季盐化合物的合成的制作方法

专利名称：季盐化合物的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备季盐化合物的方法，该季盐化合物为趋化细胞因子受体2 (CCR2) 的拮抗剂。更具体地讲，此方法涉及苯氨基取代的季盐CCR2拮抗剂化合物的合成，其中所 述合成对环境的影响较小。
背景技术：
优化的化学品生产工艺的设计通常也是密切关注合成效率、减少废物和使用具有 更低健康风险材料这些目标的方法。对环境影响减小的生产合成可通过最低限度地使用危 害性试剂和溶剂来采用更安全的合成设计，从而提供全新的、效率更高的且对环境和经济 具有积极影响的高性价比方法。本发明的方法不采用已知的诱变剂和氯化溶剂，但是也提 供了一系列可药用的化合物。因此，本发明的合成可通过减少试剂、溶剂的使用量以及使用 危害性更低的试剂和溶剂来全面减小对经济与环境的影响，从而减小随之产生的处理成本 和货物总成本。专利申请CN2005-10023182描述了通过使摩尔比为1 1的三烷基胺和卤代烃与 直链或支链Cich22烷基一元醇发生反应而制备季铵盐的方法，该反应在0至980KPa (g)的压 力、10至140°C的温度下进行，反应时长8至240小时。专利申请EP0288857A3描述了通过摩尔比为1 3至1 8的叔胺与卤化烷的加 成反应制备的季铵卤化物，该反应在不存在溶剂的情况下在高压、50至150°C的温度下进 行。美国专利4，450，174描述了通过叔胺和一级卤化烷的经典烷化反应、尤其是二癸 基甲胺和氯甲烷气体的经典烷化反应来制备的抗微生物的季铵化合物、尤其是癸烷基二甲
基氯化铵。美国专利4，845，289描述了去除或减轻由含卤素前体与三甲基胺的季铵化反应 产生的残余三甲基胺气味的方法，该方法为在至少50°C的温度下使残余三甲基胺与至少等 量的氯甲烷反应。美国专利6，444，846描述了制备四烷基卤化铵的方法，该方法为用催化剂量的乙 腈在压力与高温下催化卤化烷和三烷基胺反应，并且在该反应中可以随后制备四氟硼酸 美国专利公布2006/0293379描述了可用本发明方法制备的式(I)的CCR2拮抗剂 化合物，出于各种目的将其全文以引用方式并入本文。另外，将本文所引用的所有其他文件 全文以引用方式并入本文并用于所有目的。在美国专利公布2006/0293379中还公开了式(Ia)化合物并将其称为[4_(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，即化合物17，该 化合物可通过与实例1中所公开的相同方法合成。

发明内容
本发明广义地涉及制备以下式(I)的季盐化合物的方法
(I)其中R1、X、A、Y和X2R2如本文所定义。本发明还涉及制备以下式(Ia)的季盐化合物的方法
(Ia)
具体实施例方式本发明广义地涉及制备以下式(I)的季盐化合物的方法
(I)其中A为羰基、硫代羰基或磺酰基；
X为化学键或-CH = CH-；R1选自芳基、C5-C15环烷基或杂环基，其中芳基任选由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基、 卤素或苯基取代，其中苯基任选由低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基或卤 素取代，其中C5-C15环烷基任选由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤 代芳基、烷氧羰基、氰基或商素取代，或者其中杂环基任选由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、芳基-低 级烷基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；并且其中η 为 0、1、2、3 或 4 ；Y为化学键或-CH2-；
X2 为-(CH2)m-,其中 m 为 1 或 2 ；R2 为-N+ (R4R5) -ZR3 ；Z 为-(CH2)p-,其中 ρ 为 0、1 或 2;R3选自芳基、C5-C15环烷基或杂环基，其中芳基任选由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、 烷氧羰基、氰基或卤素取代，其中C5-C15环烷基任选由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤 代芳基、烷氧羰基、氰基或商素取代，或者其中杂环基任选由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳 基、烷氧羰基、氰基或商素取代；并且其中，当杂环基通过碳原子环员连接并且杂原子环员与所述碳原子相邻时，ρ为1 或2;并且R4和R5各自独立地为低级烷基或低级烯基；或者作为另外一种选择，R4和R5与式⑴中的氮原子结合，形成总共5至9个环原子 的杂环，所述环原子任选包含氧环原子或硫环原子中的一者，其中杂环氮原子由低级烷基 或低级烯基中的一者取代，从而形成季盐，并且其中-ZR3不存在，以及杂环任选由芳基取 代，所述芳基任选由一个或多个低级烷基、-(CH2)n-CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧 羰基、氰基或卤素取代；根据方案A，该方法包括如下步骤方案A步骤A.使化合物Al盐酸盐与醛或酮即化合物A2反应，生成化合物A3 步骤B.使化合物A3在存在金属化试剂的情况下反应，生成化合物A4 步骤C.使化合物Α4与化合物Α5(其中Q代表离去基团，例如氯或羟基)反应，生 成化合物Α6 步骤D.使化合物A6与氯代烷基即化合物A7反应，生成季盐即化合物A8，即代表 式⑴化合物
在步骤A.中，所示的反应改进自 Shiroshi，et al. , J.Med. Chem. ,2000,43, 2049 (Shiroshi等人，药物化学杂志，2000年，第43卷第2049页)和Hashimoto et al.， Org. Proc. R&D，2002，6，70 (Hashimoto等人，有机加工研究与开发，2002年，第6卷第70 页)。在步骤A.中，化合物Al和化合物A2的反应在溶剂(例如CH2Cl2等)中进行，随 后逐步加入Et3N和NaB (OAc) 3H。在步骤B.中，化合物A3的反应使用金属化还原试剂(例如SnCl2. 2H20的浓HCl 等)在溶剂(例如THF等)中发生。 在步骤C.中，化合物A4和化合物A5的反应在溶剂混合物(例如Et3N的THF溶 液等)中进行。在步骤D.中，化合物A6和化合物A7的反应通过在压力和高温下将化合物A7加 入化合物A6溶于溶剂所得的溶液中进行。步骤D.中使用的溶剂选自正丁醇、甲苯、IPA、Et0H、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及 它们的混合物，其中反应条件包括高温和高压。更具体地讲，所用溶剂的选择取决于反应温 度和压力条件，其中在特定压力下温度低于溶剂的沸点。此外，当所选温度和压力取决于所用设备时，旨在使工艺参数的范围包括本领域 技术人员已知的可用于实现本发明目的所有温度和压力配置。例如，温度可以在约20°C至 约200°C的范围内、或者在约50°C至约120°C的范围内、或者在约80°C至约100°C的范围内、 或者为约100°C。在本发明的实施例中，步骤D.中所使用的溶剂选自正丁醇和甲苯。在本发明的实施例中，步骤D.中所使用的反应压力可以在约15psi至约200psi 的范围内、或者在约15psi至约IOOpsi的范围内、或者在约15psi至约50psi的范围内、或 者在约15psi至约25psi的范围内、或者在约20psi至约25psi的范围内、或者为约22psi。在本发明的实施例中，化合物A6 化合物A7的摩尔比为约1 3至约1 8 ；或者 约1 3至约1 5 ；或者约1 3。美国专利公布2006/0293379公开了以下化合物的碘化季盐化合物。由式(I)表 示的下列氯化季盐化合物可根据本发明的方法制备，并且选自以下化合物化合物名称_ 1 (4- {[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_苄基)_环己基-二甲基氯 化铵，2 {4- [ (3-溴-苯甲酰氨基)_甲基]-苄基} _环己基-二甲基氯化铵，3 环己基_ 二甲基_ {4- [ (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_甲基]-苄基} _氯化铵，
4(4-{{3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四氢_吡喃-4-基)_
氯化铵，
5(4-{[3-(3--溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)_氯
化铵，
6(4-苯甲酰氨基-苄基)_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
7[3-(3，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
8[3-(3-溴_苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
9[4-(2，3- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
10[4-(2，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
11[4-(2，5- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
12[4-(2，6- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
13[4-(2-氯_苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
14双环[2. 2. 1]庚-2-基-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-二甲基氯化铵，
15(2S) -[4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氢-呋喃-2-基甲基)-氯化
铵，
16(2R) - [4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氢-呋喃-2-基甲基)-氯化
铵，
18[4-(3，4_二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基甲基)_氯化铵，
19[4-(3，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-噻吩-3-基)_氯化铵，
20[4-(3，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-噻喃-4-基)_氯化铵，
21[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-乙基-甲基_(四氢-卩比喃-4-基)_氯化铵，
22[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-甲基-丙基_(四氢-批喃-4-基)_氯化铵，
