jiL， 0.05 mmol)作为配体，获得褐色固体状标题化合物(70 mg, 57%)。 NMR (DMSO) S 1.18-1.96(m， 10 H)， 3.23 (仁/ = 6.4 Hz， 2 H)， 3,88 (s， 3 H)， 4.61 (t， / = 6.1 Hz， 2 H)，7.17 (dd， /= 8.6， 3.1 Hz， 1 H)， 7.52 (d, /= 3,1 Hz， 1 H)， 7.73 (d， /= 8.6 Hz， 1H)。
权利要求
1.一种用于制备式I化合物、和/或式I化合物全部立体异构形式、和/或这些形式的任意比例的混合物、和/或式I化合物的生理上可耐受的盐的方法，其中J1、J2、J3和J4彼此独立地选自碳原子或氮原子并与它们连接的碳原子一起形成稳定的芳环或杂芳环，G是除了内酰胺部分的氮原子以外还包含1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环、二环或三环4-至15-元饱和或部分不饱和的杂环环，其中所述杂环环未被取代或被氧或被R5彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地相同或不同，并且是a)氢原子，b)-(C1-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，c)卤素，d)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，e)-(C1-C3)-氟代烃基，f)-N(R10)-(C1-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，g)-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，h)-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，i)-(C3-C8)-环烃基，其中所述环烃基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，j)包含1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，k)-O-CF3，l)-O-(C1-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，m)-NO2，n)-CN，o)-OH，p)-C(O)-R10，q)-C(O)-O-R11，r)-C(O)-N(R11)-R12，s)-N(R11)-R12，t)-N(R10)-SO2-R10，v)-S-R10，w)-SOn-R10，其中n是1或2，x)-SO2-N(R11)-R12，或者y)在J1、J2、J3或J4中一个或多个为氮原子的情况下，R1、R2、R3或R4中至少一个不存在，或者R1和R2、R2和R3或者R3和R4与它们连接的原子一起形成包含最多0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-至8-元环，其中所述环未被取代或被R14取代一次、二次、三次或四次，R10是氢原子，-(C1-C3)-氟代烃基或-(C1-C6)-烃基，R11和R12彼此独立地相同或不同，并且是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烃基，其中烃基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代或三取代，c)-(C6-C14)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代或三取代，d)-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代或三取代，或者R13是卤素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-(C1-C8)-烃基，-(C1-C8)-烃氧基，-CF3，苯氧基-，-C(O)-R10，-C(O)-O-R17，-C(O)-N(R17)-R18，-N(R17)-R18，-N(R10)-SO2-R10，-S-R10，-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-N(R17)-R18，-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，-(C3-C8)-环烃基，其中所述环烃基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，或者包含1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，R14是卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-(C1-C8)-烃基、-(C1-C4)-烃氧基、-NO2、-C(O)-OH、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烃基、-(C1-C8)-烃基磺酰基、-C(O)-NH-(C1-C8)-烃基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烃基]2、-C(O)-NH2、-S-R10、-N(R10)-C(O)-NH-(C1-C8)-烃基或-N(R10)-C(O)-N-[(C1-C8)-烃基]2，R17和R18彼此独立地相同或不同，并且是a)氢原子，b)-(C1-C6)-烃基，c)-(C6-C14)-芳基-，或者d)-(C4-C14)-杂芳基，所述方法包括，在金属催化剂、碱、配体和非质子溶剂的存在下，使式II化合物其中R1、R2、R3、R4、J1、J2、J3和J4如式I中所定义，并且X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯，与式III化合物反应，其中环G如式I中所定义，获得式IV化合物，并在还原剂和第二溶剂的存在下将所述式IV化合物转化为式I化合物，并任选地将式I化合物转化为其生理上可耐受的盐。