呋喃核糖衍生物的制备方法

专利名称：呋喃核糖衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及呋喃核糖衍生物的制备方法。通过本发明的方法制备的呋喃糖衍生物 可以用作药理活性物质核酸衍生物的合成中间体。
背景技术：
迄今为止，作为1，2，3_三-0-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖的制备方法，仅报告了经 由核糖的2，3-位羟基被环状缩醛保护的化合物的方法(参照非专利文献1 5和专利文 献1 3)。但是，在药物中间体的制备中，羟基的保护和脱保护不仅必需用于保护和脱保护 的试剂，而且是伴随有操作的烦杂化、制备时间的延长的步骤，以得到廉价、简便的制备方 法为目标时，不优选。在所有文献中，都是在将核糖的2，3-位羟基用环状缩醛保护时，使用大量的试剂 或溶剂(2，2- 二甲氧基丙烷、丙酮等)，进行5-位羟基的官能团转换后，对2，3-环状缩醛进 行脱保护，得到5-脱氧-呋喃核糖。对2，3-环状缩醛进行脱保护时，需要大量的水，但是 由于该5-脱氧-呋喃核糖极性高，不能通过萃取来得到，必须由水溶液蒸馏除去水来得到。 工业规模下，蒸馏除去大量的水效率不高，而且难以完全蒸馏除去水，因此存在使用大量的 溶剂来进行共沸脱水、或在后续的乙酰化步骤中需要过量的试剂等问题。除了上述问题之外，在经由2，3_环状缩醛物的已知制备方法中，分别存在以下的 问题。经由5-0-甲苯磺酰基化合物的方法(参照非专利文献1和2)，在5-位羟基的甲 苯磺酰化时以在环境方面存在问题的二氯甲烷作为溶剂，或大量使用与通常的溶剂相比昂 贵、后处理烦杂、且废弃方面存在问题的吡啶作为试剂兼溶剂，因此在工业上不优选。进一 步地，还原5-位甲苯磺酰氧基时，使用大量的硼氢化钠或氢化锂铝等氢化金属试剂，但是 由于它们为自燃性且禁水性的试剂，爆炸等危险性高，工业规模下的试剂的管理、使用、后 处理方面存在困难。此外，公开了经由2，3-位的羟基被环状缩醛或苯甲酰基保护的5-脱氧呋喃核糖 衍生物，衍生为药物用途的化合物的方法(参照非专利文献6、专利文献4和专利文献5)。经由5-溴化合物的方法(参照非专利文献3、专利文献1和专利文献2)由于在 5-位羟基的溴化时，使用过量的三苯基膦，反应后产生大量的三苯基氧化膦副产物。进行工 业生产时，生成目的物以外的副产物，这在成本和环境上成为问题。此外，为了从反应液以 高纯度分离所需的5-溴化合物，有必要通过硅胶进行纯化，因此是不适于工业生产的制备 方法。此外，为了顺利地进行反应，不得不使用大量的环境方面存在问题的二氯甲烷，在工 业上不优选。经由5-碘化合物的方法(参照非专利文献4、非专利文献5和专利文献4)需要首 先将5-位羟基甲苯磺酰化或甲磺酰化后，用碘化钠进行碘化的两步操作。因此，存在与经 由5-0-甲苯磺酰基化合物的方法相同的问题，而且必需多步操作，进一步地，由于必需过 量的昂贵的碘化钠，为工业生产上不优选的制备方法。经由5-氯化合物的方法(参照专利文献3)由于使用三苯基膦，在5-位羟基的氯化时，存在与经由5-溴化合物的方法相同的问题，而且在氯基的还原时使用具有毒性、环 境方面存在问题的氢化三烷基锡进行自由基还原，工业上难以实施。另一方面，不对核糖的2，3-位羟基进行环状缩醛保护、而直接将5-位羟基氯化的 方法，虽然有报告例(参照非专利文献6和专利文献5)，但是合成5-氯化合物时，需要使用 干燥剂的脱水步骤、硅胶纯化等，在后处理中也必需浓缩大量水的操作，而且为了取出水溶 性高的目的物而使用大量的萃取溶剂，不是廉价、简便的工业制备方法。此外，进行工业生产时，从易进行品质管理的观点考虑，与液体和固体的混合物相 比，固体具有易操作的效果。迄今为止报告的1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖的制 备方法中，由于产物为液体α-端基异构体与固体β-端基异构体的混合物，取出β-端基 异构体时必需结晶操作，此时，由于除去α-端基异构体，存在整体的收率低的问题。进一步地，近年来已知以天然得到的肌苷作为起始原料，经由5-脱氧呋喃核糖， 制备1，2，3_三-0-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖的方法(专利文献6)。该方法中，为了将肌苷 的5-位羟基碘化，使用与原料的肌苷相同量以上的咪唑基肌苷和三苯基膦、碘，制备1，2， 3-三-0-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖的成本高。此外，存在反应后产生大量的三苯基氧化膦 副产物的问题。进一步地，在5-碘脱氧肌苷的还原中，需要12 24小时的长的反应时间， 作为工业上的生产方法不合适。此外，作为用于得到5-位被脱氧化的呋喃糖衍生物的制法，报告了将5-溴呋喃木 糖在钯催化剂下氢化的方法，但是仅公开了还原5-溴呋喃木糖的例子，未公开还原5-氯呋 喃木糖的例子(非专利文献7)。通常，有机卤化合物通过氢化进行还原(氢化分解、脱卤 化反应)的难易度根据卤元素的种类或反应基质的结构不同而不同。碳-卤键按照碳-碘 >碳-溴>碳-氯>碳-氟的顺序，通过氢化进行的还原(氢化水解、脱卤化反应)变得困 难。碳-卤键的解离能的大小分别为碳-碘(222. 6kJ/mol)、碳-溴(281. 4kJ/mol)、碳-氯 (340. 2kJ/mol)、碳-氟(453. 6kJ/mol)，通过氢化被还原的容易程度为相反顺序，由此可知 难以通过氢化还原解离能比碳_碘或碳_溴大的碳_氯键。特别是5-氯呋喃木糖或5-氯 呋喃核糖等基质中，位于氯原子键合的碳原子的α位的碳原子由于与邻接的氧原子形成 供电子性的醚键，碳-氯键的解离能变得更大。此外，由于α位的仲碳立体上体积大，氢化 时使用的金属催化剂难以插入到碳-氯键中，还原难以进行。非专利文献1 :P. Sairam et al.，Carbohydrate Research, 2003 年，第 338 卷，第 4 号，ρ· 303-306非专利文献2 :G. Wang et al. ,Journal of Medicinal Chemistry，2000 年，第 43 卷，第 13 号，p. 2566-25743 :K. S. Ramasamy et al. , Journal of Medicinal Chemistry, 2000 年，第 43 卷，第 5 号，p. 1019-1028非专利文献 4 :Η· Μ· Kissman et al. , Journal of American Chemical Society, 1957 年，第 79 卷，第 20 号，p. 5534-5540非专利文献5 :Q-H. Zheng et al. , Nuclear Medicine and Biology，2004 年，第 31 卷，第 8 号，p. 1033-1041非专利文献 6 :Η· B. Cottam et al. , Journal of Medicinal Chemistry，1993 年， 第 36 卷，第 22 号，p. 3424-3430
8
非专利文献7 :H. David et al.，Carbohydrate Research, 1975 年，第 42 卷，第 2 号，p. 241-249专利文献1 欧洲专利第21231号说明书专利文献2 日本特开昭56-005497号公报专利文献3 国际公开第97/25337号小册子专利文献4 美国专利第2847413号说明书专利文献5 国际公开第94/06438号小册子专利文献6 中国申请公开CN 101012252A

发明内容
本发明的目的在于，提供通过工业上合适的方法，制备1，2，3_三-0-乙酰 基-5-脱氧呋喃核糖，以高收率得到其β -端基异构体的方法。本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果完成了包括通过氢化将不 进行烦杂的纯化而得到的5-卤代-5-脱氧呋喃核糖衍生物还原的1，2，3_三-0-乙酰 基-5-脱氧呋喃核糖的制备方法。S卩，根据本发明提供以下的发明。(1)式(3)所示化合物的制备方法，(式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛 基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，该方法包括将式(1)或式(2)所示的化合物在金属催化剂的存在下氢化，(式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛
基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，(式中，X1表示Br或I，P3和P4各自独立地表示氢原子或酰基，R表示氢原子、烷 基、芳基、芳烷基或酰基)。(2)上述(1)中记载的方法，其中，式(1)或式(2)中，P1和P2各自独立地表示氢
P1O OP2
P3O OP4
9和P4各自独立地表示氢原子或酰基。(3)上述⑴或⑵中记载的方法，其中，包括在金属催化剂的存在下使氢分子发 挥作用来进行氢化。(4)式(3)所示化合物的制备方法， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛 基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，该方法包括(a)使式(4)所示的化合物与酰卤、或与酰卤和碱金属的卤盐反应后，与酸或碱进 行处理，由此制备式(5)所示化合物的步骤， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛
基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)， (式中，X2表示Cl、Br或Ι,Ρ1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2 可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，和(b)将式(5)所示的化合物在金属催化剂的存在下氢化的步骤， (式中，X2表示Cl、Br或Ι,Ρ1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2 可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)。[5]式(6)所示化合物的制备方法， (式中，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)，
10
该方法包括(a)通过上述(1) (4)中任意一项所述的方法制备式(3)所示化合物的步骤， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛 基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基。但是，P\P2和R同时为酰基的情况除外)，和步骤。
(b)将式(3)所示的化合物中的羟基或被取代的羟基转换为被酰基取代的羟基的 (6)式(8)所示化合物的制备方法， (式中，X3表示Cl、Br或I，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)，该方法包括(a)使式(4)所示的化合物与酰卤、或与酰卤和碱金属的卤盐反应后，与酸或碱进 行处理，由此制备式(7)所示化合物的步骤， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛
基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)， (式中，X3表示Cl、Br或Ι,Ρ1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2 可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基。但是，Ρ\Ρ2和R同时为酰 基的情况除外)，和(b)将式(7)所示的化合物中的羟基或被取代的羟基转换为被酰基取代的羟基的步骤。(7)式(9)所示核酸衍生物的制备方法，
该方法包括
(a)通过(5)中记载的方法制备式(6)所示化合物的步骤， (式中，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)，和(b)使步骤(a)中得到的式(6)所示的化合物与5-氟胞嘧啶类缩合的步骤。(8)含有式(10)的化合物的α _端基异构体和β -端基异构体的混合物中、β -端 基异构体的比率与处理前相比增大的混合物的制备方法，该方法包括将含有式(10)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α -端基异构体)和 上述式(10)的化合物中1-位的立体构型为β的化合物(β-端基异构体)的混合物，在 酸和不良溶剂的存在下进行处理， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)。(9)上述(8)中记载的方法，其中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理时，进一步 存在碱。(10)上述⑶或(9)中记载的方法，其中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理时， 进一步存在脱水剂。(11)式(10)的化合物的端基异构体的制备方法， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)，该方法包括
(a)通过上述(8) (10)中任意一项所述的方法，制备含有式(10)的化合物中 1-位的立体构型为α的化合物(α-端基异构体)和式(10)的化合物中1-位的立体构型 为β的化合物(β_端基异构体)的混合物的步骤，和(b)对步骤(a)中制备的含有式(10)的化合物的α -端基异构体和β _端基异构 体的混合物进行进一步纯化，由此分离式(10)的化合物的β-端基异构体。(12)式(10)的化合物的制备方法， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)，该方法包括通过使含有式(11)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α-端基异构 体)和上述式(11)的化合物中1-位的立体构型为β的化合物(β-端基异构体)的反应