23[4-(3，5- 二二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，24 [4-(3_溴-苯甲酰氨基)_苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，化合物名称_25 [4-(3-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，26 [4-(3_氯-4-氟-苯甲酰氨基)_苄基]_二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，27 [4-(3_氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，28 [4-(3-氯_4_甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，29 [4-(3-氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃_4_基)_氯化 铵，30 [4-(3-氰基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化 铵，31 [4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，32 [4-(4-氯_2_甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，33 [4-(4_氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，34 [4-(4-氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃_4_基)_氯化 铵，35 [4-(5-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，36 {2-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_苯基]-乙基}_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，37 {2-[4-(3-溴-苯甲酰氨基)_苯基]-乙基}_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，38 {3-[3-(3_溴-苯基)_丙烯酰氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，39 {4-[(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_甲基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，40 {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)_丙烯酰氨基]-苄基} _ 二甲基_ (四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，41 {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)_丙烯酰氨基]_苄基丨_ 二甲基_ (四氢-噻
18喃-4-基)_氯化
铵， 42 {4-[3-(3，5_ 喃-4-基)_氯化氟-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 43
铵，
{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡
喃-4-基)_氯化铵， 44
{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻
喃-4-基)_氯化铵， 45
{4-[3-(3_氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡
喃-4-基)_氯化铵， 46
{4-[3-(3_氟-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡
喃-4-基)_氯化铵， 47
{4-[3-(4_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡
喃-4-基)_氯化铵，481-(4-{[3-(3，4-二氯-苯基)_丙烯酰氨基]-甲基}_苄基)-1_甲基-哌 啶鐺氯化物，491-(4- {[3- (3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶鐺 氯化物，

物，
501-[4-(3，4_ 二氯
511-[4-(3，4_ 二氯 化合物
-苯甲酰氨基)_苄基]-1-甲基_哌啶鐺氯化物， -苯甲酰氨基)_苄基]-1-甲基_吡咯烷鐺氯化物， 名称
52
53
54
1- {3-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化
1- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -4- (2-甲氧基-苯
基)-1_甲基-哌
化物，
55
56
57
58
啉-4-鐺氯化
5960
氯化物，
嗪-1-鐺氯化物，
1- {4-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-l-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1- {4- [3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _哌啶鐺氯
4_(4-{[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-苄基)-4_甲基-吗
物，
4-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-4-甲基-吗啉-4-鐺氯化物， 4- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -4-甲基-吗啉-4-鐺
61 4-{4-[3-(3-溴-苯基)_丙烯酰氨基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鐺氯化 物，62 4-甲基-4-(4-{[3-(3-三氟甲基-苯基)_丙烯酰氨基]-甲基}_苄基)_吗 啉-4-鐺氯化物，63 烯丙基-{4-[3- (3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-甲基-(四氢-噻 喃-4-基)_氯化铵，64 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-(4-{[3-(3_三氟甲基-苯基)_丙烯酰氨 基]-甲基}_苄基)_氯化铵，65 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-[3-(3_三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]-氯 化铵，66 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-[4-(3_间甲苯基-丙烯酰氨基)_苄基]-氯 化铵，67 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-[4-(3_三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]-氯 化铵，68 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-{4-[3-(3_三氟甲基-苯基)_丙烯酰氨 基]-苄基}_氯化铵，69 二甲基-[4-(3_甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_(四氢-吡喃-4-基)_氯化 铵，70环庚基-[4--(3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵，
71环己基-{4--[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _ 二甲基氯化铵
72{4-[3-(3- 臭-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵，
73[4-(3-溴-苯甲酰氨基)_苄基]_环己基_ 二甲基氯化铵，
74环己基—-~-甲基-[4- (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_氯化铵，
75环己基-[4--(3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵，
76[4-(3-氯_4-氟-苯甲酰氨基)_苄基]_环己基-二甲基氯化铵，
化合物名称
77环己基-[4--(2，3- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵，
78环己基-[4--(2，6- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵，
79[4-(3-氯_4-甲氧基_苯甲酰氨基)_苄基]_环己基_ 二甲基氯化铵，
80[4-(3-氯_4-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_环己基_ 二甲基氯化铵，
81环己基-[4--(2，5- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵，
82环戊基-[4--(3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵，
83环己基-{3--[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _ 二甲基氯化铵
84环己基-{3--[ - (4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _ 二甲基氯化铵，
85 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-{4_[(4'-三氟甲基-联苯基_3_羰基)-氨 基]-苄基}_氯化铵，86 环己基-二甲基_{4-[(4'-甲基-联苯基_3_羰基)-氨基]-苄基}-氯 化铵，87 二甲基_ {4- [ (4 ‘-甲基-联苯基_3_羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，88 {4_[(联苯基-4-羰基)_氨基]-苄基}_二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，89 二甲基-{4-[(萘-1-羰基)_氨基]-苄基}_(四氢-吡喃-4-基)_氯化 铵，90 二甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_(四氢-吡喃-4-基)_氯化 铵，91 乙基-甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，92 甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_丙基_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，93 {4-[(7_溴-萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，94 {4- [ (7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵，95 {4- [ (6-溴_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，96 {4- [ (6-氯_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，97 {4- [ (6-溴-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯 化铵， 98 {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯 化铵，99 (4-{[(6_溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-甲基}_苄基)_二甲基_(四 氢-吡喃-4-基)_氯化铵，100 {4-[(5,7- 二氯_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四 氢-吡喃-4-基)-氯化铵，101 环己基-{4-[(5，7_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲
基氯化铵，
21
化合物
名称
102{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-
氯化铵，
103二甲基_ {4-[ (6-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-
氯化铵，
104{4- [ (6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡喃-4-
基)_氯化铵，
105环己基-二甲基-{4-[ (6-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}_氯化铵，
106环己基-{4- [ (6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基氯化铵，
107环己基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基氯化铵，
108(2R) - {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢_呋喃-2-基