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中制备式I化合物，其中使用钯或 铜作为金属催化剂。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中制备式I化合物，其中 Jl、 J2、 J3和J4与它们连接的碳原子一起形成选自苯、吡溱、峻漆、吡"定、嘧"定、三卩秦或四"秦的环，G选自氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂-二环[2.2.1]庚烷、 氮杂—二环[2.2.2j辛烷、氮杂环辛酮、氮杂环壬酮、氮杂-三环[4.3丄1*3，8*
十一烷、4，4-二甲基-3，5-二氧杂-氮杂三环5.2.1.0*2，6*]-癸烷、3，5-二氧杂-氮杂三环-[5.2.1.0*2，6*]癸烷、4，4-二甲基-3，5-二氧杂-氮杂三环[5.2.1.0*2，6*] 癸-9-酮、氮杂环辛-2-酮、氮杂环壬烷、1，4-二氮杂环庚烷、[1，4]二氮杂环 辛烷、[1，2]二氮杂环辛-3-酮、[1，3]二氮杂环辛-2-酮、咪唑啉、咪唑烷、异 噻唑烷、异噁唑烷、酮基派溱、吗啉、[1，4]氧氮杂环辛烷、[1，3]氧氮杂环 辛-2-酮、旅p秦、哌咬、吡唑啉、吡唑烷、1，2-二氪-吡咬、吡咯烷、吡咯烷 酮、2，3-二氢-lH-吡咯、吡咯淋、5，6，7，8-四氢-lH-吖辛因-2-酮、四氢p比咬、 ^:二唤、瘗唑烷、蓉唑啉或硫代吗啉，其中G未被取代或被氧或被R5彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取KRl、 R2、 R3、 R4和R5彼此独立地相同或不同，并且是a) 氢原子，b) F，c) CI，d) -(Ci-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，e) -(CiC3)-氟代烃基，f) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次至三次，g) -(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基选自吖梵基、氮杂吲哚(lH-吡咯并 吡PM)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、吖庚因基、氮杂环丁烷基、苯并 咪唑基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑 基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁哇基、苯并异噻唑基、卡唑基、 4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氯吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢全啉 基、4,5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、3,3-二氧[l，3，4j噁噻溱基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃 并[2，3-b卜四氩呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、 2,3-二氢化茚基、lH-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-丐I哚 基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲 哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁 唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌溱基、吗啉基、萘咬基、八 氢异壹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、 1，3，4-噁二唑基、1，2-氧^L杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环 庚烷基、1，4-噁吖庚因基、1,2-噁嚷基、1,3-噁溱基、1，4-噁唤基、噁唑烷基、 噁峻啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲梵基、菲咯啉基、 吩溱基、吩噻溱基、吩噁噻基、吩噁溱基、2,3-二氮杂萘基、哌秦基、哌 咬基、蝶t基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、 p比嗤并3,4-blp比咬、喊唤基、吡，定并噁哇基、吡咬并咪峻基、p比夂并噢唑 基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、壹哇啉基、会啉基、4H-壹溱基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢P夫喃基、四氬异会啉基、四氬奮啉基、四氬咬喃基、四氢他喃基、四氢吡咬基、四氢塞吩基、四噪基、四唑基、6H-l，2，5-噻二溱基、1，2，3-噻二 唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-漆 嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉 基、蓬吩基、硫杂环丁烷基、噢吩并蓉唑基、噻吩并噁峻基、噻汾并咪唑 基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、苯硫基、噻喃基、1，2，3-三溱 基、1，2,4-三溱基、1，3，5-三溱基、1,2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑 基、1，2,5-三唑基、1，3，4-三唑基和站吨基，且未被取代或被R13彼此独立 地单取代、二取代、三取代或四取代，h) -(C3-Cs)-环烃基，其中所述环烃基未被取代或被R13彼此独立地单 取代、二取代、三取代或四取代，或者i) 3-至7-元环状残基，其选自吖庚因、氮杂环丁烷、氮丙啶、氮杂环 丙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二 氮丙啶、二氮杂环丙烯、二噁唑、二噁嗪、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂 环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异 瘗唑烷、异噢唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮基吗 啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1,2-氧硫杂环戊烷、1,4-氧氮杂 环庚烷、1，2-噁溱、1,3-噁溱、1,4-噁溱、噁唑、氧杂氮丙啶、氧杂环丁烷、 环氧乙烷、p底唤、p底咬、吡喃、吡。秦、吡唑、p比哇啉、吡唑烷、歧噪、吡 咬、嘧，定、吡p各、p比卩各烷、p比p各烷酮、吡咯啉、四氢p夫喃、四氬p比喃、四 氢吡啶、四唤、四唑、噢二唤、瘗二唑、1，2-瘗漆、1，3-噻奉、1，4-噢嚷、 1，3-蓬唑、瘗唑、瘗唑烷、瘗唑啉、瘗吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、瘗 喃、1，2，3-三噢、1，2，4-三溱、1，3，5-三噪、1,2，3-三哇或1，2，4國三哇，且未被 取代或被R13彼此独立地单取代、二取代、三取代或四取代，j) -0-CF3，k) -0-(CiC4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次， 1)國N(R10)-(Ci-C4)國烃基，其中烃基未被取代或被R13取代一次至三次，m)—CN，n) -OH，o)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，p) -C(O)-O-Rll，q)画C(0)-翠11)-R12，r)-翠ll)-R12，s) N(詣)-S02-RIO，t) -S-R10,v)-SOn-R10，其中n是l或2， w) -S02-N(R11)陽R12， x)-C(O)-RlO，或者y)在J1、 J2、 J3或J4中的一个或多个为氮原子的情况下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一个不存在，R10是氢原子、-(Ci-C3)-氟代烃基或-(CpC6)-烃基， Rll和R12彼此独立地相同或不同，并且是a) 氢原子，b) -(q-C4)-烃基，其中烃基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二 取代或三取代，c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此独立地单取代、二取代或三 取代，d) 《C4-d4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且未被取代或被 R1S彼此独立地单取代、二取代或三取代，或者R13是F, Cl, -CN, =0， -OH， (C^-C8)-经基，(Q-C8)-烃氧基， -CF3 , 苯氧基-，-C(O)-RIO ， -C(0)-0-R17 ， -C(0)-N(R17)-R18 ， N(R17)-R18， -N(R10)-SO2-R10， -S-RIO、 -SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18，苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此独立地单取代、 二取代或三取代，-(€4《14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义并且未被 取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，《C3-C6)-环烃基，其 中所述环烃基未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，或 3-至7-元环状残基，其如上文所定义且未被取代或被R14彼此独立地单取代、二取代或三取代，R14是F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 -CF^ -(Ci画Cs)画烃基、-(Ci-C4)-烂 氧基、-C(O)-OH、 -NH2、陽C(O)-O-(C1-C4)-烃基、-(Ci-Cs)-烃基磺酰基、 -C(0)-NH2、 -C(O)-NH-(Ci-Cs)-烃基、-<:(0)-]\-[(<:1-(:8)-烃基12、 —S腳RIO、-N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)-烃基或—N(R10)画C(O)画N-[(Ci-Cs)-烃基2， R17和R18彼此独立地相同或不同，并且是a) 氢原子，b) -(Ci-C4)-烃基，c) 苯基，或者d) -(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且 X是Ci、 Br或I。