前的混合物，在酸和不良溶剂的存在下与酰化剂作用， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R2表示烷基、芳基或芳烷基)，得到含有上述式(10)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α -端基异构 体)和上述式(10)的化合物中ι-位的立体构型为β的化合物(β-端基异构体)的反应 后的混合物的步骤，上述反应后的混合物中的β-端基异构体的比率与上述反应前的混合物中的 β-端基异构体的比率相比增大。(13)上述(12)中记载的方法，其中，在酸和不良溶剂的存在下与酰化剂作用时，
进一步存在碱。(14)式(10)的化合物的端基异构体的制备方法， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)，该方法包括(a)通过上述(12)或(13)中记载的方法，制备含有式(10)的化合物中1_位的立 体构型为α的化合物(α-端基异构体)和式(10)的化合物中1-位的立体构型为β的化合物(β_端基异构体)的混合物的步骤，和(b)通过将步骤(a)中制备的含有式(10)的化合物的α -端基异构体和β -端基 异构体的混合物进行进一步纯化，分离式(10)的化合物的β-端基异构体。(15)下式(12)所示的D-呋喃核糖衍生物或L-呋喃核糖衍生物， (式中，1-位的立体构型为α或β，R3表示碳原子数为1 6的烷基、碳原子数 为6 20的芳基或碳原子数为7 12的芳烷基)。根据本发明，可以通过工业上合适的方法得到作为药物中间体有用的呋喃核 糖衍生物1，2，3_三-0-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖。根据本发明，可以通过工业上合适 的方法高效地得到5-脱氧-呋喃核糖、5-卤代-5-脱氧-呋喃核糖、被酰化的5-脱 氧_呋喃核糖或5-卤代-5-脱氧-呋喃核糖。此外，根据本发明，可以高效地得到可 以衍生为1，2，3_三-0-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖的新型1-0-甲基-2，3-二-0-乙 酰基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖。进一步地，根据本发明，可以以高收率得到1，2， 3-三-0-乙酰基-5-脱氧-呋喃核糖的β-端基异构体。通过本发明的方法得到的1，2， 3-三-0-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖可以衍生为已知可用作抗癌剂的药物核酸衍生物、例如 Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2000 年，第 8 卷，第 8 号，p. 1967-1706 中记载的卡培他 宾(Capecitabine)0
具体实施例方式以下，对本发明的实施方式进行具体的说明。本发明的方法为式(3)所示化合物的制备方法， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛 基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，该方法包括将式(1)或式(2)所示的化合物在金属催化剂的存在下氢化， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)， (式中，X1表示Br或I，P3和P4各自独立地表示氢原子或酰基，R表示氢原子、烷 基、芳基、芳烷基或酰基)。本说明书中定义的式⑴ 式(5)、式(7)、式(10)和式(11)的化合物中，对 1-位、2-位、3-位和4-位的立体构型不特别限定。此外，本发明中使用的糖可以为D型或 L型中的任意一种，还可以为外消旋物。优选为核糖，更优选为D型的核糖。式(1) 式(5)、式(7)、式(10)和式(11)的化合物中，P1和P2各自独立地表示氢 原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，P3和P4各自独立地表示氢原子或酰基。 作为这种取代基，具体地说可以举出下述取代基。作为酰基，可以为脂肪族酰基或芳族酰基，可以举出例如，碳原子数为1 20的酰 基，优选为碳原子数为1 10的酰基，更优选为碳原子数为1 7的酰基。作为酰基的具 体例子，优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、三甲基 乙酰基、环己烷甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基 乙酰基等，进一步优选为乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等被取代 的乙酰基，特别优选为乙酰基。作为环状缩醛，可以为脂肪族缩醛或芳族缩醛，可以举出例如碳原子数为1 20 的缩醛。作为缩醛的具体例子，可以举出亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、丙烯醛缩醛、苯亚甲基缩 醛、对甲氧基苯亚甲基缩醛、菜缩醛、异亚丙基缩酮、亚环己基缩酮、二苯甲酮缩酮，优选为 苯亚甲基缩醛、异亚丙基缩酮。式(1) 式(5)、式(7)、式(10)和式(11)的化合物中，R表示氢原子、烷基、芳基、 芳烷基或酰基，R1表示酰基，R2表示烷基、芳基或芳烷基，具体地说可以举出下述基团。作为烷基，优选为碳原子数为1 20的直链状、支链状或环状的烷基，更优选为 碳原子数为1 10的直链状、支链状或环状的烷基，进一步优选为碳原子数为1 6的直 链状、支链状或环状的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己 基、环己基，特别优选为碳原子数为1 3的直链状或支链状的烷基，最优选为甲基。作为芳基，优选为碳原子数为6 20的取代或无取代的芳基，作为具体的例子，为 苯基、1-萘基、2-萘基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯 基、对甲氧基苯基、2，3- 二甲基苯基、2，4- 二甲基苯基、2，5- 二甲基苯基、2，6- 二甲基苯基、 3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲基 苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基等，优选为苯基。作为芳烷基，优选为碳原子数为7 12的取代和无取代的芳烷基，可以举出例如， 苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基等，更优选为苄基。作为酰基，可以为脂肪族酰基或芳族酰基，可以举出例如碳原子数为1 20的酰 基，优选为碳原子数为1 10的酰基，更优选为碳原子数为1 7的酰基。作为酰基的具
15体例子，优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、三甲基 乙酰基、环己烷甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基 乙酰基等，进一步优选为乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等被取代 的乙酰基，特别优选为乙酰基。在金属催化剂的存在下进行的氢化可以通过常规方法进行，具体地说，可以举出 使用氢分子、环己二烯类、甲酸、胼等的方法，优选为使用氢分子的方法。本发明中的氢分子指的是通常使用的氢气。只要通过氢化进行还原反应，则对氢 气的纯度不进行限定，但是从反应速度的观点考虑，优选纯度更高。作为金属催化剂，可以举出例如，海绵金属催化剂、以及负载在活性炭或氧化铝上 的过渡金属催化剂，具体地说可以举出下述金属催化剂。作为海绵金属催化剂，可以举出用碱溶解镍-铝合金来制备的海绵镍、用碱溶解 钴-铝合金来制备的海绵钴以及用碱溶解铜-铝合金来制备的海绵铜等，优选为海绵镍、海 绵钴，最优选为海绵镍。此外，作为负载在活性炭或氧化铝上的过渡金属催化剂的具体例 子，可以举出在活性炭以及氧化铝上负载属于元素周期表第8 10族的过渡金属而成的催 化剂，具体地说可以举出Ru/C、Rh/C、Pd/C、Pd-氧化铝、Pt/C等，优选为Pd/C、Pt/C。作为 本发明中使用的金属催化剂，最优选为海绵镍。金属催化剂的用量若过少则产生反应完成需要长的时间或反应在中途中停止的 问题，另一方面若过多则从成本或后处理的观点考虑不优选，因此相对于作为原料的式 (1)、式⑵和式(5)的化合物的用量，优选为0.1重量％ 1000重量％，更优选为1重
量％ 500重量％，最优选为1重量％ 100重量％。对于在金属催化剂存在下进行的氢化的具体方法，只要反应在氢氛围下进行则不 进行限定，但是优选使用氢气。氢化时的压力可以为常压或加压，此外还可以流通氢气，但 是从反应时间的观点考虑优选为加压下的反应，更优选为0. IMPa lOMPa、进一步优选为 0. IMPa 5MPa、最优选为 0. 2MPa IMPa。在金属催化剂的存在下进行氢化时的反应温度，可以根据所使用的溶剂的沸点或 反应设备的上限温度来适当设定，但是优选为0°C 300°C、更优选为10°C 200°C、最优选 为 20°C 120°C。反应时间可以为10分钟 数天的范围，但是从抑制制备成本的观点考虑，优选在 48小时内结束，更优选为1小时 24小时。作为在金属催化剂的存在下进行氢化时使用的溶剂，可以举出水、醇类溶剂、醚类 溶剂、脂肪族烃类溶剂、芳烃类溶剂、酯和酮类溶剂、酰胺类溶剂等。作为醇类溶剂，可以举出具有碳原子数为1 20的直链状、支链状或环状的烷基 的醇，作为具体例子，可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、叔戊 醇、1-己醇、1-庚醇、环己醇、甲基环己醇等。作为醇类溶剂，优选为具有碳原子数为1 10 的直链状、支链状或环状的烷基的醇，更优选为具有碳原子数为1 5的直链状、支链状的 烷基的醇。作为醚类溶剂，可以举出链状或环状的醚，作为具体例子，可以举出二正丁基醚、 甲基环戊基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷等。作为醚类溶剂，优选为四氢呋喃、四氢吡喃、
-~ 口惡 ^^^ ο
作为脂肪族烃类溶剂和芳烃类溶剂，可以举出庚烷、甲苯、二甲苯等，优选为甲苯。作为酯类溶剂和酮类溶剂，可以举出乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、甲 乙酮、二乙基酮、甲基异丁基酮等，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲乙酮、甲基异丁基酮。作为酰胺类溶剂，可以举出N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N_ 二甲基甲酰胺等，优选为 N，N-二甲基甲酰胺。本反应中，这些溶剂可以单独使用、或根据需要以混合溶剂的形式使用。作为本发明中的氢化中使用的反应溶剂，在工业规模下实施时，从获得容易、并且 反应的收率高等观点考虑，优选为水、醇类溶剂、酯类溶剂，更优选为水、醇类溶剂，最优选 为甲醇、2-丙醇、1-丙醇、2- 丁醇、叔丁醇、叔戊醇。用混合溶剂实施本反应时，优选为醇类溶剂与醚类溶剂的组合、醇类溶剂与芳烃 类溶剂的组合，更具体地说，可以举出碳原子数为1 10的醇类溶剂与醚类溶剂、碳原子数 为1 10的醇类溶剂与芳烃类溶剂，更优选的组合是碳原子数为1 5的醇类溶剂与醚类 溶剂、碳原子数为1 5的醇类溶剂与芳烃类溶剂，进一步优选的组合为2-丙醇与醚类溶 剂、2-丙醇与芳烃，最优选的组合为2-丙醇与四氢呋喃、2-丙醇与甲苯。在金属催化剂的存在下进行氢化时使用的溶剂的量，对下限不特别限定，但是若 过多则从成本或后处理的观点考虑不优选，因此从反应容器的容量或操作性的观点考虑， 相对于作为原料的式⑴、式⑵和式(5)的化合物的用量(重量)，为0. 1 100倍体积 量，优选为1 50倍体积量，更优选为2 30倍体积量。对使用的溶剂的密度不特别限定， 但是常温下为0. 7 1. 5g/cm3，优选为0. 8 1. 3g/cm3，更优选为0. 8 1. lg/cm3。在金属催化剂的存在下进行的氢化可以不添加碱来进行，但是为了捕捉随着还原 的进行而产生的酸副产物，优选在碱存在下进行。作为碱，例如可以为三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、 1，8_ 二氮杂双环[5.4.0] i^一碳-7-烯(DBU)、吡啶等有机碱，例如还可以使用氢氧化钠、 氢氧化钾等碱金属的氢氧化物，磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等磷酸盐，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸铵等碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵等碳酸氢盐，氨等 无机碱。作为有机碱，优选为三乙基胺、DBU。作为无机碱，更优选为碳酸锂、碳酸钠、碳酸 镁、碳酸钙、碳酸钡等碳酸盐。作为碱的用量，只要反应进行则不加以限定，但是若过多则从成本或后处理方面 考虑不优选，因此相对于进行氢化还原的基质的物质的量(摩尔)，为0. 5 10倍摩尔、更 优选为1 5倍摩尔、最优选为1. 2 2倍摩尔。在金属催化剂的存在下进行的氢化中，可以使用碱金属的卤化盐等添加剂，作为 具体例子，可以举出LiI、LiBr、NaI、NaBr、KI、KBr等，优选为LiI、NaI、KI。这些添加剂的 用量(摩尔)相对于作为原料的式(1)、式(2)和式(5)的化合物的用量，为0. 01 10倍 摩尔、更优选为0. 1 5倍摩尔、进一步优选为0. 2 2倍摩尔。本发明的方法中使用的式(5)的化合物可以如下制备使式(4)所示的化合物与酰卤、或与酰卤和碱金属的卤化盐反应后，与酸或碱进 行处理，由此可以制备式(5)的化合物。 (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛 基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)。