甲基)_氯化铵，
109(2S) - {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢_呋喃-2-基
甲基)_氯化铵，
110(2S)-双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}_ 二 E甲
基氯化铵，
111双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(6，8-二氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}_ 二 E甲
基氯化铵，
112二甲基_ {4-[ (8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-
氯化铵，
113环己基-二甲基_{4-[ (8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_氯化铵，
114{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基—._-甲基氯化
铵，
115{4-[(6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基_(四氢-吡喃i -4-
116
基氯化铵，117
基]-苄基}_ 二118
甲基氯化119
甲基氯化化合物_
基)_氯化铵，
环己基-{4-[(7,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲 双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨 甲基氯化铵，
{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环庚基-二 铵，
{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环戊基-二 铵，
名称120 {4-[(6_氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲 基_(四氢-噻吩-3-基)_氯化铵，121 (4- {[ (6-氯_8_甲基_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二 甲基_(四氢_吡喃-4-基)_氯化铵，122 {4-[(6,8- 二氯_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四 氢-噻吩-3-基)-123
化铵，124
化铵，125
基}_氯化126
化铵，127
基}_氯化铵，128
基氯化铵，129
基氯化铵，130
氯化铵，
环己基-{4- [ (6-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯 环己基-{4- [ (5-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯 环己基-二甲基-{4-[(6_三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄 铵，
环己基-{4- [ (8-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯 环己基-二甲基-{4-[ (7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄 环己基-{4- [ (7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲 {4- [ (6-叔丁基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲 二甲基_ (四氢-噻吩-3-基)_ {4- [ (6-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-苄基}_氯化铵，131 {4- [ (5-氟_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-噻 吩-3-基)_氯化铵，132 {4- [ (6-氟_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-噻 吩-3-基)_氯化铵，133 环己基_ 二甲基-{4-[(5-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-苄 基}_氯化铵，134 环己基_ 二甲基-{4-[(8-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-苄 基}_氯化铵，135 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四 氢-吡喃-4-基)_氯化铵，136 1-{4_[(3H-苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基} 甲基-吡咯 烷鐺氯化物，137 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基 氯化铵，138 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四 氢-噻喃-4-基)-氯化铵，139 4-{4-[(3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)_氨基]-苄基}-4-甲基-吗 啉-4-鐺氯化物，化合物名称_140 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四 氢-吡喃-4-基甲基)_氯化铵，141 (4- {[ (3H-苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲 基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，142 (4- {[ (3_溴_8，9_ 二氢_7H_苯并环庚烯_6_羰基)-氨基]-甲基}-苄 基)_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵， 143 {4- [ (3-溴_8，9_ 二氢_7H_苯并环庚烯_6_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲 基_(四氢-吡
24
-苄基}-环己 化铵，
1- {4- [ (8，9- 二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基} -1-甲基-口比 物，
环己基-{4-[(8,9- 二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基} - 二 {4-[(8，9_二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四 基)_氯化铵，
(4-{[(8，9_氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲
喃-4-基)_氯化铵，
149甲基_(4-{[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}_苄 四氢_吡喃
-4-基)_氯化铵，
150[4- ({[5- (4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-苄 二甲基_(四氢_
吡喃-4-基)-氯化铵，
151甲基-{4-[(2_甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡 基)_氯
化铵，
152{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 基)_氯化铵，
153(4-{[5-(4_氯-苯基)-2_三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-二 _(四氢-吡
喃-4-基)_氯化铵，
154(4-{[5-(4_氯-苯基)-2_三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-环
-二甲基氯
化铵，
155{4- [ (5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡 基)_氯化铵，
156{4- [ (5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化
157{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， 化合物 名称
25
158二甲基_ {4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]_-苄基}__(四氢_吡喃-4-基)_:氯化
铵，
159{4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-.二甲基__(四氢_吡喃-4-基)_:氯化铵，
160{4- [ (5-溴-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-.二甲基__(四氢_吡喃-4-基)_:氯化铵，
161二甲基_ {4- [ (1-甲基-IH-吲哚-3-羰基)_氨基]_-苄基}__(四氢_吡喃-4-基)_:氯化
铵，
162{4- [ (1-苄基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基__(四氢_吡喃-4-基)_:氯化
铵，
163环己基-二甲基-{4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-_氨基]_-苄基}_氯化铵，
164{4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵，
165(2S) - {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-_ 二甲基_(四氢_-呋喃-2-基甲
基)_氯化铵，
166双环[2. 2. 1]庚-2-基甲基-{4-[(5-氯-IH-吲哚-2-羰基)__氨基]_.苄基}_:二甲基氯
化铵，
167{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-羰基)_ 氨基]_苄基}_:二甲基_(四氢_
吡喃-4-基)-氯化铵，
168环己基-{4-[(7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4--羰基)_氨基]-苄基}__ 二甲基
氯化铵，
169双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-羰基)_氨基]-苄
基}_ 二甲基氯化铵，
170(4-{[(7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4--羰基)__氨基]_甲基}_苄基)__ 二甲基
_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，
171{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-羰基)_ 氨基]_苄基}_:二甲基_(四氢
-噻吩-3-基)-氯化铵，
172{4-[(5_溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢_吡喃-4-基)_氯化铵，173 {4-[(2_氯-吡啶-4-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，174 {4-[(3-氯-苯并[b]噻吩_2_羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，175 {4- [ (2，5- 二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，176 {4_[(苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，177 {4_[(苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-苄基}_环己基-二甲基氯化铵， 以及化合物名称_178 {4-[(3_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-苄基}_环己基-二甲基