4.根据权利要求l所述的方法，其中制备以下式l化合物之一2,3-二氢-l好-苯并[d]吡咯并[l，2-aj咪唑；7-甲基-2，3-二氢-l好-苯并d]吡咯并[l，2-al咪唑；6- 甲基-2，3-二氢-1//-苯并[(11吡咯并1，2-31咪唑；7- 甲氧基-2，3-二氢-l/f-苯并[d吡咯并[l，2-a咪唑；5-曱基_2 ，3-二氢-苯并[d j吡咯并1 ，2-a]咪哇-6-甲酸曱酯； 2-曱氧基-7，8-二氢-6//-吡咯并2，，1，:2，3]咪唑并[4，5-1)1吡啶； 2,6-二甲基-7，8-二氢-6iZ-吡咯并[2，，l，:2，31咪唑并[4，5-b]吡啶；1 ，2，3，4-四氢-苯并[4,5咪唑并1 ，2-aj吡啶；3，9-二甲基-6,7，8，9-四氢-二吡啶并[l,2-a;3，,2，-dl咪唑；7-氯-4，4-二苯基-]，2，3，4-四氩-苯并[4，5咪唑并[l，2-a吡啶；二甲基-(5>7，8，9，10-四氢-6//-苯并|4，5咪唑并11,2-31吖庚因-6-基-胺;3-甲基-5，6，7，8,9，10-六氢-4，4b，ll-三氮杂-芳辛并[a茚；2- 甲基-6，7，8，9，10，ll-六氢-5仔-4，4b,12-三氮杂-芳壬并al茚，3- 甲基-8，8-二苯基-6，7，8，9-四氢-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d]咪唑，2- 甲基-8，8-二苯基-6，7，8，9-四氢-二吡啶并[l，2-a:3，，2，-d咪唑， 5，6，7，8，9，10-六氢-l，4b，ll-三氮杂-芳辛并al茚，或者3- 甲氧基-6，7,8，9，10，ll-六氢-5好-4b，12-二氮杂-芳壬并[a茚。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述钇催化剂选自Pd-链 烷酸盐、Pd-链烷酸盐配合物、Pd-丙酮酸盐、Pd-囟化物、Pd-卤化物配合 物和Pd-膦配合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述钯催化剂选自乙酸钇(II)、 三氟乙酸把(II)、三(二亚千基丙酮)二钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿 加合物、氯化钯(II)、 2，2，-双(二苯基膦基)-1，1，-二萘基-氯化钯(11)、 (2，-二-叔丁基膦基-1，1，-联苯-2-基)乙酸把(II)、 (1，2-双(二苯基膦基)乙烷)二氯化钯 (11)、双1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(O)、 [(28，38)-双(二苯基膦基)丁烷[1]3-烯丙基]高氯酸钯(H)和1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑-2-亚基(l，4-萘醌)4巴 (O)二聚体。
7. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述铜催化剂选自铜(l) 卣盐和铜氧化物。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述铜催化剂选自氯化铜(I)、 淡化铜(I)、碘化铜(I)和氧化铜(I)。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所逸喊选自下组具 有适当金属作为抗衡离子的碳酸盐、礴酸盐、氟化物、醇盐和氢氧化物。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述碱选自下組碳酸钾、磷 酸钾和碳酸铯。
11. 根据权利要求l、 2、 5、 6、 9和10中任一项所述的方法，其中所 述配体选自下组(+/-)-2,2，-双(二苯基膦基)-1，1，-联二萘、4，5-双(二苯基國 膦基)-9,9-二甲基P占吨、(/ )-(-)-1-[(5)-2-(二苯基膦基)二茂铁基1乙基二环己 基膦、1，2-双(二笨基膦基)乙垸、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、(/f)-(-)-l-[(5)-2-(二 环己基膦基)二茂铁基l-乙基二-叔丁基膦、0/ )-(+)-1，1，-双(二苯基膦基)-2，2，-双(^V，AL二异丙基氨基)二茂铁、(&5)-l-[l-(二-叔丁基膦基)乙基I-2-(二苯基 膦基)二茂铁、(1J ，2及)-(+)-l，2-二氨基环己烷-7V，7V，-双(2-二苯基膦基-l-萘甲 酰基)、(-)-l，2-双((2S，5S)-2，5-二异丙基磷杂环戊烷基)-苯、双[(2-二苯基膦 基)苯基]醚、(S)-(-)-2，2，-双(二-对甲苯基膦基)-l,l，-联萘、4，5-双(双(3，5-双(三 氟甲基)苯基)-膦基)-9，9-二曱基咕吨、2，2，-双[(2，，4，，6，-三异丙基)二环己基-膦基-联苯和2，2，-双(二-叔丁基膦基)-联苯、三-叔丁基膦。