作为酰卤，可以使用P0C13、COCl2, (COCl)2, SO2Cl2, SOCl2或SOBr2等酰氯或酰溴， 对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等，从容易得到的观点考虑，优选为P0C13、SOCl2或SOBr2,最优选 为 SOCl2。作为酰卤的用量，若过多则从成本或后处理的观点考虑不优选，因此相对于式(4) 所示化合物的量(摩尔)，优选为1 20倍摩尔、更优选为2 10倍摩尔。本发明中，可以单独使用酰卤或同时使用酰卤和碱金属的卤化盐。作为此时的碱 金属的卤化盐，可以举出LiI、LiBr、NaI、NaBr、KI、KBr等。从本反应之后进行的氢化时的 反应性的观点考虑，优选为碘化物，作为使用的碱金属的卤化盐，优选为LiI、NaI、KI。碱金 属的卤化盐的用量相对于作为原料的式(4)的化合物的量(摩尔)，通常为1 10倍摩尔、 更优选为1. 2 5倍摩尔、进一步优选为1. 5 2倍摩尔。对使式(4)的化合物与酰卤和碱金属的卤化盐作用来制备式(5)的化合物时，可 以存在碱。对有无碱不进行限定，但是为了通过捕捉所产生的酸副产物而以更高收率得到 式(5)的化合物，优选使用碱。作为碱，例如可以为三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、二异丙基 胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱，例如还可以使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧 化物，碳酸钠、碳酸钾等无机盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐等无机碱，从以更高收率得 到式(5)的化合物的观点考虑，优选为有机碱，更优选为三乙基胺、吡啶。这些碱的量若过多则从成本或后处理方面考虑不优选，因此相对于作为所用原料 的式(4)的化合物的量(摩尔)，优选为1 20倍摩尔、更优选为2 10倍摩尔。式(5)所示化合物的制备中使用的溶剂可以举出乙腈或苯甲腈等腈类溶剂，二正 丁基醚、二正丙基醚、四氢呋喃、四氢吡喃等醚类溶剂，甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂，吡啶或 三乙基胺等有机碱等，优选为腈类溶剂、醚类溶剂、有机碱，更优选为乙腈、四氢呋喃、吡唳、 三乙基胺，最优选为乙腈。作为溶剂量，只要能充分搅拌反应容器内的化合物则不进行限 定，但是若过多则从成本或后处理方面考虑不优选。作为溶剂量，相对于作为原料的式(4) 所示化合物的用量(重量)，优选为1 30倍体积量、更优选为2 15倍体积量、最优选为 3 10倍体积量。本发明中，使式(4)的化合物在有机碱存在下与酰卤及碱金属的卤化盐反应后， 可以对析出的三乙基胺盐酸盐或吡啶盐酸盐等叔胺或含氮杂环化合物的商化氢盐进行过 滤操作。只要得到式(5)的化合物，则对过滤操作不进行限定。具体地说，可以使用漏斗和 滤纸，也可以通过加压过滤机进行过滤。为了得到更高收率，可以向残渣中撒溶剂来滤除胺 或杂环化合物的加成盐，然后从滤液减压蒸馏除去溶剂等，由此得到目的物，或使残渣悬浮 在溶剂中后、重新进行过滤。制备式(5)所示化合物时的温度优选为0 100°C，更优选为10 80°C。反应时 间可以进行1小时 数日，但是从抑制制备成本的观点考虑，优选在24小时以内结束，更优 选为1 12小时。该反应可以在常压、大气中进行，但是根据需要也可以在氮气、氩气等惰性气体中在加压下进行。本发明中，式(4)的化合物与酰卤及碱金属的卤化盐反应后，与酸或碱进行处理， 由此可以制备式(5)的化合物。用酸处理时，可以为弱酸或强酸，但是优选为强酸。此外，酸可以为硫酸、盐酸、硝 酸等无机酸，或甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，但是优选为无机酸，更优选为硫酸。用碱处理时，可以为弱碱或强碱。此外，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧 化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨等无机碱，三乙基胺或吡啶等有机碱。上述举出的无机碱、有机碱可以单独使用或添加到水或醇类溶剂中来使用。使用碱时，优选使用无机碱的水溶液、无机碱的醇溶液、氨水、氨的醇溶液，更优选 为碳酸钾的水溶液、氨水、氨的醇溶液。只要反应进行，则对使用酸和碱都不限定，但是优选为碱。其中使用的醇可以举出 具有碳原子数为1 10的直链状、支链状或环状烷基的醇，作为具体例子，可以举出甲醇、 乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-己醇、1-庚醇、环己醇、甲基环己醇等， 优选为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇。无机碱、氨的水溶液和氨的醇溶液的浓度从更快地进 行反应的观点考虑优选浓度更高。式(5)所示化合物的取出可以通过将反应液浓缩来进行的方法、或使用溶剂的萃 取操作来进行，但是从以更高纯度得到式(5)的化合物的观点考虑，优选进行使用溶剂的 萃取操作。作为使用的溶剂，可以举出乙酸乙酯或乙酸丁酯等酯类溶剂，甲苯、二甲苯等芳 烃类溶剂，1- 丁醇、2- 丁醇、己醇等碳原子数为4 6的直链状、支链状或环状的醇类溶剂， 二丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、四氢吡喃等醚类溶剂，乙腈等，优选为乙酸乙酯或乙酸丁 酯等酯类溶剂，二丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、四氢吡喃等醚类溶剂，更优选为乙酸乙 酯、四氢呋喃，进一步优选为乙酸乙酯。溶剂的用量从萃取效率的观点考虑优选用量多，但是从操作性和经济性的观点考 虑优选用量更少，相对于使用的式(4)所示原料的重量，优选为1 20倍体积量，更优选为 2 10倍体积量。式(5)的化合物由于其端基异构体为固体、α-端基异构体为油状物质，通过 进行晶析或悬浮洗涤，可以与在核糖的转换过程中生成的副产物进行分离，可以以更高纯 度分离式(5)所示化合物的端基异构体。晶析操作中，将含有式(5)的化合物的反应产物悬浮在溶剂中，进行加热得到溶 液，将得到的溶液例如在冰冷却下冷却，进行过滤，由此可以得到结晶。在悬浮洗涤操作中， 使含有式(5)的化合物的反应产物悬浮在溶剂中，在搅拌后进行过滤，由此可以以结晶形 式得到端基异构体。作为晶析或悬浮洗涤中使用的溶剂，可以举出戊烷、己烷、庚烷等脂肪族烃类溶 剂，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂，乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，甲醇、异丙醇等醇类 溶剂，二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂等。它们可以单独使用或组合 来使用。优选为戊烷、己烷、庚烷等脂肪族烃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂，更优选 为甲苯、庚烷，进一步优选为甲苯。作为溶剂量，若过少则卷入杂质，因此存在端基异 构体的纯度低的问题，若过多则从成本或后处理方面考虑不优选。相对于式(5)所示化合 物的用量(重量)，优选为0. 1 10倍体积量，更优选为0. 5 5倍体积量，进一步优选为1 3倍体积量。式(5)的化合物可以使用硅胶、活性炭、活性白土、离子交换树脂、硅藻土等吸附 剂进行纯化。作为处理方法，可以举出例如，在填充有这些吸附剂的玻璃管中使用溶剂等 通过式(5)所示化合物的溶液的方法，或通过向式(5)所示的化合物的溶液或悬浮液中添 加这些吸附剂并进行搅拌，吸附杂质后，将这些吸附剂滤除的方法等。从得到更高纯度的 式(5)的化合物的观点考虑，优选为硅胶，但是从经济性的观点考虑，优选为活性炭或活性 白土。此外，作为处理方法，从操作性的观点考虑，优选为悬浮在溶剂中后、滤除吸附剂的方 法。活性炭、活性白土的种类只要过滤处理后的式(5)所示化合物的纯度提高则不加以限 定。使用的吸附剂的量相对于式(5)的化合物的重量，优选为0. 001 10重量比，更优选 为0. 01 5重量比，最优选为0. 05 1重量比。通过使用硅胶、活性炭、活性白土、离子交换树脂、硅藻土等吸附剂对式(5)的化 合物进行纯化，可以降低式(5)的化合物中含有的硫成分的含量。硫成分由于在金属催 化剂存在下将式(5)的化合物氢化时，存在使金属催化剂中毒、阻碍氢化反应的问题，因此 优选更低。不会阻碍反应进行的硫成分的含量相对于式(5)所示化合物的重量，优选为 0.01 1重量％，更优选为0. 05 0.5重量％，进一步优选为0. 1 0.3重量％。如上纯化得到的式(5)的化合物接着可以用于在金属催化剂存在下进行的氢化 步骤中。此外，可以将式(5)所示化合物中的羟基乙酰化后，用于在金属催化剂存在下进行 的氢化中。将通过本发明的方法制备的式(3)所示化合物中的羟基或被取代的羟基转换为 被酰基取代的羟基，可以制备式(6)所示的化合物， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛 基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基。但是，P1、P2和R同时为酰基的情况除外)， (式中，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)。同样地，将通过本发明的方法制备的式(7)所示化合物中的羟基或被保护的羟基 转换为被酰基保护的羟基，可以制备式(8)所示的化合物， (式中，X3表示Cl、Br或I，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2
20可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基。但是，P\P2和R同时为酰 基的情况除外)，
(式中，X3表示Cl、Br或I，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)。本说明书定义的式(6)和式⑶的化合物中，对1-位、2-位、3-位和4-位的立体 构型不特别限定。此外，本发明中使用的糖可以为D型或L型中的任意一种，还可以为外消 旋物。优选为核糖，更优选为D型的核糖。式(6)和式(8)的化合物中，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同。作为这种取 代基，具体地说可以举出下述取代基。作为酰基，可以为脂肪族酰基或芳族酰基，可以举出例如，碳原子数为1 20的酰 基，优选为碳原子数为1 10的酰基，更优选为碳原子数为1 7的酰基。作为酰基的具 体例子，优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、三甲基 乙酰基、环己烷甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基 乙酰基等，进一步优选为乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等被取代 的乙酰基，特别优选为乙酰基。从式(3)的化合物转换为式(6)的化合物的反应、以及从式(7)的化合物转换为 式⑶的化合物的反应中，式⑶或式(7)所示化合物中的被取代的羟基P1、P2和R中，P1 和P2中的任意一方或两方为乙酰基(Ac基)以外的酰基的情况，P1和P2—起形成环状缩醛 基的情况，R为乙酰基以外的酰基的情况下，首先有必要进行使P1、P2或R变为氢原子的操 作，即脱保护。这些脱保护方法对于本领域技术人员来说为公知的技术，例如在Protective Groups in Organic Synthesis, John&Wiley&SonsInc. (1998)等中有记载。例如，作为脱保护时的反应条件，可以举出在氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱，或三 乙基胺或三甲基胺等有机碱的存在下，例如与甲醇等醇类溶剂及水反应的条件。只要脱保 护顺利地进行，则对其方法不进行限定，但是从经济性的观点考虑，优选为无机碱存在条件 下的脱保护法。式(3)或式(7)的化合物中，将2，3_位羟基脱保护后，用于转换为P1和P2都乙酰 化的化合物的步骤、或用于转换为式(6)或式(8)的化合物的乙酰化步骤。从式(3)的化合物转换为式(6)的化合物的反应、以及从式(7)的化合物转换为 式(8)的化合物的反应中，式(3)或式(7)所示化合物中的羟基或被取代的羟基P\P2和R 中，P1和P2中的任意一方或两方为羟基或乙酰基的情况，R为烷基、芳烷基、芳基的情况(但 是，P1、P2和R同时为乙酰基的情况除外)下，用于转换为式(6)或式⑶的化合物的乙酰 化的步骤。式(3)或式(7)所示化合物的P1和P2中的任意一方或两方为羟基时的乙酰化方 法在上述Protective Groups in Organic Synthesis, John&ffiley&Sons Inc. (1998)等中 有记载。例如在吡啶或三乙基胺等有机碱，乙酸钠或乙酸钾等无机碱存在下，使乙酸酐或乙 酰氯等乙酰化剂进行作用，由此可以乙酰化。乙酰化后，通过进行浓缩操作或溶剂萃取等分