氯化铵。发明讨论如在上述方案A中所示，本发明的放大方法与在美国专利公布2006/0293379中所 公开的制备式(I)的碘化季盐化合物的方法不同。该公布中所公开的方法需要离子交换步 骤并需要使用碘甲烷和二氯甲烷。本文所述的方法去掉了离子交换步骤，不需要使用碘甲 烷和二氯甲烷，并且减少了溶剂的使用量。本发明还涉及制备以下式(Ia)的季盐化合物的方法 其中式(Ia)化合物在美国专利公布2006/0293379中公开，是指[4_(3，4_ 二 氯_苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氢-吡喃-4-基)-氯化铵即化合物17。美国专利公布2006/029337还公开了实例1，其描述了碘化季盐前体的制备以及 其向氯化季盐[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵即化合物17的后续转化。然而，本发明的方法使直接制备化合物17的氯化季铵盐成 为可能，其中化合物17在本文中称为式(Ia)化合物，并且代表美国专利公布2006/029337 中所公开的式(I)化合物。方案B表示通过直接沉淀制备式(Ia)的季盐化合物的方法。方案B制备式(Ia)的季盐化合物的方法

所述方法包括如下步骤
步骤A.使化合物Bl盐酸盐与化合物B2反应，生成化合物B3
步骤B.使化合物B3反应，生成化合物B4 步骤C.使化合物B4与化合物B5反应，生成化合物B6
H7N
步骤D.使化合物B6与氯甲烷即化合物B7反应，生成式(Ia)化合物 在本发明的实施例中，可以使化合物B6在步骤C.或步骤D.中使用选自EtOAc、 MeCN、己烷、EtOH等以及它们的混合物的溶剂进行重结晶以生成高纯度的中间体，从而无需 使用柱色谱法进行纯化。在本发明的实施例中，可以使式(Ia)化合物在步骤D.中使用EtOH等溶剂进行重 结晶，从而也无需使用柱色谱法进行纯化。在步骤D.中，化合物B6和化合物B7的反应通过在压力和高温下将化合物B7加 入化合物B6溶于溶剂所得的溶液中进行。步骤D.中使用的溶剂选自正丁醇、甲苯、IPA、EtOH、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及 它们的混合物，其中反应条件包括高温和高压。在本发明的实施例中，步骤D.中所使用的溶剂选自正丁醇和甲苯。在本发明的实施例中，步骤D.中所使用的反应压力可以在约IOpsi至约200psi 的范围内、或者在约IOpsi至约IOOpsi的范围内、或者在约IOpsi至约50psi的范围内、或 者在约IOpsi至约25psi的范围内、或者在约20psi至约25psi的范围内、或者为约22psi。在本发明的实施例中，化合物B6 化合物B7的摩尔比为约1 3至约1 8 ；或者 约1 3至约1 5 ；或者约1 3。上述方案是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应 和条件的限制。方案中所使用的各种原料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。化学定义从取代基变量伸入环体系内的键合线指示该取代基可连接至任意可取代的环原 子。如本文所用，下列术语旨在具有如下定义术语“烷基”意指具有1-8个碳原子的饱和脂肪族支链或直链的单价烃基或连接 基团取代基。该术语包括具有1-4个碳原子的烷基取代基(例如低级烷基)。烷基是通 过从一个碳原子上去掉一个氢原子而形成，而连接基团是通过从链中的两个碳原子上各去 掉一个氢原子而形成。该术语包括(但不限于)甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙 基、异丙基、亚异丙基(isopropylene)、正丁基、正亚丁基(n_butylene)、叔丁基、亚叔丁基 (t-butylene)、戊基、亚戊基(pentylene)、已基、亚己基(hexylene)等。烷基取代基可经由 末端碳原子或经由链中碳原子连接至核心分子。类似地，当可用化合价允许时任意数量的 取代基变量可连接至烷基取代基。术语“烯基”意指具有2-8个碳原子和至少一个双键的烷基或连接基团取代基，其 通过从在链中的两个相邻碳原子上各去掉一个氢原子而形成。该术语包括具有2-4个碳原 子的烯基取代基。该术语包括(但不限于)甲叉基、乙烯基、亚乙烯基、烯丙基、亚烯丙基、 丙叉基、异丙烯基、异丙叉基、异戊烯基、亚异戊烯基(3-甲基-2-亚丁烯基)、甲代烯丙基、 甲代亚烯丙基(methallylene)、烯丙叉(2_亚丙烯基)、亚巴豆基(crotylene) (2_亚丁烯 基)等。烯基取代基可经由末端碳原子或经由链中碳原子连接至核心分子。类似地，当可 用化合价允许时任意数量的取代基变量可连接至烯基取代基。术语“烷氧基”意指通过氧连接原子连接的烷基或连接基团取代基，其中烷氧基的 化学式为-0-烷基，而连接基团的化学式为-0-烷基_。该术语包括(但不限于)甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基取代基可连接至核心分子，并且可在可用化合价允许处
29被进一步取代。术语“环烷基”意指饱和或部分不饱和的单环、多环或桥环系烃基或连接基团。C3_2Q 环烷基可特指具有3至20个碳原子的环；C3_12环烷基可特指具有3至12个碳原子的环；C3_8 环烷基可特指具有3至8个碳原子的环等。环烷基取代基可连接至核心分子，并且可在可 用化合价允许处被进一步取代。术语“环烷基”包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚 基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8_四氢-萘基、8，9_ 二氢-7H-苯 并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、 芴基、双环[2. 2. 1]庚基、双环[2. 2. 1]庚烯基、双环[2. 2. 2]辛基、双环[3. 1. 1]庚基、双 环[3. 2. 1]辛基、双环[2. 2. 2]辛烯基、双环[3. 2. 1]辛烯基、金刚烷基、八氢_4，7_亚甲 基-IH-茚基、八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基(也称为六氢_2，5-亚甲基-并环戊二烯 基)等°术语“芳基”意指具有6、9、10或14个碳原子的不饱和的、共轭的π电子单环或 多环环系烃基或连接基团取代基。该术语包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽 基等。芳基取代基可连接至核心分子，并且可在可用化合价允许处被进一步取代。术语“杂环基”包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、2Η-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡 咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3_ 二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也 称为4，5-二氢-IH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷基、批唑基、异噁唑基、异 噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、四氮唑啉基(tetrazolinyl)、四氮唑烷基 (tetrazolidinyl),2H-吡喃基、4H-吡喃基、噻喃基、吡啶基、哌啶基、1，4_ 二氧杂环己基、 吗啉基、1，4- 二噻烷基(1，4-di thiany 1)、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮 杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃 基、苯并[b]噻吩基、IH-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异 喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8_萘啶基、蝶啶基、奎宁环 基、2H-苯并吡喃基、3H-苯并[f]苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢 噻喃基、四氢哒嗪基、六氢-1，4-二氮杂卓基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基(hexahydro-1， 4-oxaz印anyl)、2，3-二氢-苯并[b]噁庚英基(2，3-dihydro_benzo [b] ox印inyl)、1，3_ 苯 并间二氧杂环戊基(也称为1，3_亚甲基二氧苯基)、2，3_ 二氢-1，4-苯并二噁英基(也 称为1，4-亚乙基二氧苯基)、苯并-二氢-呋喃基(也称为2，3- 二氢-苯并呋喃基)、苯 并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩基、5，6， 7-三氢-4H-环己烷并[b]噻吩基，5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、2-氮杂-双环 [2. 2. 1]庚基、1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛基、8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛基、7-氧杂-双环 [2. 2. 1]庚基、吡咯烷鐺、哌啶鐺、哌嗪鐺、吗啉鐺等。术语“羰基”意指具有化学式-C (0)-或-C ( = 0) _的连接基团。术语“硫代羰基”意指具有化学式-C (S) _或-C ( = S) _的连接基团。术语“磺酰基”意指具有化学式-SO2-的连接基团。术语“烷氧羰基”意指具有化学式-C (0) 0-烷基的基团。术语“卤”或“卤素”意指一个或多个氟、氯、溴或碘原子基。术语“取代”意指在核心分子上的一个或多个氢原子被一或多个基团或连接基团
30替代，其中连接基团还可根据定义被进一步取代。在数值之前明确或隐含地使用的术语“约”意指由实验条件和/或对所述值的测 量的变化引起的本领域技术人员可合理推断出的与所述值的逼近程度。采用系统命名法(IUPAC rules)为本发明公开中所使用的取代基命名。化合物形式术语“形式”意指本发明的化合物，其可作为(但不限于)盐、立体异构体、互变异 构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶剂化物、水合物、酯、前药或代谢物形式存在。本发明涵 盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。当涉及本发明的化合物时，术语“分离的形式”意指其可以基本纯化的状态，例如 (但不限于)对映体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构 体混合物等的状态存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。本发明化合物可以可药用盐的形式存在。针对药物用途，本发明化合物的“可药用 盐”指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。合适的盐形式包括酸加成盐，其可(例如)通过将根据本发明的化合物的溶液与 酸的溶液混合而形成，所述酸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、 马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的盐可包括碱金属盐，如钠盐或 钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的盐包括如下盐醋酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、 硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、 氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、葡 萄糖酸盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸 盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/ 二磷 酸盐、糖精酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氯醋酸 盐、三氟醋酸盐等。在用于制备本发明化合物的任何方法期间，可能有必要和/或需要保护所涉及的 任何分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述 的那些保护基团:Protective Groups inOrRanic Chemistry，ed. J. F. W. McOmie，Plenum Press, 1973 (有机化学中的保护基，J. F. W. McOmie编辑，Plenum出版社，1973年)；以及 P.G. M. Wuts and Τ. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis， 4thEdition, John Wiley & Sons，2007 (P. G. Μ. Wuts 和 Τ. W. Greene，有机合成中的保护基，第 4 版，John Wiley & SonS，2007年)。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。本发 明的范围涵盖所有的经保护的化合物形式以及它们的混合物。本发明包括多种异构体化合物以及它们的混合物。术语“异构体”指具有相同的组 成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子， 但结构不同。结构差异可在于构造(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力(立体异构 体)。术语“几何异构体”意指与碳_碳双键、环烷基环或桥接双环体系相关的取代基原 子取向不同的异构体。
