专利名称：生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法
技术领域：
本发明涉及通过使糖苷供体与选择的甲硅烷基化碱(silylatedbase)在选择的 催化剂存在下反应生产2'-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨(Decitabine))的方法，所 述糖苷供体优选封端单糖(blocked mono-saccharide)的1_卤代衍生物、或亚氨酸酯 (imidate)，优选为三氯甲基衍生物、或硫代烷基衍生物。
背景技术：
地西他滨是一种核苷并且是已知的药物活性化合物。从US3，817，980已知，通过 使相应的核苷碱甲硅烷基化并且使甲硅烷基化的碱与糖苷供体——优选封端单糖的ι-卤 代衍生物——在选择的催化剂存在下进行反应来合成核苷。所使用的催化剂选自例如 SnCl4, TiCl4, ZnCl2, BF3-醚合物(BF3_etherate)、AlCl3 和 SbCl50 主要缺点是这些催化剂 易于水解，产生刺激性水解产物如HCl和/或形成不溶性氧化物(Ti02、SnO2)，其难以从反 应产物中除去。这些催化剂难以处理，特别是在大规模生产时。
US-A-4 082 911涉及使甲硅烷基化的核苷碱与糖的受保护衍生物反应的类似方 法，并且建议使用强有机酸的三烷基甲硅烷基酯作为催化剂，如三甲基甲硅烷基-三氟甲 磺酸酯。US-A-4 209 613提出通过使用一步法对公开在US-A-4 082 911中的方法进行改 进，在所述一步法中，通过游离酸与甲硅烷基化剂例如三烷基氯硅烷——其以适当的摩尔 量存在——进行反应，从所述游离酸原位形成强有机酸的三烷基甲硅烷基酯如三甲基甲硅 烷基-三氟甲磺酸酯。甲硅烷基化剂如三烷基氯硅烷非常具有反应性，并且迅速反应，形成 存在于反应混合物中的游离酸的三烷基甲硅烷基酯。发明内容
现在发现，1-卤代单糖衍生物可以与甲硅烷基化的或烷基化的5-氮杂胞嘧啶在 作为催化剂的盐的存在下进行反应，其中所述催化剂选自脂族磺酸的盐如三氟甲磺酸盐， 或强无机酸的盐如高氯酸盐。不需要使用酯化合物作为催化剂。这特别简化了 2'-脱 氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的生产，如在本发明中所述。此外，使用本发明的催化剂，可以 获得有利于beta-异构体(β-异构体)的提高的选择性，例如，至少1 2的选择性。可 以进行本发明的反应以便大约四分之三的反应产物是异构体，并且取决于具体的反应 条件，获得的α异构体与β异构体的比为12 88。进一步，根据本发明，可以获得高于 95%，一般在97-99%的范围内的反应产率，所述产率是相对于存在于最终的粗反应混合物 中的端基异构体而计算出的。
根据本发明使用的催化剂类型在含水条件下稳定，容易处理，不产生刺激性水解 产物，并且能够容易地去除。此外，获得期望的端基异构体的反应选择性，即α/β端基异 构体的比以及最终产率大大提高。
本发明由权利要求限定。本发明涉及生产2'-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨) 的方法，通过下述进行提供式(I)化合物(封端的单糖衍生物)
权利要求
1.生产2'-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法，通过如下进行 提供式(I)化合物
2.生产根据权利要求1所述的式(III)化合物的方法，通过如下进行提供式⑴化 合物
3.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，在所述反应中使用的催化剂为脂族磺酸的盐，优选甲基磺酸的盐或乙基磺酸的盐，或为氟化脂族磺酸的盐，优选三氟甲磺酸的 盐、五氟乙基磺酸的盐或七氟丙基磺酸的盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化剂是甲磺酸的盐和/或三氟甲磺 酸的盐。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂是碱金属盐或碱 土金属盐，优选锂、钠、钾或镁的盐，优选锂盐。
6.根据权利要求1-5的任一项所述的方法，其特征在于所述催化剂是甲基磺酸锂和/或三氟甲磺酸锂。
7.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自包括下述的 盐钪的盐，优选M(OTf)3、锌的盐，优选Si(OTf)2或铜的盐，优选Cu (OTf)2。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂是强无机酸的盐，所述强 无机酸的盐由阳离子和在溶液中不与所述阳离子形成络合物的非亲核性阴离子组成，并且 优选地选自 MBPh4、MB (Me) 4、MPF6, MBF4, MClO4, MBrO4, MJO4, M2SO4, MNO3 和 M3PO4,优选 MBPh4、 MB(Me)4、MPF6、MBF4、MC104、MBr04、MJ04，并且优选高氯酸的盐和/或四氟硼酸的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述催化剂是碱金属盐或碱土金属盐，优 选锂、钠、钾或镁的盐，优选锂盐，优选高氯酸锂和/或四氟硼酸锂。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述催化剂是钪的盐、锌的盐或铜的盐。
11.根据权利要求1-10的任一项所述的方法，其特征在于，进行所述反应的溶剂选自 有机溶剂，优选苯、甲苯、二甲苯或氯化的溶剂，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯，或甲 苯、二甲苯或乙腈、碳酸异丙烯酯和相关溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，进行所述反应的溶剂选自有机溶剂，优 选甲苯和二甲苯以及氯化的溶剂，优选氯化的溶剂。
13.根据权利要求1-10的任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂是三氟甲磺酸 锂，并且所述溶剂选自有机溶剂，优选苯和二甲苯，和氯化的溶剂，优选二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿和/或氯苯。
14.根据权利要求1-13的任一项所述的方法，其特征在于，所述可除去的取代基R为 (C1-C4)烷基羰基，或任选取代的苯基羰基或苄基羰基，优选苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯 基羰基；优选乙酰基或对-氯-苯基羰基。
15.根据权利要求1-14的任一项所述的方法，其特征在于，所述可除去的取代基R1 为-0-酰基(C1-C4)、-0-烷基(C1-C4)或氯，优选-0- (0) CCH3或氯，优选氯。
全文摘要
生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法，通过如下进行提供式(I)化合物，其中R是本身已知的可除去的取代基；和R1是可除去的取代基；进一步提供式(II)的甲硅烷基化碱，其中R2是保护基团，优选三甲基甲硅烷基(TMS)-残基；在适当的非水溶剂中以及在合适的催化剂存在下，使式(I)化合物和式(II)化合物一起反应；以及从所得到的化合物除去取代基R，获得化合物2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，其特征在于，所述催化剂选自脂族磺酸的盐或强无机酸的盐。
文档编号C07H19/12GK102037003SQ200880111108
公开日2011年4月27日 申请日期2008年10月10日 优先权日2007年10月10日
发明者N·克劳特, O·琼格曼 申请人:西拉格股份公司