21离纯化，取得P1和P2都乙酰化而成的2，3-位-二乙酰化物，可以阶段性地进入到从式(3) 或式(7)的取代基R转换为式(6)或式(8)的取代基的步骤(以下称为乙酸水解)。或者， 还可以不对2，3- 二乙酰化物进行分离纯化而向乙酸水解衍生。只要进行乙酰化，则对反应 条件不进行限定，但是从操作简便的观点考虑，优选不进行分离纯化而连续进行乙酸水解。作为乙酸水解的条件，可以举出在酸存在下用酰化剂进行作用的方法。作为乙酸 水解中使用的酸，可以为硫酸、盐酸等无机酸，对甲苯磺酸、甲磺酸或甲酸等有机酸，但是从 更廉价的方面考虑，更优选为无机酸，进一步优选使用硫酸。酸的用量，只要进行1-位烷氧基的乙酸水解则不特别限定，但是例如相对于式 (3)或式(7)的化合物的量(摩尔)，优选为3倍摩尔以下，从后处理时的中和操作等简易 的观点考虑，优选为1倍摩尔以下。作为乙酸水解中使用的酰化剂，可以举出乙酸酐、乙酰 氯、乙酸，它们可以单独使用或组合来使用。从得到更高收率的观点考虑，优选为乙酸酐与 乙酸的组合。此外，进行乙酸水解时，可以进一步添加碱。作为碱，可以为三甲基胺、三乙基胺、 二异丙基胺等胺或吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，但是从得到更高 收率的观点考虑，优选为有机碱。对碱的用量不特别限定，但是例如相对于式(3)或式(7) 的化合物的量(摩尔)，优选为3倍摩尔以下，更优选为2倍摩尔以下，最优选为1倍摩尔以 下。进行乙酸水解之后，可以通过浓缩或萃取操作得到式(6)或式(8)的化合物。对 分离纯化的方法不特别限定，可以进行浓缩或萃取操作中的任意一种，还可以组合两种操 作来进行。从式(6)或式(8)的化合物的稳定性的观点考虑，由于通过进行萃取操作可以 除去反应中使用的试剂类，因此优选进行萃取操作。作为萃取操作中使用的溶剂，可以举出 乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类溶剂，甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂，二乙基醚或四氢呋喃等醚类 溶剂等，但是从萃取效率和经济性的观点考虑，优选为酯类溶剂和芳烃类溶剂，更优选使用 乙酸乙酯、甲苯。通过萃取得到的有机层进行浓缩后，可以通过硅胶柱色谱、蒸馏、晶析等进 行纯化，只要以高纯度得到式(6)或式(8)的化合物则对纯化方法不进行限定，但是从操作 性和经济性的观点考虑优选通过晶析进行纯化。通过本发明的方法制备的化合物中，1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-β -D-呋喃核 糖可以通过 Bioorganic&Medicinal Chemistry，2000 年，第 8 卷，第 8 号，p. 1967-1706 等 中记载的制法，使用HMDS (六甲基二硅氮烷)与5-氟胞嘧啶缩合、衍生化，转换为可用作抗 癌剂的卡培他滨，因此其是可以作为药物中间体、农药中间体的化合物。
本发明进一步提供制备含有式(10)所示化合物的α -端基异构体和β -端基异 构体的混合物中、端基异构体的比率与处理前相比增大的混合物的方法，该方法包括
将含有式(10)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α -端基异构体)和 上述式(10)的化合物中1-位的立体构型为β的化合物(β-端基异构体)的混合物，在 酸和不良溶剂的存在下进行处理， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)；和制备上述式(10)的化合物的方法，该方法包括通过使含有式(11)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α-端基异构 体)和上述式(11)的化合物中1-位的立体构型为β的化合物(β-端基异构体)的反应
前的混合物，在酸和不良溶剂的存在下与酰化剂作用， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R2表示烷基、芳基或芳烷基)，得到含有式(10)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α _端基异构体) 和上述式(10)的化合物中ι-位的立体构型为β的化合物(β-端基异构体)的反应后的 混合物的步骤， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外 OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)，上述反应后的混合物中的β-端基异构体的比率与上述反应前的混合物中的 端基异构体的比率相比增大。以下，将上述两种方法统称为“本发明的端基异构体
比率的增大方法”。式(10)和式(11)中的P1和P2所示的酰基，式(10)中的R1所示的酰基，式(11) 中的R2所示的烷基、芳基或芳烷基的具体例子，可以分别举出与对式(1) 式(5)及式(7) 中的P1和P2所示的酰基、R1所示的酰基在本说明书中记载的具体例子相同的基团。本发明中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理前的混合物中的α-端基异构体 与β-端基异构体的摩尔比率(α-端基异构体β-端基异构体)优选为100 0 20 80，更优选为80 20 25 75，进一步优选为50 50 25 75。本发明中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理后的混合物中的α-端基异构体 与β-端基异构体的摩尔比率(α-端基异构体β-端基异构体)优选为30 70
P1O OP2
PO OP
P1O OP2
230 100，更优选为20 80 0 100，进一步优选为15 85 0 100，特别优选为 10 90 0 100。更具体地说，合成1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-β-呋喃核糖时， α-端基异构体与端基异构体的生成摩尔比率(α-端基异构体β-端基异构体)优 选为30 70 0 100，更优选为20 80 0 100，进一步优选为15 85 0 100， 特别优选为10 90 0 100。此外，合成1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β-呋 喃核糖时，α-端基异构体与β-端基异构体的生成比率(α-端基异构体β-端基异构 体)优选为30 70 0 100，更优选为20 80 0 100，进一步优选为15 85 0 100，特别优选为10 90 0 100。本发明的端基异构体比率的增大方法中使用的酸可以为弱酸或强酸，但是优 选为强酸。此外，酸可以为无机酸(例如硫酸、盐酸、硝酸等)或有机酸(甲酸、苯甲酸、甲 磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)，但是优选为无机酸。作为酸，特别优选使用硫酸或盐酸。酸的用量只要可以增加式(10)的化合物的β _端基异构体的比率则不特别限定， 例如相对于作为起始物质的式(10)或式(11)的化合物的量(摩尔)，优选为5倍摩尔以 下，更优选为3倍摩尔以下。本发明的端基异构体比率的增大方法中使用不良溶剂。不良溶剂可以从反 应开始时就存在，或者也可以在反应中途中添加。此外，还可以在停止反应前添加，析出 β-端基异构体。作为本发明中可以使用的不良溶剂，可以使用作为起始物质的式(10)的 化合物或式(11)的化合物的溶解度低的溶剂。例如本发明中，可以使用式(10)的化合物或 式(11)的化合物的溶解度优选为200g/L以下、更优选为100g/L以下、进一步优选为20g/ L以下的溶剂作为不良溶剂。本发明中使用的不良溶剂优选为酯类溶剂、醚类溶剂、脂肪族烃类溶剂或芳烃类 溶剂中的任意一种。作为酯类溶剂，可以举出乙酸乙酯、乙酸丁酯，作为醚类溶剂，可以举 出二乙基醚、二异丙基醚、二正丙基醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔 丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、四氢吡喃或二噁烷等，作为脂肪族烃类溶剂，可以举出戊 烷、己烷或庚烷等，作为芳烃类溶剂，可以举出苯、甲苯或二甲苯等。优选为醚类溶剂、脂肪 族烃类溶剂、芳烃类溶剂，但是不限于这些。不良溶剂可以单独使用或以多种的混合溶剂形 式来使用。不良溶剂的用量只要通过使式(11)的化合物与酰化剂作用可以制备式(10)的化 合物则不特别限定，例如相对于式(11)所示化合物的重量，优选为50倍量以下，更优选为 20倍量以下，进一步优选为10倍量以下。本发明的端基异构体比率的增大方法中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理 时，可以进一步存在脱水剂。作为本发明中可以使用的脱水剂，可以为利用水的吸附进行 的脱水法中使用的脱水剂(例如分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等)，还可以 为利用水的化学变化进行的脱水法中使用的脱水剂(例如乙酸酐、丙酸酐等脂肪族单羧酸 酐，苯甲酸酐等芳族单羧酸酐，琥珀酸酐、马来酸酐等脂肪族多元羧酸酐，四氢酞酸酐、六氢 酞酸酐等多环多元羧酸酐，酞酸酐、四溴酞酸酐等芳族多元羧酸酐，乙酰氯等)。这些脱水 剂的用量只要是可以除去反应体系中含有的水的量即可，例如脱水剂的用量相对于反应成 分(基质)的量(摩尔)，通常为0. 0001 1倍摩尔、优选为0. 001 0. 5倍摩尔、更优选 为0. 01 0. 1倍摩尔左右。特别是在提高三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的β -端基异构体比的步骤中，通过添加乙酸酐等脱水剂，捕捉溶剂、原料、或试剂类中含有的水。通 过捕捉水来抑制副反应，可以以高收率得到三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的β-端 基异构体。本发明的端基异构体比率的增大方法中使用的酰化剂，只要是通过在酸和不 良溶剂的存在下与式(1)的化合物发生作用而可以制备式(10)所示化合物的酰化剂则不 特别限定，但是优选为酰卤或酸酐。作为酰卤或酸酐不特别限定，具体地说，可以举出乙酰 氯、异丁酰氯、三甲基乙酰氯、环己烷甲酰氯、苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯等酰氯，乙酰溴、 异丙酰溴、三甲基乙酰溴、环己烷甲酰溴、苯甲酰溴、4-甲氧基苯甲酰溴等酰溴，乙酰碘、异 丁酰碘、三甲基乙酰碘、环己烷甲酰碘、苯甲酰碘、4-甲氧基苯甲酰碘等酰碘。作为酸酐，有 乙酸酐、丙酸酐、三甲基乙酸酐、环己烷甲酸酐、苯甲酸酐等，优选为乙酸酐。此外，可以使用 乙酸作为酰化剂。作为本发明中使用的特别优选的酰化剂，可以举出乙酸、乙酸酐或它们的 混合物。酰化剂的用量优选设定成使通过本发明的方法制备的式(10)所示化合物中的 β-端基异构体析出，例如，相对于式(11)所示的化合物的量(摩尔)优选为4倍摩尔以 下，更优选为3倍摩尔以下。使用乙酸酐作为酰化剂时，乙酸酐的用量相对于式(11)所示 化合物的量，优选为3倍摩尔以下。本发明的端基异构体比率的增大方法中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理 时，或在酸和不良溶剂的存在下与酰化剂作用时，可以进一步存在碱。作为碱，可以为有机 碱(例如三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺或三正丙基胺等叔胺，或吡啶等芳胺)、或无 机碱(例如氢氧化钾或氢氧化钠等)，但是优选为有机碱。作为使用的碱，优选为三乙基胺、 吡啶，更优选为吡啶。碱的用量只要可以增大式(10)所示化合物的端基异构体的比率则不特别限 定，例如相对于作为起始原料的式(10)或式(11)所示化合物的量(摩尔)，优选为3倍摩 尔以下，更优选为1倍摩尔以下。本发明的端基异构体比率的增大方法中，制备端基异构体的比率增大 的化合物时的处理或反应温度不特别限定，但是优选为所生成的式(10)所示化合物中 的β-端基异构体能析出的温度，例如本发明中，优选为-78 V 50°C，更优选为-40°c 30°C，进一步优选为-20°C 10°C左右。该反应可以在常压、大气中进行，没有必要特别在 氮气氛围下进行，但是根据需要也可以在氮气、氦气、氩气等惰性气体中在加压下实施。处理或反应时间可以在1分钟 数日的范围，但是从控制制备成本的观点考虑， 优选在24小时以内结束，更优选为5分钟 12小时，进一步优选为10分钟 5小时。对含有通过上述本发明的β -端基异构体比率的增大方法制备的式(10)所示化 合物的α-端基异构体和端基异构体的混合物进一步进行纯化，由此可以分离式(10) 所示化合物的端基异构体。对纯化方法不特别限定，例如可以通过晶析或悬浮洗涤来 进行。晶析操作中，将含有式(10)的化合物的反应产物悬浮在溶剂中，加热回流得到溶液， 将该得到的溶液例如在冰冷却下进行冷却、过滤，由此可以得到结晶。悬浮洗涤操作中，使 含有式(10)的化合物的反应产物悬浮在溶剂中，搅拌后过滤，由此可以得到结晶。作为晶 析或悬浮洗涤所使用的溶剂，为醇类、醚类或水与它们的混合物，作为优选的醇类溶剂，为 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，作为醚类溶剂，优选为二乙基醚、二异丙基醚、二正丙基醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷。根据本发明，进一步提供下式(12)所示的D-呋喃核糖衍生物或L-呋喃核糖衍生 物。(式中，1-位的立体构型为α或β，R3表示碳原子数为1 6的烷基、碳原子数 为6 20的芳基或碳原子数为7 12的芳烷基)。作为式(12)中R3所示的烷基、芳基、芳烷基的具体例子，可以举出与对式(1) 式(5)、式(7)、式(10)和式(11)中的R所示的烷基、芳基、芳烷基记载在本说明书中的具 体例子相同的基团。本发明的式(12)所示的D-呋喃核糖衍生物或L-呋喃核糖衍生物可以通过供给 到金属催化剂存在下的氢化步骤以及乙酸水解步骤中来制备1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱 氧呋喃核糖，因此是有用的化合物。以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明不限于这些。实施例(实施例1)1-0-甲基-D-呋喃核糖的合成向2L烧瓶中加入D-核糖(100g、666mmol)、甲醇(IOOOmL)，在冰冷却下，缓慢滴 加浓硫酸(5. 0mL、66. 6mmol)。升温至室温，在室温下反应4小时后，添加乙酸钠(16. 4g、 200mmol)进行中和，减压下进行浓缩。以白浊油状成分形式得到1_0_甲基-D-呋喃核糖粗 产物134g(纯度81%、收率100% )0[匪R数据]1H-WrGOOMHz, D20_d) δ ( β -端基异构体)3. 38 (s，3Η)，3. 57-3. 62 (m, 1H)，
3.76-3. 80 (m, 1H)，3. 99-4. 03 (m, 2H)，4. 13-4. 16 (m, 1H)，4. 89 (d, J=L OHz，1H)( α -端基异构体)3. 42 (s，3Η)，3. 63-3. 75 (m, 2H)，3. 98-4. 11 (m, 3H)，4. 98 (d, J =