根据对各碳原子上两个取代基进行排位的Cahn-Ingold-Prelog系统顺序规则， 在碳-碳双键各侧的取代基原子(除氢之外)可以为E或Z构型。在“E”构型中，两个排 位较高的取代基在相对于碳-碳双键的相反侧。在“Z”构型中，两个排位较高的取代基取 向为在相对于碳-碳双键的同侧。连接至环系的取代基原子(除氢外)可以为顺式或反式构型。在“顺式”构型中， 相对于环的平面，取代基在同一侧；在“反式”构型中，相对于环的平面，取代基在相对侧。具 有“顺式”和“反式”物质的混合物的化合物称为“顺/反物(cis/trans) ”。因此，描述符号(“R”、“S”、“E”*“Z”)指示异构体原子的构型，并旨在如文献中 所定义的那样使用。此外，本发明的化合物可以具有至少一种晶体、多晶型物或无定形物形式。多种此 类形式包括在本发明的范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与 普通有机溶剂形成溶剂化物(如有机酯，例如乙醇化物等)。多种此类溶剂化物也旨在包括 在本发明的范围内。可通过异构体特异性合成或从异构体混合物拆分而制备本发明化合物的各异构 体。常规的拆分技术包括用光学活性酸(或碱)与异构体对的各异构体的游离碱(或游离 酸)化合来形成光学活性盐(随后进行分级结晶和游离碱再生)、通过与适当的手性助剂反 应形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后进行分级结晶或色谱分离并移除手性助剂) 或采用多种熟知的色谱法对中间体或最终产物的异构体混合物进行分离。合成方法本发明的代表性化合物可根据本文所述(如下文具体实例中更具体地说明)的一 般合成方案进行合成。一般方案和具体实例是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理 解为受所述化学反应和反应条件或得到的收率的限制。方案和实例中所使用的各种原料的 制备方法为本领域的技术人员所熟知。以下缩写和化学式具有所表示的含义
缩写含义
MeCN乙腈
Cpd化合物
D. I.去离子的
DMFN，N-二甲基甲酰胺
EtOAc乙酸乙酯
Et2O二乙醚
EtOH乙醇
HCHO甲醛
HPLC高压液相色谱法
IPA异丙醇
MeOH甲醇
mmHg由毫米汞柱衡量的真空度
NaB(OAc) 3H三乙酰氧基硼氢化钠
分钟/小时/天
质谱，指以m/z (M+H) +形式显示的数据
磅/平方英寸(气体)
室温/相对湿度
二水合氯化亚锡(II)
三乙胺
四氢呋喃实例 1Γ4- (3，4- 二氯,-苯甲酰氨某)-苄某1 - 二甲某-(四氢-吡喃-4-某)_氯,化铵， 即式(Ia)的化合物 步骤1.制备甲基(4-硝基苄基)四氢吡喃-4-基胺(Cpd B3)在队下将012(12(8501^)、4-硝基苄胺盐酸盐即化合物81(72· 39g，0. 372mol)和四 氢-4H-吡喃-4-酮即化合物B2 (34. 6mL, 0. 374mol)加入配备有顶置式搅拌器、热电偶和N2 入口接头的3L四颈圆底烧瓶中。将悬浮液冷却至0°C，加入Et3N(52.8mL)并搅拌5分钟， 然后加入NaB(OAc)3H(116. 4g，0. 522mol)。使反应混合物升温至20°C并将其搅拌6小时。 在混合物温度升至12-18°C之间时有大量的气体从混合物中释出。通过HPLC监测反应至反 应结束。将反应混合物冷却至0°C，加入甲醛(30. 22mL)，然后在10分钟内分次加入 NaB(OAc)3H(4X29. Ig,0. 522mol)。使反应混合物升温至20°C并继续搅拌16小时。将反应 混合物冷却至0°C，然后用2N NaOH溶液(1350mL)处理。用CH2Cl2 (850mLX 2)萃取碱性溶 液，用盐水(850mLX2)洗涤合并的有机相，并使用MgSO4对其进行干燥。过滤后，将溶剂在 真空中浓缩，得到化合物B3 (98. 6g，收率为106%，HPLC测得的面积百分比为98% )，未对 该化合物进行进一步纯化即将其用于下一步骤。
NH,.HCl
1.NaB(OAc)3H, CH2Cl2, Et3N
2.HCHO， NaB(OAc)3H, CHoClo
33
步骤2.制备甲基(4-氨基苄基)四氢吡喃-4-基胺(Cpd B4)将化合物B3 (98. Og, 0. 392mol)的THF (180mL)溶液加入到配备有顶置式搅拌器、 热电偶、恒压滴液漏斗和N2入口接头的5L四颈烧瓶中。在冰水浴中将溶液冷却至6°C。在 40分钟内向溶液中逐滴加入二水合氯化亚锡(II) (284. 6g, 1. 262mol)的HCl (约37. 3%， 250mL)溶液，滴加完成后最终内部温度为约28°C。加入完成后，移去水浴，并在20 °C下搅拌反应混合物2小时。用THF(890mL) 和D. I. H20(720mL)稀释反应混合物，然后将反应混合物冷却至0°C，并用5N NaOH溶液 (1275mL)处理使得pH为约12。相分离后，用EtOAc (1. OLX 2)萃取水相。将合并的有机相 用盐水(SOOmL)洗涤并使用MgSO4对其进行干燥。过滤后，将溶剂在真空中浓缩，得到化合 物B4(83. 43g，收率为97%，HPLC测得的面积百分比为89% )，未对该化合物进行进一步纯 化即将其用于下一步骤。 步骤3.制备3，4一 二氯-N-(4-{[甲基(四氢-吡喃-4-基)氨基]甲基}_苯 基)苯甲酰胺(Cpd B6)将THF (IOOOmL)、化合物 B4(82. 4g，0. 375mol)和 Et3N(104. 4mL，0. 749mol)加入到 配备有顶置式搅拌器、热电偶、恒压滴液漏斗和N2入口接头的5L四颈烧瓶中，并在N2下搅 拌。将混合物置于冰水浴中冷却至2°C，在45分钟内向混合物中逐滴加入3，4- 二氯苯甲酰 氯即化合物B5(85. 7g，0. 397mol)的THF(300mL)溶液，滴加完成后最终内部温度为约8°C。 加入完成后，移去冷水浴，并在20°C下搅拌反应混合物20小时，然后将其冷却至0°C，用2N NaOH溶液(800mL)处理使得pH为约13，并搅拌混合物5分钟。在使用EtOAc (1. 2LX 2)萃 取后，合并的有机相用盐水(IOOOmLX 3)洗涤并使用MgSO4对其进行干燥。将溶剂在真空中 浓缩，得到淡黄色粗产物(152. 4g，收率为104%，HPLC测得的面积百分比为95.5%)，该粗 产物使用EtOAc/己烷(680mL/400mL)的混合物进行重结晶，得到化合物B6 (126. 6g，分离收 率为86%，HPLC测得的面积百分比为99. 6% )。将母液浓缩，得到一种粘稠物质(32. 6g)， 经HPLC分析该物质中含有53%的化合物B6。
步骤4.制备[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_碘化铵(Cpd B7)
将DMF(600mL)和化合物B6 (110. Og, 0. 281mol)加入到配备有顶置式搅拌器、热电 偶、恒压滴液漏斗和N2入口接头的2L四颈烧瓶中。在N2下搅拌反应混合物并使其冷却至 0°C，然后在5分钟内向混合物中逐滴加入碘甲烷(43. 7mL,0. 702mol)，滴加完成后最终内 部温度为约6°C。加入完成后，移去冷水浴，并在20°C下搅拌反应混合物20小时。在68°C下、于高真空中(约IOOmmHg)真空除去溶剂。将所得的粗产物悬浮于 Et20/Et0Ac(1000mL/250mL)的混合物中并在20°C下激烈搅拌1小时。过滤出固体，然后 用Et2O EtOAc (4 1混合，400mL IOOmL)洗涤固体，并将此固体置于清扫真空(house vacuum)中干燥20小时，得到淡黄粉末状固体即化合物B7(148. 6g，分离收率为99%，HPLC 测得的面积百分比为99.3% )。C21H25N2O3Cl2I 0. 19H20(分子量为538. 67)的分析计算值 为:C,46. 82 ；H,4. 75 ；N, 5. 20 ；Cl, 13. 16 ；I，23. 56。测量值为:C，47. 11 ；H,4. 58 ；N, 5. 24 ； Cl, 13. 06 ；I,23. 26。KarlFisher 分析% H2O 的计算值为 0. 64 ； % H2O 的测量值为 0. 65。
(Ia)步骤5.制备[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，即Cpd(Ia)将Dowex SBR (Cl-形式，型号I，球形小珠，16-50目)阴离子交换树脂 (3000g)置于4L的锥形瓶中，并使其在20°C下在MeOH/D. I.H20(1/1，2. 0L)中浸泡20小时。 与化合物B7的使用量相比，所用树脂的量过量约12倍。将树脂装入2L的快速色谱柱中， 并用MeOH/D. I. H2O (3/1，2. 0L)溶液淋洗树脂。将化合物B7 (100. Og)溶解于8. OL的MeOH/ D. I. H2O (3/1)中，得到均勻澄清的溶液。使化合物B7的溶液(8. 0L)以22. OmL/min的流速 缓慢通过柱子。在柱子负载了化合物B7的溶液后，用4. OL的MeOH/D. I. H2O(3/1)混合物 对柱子进行洗脱。收集洗脱组分(每次800mL)，将洗脱组分合并，并在65°C下、于高真空中 进行真空浓缩。在没有碘化物探测器的情况下无法区分化合物B7和产物(即式(Ia)化合 物)。完成此色谱分离需要8小时，蒸发溶剂另需8小时。用Me0H(600mLX3)冲洗所得 的润湿产物，并在50°C下、于高真空中(约IOmmHg)将其干燥20小时。获得灰白色固体 状产物即式(Ia)化合物(85.(^，分离收率>99%，HPLC测得的面积百分比为99. 8% )。 C21H25N2O3Cl3O. 38H20 (分子量=450. 65)的分析计算值为=C, 55. 97 ；H, 5. 76 ；N, 6. 22 ；Cl， 23.60。测量值为(，55.91;!1，5.55;队6.01;(1，23.80;1，<0.3。Karl Fisher 分析:% H2O的计算值为1. 52 ； % H2O的测量值为1. 22。结果讨论按实例1中路线制备式(Ia)化合物所得总收率为81%，与之相比按实例2中路线 所得总收率为58%。随后将实例1中化合物Bl (0. 372mol)的量减小至0. 191mol，具有可 再现收率(86-99% ) ο在步骤3中对化合物B6进行重结晶生成了高纯度(HPLC测得的面积百分比为99.6%)的中间体，从而无需在合成工艺中使用柱色谱法进行纯化。将步骤4中的反应浓 度从2% (最初为丙酮和MeCN的混合溶液)提高至35% (DMF溶液)，由此导致季盐的形 成并使产生的废溶剂大量减少。虽然步骤5中所使用的Dowex SBR树脂(cr形式； 参考文献J. Med. Chem. 2000，43，2049-2063 (药物化学杂志，2000 年，第 43 卷第 2049-2063 页))通常用于低质量工业用水的处理，但是实例1的步骤5中使用的树脂用Cr完全替代 了 Γ。适用于制药的推荐离子交换树脂为Dowex 1 X 4阴离子树脂(Cl—形式)。尽管实例1提供的制备式(I)的季盐化合物的放大方法具有与实例2的方法相 比相对较高的收率，但本发明的发明人设想出了一条效率更高并且危害性更小的合成设 计路线，如实例2中所示出，该路线避免了如实例1的步骤4中那样大量的使用碘甲烷 (CH3I),同时也避免了如实例1的步骤5中那样使用离子交换柱(参见Bolt HM,Mechanisms ofCarcinogenicity of Methy Halides, Critical Reviews in Toxicology,1993,23 (3), 237-53 (Bolt HM,卤代甲烷的致癌机制，毒理学评论，1993年，第23卷第3期第237-253 页))。