12.根据权利要求l、 2、 7、 8、 9和10中任一项所述的方法，其中所 述配体选自下組乙二胺、；V-甲基乙二胺、7V，A^-二甲基-乙烷-l,2-二胺、AVV-二甲基-乙垸-i，2-二胺、yv-丁基乙二胺、Ayv-二甲基乙二胺、yv,Ayv，-三甲基乙二胺、7V,7V,7V，7V，-四甲基乙二胺、反式-l，2-环己二胺、顺式-l，2-环 己二胺、顺式/反式-l，2-环己二胺、AgV，-二甲基-l，2-环己二胺、7V，iV，-二乙 基-l,2-环己二胺、"iV，-二丙基-l,2-环己二胺、1，3-丙二胺、1，2-苯二胺、菲 啶、吖淀、吖口定橙、9-氨基吖啶、9-羟基-4画甲氧基吖啶、硫酸原黄素、4画(2-吡梵基偶氮)间苯二酚、1,2-二氢-l-(2-(2-吡^S0-乙基)-3，6-峻噪二酮、[1,10] 菲咯啉、5-硝基-ll，101菲咯啉、红菲绕啉、螺旋霉素、2,2-联会啉-4，4-二羧 酸钠盐(bca)、 1-(4-吡^_&)氯化吡咬鑰、2-吡咬基乙酸盐酸盐、8-巯基会淋 盐酸盐、二曱基氨基乙酸、吡咬甲酸、3-羟基吡啶曱酸、3-羟基吡咬酰胺、 乙二醇、吡啶、2-氨基吡啶、2-羟基吡啶、3-氰基吡咬、4-氰基吡夂、2-乙 基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-(氨基甲基吡咬)、2-(羟基甲基吡啶)、2-羟 基—6-曱基p比咬、2-二甲基氨基吡啶、4-二曱基氨基吡啶、2-(2-羟基乙基)吡 啶、4-叔丁基吡啶、3-乙酰氧基吡啶、2-苯基吡啶、4-苯基吡啶、4-苯甲酰 基吡啶、2-(2-塞吩基)吡咬、2-千基吡咬、2-苯胺基吡梵、3-吡啶丙醇、1-(2-吡咬基)哌溱、二-2-吡咬基酮、2-他>^乙酸乙酯、2-(2-二乙基氨基乙基)-吡啶、4-(2-二乙基氨基乙基)吡啶、2,6-二-叔丁基吡啶、(S，S)-2，6-双(4-异丙 基-2-噁唑啉-2-基)吡咬、2,3-吡咬二曱酸、2，6-吡咬二曱酸、3，5-吡咬二曱酸、 1，3-二(4-吡梵基)丙烷、2，3-二-3-吡^^^-2，3-丁二醇、2，2，-联吡啶、2，2-二他 咬基、4，4，-二甲基-2，2，-二吡咬基、3-羟基吡啶、2-巯基吡啶、2-(2-曱基氨 基乙基)p比咬、3-羟基氨基曱基吡啶、3-羟基吡啶曱酸、2,2，:6，，2"-三吡咬、 2-曱基吡啶、6，6，-二-2-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶-a-2，3-二醇、2，6-二甲基p比咬、2，4，6-三甲基吡咬、吡咬酰胺、吡咬曱酸乙酯、异 烟酸乙酯、喹啉、2-苯基喹啉、8-幾基会啉、8-乙酰氧基喹啉、2-甲基-8-硝基全啉、7,8-苯并奮啉、2-羟基喹啉、2-巯基会啉、全啉-4-甲酸、2-苯基 _4-喹啉甲酸、2,4-雍基喹啉单钠盐、8-乙氧基喹啉-5-磺酸钠盐、8-羟基-5-硝基壹啉、4-氯-7-(三氟甲基)查啉、8-羟基会啉-5-磺酸一水合物、5-硝基喹 哪啶酸、异喹啉、异壹啉-3-甲酸水合物、1,4,5-三氮杂萘、喹哪啶、4-氯喹 哪啶、烟碱、异烟酰胺、新亚铜试剂、甘氨酸、7V-曱基甘氨酸、iV，iV-二甲 基甘氨酸、甘氨酸己酯、赖氨酸、胱氨酸、a-丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、 P-丙氨酸。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂选 自下组苯、甲苯、二甲苯、均三曱苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、 n-曱基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、((2-甲氧基乙基)醚)和吡咬。
14. 才艮据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述式II和式III 化合物的反应在60。C-150。C，优选70。C-90。C的温度进行。
15. 根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂选自 下组曱醇、乙醇、丙醇、乙酸、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、 吡啶、对二甲 苯、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯和乙腈。
16， 4艮据权利要求15所迷的方法，其中所述第二溶剂选自下组曱醇、 乙醇、乙酸、二氯曱烷、二甲基曱酰胺、吡啶和对二甲苯。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自下 组H2/阮内镍、H2/Pd-C、 H2/PtO2、 H2/Ru、 NaBH4/NiCl2、 NaBH4/FeCl2、 H3PO2/Pd-C、 Sn/HCl、 SnCl2/HCl、 Fe/HOAc、 Fe/HCl、 FeSO^HCL Fe/FeSO4、 Zn/HCl、 NaS和Na2S2C)4。
全文摘要
苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成。本发明涉及用于区域选择性合成式I化合物的方法，其中R1；R2；R3；R4；J1；J2；J3；J4和G具有权利要求中指出的含义。本发明提供由2-卤代-硝基芳烃和N-取代酰胺制备式(I)的多种不对称多官能N-取代的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的直接金属如钯或铜区域选择性催化方法，所述方法用于生产药物、诊断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生物剂、杀昆虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂。
文档编号C07D491/14GK101687865SQ200880022154
公开日2010年3月31日 申请日期2008年6月11日 优先权日2007年6月26日
发明者A·林登施密德, J·阿朗索, M·乌尔曼, M·纳扎雷, N·哈兰, O·勒克亚克 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司