4.5Hz, 1H)(实施例2A)1-0-甲基-5-脱氧_5_氯-D-呋喃核糖的合成向2L烧瓶中加入上述实施例1中合成的1-0-甲基-D-呋喃核糖粗产物134g、乙 腈(520mL)和三乙基胺(283g、2. 8mol)，在冰冷却下，缓慢滴加亚硫酰氯(254g、2. lmol)。 滴加后，将内部温度由60°C升温至65°C，加热搅拌2小时。冷却至室温后，将从得到的反应 液中析出的三乙基胺盐酸盐滤出，用乙腈(300mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，添加乙酸乙 酯(700mL)、28%氨水(365g)，在室温下反应1小时。将有机层和水层分液后，使用乙酸乙 酯(200mL)进行3次萃取操作，分离有机层。通过填充有硅胶(IOOg)的玻璃管，在减压下 浓缩回收的溶液，以茶色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖粗产物 121g(纯度90%、收率89% )。硫含量为0. 3重量％以下。[NMR 数据]
(12)
/ \
1H-WrGOOMHz, CDC13) δ ( β -端基异构体)2. 77 (m，1Η)，2. 98 (bs，1Η)，3. 38 (s， 3H)，3.71-3.61(m，2H)，4. 08(m，lH)，4. 14 (dd, J= 11. 9,12. 1Ηζ，1Η)，4· 33(m，lH)，4. 86 (s, 1Η)(α -端基异构体)2· 64 (d, J = 7. 56Hz, 1H)，2· 90 (d, J = 8. 56Hz, 1Η)，3· 50 (s, 3Η)，3. 70 (d, J = 4. 32Ηζ,2Η)，4. 00-3. 96 (m, 1Η)，4. 23-4. 13 (m, 2Η)，5. 00 (d, . J = 4. 56Hz, 1Η)(实施例2Β)1-0-甲基-5-脱氧_5_氯-D-呋喃核糖的合成向2L烧瓶中加入与上述实施例1同样地合成的1-0-甲基-D-呋喃核糖粗产物 134g、乙腈(520mL)和三乙基胺(283g、2. 8mol)，在冰冷却下，缓慢滴加亚硫酰氯(254g、 2. lmol)。滴加后，将内部温度由60°C升温至65°C，加热搅拌2小时。冷却至室温后，将从 得到的反应液中析出的三乙基胺盐酸盐滤出，用乙酸乙酯(300mL)洗涤。将滤液在减压下 浓缩，添加乙酸乙酯(700mL)、28%氨水(365g)，在室温下反应1小时。将有机层和水层分 液后，使用乙酸乙酯(200mL)进行3次萃取操作，将得到的有机层在减压下浓缩，以茶色 油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖粗产物129g (纯度85%、收率 90%、硫含量1. 1重量％ )。向该油状成分中添加甲苯(330mL)，从室温在冰冷却下搅拌1 小时后，滤出所析出的固体，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1-0-甲基-5-脱 氧-5-氯- β -D-呋喃核糖65g(纯度100%、收率53% )。硫含量为0. 3重量％以下。(实施例2C)1-0-甲基-5-脱氧_5_氯-D-呋喃核糖的合成向2L烧瓶中加入与上述实施例1同样地合成的1-0-甲基-D-呋喃核糖粗产物 134g、乙腈(520mL)和三乙基胺(283g、2. 8mol)，在冰冷却下，缓慢滴加亚硫酰氯(254g、 2. lmol)。滴加后，将内部温度由60°C升温至65°C，加热搅拌2小时。冷却至室温后，将从 得到的反应液中析出的三乙基胺盐酸盐滤出，用乙腈(300mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩， 添加乙酸乙酯(700mL)、28%氨水(365g)，在室温下反应1小时。将有机层和水层分液后， 使用乙酸乙酯(200mL)进行3次萃取操作，向合并的有机层中添加活性炭(和光纯药制、 IOg)，搅拌30分钟后，滤出活性炭，用乙酸乙酯(200mL)振荡洗涤滤液并在减压下将该滤液 浓缩，以茶色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖粗产物114g(纯度 89%、收率83%)。硫含量为0.3重量％以下。(实施例3A)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成向70mL的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica Corporation、3. 0g)，添加与实施例 2同样地合成的1-0-甲基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖(3. 0g、16. 4mmol)、2_丙醇(15mL)、 Na2CO3 (2. 09g、19. 7mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反 应。恢复至常温常压之后，添加NaOH(0. 67g、16. 4mmol)，在压力为0. 5MPa、内部温度为90°C 的条件下进行2小时反应。恢复至常温常压之后，使用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出 固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤，将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到 1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗产物3. 04g(纯度67%、收率84% )。[NMR 数据]1H-WrGOOMHz, CDC13) δ ( β -端基异构体)1. 35 (d，J = 4. 00Hz, 3H) ,3. 38 (s, 3H)，4. 03-4. 01 (m, 3H)，4. 81 (s，1H) (α -端基异构体)1. 30 (d. J = 6. 32Hz，3H)，2. 73 (d，J = 8. 63Hz，1H)，2. 99 (d，J =
278. 32Hz, 1H)，3. 47 (s, 3H)，3. 64-3. 60 (m, 1H)，4. 03-3. 99 (m, 1H)，4. 14-4. 09 (m, 1H)，4. 91 (d, H = 4. 56Hz, 1H)(实施例3B)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成向70mL 的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica Corporation、3. Og)，添力口 1-0-甲 基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖(3. 0g、16. 4mmol)、2-丙醇(15mL)、Na2CO3 (2. 09g、 19. 7mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反应。恢复至常 温常压之后，使用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤， 将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 2. 34g(纯度 90%、收率 87% )。(实施例3C)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成向70mL的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica CorporationU. Og)，添力口 1-0-甲 基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖(3. 0g、16. 4mmol)、2-丙醇(15mL)、Na2CO3 (2. 09g、 19. 7mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反应。恢复至常 温常压之后，使用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤， 将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 2. 13g(纯度 90%、收率 79% ) ο(实施例3D)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成向70mL的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica CorporationU. Og)，添力口 1-0-甲 基-5-脱氧-5-氯-β-D-呋喃核糖(3.0g、16.4mmol)、2-丙醇(15mL)、三乙基胺(2. Og, 19. 7mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反应。恢复至常 温常压之后，使用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤， 将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.05g(纯度 90%、收率 39% )。(实施例3E)1-0-甲基-5-脱氧-β -D-呋喃核糖的合成向70mL的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica CorporationU. Og)，添力口 1-0-甲 基-5-脱氧-5" m -β-D-呋喃核糖(3. 0g、16. 4mmol)、2-丙醇(15mL)、K2CO3(2. 7g、 19. 7mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反应。恢复至常温 常压之后，使用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤，将 得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-β -D-呋喃核糖 2. 24g(纯度 90%、收率 83% )。(实施例3F)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成向70mL的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica CorporationU. Og)，添力口 1-0-甲 基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖(3. Og、16. 4mmol)、2_ 丙醇(15mL)、DBU (3. Og、19. 7mmol)， 在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反应。恢复至常温常压之后，使 用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤，将得到的滤液在 减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖1. 21g (纯度90%、 收率45% )。(实施例3G)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成向70mL的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica CorporationU. Og)，添力口 1-0-甲
28基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖(3. 0g、16. 4mmol)、2-丙醇(15mL)、23% 氨水(10. Ig, 19. 7mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反应。恢复至常 温常压之后，使用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤， 将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.05g(纯度 90%、收率 39% )。(实施例3H)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成向70mL的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica CorporationU. Og)，添力口 1-0-甲 基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖(3. 0g、16. 4mmol)、2-丙醇(15mL)、Na2CO3 (2. 09g、 19. 7mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行3小时反应。恢复至常 温常压之后，使用铺有硅藻土(6.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇(30mL)洗涤， 将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 2. 19g(纯度 90%、收率 81% )。(实施例31)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成用叔丁醇来替代2- 丁醇作为溶剂，与上述同样地处理后，以无色油状成分形式得 到1-0-甲基-5"脱氧-D-呋喃核糖2. Ig(纯度90%、收率78% )。(实施例3J)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成用乙酸异丙酯来替代2-丁醇作为溶剂，与上述同样地处理后，以无色油状成分形 式得到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖1. 