实例2Γ4- (3，4- 二氯,-苯甲酰氨某)-苄某1 - 二甲某-(四氢-吡喃-4-某)-氯,化铵， 即式(Ia)的化合物 将配备有磁力搅拌器和压力计的IOOmL压力容器(ChemGlass)连接至Dry-Ice 冷凝器。将CH3Cl (—氯甲烷)钢瓶(由调节器(Aldrich目录号Z 14670-6)控制)连 接至Dry-Ice 冷凝器，然后使用丙酮中的Dry-Ice 将压力容器和冷凝器均冷却至低 于-60°c。通过Dry-Ice 冷凝器将化合物B6(l. 0g，2. 551mmol, 1. 0当量)的正丁醇(20mL) 溶液和取自钢瓶的CH3Cl(3.0g，59.42mmol，23. 3当量)小心地加入容器中。密闭容器，将 压力升至22psi，并一边搅拌一边将混合物加热至10(TC并保持20小时。在反应完成时，将 反应混合物冷却至0°C，并将容器压力降至约0. 3psi。打开容器，将反应混合物在20°C、伴随N2吹扫下搅拌20分钟。在真空中去除溶剂， 得到粗产物(1. 21g，62% )(经HPLC分析测得)。将该粗料在80°C下溶于Et0H(200proof, IOmL)中，将其冷却至20°C，并在种晶后使之静置20小时。过滤收集固体，所得固体用 Et0Ac/Et20(10mL,l/3)洗涤，并在20°C下、于清扫真空中将其干燥20小时，得到灰白色固 体状产物，即式(Ia)化合物(0. 26g，分离收率为22%，HPLC测得的面积百分比为99.0%)。 如表1中的第6条所示出。1HNMR和LC-MS谱图与步骤5中通过阴离子交换路线所得的式(Ia)化合物的谱 图相同。C21H25N2O3Cl3 0. 38H20(分子量为 450. 65)的分析计算值为C，55. 97 ;H，5. 76 ;N，
366. 22 ；Cl, 23. 60ο 测量值为C，55. 91 ;Η，5. 55 ;Ν，6. 01 ;C1，23. 80 ;1，< 0. 3。Karl Fisher 分析％ H2O的计算值为1. 52 ； % H2O的测量值为1. 22。在表1中研究并汇总了反应中所使用的若干溶剂/溶剂混合物/相转移催化剂/ 条件。化合物B6的用量(B6)以克示出，CH3Cl的用量以克/当量示出，溶剂和混合物的使 用比率以mL示出，反应温度以。C示出，反应时间以小时(h)示出，系统压力以磅/平方英寸 (psi)示出，面积百分比(原料％/产物％)为反应原料即化合物B6相对于产物即式(Ia) 化合物的比较。
结晶未得到固态Cpd91.0 3. 0/23(+l. 0 正丁醇(20mL) 10048 27/21 (42% +6%的未知化合
(Ia)。 24
摩尔％的 CH3I)结果讨论实例2中示出的结果(表1，第6条)表明与CH3Cl以1 3的摩尔比在正丁醇中 反应的化合物B6可以在高温和高压下反应直接转化为式(Ia)化合物。结果还表明纯的式 (Ia)化合物可以通过将粗混合物在EtOH中重结晶后获得，从而避免了色谱分离纯化步骤。 另外，表1中示出的针对其他溶剂/溶剂混合物/条件的结果表明，可以使用多种溶剂/溶 剂混合物使化合物B6与CH3Cl发生反应而转化为式(Ia)化合物，其中所使用的溶剂/溶 剂混合物取决于反应温度和压力条件。如实例2中所示，在正丁醇中、在100°C的温度和22psi的压力的反应条件下得到 62%的收率。因为正丁醇在标准的温度和压力下具有117. 73°C的沸点，所以设想可以通过 将反应温度进一步升高而获得更高的收率。因此，当反应在高温和高压条件下进行时，本方 法中能够使用的溶剂可以选自正丁醇、甲苯、IPA、EtOH、丙酮、MeCN, DMF和THF等以及它们 的混合物。虽然上述说明书以提供实例用于说明目的方式教示了本发明的原理，但应当理 解，本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、 改变形式和/或修改形式。
权利要求
一种制备式(I)的氯化季盐化合物的方法其中A为羰基、硫代羰基或磺酰基；X为化学键或 CH＝CH ；R1选自芳基、C5 C15环烷基或杂环基，其中所述芳基任选由一个或多个低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤素或苯基取代，所述苯基任选由低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，其中所述C5 C15环烷基任选由一个或多个低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，或者其中所述杂环基任选由一个或多个低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、芳基、芳基 低级烷基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；并且其中n为0、1、2、3或4；Y为化学键或 CH2 ；X2为 (CH2)m ，其中m为1或2；R2为 N+(R4R5) ZR3；Z为 (CH2)p ，其中p为0、1或2；R3选自芳基、C5 C15环烷基或杂环基，其中所述芳基任选由一个或多个低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，其中所述C5 C15环烷基任选由一个或多个低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，或者其中所述杂环基任选由一个或多个低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；并且其中，当所述杂环基通过碳原子环员连接并且杂原子环员与所述碳原子相邻时，则p为1或2；并且R4和R5各自独立地为低级烷基或低级烯基；或者作为另外一种选择，R4和R5与式(I)中的所述氮原子结合，形成总共5至9个环原子的杂环，所述环原子任选包含氧环原子或硫环原子中的一者，其中所述杂环氮原子由低级烷基或低级烯基中的一者取代，从而形成季盐，并且其中 ZR3不存在，以及所述杂环任选由芳基取代，所述芳基任选由一个或多个低级烷基、 (CH2)n CF3、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；所述方法包括如下步骤步骤A.使化合物A1盐酸盐与醛或酮化合物A2反应，生成化合物A3步骤B.使化合物A3在存在金属化试剂的情况下反应，生成化合物A4步骤C.使化合物A4与化合物A5(其中Q代表离去基团，例如氯或羟基)反应，生成化合物A6步骤D.使化合物A6与化合物A7反应生成碘盐化合物A8步骤E.使化合物A8与离子交换树脂反应，生成化合物A9，其代表所述式(I)化合物FPA00001168054600011.tif,FPA00001168054600021.tif,FPA00001168054600022.tif,FPA00001168054600023.tif,FPA00001168054600031.tif,FPA00001168054600032.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物Al和化合物Α2的所述反应在溶剂例如 CH2Cl2等中进行，随后逐步加入Et3N和NaB (OAc) 3Η。
3.根据权利要求1所述的方法，其中化合物A3的所述反应使用金属化还原试剂例如 SnCl2. 2Η20的浓HCl溶液等在溶剂例如THF等中进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中化合物Α4和化合物Α5的所述反应在溶剂混合物 例如Et3N的THF溶液等中进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中化合物Α4和化合物Α5的所述反应通过将化合物 Α7加入化合物Α6在溶剂混合物例如丙酮和ACN等中的溶液中进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中化合物Α8的所述反应在溶剂混合物中的离子交换 树脂柱中进行，其中所述溶剂混合物为例如MeOH和水，其具有例如1 1的溶剂水的比 率。
7.根据权利要求1所述的方法，还包括使化合物Α6和氯代烷基化合物Cl发生反应的 步骤，得到所述化合物Α9，其代表所述式(I)化合物
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物选自 (4-{[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_苄基)_环己基-二甲基氯化铵， {4-[ (3-溴-苯甲酰氨基)_甲基]-苄基}_环己基_ 二甲基氯化铵， 环己基-二甲基-{4-[(3_三氟甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-苄基}_氯化铵， (4-{[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，(4-{[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_苄基)_二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，(4-苯甲酰氨基-苄基)_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵， [3-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [3-(3_溴-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(2，3_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(2，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(2，5_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(2，6_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(2_氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， 双环[2. 2. 1]庚-2-基-[4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵， (2S)-[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氯 化铵，(2R)-[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氯 化铵，[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氯化铵， [4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_ (四氢-噻吩-3-基)-氯化铵， [4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-噻喃-4-基)-氯化铵， [4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-乙基-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-甲基-丙基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(3，5_ 