45g(纯度90%、收率54% )。(实施例3K)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成用异丁醇来替代2-丁醇作为溶剂，与上述同样地处理后，以无色油状成分形式得 到1-0-甲基-5"脱氧-D-呋喃核糖2. 17g(纯度90%、收率80% )。(实施例3L)1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成用叔戊醇来替代2- 丁醇作为溶剂，与上述同样地处理后，以无色油状成分形式得 到1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖2. Olg(纯度90%、收率74% )。(实施例4A)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将实施例3中得到的1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖2. 9g( α/β = 25/75、 纯度67%、13. 2匪ol)加入到50mL烧瓶中，添加乙酸酐(7. 3g、70. 8mmol)、乙酸(2. 3g、 39.0mmol)，在85°C下进行2小时反应。用TLC(薄层色谱)确认原料的消失之后，冷却 至室温，添加吡啶(0.92g、llmmol)，冰冷却下缓慢滴加用乙酸(2. 84g)对浓硫酸(2. 23g、 22. 7mmol)进行稀释而得到的液体。在内部温度2. 5°C下进行2小时反应，添加乙酸钠 (3. 7g、45. 4mmol)搅拌30分钟后，减压下进行浓缩。加入甲苯(IOOmL)和饱和碳酸氢钠水 溶液(120mL)进行萃取，将分离的有机层用脱盐水(50mL)洗涤2次，用无水硫酸钠(IOg)干 燥后，过滤出固体，将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙 酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖3. 21g(纯度89%、收率83% )。用液相色谱对该油状成分进行 分析，结果是α/β = 30/70。向得到的油状成分中添加2-丙醇(2. 8mL)之后，添加水(5. 4mL)，滤出所析出的结 晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-β -D-呋 喃核糖1. 33g(纯度100%、收率39% )。[匪R数据]
29
1H-WrGOOMHz, CDC13) δ ( β -端基异构体)1. 37 (d，J = 6. 56Hz,3H) ,2. 07 (s, 3H)，2· 09(s，3H)，2· 12(s，3H)，4· 28(dq, J = 6. 56,6. 56Hz, 1H)，5. 10(dd, J = 1. 76，6. 80Hz, 1H)，5. 34 (dd, J=L 0,4. 8Hz, 1H)，6. 12 (d, J=L 28Hz, 1H)(实施例4B)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 2. 0g(a /β = 25/75、13. 5mmol)加入到 IOOmL 烧瓶中，添加乙酸钠(0. 22g、2. 7mmol)、乙酸酐(4. lg、41mmol)、二丁基醚(lmL)，在85°C下 进行5小时反应。然后冷却至室温，添加吡啶(0. IlgU. 4mmol)，冰冷却下缓慢滴加浓硫酸 (0. 40g、4. lmmol)。在室温下搅拌5小时后，添加庚烷(8mL)，在_20°C下搅拌5小时。添加 饱和碳酸氢钠水(20mL)，搅拌30分钟后，使用甲苯50mL进行2次萃取，分离有机层，将分离 的有机层用脱盐水(5mL)洗涤2次，将分离的有机层在减压下浓缩，以无色油状成分形式得 到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖2. Ig (纯度90%、收率54% )。用液相色谱 对该油状成分进行分析，结果是α/β = 12/88。向该油状成分中添加2-丙醇(2mL)之后，在0°C下搅拌2小时，滤出所析出的结 晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3_三-0-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋 喃核糖1.3g(纯度100%、收率38% )。(实施例4C)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 2. Og ( α / β = 25/75、13. 5mmol)加 Λ 到 IOOmL烧瓶中，添加乙酸钠(0. 22g、2. 7mmol)、乙酸酐(4. lg、41mmol)、甲苯(lmL)，在 85°C下 进行5小时反应。然后冷却至室温，添加吡啶(0. IlgU. 4mmol)，冰冷却下缓慢滴加浓硫酸 (0. 40g、4. lmmol)。在室温下搅拌5小时后，添加庚烷(8mL)，在_20°C下搅拌5小时。添加 饱和碳酸氢钠水(20mL)，搅拌30分钟后，使用甲苯50mL进行2次萃取，分离有机层，将分离 的有机层用脱盐水(5mL)洗涤2次，将分离的有机层在减压下浓缩，以无色油状成分形式得 到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖2. Og (纯度80%、收率46% )。用液相色谱 对该油状成分进行分析，结果是α/β = 13/87。向该油状成分中添加2-丙醇(ImL)之后，在0°C下搅拌2小时，过滤析出的结晶， 将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃 核糖1. Ig(纯度100%、收率31% )。(实施例4D)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-5-脱氧-D-呋喃核糖 10g( α / β = 25/75,67. 5mmol)加入到 200mL 烧瓶中，添加乙酸钠(0. 55g、6. 8mmol)、乙酸酐(27. 8g、270mmol)、乙酸(12. 2g、203mmol)， 在85°C下进行2小时反应。冷却至室温后，添加甲苯(50mL)、饱和碳酸氢钠水(40mL)，搅拌 30分钟后，分离有机层，将分离的水层用甲苯30mL萃取。合并有机层后，用脱盐水(IOmL)洗 涤，在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1-0-甲基-2，3-二-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋 喃核糖15. 6g(纯度100%)。用NMR对该油状成分进行分析，结果是α/β = 25/75。(实施例4Ε)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-2，3- 二 -0-乙酰基 _5_ 脱氧 _D_ 呋喃核糖 Ig ( α / β = 25/75、 4. 3mmol)加入到30mL烧瓶中，添加二丁基醚(ImL)、乙酸酐(0. 44g、4. 3mmol)，在冰冷却下 滴加硫酸(0. IOgU. lmmol)。室温下进行2小时反应后，冷却至_20°C，添加庚烷(3mL)，搅 拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水(20mL)，搅拌15分钟后，使用乙酸乙酯50mL进行2次萃取，分离有机层。将分离的有机层用脱盐水(IOmL)洗涤2次，将分离的有机层在减压下浓缩， 以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖1. 2g (纯度47 %、收 率52%)。用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β = 16/84。(实施例4F)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-2，3- 二 -0-乙酰基-5-脱氧 _D_ 呋喃核糖 2g ( α / β = 30/70、 8. 6讓ol)加Λ到IOOmL烧瓶中，添加二丁基醚(4mL)、乙酸酐(1. lg、10. 3mmol)、吡啶 (0. 27g、3. 4mmol)，在冰冷却下滴加硫酸(0. 67g、6. 9mmol)。在室温下进行5小时反应后， 添加饱和碳酸氢钠水(20mL)，搅拌30分钟后，使用二丁基醚50mL进行2次萃取，分离有机 层。将分离的有机层用脱盐水(IOmL)洗涤2次，将分离的有机层在减压下浓缩，以无色油状 成分形式得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖2. Ig(纯度85%、收率80% )。 用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β =10/90。向该油状成分中添加2-丙醇 (2mL)之后，在0°C下搅拌2小时，滤出所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小 时，得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖1.3g(纯度100%、收率58% )。(实施例4G)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-2，3- 二 -0-乙酰基 _5_ 脱氧 _D_ 呋喃核糖 2g ( α / β = 25/75、 8. 6mmol)加入到IOOmL烧瓶中，添加庚烷(4mL)、乙酸酐(1. IgUO. 3mmol)、吡啶(0. 27g、 3.4mmol)，在冰冷却下滴加硫酸(0. 67g、6. 9mmol)。在室温下进行5小时反应后，冷却 至-20°C，添加庚烷(3mL)搅拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水(20mL)，搅拌30分钟后，使用乙 酸乙酯50mL进行2次萃取，分离有机层。将分离的有机层用脱盐水(IOmL)洗涤2次，将分 离的有机层在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋 喃核糖1.8g(纯度75%、收率60%)。用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β = 10/90。向该油状成分中添加2-丙醇(ImL)之后，在0°C下搅拌2小时，滤出所析出的结晶， 将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃 核糖1.2g(纯度100%、收率54% )0(实施例4H)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-D-呋喃核糖的合成将1，2，3_ 三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.0g(a/3 = 25/75,3. 84mmol)加 入到IOmL烧瓶中，添加二异丙基醚(2mL)、吡啶(0. 06mL、0. 77mmol)，在冰冷却下滴加硫酸 (0. 15g、l. 5mmol)。在0°C下反应2小时后，添加饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯(30mL)进行 2次萃取，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖0. 75g (纯 度75%、收率56%)。用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β = 10/90。(实施例41)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1，2，3_ 三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.0g(a/3 = 90/10,3. 84mmol) 加入至Ij IOmL烧瓶中，添加二异丙基醚(2mL)、乙酸酐(0. 18mL、1. 9mmol)、吡啶(0. 06mL、 0. 77mmol)，在冰冷却下滴加硫酸(0. 15g、l. 5mmol)。在0°C下反应2小时后，添加饱和碳酸 氢钠水，用乙酸乙酯(30mL)进行2次萃取，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰 基-5-脱氧-D-呋喃核糖1. Ig(纯度85%、收率95% )。用液相色谱对该油状成分进行分 析，结果是α / β = 5/95。向该油状成分中添加2-丙醇(3mL)之后，在冰冷却下搅拌2小 时，滤出所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3_三-0-乙酰 基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖0. 71g(纯度100%、收率71% )。
(实施例4J)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-D-呋喃核糖的合成将1，2，3_ 三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.0g(a/3 = 25/75,3. 84mmol) 加入至Ij IOmL烧瓶中，添加甲苯(0. 09mL)、吡啶(0. 05mL、0. 19mmol)、庚烷(0. 9mL)，在冰冷 却下滴加硫酸(0. 04g、0. 38mmol)。在0°C下反应2小时后，添加饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙 酯(30mL)进行2次萃取，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋 喃核糖1.2g(纯度62%、收率75%)。用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β = 9/91。(实施例4Κ)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-D-呋喃核糖的合成将1，2，3_ 三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.0g(a/3 = 25/75,3. 84mmol)加 入到20mL烧瓶中，添加二异丙基醚(2mL)之后，在冰冷却下滴加硫酸(0. 038g、0. 38mmol)。 在-20°C下反应3小时后，添加饱和碳酸氢钠水(IOmL)，用乙酸乙酯(30mL)进行2次萃取， 以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖1. Ig (纯度47%、收 率52%)。用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β = 10/90。(实施例4L) 1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1，2，3_ 三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.0g(a/3 = 25/75,3. 84mmol) 加入至Ij IOmL烧瓶中，添加二异丙基醚(2mL)、乙酸酐(0. 18mL、1. 9mmol)、吡啶(0. 06mL、 0. 77mmol)，在冰冷却下滴加硫酸(0. 15g、l. 5mmol)。在0°C下反应2小时后，添加饱和碳酸 氢钠水，用乙酸乙酯(30mL)进行2次萃取，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰 基-5-脱氧-D-呋喃核糖1. 2g(纯度81%、收率95% )。用液相色谱对该油状成分进行分 析，结果是α/β =8/92。向得到的油状成分中添加2-丙醇(3mL)之后，在冰冷却下搅拌 2小时，滤出所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3_三-0-乙 酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖0. 71g(纯度100%、收率71% )。(实施例4M)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1，2，3_ 三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.0g(a/3 = 25/75,3. 84mmol) 加Λ到IOmL烧瓶中，添加二丁基醚(2mL)、乙酸酐(0. 18mL、1. 9mmol)、吡啶(0. 06mL、 0. 77mmol)，在冰冷却下滴加硫酸(0. 15g、l. 5mmol)。在0°C下反应2小时后，添加饱和碳酸 氢钠水，用乙酸乙酯(30mL)进行2次萃取，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰 基-5-脱氧-D-呋喃核糖1. 4g(纯度69%、收率97% )。用液相色谱对该油状成分进行分 析，结果是α/β =4/96。向得到的油状成分中添加2-丙醇(3mL)之后，在冰冷却下搅拌 2小时，滤出所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3_三-0-乙 酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖0. 74g(纯度100%、收率74% )。(实施例4N)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1，2，3_ 三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 1.0g(a/3 = 25/75,3. 84mmol) 加入到IOmL烧瓶中，添加己烷(2mL)、乙酸酐(0. 18mL、l. 9mmol)、卩比啶(0. 06mL、0. 77mmol)， 在冰冷却下滴加硫酸(0. 15g、l. 5mmol)。在0°C下反应2小时后，添加饱和碳酸氢钠水，用 乙酸乙酯(30mL)进行2次萃取，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱 氧-D-呋喃核糖1. 6g(纯度60%、收率95% )。用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是 α/β =4/96。向得到的油状成分中添加2-丙醇(3mL)之后，在冰冷却下搅拌2小时，滤出 所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱
3274% )。(实施例40)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1，2，3_三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 2Og(a/0 = 25/75,76. 9mmol)加 入至lj500mL烧瓶中，添加甲苯(25mL)、乙酸酐(1. 4mL、15. 4mmol)、吡啶(0. 31mL、3. 85mmol)， 添加庚烷(25mL)。在冰冷却下滴加硫酸(0. 75g、7. 69mmol)后，添加庚烷(50mL)，在冰冷却 下反应2小时后，添加饱和碳酸氢钠水(40mL)，用甲苯(220mL)进行2次萃取。用脱盐水 (20mL)洗涤，将分离的有机层在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1，2，3_三-0-乙酰 基-5-脱氧-D-呋喃核糖22. Ig(纯度86%、收率95% )。用液相色谱对该油状成分进行分 析，结果是α/β =3/97。向得到的油状成分中添加2-丙醇(67mL)之后，在冰冷却下搅拌 2小时，滤出所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3_三-0-乙 酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖14. Ig(纯度100%、收率70% )。(实施例4Ρ)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成将1，2，3_三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖 20g(a/3 = 25/75,76. 9mmol)加 入到 500mL烧瓶中，添加甲苯(IOmL)、乙酸酐(1. 4mL、15. 4mmol)、吡啶(0. 31mL、3. 85mmol)， 添加庚烷(IOmL)。在冰冷却下滴加硫酸(0. 75g、7. 69mmol)后，添加庚烷(40mL)，在冰冷却 下反应2小时后，添加饱和碳酸氢钠水(40mL)，用甲苯(IOOmL)进行2次萃取。用脱盐水 (IOmL)洗涤，将分离的有机层在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1，2，3_三-0-乙酰 基-5-脱氧-D-呋喃核糖21. 5g(纯度89%、收率96% )。用液相色谱对该油状成分进行分 析，结果是α/β =4/96。向得到的油状成分中添加2-丙醇(40mL)之后，在冰冷却下搅拌 2小时，滤出所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3_三-0-乙 酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖15. 2g(纯度100%、收率76% )。(实施例5A)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧_5_氯-β -D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖 2. 0g( α/β = 30/70、11. Ommol)加入 到 20mL 烧瓶中，添加乙酸钠(0. 18g、2. 2mmol)、乙酸酐(4. 5g、44. Ommol)、二丁基醚(4mL)， 在85°C下进行5小时反应。冷却至室温，添加吡啶(0. 09g、l. lmmol)，在冰冷却下缓慢滴加 浓硫酸(0. 54g、5. 5mmol)。在室温下进行5小时反应后，冷却至_20°C，添加庚烷(IOmL)，搅 拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水(20mL)，搅拌30分钟后，使用乙酸乙酯50mL进行2次萃 取，分离有机层。将分离的有机层用脱盐水(IOmL)洗涤2次，将分离的有机层在减压下浓 缩，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖3. Og (纯 度80%、收率75%)。用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β =8/92。向该油 状成分中添加2-丙醇(2mL)之后，在冰冷却下搅拌2小时，滤出所析出的结晶，将得到的固 体在室温下减压干燥1小时，得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β -D-呋喃核糖 1.8g(纯度 100%、收率 56% ) ο(实施例5B)1-0-甲基-2，3_ 二 _0_乙酰基_5_脱氧_5_氯-D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖 50g( α / β = 30/70、274mmol)加 入到500mL烧瓶中，添加乙酸钠(11. 2g、137mmol)、乙酸酐(70g、685mmol)、乙酸(60g、 lOOOmmol)，在85°C下进行2小时反应。冷却至室温后，将添加有甲苯(250mL)的反应液 添加到脱盐水(620mL)中，搅拌30分钟，分离有机层。将分离的有机层用饱和碳酸氢钠水 (540mL)洗涤3次后，用脱盐水(ISOmL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，以无色油状成分形
33式得到1-0-甲基-2，3- 二 -0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖53. Ig(纯度93%、收 率67%)。用NMR对该油状成分进行分析，结果是α/β = 30/70。对1H NMR谱数据进行 解析，结果鉴定为1-0-甲基-2，3- 二 -0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖。[NMR 数据]1H-WrGOOMHz, CDC13) δ ( β -端基异构体)2. 07 (s，3Η)，2. 12 (s，3Η)，3. 40 (s， 3H)，3· 64 (dd, J = 6. 08，11. 4Hz, 1H)，3. 70 (dd, J = 5. 32，114Hz, 1H)，4· 32 (m, 1Η)，4· 92 (s, 1Η)，5. 25 (d, J = 5. 08Hz, 1Η)，5. 35 (dd, J=L 52，5. 04Hz, 1Η)(α -端基异构体)2· 02(s，3H)，2· 14(s，3H)，3· 46(s，3H)，3· 78 (dd, J = 3. 56， 11. 9Hz, 1Η)，3. 86 (dd, J = 3. 76，11. 9Hz, 1Η)，4. 35 (m, 1Η)，5. 00 (m, 1Η)，5. 17-5. 21(m，2H)(实施例5C)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧_5_氯-β -D-呋喃核糖的合成将1-0-甲基-2，3_ 二-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖2. 0g( α/β = 30/70,7. 5mmol)加入到50mL烧瓶中，添加二异丙基醚(6mL)、乙酸酐(1. 5mL、150mmol)、吡 啶(0. 87g、6mmol)，在冰冷却下滴加硫酸(1. 6g、16. 5mmol)。在冰冷却下进行2小时反应 后，添加饱和碳酸氢钠水(20mL)并搅拌30分钟后，使用二异丙基醚20mL进行萃取，分离有 机层。将分离的有机层用脱盐水(IOmL)洗涤，将分离的有机层在减压下浓缩，以无色油状 成分形式得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱氧-5-氯-D-呋喃核糖1.5g(纯度87%、收率 61%).用液相色谱对该油状成分进行分析，结果是α/β =7/93。向该油状成分中添加
2-丙醇(3mL)之后，在0°C下搅拌2小时，滤出所析出的结晶，将得到的固体在室温下减压 干燥1小时，得到1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β -D-呋喃核糖1. Og (纯度100%、 收率45% )。[NMR 数据]1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 2. 08(s，3H)，2· 11 (s，3H)，2· 14(s，3H)，3· 65-3. 75 (m, 2H)，4. 42 (m, 1H)，5. 36 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，5. 45 (dd, J = 2. 5,7. 3Hz, 1H)，6. 14 (s，1H)(实施例6A)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成向70mL 的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica Corporation、1. Og)，添加 1，2，