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(3_溴-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(3-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(3_氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(3_氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，[4-(3-氯-4-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(3_氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，[4-(3-氰基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵， [4-(3-甲氧基_苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(4_氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，[4-(4_氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， [4-(5-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， {2-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{2-[4-(3_溴-苯甲酰氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，{3-[3-(3-溴-苯基)_丙烯酰氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢_吡喃-4-基)_氯化铵，{4-[(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，{4-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{4-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻喃-4-基)-氯 化铵，{4-[3-(3，5_ 二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{4-[3-(3-溴-苯基)_丙烯酰氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢_吡喃-4-基)_氯化铵，{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻喃-4-基)-氯化铵，{4-[3-(3-氯-苯基)_丙烯酰氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢_吡喃-4-基)_氯化铵，{4-[3-(3-氟-苯基)_丙烯酰氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢_吡喃-4-基)_氯化铵，{4-[3-(4_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，1-(4- {[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-(4- {[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-苄基)-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-1-甲基_吡咯烷鐺氯化物，1- {3-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物，1- {4-[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌嗪-ι-鐺氯化物，1- {4- [3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1-[3- (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1- {4-[3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _哌啶鐺氯化物， 4- (4- {[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-苄基)-4-甲基-吗啉-4-鐺氯 化物，4-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]-4-甲基-吗啉-4-鐺氯化物， 4- {4-[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -4-甲基-吗啉-4-鐺氯化物， 4- {4-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} -4-甲基-吗啉-4-鐺氯化物， 4-甲基-4- (4- {[3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基} _苄基)_吗啉-4-鐺 氯化物，烯丙基-{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-甲基-(四氢-噻喃-4-基)-氯 化铵，二甲基-(四氢--吡喃-4--基)_(4-{[3__ (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_苄-氯化铵，二甲基-(四氢-口比喃4-基)-[3-(3--三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_氯化铵，二甲基-(四氢-口比喃4-基)-[4-(3·-间甲苯基_丙烯酰氨基)_苄基]_氯化铵，二甲基-(四氢-口比喃4-基)-[4-(3·-三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_氯化铵，二甲基-(四氢--吡喃_4-基)_{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]■-苄基}_氯化铵，二甲基-[4- (3-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_ (四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， 环庚基_ [4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵， 环己基-{4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _ 二甲基氯化铵， {4- [3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， [4- (3-溴-苯甲酰氨基)_苄基]_环己基_ 二甲基氯化铵， 环己基-二甲基-[4- (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_氯化铵， 环己基-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基氯化铵， [4- (3-氯-4-氟-苯甲酰氨基)_苄基]_环己基_ 二甲基氯化铵， 环己基-[4- (2，3- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵， 环己基-[4- (2,6- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵， [4- (3-氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)_苄基]_环己基_ 二甲基氯化铵， [4- (3-氯-4-甲基-苯甲酰氨基)_苄基]_环己基_ 二甲基氯化铵， 环己基-[4- (2，5- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵， 环戊基_[4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_苄基]_ 二甲基氯化铵， 环己基-{3- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _ 二甲基氯化铵， 环己基-{3- [3- (4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-苄基} _ 二甲基氯化铵， 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-{4-[(4'-三氟甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-苄 基}_氯化铵，环己基-二甲基-{4- [ (4 ‘-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵，二甲基-{4_[(4' _甲基-联苯基-3-羰基)_氨基]-苄基}_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，{4-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵， 二甲基-{4-[(萘-1-羰基)_氨基]-苄基}_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， 二甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， 乙基-甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， 甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-丙基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， {4-[(7_溴-萘-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵， {4_[ (7-溴-萘-2-羰基)_氨基]-苄基}_环己基-二甲基氯化铵， {4-[(6_溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-卩比喃-4-基)-氯 化铵，{4-[(6_氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{4- [ (6-溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， (4-{[(6_溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，{4-[(5，7_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，环己基-{4-[(5,7- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， {4-[(6，8_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，二甲基-{4-[(6_甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，{4-[(6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，环己基-二甲基-{4- [ (6-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵， 环己基-{4- [ (6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， 环己基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， (2R)-{4-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-呋喃-2-基 甲基)_氯化铵，(2S)-{4-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-呋喃-2-基 甲基)_氯化铵，(2S)-双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二 甲基氯化铵，双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基} - 二 甲基氯化铵，二甲基-{4-[(8_甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，环己基-二甲基-{4- [ (8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵， {4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵，{4-[(6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，环己基-{4-[(7,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， 双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-苄基}_ 二甲基氯化铵，{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环庚基-二甲基氯化铵，{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环戊基-二甲基氯化铵，{4_[ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-噻 吩-3-基)_氯化铵，(4-{[(6-氯-8-甲基-2!1-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四 氢-吡喃-4-基)-氯化铵，{4-[(6，8_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻 吩-3-基)_氯化铵，环己基-{4- [ (6-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， 环己基-{4- [ (5-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， 环己基-二甲基-{4-[ (6-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵，环己基-{4- [ (8-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， 环己基-二甲基-{4- [ (7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵， 环己基-{4- [ (7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， {4- [ (6-叔丁基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， 二甲基_(四氢-噻吩-3-基)-{4-[(6-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄 基}_氯化铵，{4-[(5_氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-氯 化铵，{4-[(6_氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-噻吩-3-基)-氯 化铵，环己基-二甲基-{4-[ (5-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵，环己基-二甲基-{4- [ (8-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵，{4-[(3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，1-{4-[(3Η-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-1_甲基-吡咯烷鐺氯化物，{4- [ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)_氨基]-苄基}_二甲基_(四氢-噻 喃-4-基)_氯化铵，4- {4- [ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)_氨基]-苄基} -4-甲基-吗啉-4-鐺氯化物，{4- [ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-吡喃-4-基 甲基)_氯化铵，(4- {[ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，(4-{[(3_溴-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲 基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，{4-[(3_溴-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，{4- [ (3-溴-8，9- 二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基 氯化铵，1- {4-[(8,9- 二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)_氨基]-苄基} -1-甲基-吡咯烷鐺氯 化物，环己基-{4-[(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵， {4-[(8，9_ 二氢-7H-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，(4-{[(8，9-二氢-7!1-苯并环庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}_苄基)_ 二甲基_(四 氢-吡喃-4-基)-氯化铵，二甲基-(4-{[(2_甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，[4-({[5-(4_氯-苯基)-2_甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)_苄基]-二甲 基_(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，二甲基_{4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡 喃-4-基)_氯化铵，{4_[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵， (4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}_苄基)_ 二甲基_(四 氢-吡喃-4-基)-氯化铵，(4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-苄基)-环己基-二甲基氯化铵，{4-[(5_氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{4- [ (5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， {4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， 二甲基-{4-[(1_甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{4-[(5-氯-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，{4-[(5-溴-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)_氯 化铵，二甲基-{4-[(1_甲基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{4-[(1_苄基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，环己基-二甲基-{4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-氯化铵， {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵， (2S) - {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基-(四氢-呋喃-2-基 甲基)_氯化铵，双环[2. 2. 1]庚-2-基甲基-{4-[ (5-氯-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-苄基} - 二甲基氯化铵，{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英(ox印ine)-4-羰基)-氨基]-苄基}-二 甲基_ (四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，环己基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-苄基}-二 甲基氯化铵，双环[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英_4_羰基)-氨 基]-苄基}_ 二甲基氯化铵，(4-{[(7，8-二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-甲基}-苄基)-二 甲基_ (四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四 氢-噻吩-3-基)-氯化铵，{4-[(5_溴-吡啶-3-羰基)_氨基]-苄基}_ 二甲基_(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，{4-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-苄基}- 二甲基-(四氢-吡喃-4-基)_氯化铵，{4-[(3_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-卩比喃-4-基)-氯 化铵，{4-[(2，5_ 二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯 化铵，{4_[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵，{4-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵，以及 {4-[(3_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苄基}-环己基-二甲基氯化铵。
9. 一种制备式(Ia)的氯化季盐化合物的方法 步骤A.使化合物Bl盐酸盐与化合物B2反应，生成化合物B3 步骤B.使化合物B3反应，生成化合物B4 步骤C.使化合物B4与化合物B5反应，生成化合物B6 步骤D.使化合物B6与碘代烷基反应，生成化合物B7 步骤E.使化合物B7与离子交换树脂反应，生成式(Ia)化合物
10.根据权利要求9所述的方法，还包括使化合物B6和氯甲烷化合物Dl发生反应的步骤，得到式(Ia)化合物
11.根据权利要求9所述的方法，其中化合物B6可以在步骤C或步骤D中使用选自 EtOAc、MeCN、己烷或EtOH以及它们的混合物的溶剂进行重结晶。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述式(Ia)化合物可以在步骤D中使用EtOH进行重结晶。
13.根据权利要求9所述的方法，其中化合物B6和化合物B7的所述反应通过在压力和 高温下将化合物B7加入化合物B6溶于溶剂所得的溶液中进行。
14.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤D中使用的所述溶剂选自正丁醇、甲苯、 IPA、EtOH、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及它们的混合物，其中所述反应条件包括高温和高压。
15.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤D中使用的所述溶剂选自正丁醇和甲苯。
16.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤D中使用的所述反应压力可以在约IOpsi 至约200psi的范围内、或者在约IOpsi至约IOOpsi的范围内、或者在约IOpsi至约50psi 的范围内、或者在约IOpsi至约25psi的范围内、或者在约20psi至约25psi的范围内、或 者为约22psi。
17.根据权利要求9所述的方法，其中化合物B6:化合物B7的所述摩尔比为约1 3 至约1 8 ；或者约1 3至约1 5 ；或者约1 3。
全文摘要
本发明涉及用于制备为CCR2拮抗剂的苯氨基取代的季盐化合物的方法，所述方法可减少对环境的影响。
文档编号C07D405/12GK101910129SQ200880122746
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月23日 优先权日2007年10月26日
发明者李迅 申请人:詹森药业有限公司