3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β-D-呋喃核糖(3. 0g、10. 2mmol)、2-丙醇(30mL)、 Na2CO3 (1. 30g、12. 2mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反 应。恢复至常温常压之后，使用铺有硅藻土(4.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇 (2ImL)洗涤，将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1，2，3_三-0-乙酰 基-5-脱氧-β -D-呋喃核糖2. 76g (纯度68 %、收率71 % )。(实施例6B)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成向 70mL 的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica Corporation、1. 5g)，添加 1，2， 3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β -D-呋喃核糖(3. 0g、10. 2mmol)、2-丙醇(30mL)、 Na2CO3 (1. 30g、12. 2mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行4小时反 应。恢复至常温常压之后，使用铺有硅藻土(4.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇 (2ImL)洗涤，将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1，2，3_三-0-乙酰 基-5-脱氧-β -D-呋喃核糖2. 77g (纯度70 %、收率73 % )。(实施例6C)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成向 70mL 的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica Corporation、3. Og)，添加 1，2，
343-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β -D-呋喃核糖(3. 0g、10. 2mmol)、2-丙醇(30mL)、 Na2CO3 (1. 30g、12. 2mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行14小时反 应。恢复至常温常压之后，使用铺有硅藻土(4.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用2-丙醇 (2ImL)洗涤，将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式得到1，2，3-三-0_乙酰 基-5-脱氧-β -D-呋喃核糖2. 62g (纯度70 %、收率69 % )。(实施例6D)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成向70mL 的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica Corporation、1. 5g)，添加 1，2， 3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β-D-呋喃核糖(3. OgUO. 2mmol)、2-丙醇(12mL)、甲苯 (3. OmL)、Na2CO3 (1. 30g、12. 2mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下进行 4小时反应。恢复至常温常压之后，使用铺有硅藻土(4.5g)的桐山漏斗滤出固体成分，用
2-丙醇(21mL)、二氯甲烷(12mL)洗涤，将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形式 得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖2. 65g(纯度63%、收率63% )。(实施例6E)1，2，3-三_0_乙酰基_5_脱氧-β -D-呋喃核糖的合成向70mL 的高压釜中加入海绵镍(Nikko Rica Corporation、1. 5g)，添加 1，2，
3-三-0-乙酰基-5-脱氧-5-氯-β-D-呋喃核糖(3.OgUO. 2mmol)、2-丙醇(12mL)、四氢 呋喃(3. OmL)、Na2CO3 (1. 30g、12. 2mmol)，在氢气压力为0. 5MPa、内部温度为90°C的条件下 进行4小时反应。恢复至常温常压之后，使用铺有硅藻土(4. 5g)的桐山漏斗滤出固体成分， 用2-丙醇(21mL)、二氯甲烷(12mL)洗涤，将得到的滤液在减压下浓缩，以无色油状成分形 式得到1，2，3-三-0_乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖2. 58g(纯度70%、收率68% )。
3权利要求
式(3)所示化合物的制备方法，(式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，该方法包括将式(1)或式(2)所示的化合物在金属催化剂的存在下氢化，(式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，(式中，X1表示Br或I，P3和P4各自独立地表示氢原子或酰基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)。FPA00001148448500011.tif,FPA00001148448500012.tif,FPA00001148448500013.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中，式(1)或式(2)中，P1和P2各自独立地表示氢原子 或酰基，P3和P4各自独立地表示氢原子或酰基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，包括在金属催化剂的存在下使氢分子发挥作用 来进行氢化。
4.式(3)所示化合物的制备方法， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R 表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，该方法包括(a)使式(4)所示的化合物与酰卤、或与酰卤和碱金属的卤盐反应后，与酸或碱进行处 理，由此制备式(5)所示化合物的步骤， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R 表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)， (式中，X2表示Cl、Br或I，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可 以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，和 (b)将式(5)所示的化合物在金属催化剂的存在下氢化的步骤， (式中，X2表示Cl、Br或I，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可 以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)。
5.式(6)所示化合物的制备方法， (式中，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)， 该方法包括(a)通过权利要求1 4中任意一项所述的方法制备式(3)所示化合物的步骤， (式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R 表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基，但是，P1、P2和R同时为酰基的情况除外)，和(b)将式(3)所示的化合物中的羟基或被取代的羟基转换为被酰基取代的羟基的步马聚ο
6.式(8)所示化合物的制备方法， (式中，X3表示Cl、Br或I，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)， 该方法包括(a)使式(4)所示的化合物与酰卤、或与酰卤和碱金属的卤盐反应后，与酸或碱进行处 理，由此制备式(7)所示化合物的步骤，众’OR(4)(式中，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R 表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)，(式中，X3表示Cl、Br或I，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可 以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基，但是，P1、P2和R同时为酰基 的情况除外)，和(b)将式(7)所示的化合物中的羟基或被取代的羟基转换为被酰基取代的羟基的步马聚ο
7.式(9)所示核酸衍生物的制备方法， 该方法包括(a)通过权利要求5所述方法制备式(6)所示化合物的步骤， (式中，P5、P6和P7表示酰基，可以相同或不同)，和(b)使步骤(a)中得到的式(6)所示的化合物与5-氟胞嘧啶类缩合的步骤。
8.含有式(10)的化合物的α-端基异构体和β-端基异构体的混合物中、β-端基异 构体的比率与处理前相比增大的混合物的制备方法，该方法包括对含有式(10)的化合物 中1-位的立体构型为α的化合物(α-端基异构体)和所述式(10)的化合物中1-位的 立体构型为β的化合物(β_端基异构体)的混合物，在酸和不良溶剂的存在下进行处理， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与 OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)。
9.如权利要求8所述的方法，其中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理时，进一步存在碱。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中，在酸和不良溶剂的存在下进行处理时，进一步 存在脱水剂。
11.式(10)的化合物的β-端基异构体的制备方法， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与 OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)，该方法包括(a)通过权利要求8 10中任意一项所述的方法，制备含有式(10)的化合物中1-位 的立体构型为α的化合物(α _端基异构体)和式(10)的化合物中1-位的立体构型为β 的化合物(β_端基异构体)的混合物的步骤，和(b)对步骤(a)中制备的含有式(10)的化合物的α-端基异构体和β-端基异构体的 混合物进行进一步纯化，由此分离式(10)的化合物的端基异构体。
12.式(10)的化合物的制备方法， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与 OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)，该方法包括通过使含有式(11)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α-端基异构体)和 所述式(11)的化合物中ι-位的立体构型为β的化合物(β_端基异构体)的反应前的混 合物，在酸和不良溶剂的存在下与酰化剂作用， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与 OP2可以一起形成缩醛基，R2表示烷基、芳基或芳烷基)，得到含有式(10)的化合物中1-位的立体构型为α的化合物(α-端基异构体)和所 述式(10)的化合物中1-位的立体构型为β的化合物(β_端基异构体)的反应后的混合 物的步骤，所述反应后的混合物中的β-端基异构体的比率与所述反应前的混合物中的β-端基 异构体的比率相比增大。
13.如权利要求12所述的方法，其中，在酸和不良溶剂的存在下与酰化剂作用时，进一 步存在碱。
14.式(10)的化合物的端基异构体的制备方法， (式中，X4表示Cl、Br、I或氢原子，P1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与5OP2可以一起形成缩醛基，R1表示酰基)， 该方法包括(a)通过权利要求12或13所述的方法，制备含有式(10)的化合物中1-位的立体构型 为α的化合物(α-端基异构体)和式(10)的化合物中1-位的立体构型为β的化合物 (β-端基异构体)的混合物的步骤，和(b)通过对步骤(a)中制备的含有式(10)的化合物的α-端基异构体和β-端基异构 体的混合物进行进一步纯化，分离式(10)的化合物的端基异构体。
15.下式(12)所示的D-呋喃核糖衍生物或L-呋喃核糖衍生物， (式中，1-位的立体构型为α或β，R3表示碳原子数为1 6的烷基、碳原子数为6 20的芳基或碳原子数为7 12的芳烷基)。
全文摘要
本发明的目的在于，提供通过工业上合适的方法制备1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖的方法。根据本发明，提供1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖的制备方法，该方法包括将式(1)或式(2)(式(1)中，P 1和P2各自独立地表示氢原子或酰基，此外OP1与OP2可以一起形成缩醛基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)(式(2)中，X1表示Br或I，P3和P4各自独立地表示氢原子或酰基，R表示氢原子、烷基、芳基、芳烷基或酰基)所示的化合物在金属催化剂的存在下氢化。
文档编号C07H15/04GK101918422SQ20088011917
公开日2010年12月15日 申请日期2008年10月3日 优先权日2007年10月5日
发明者上原久俊, 佐野光春, 前田智子, 原田直树, 桂田学 申请人:株式会社Api