专利名称：一类2′-脱氧核糖类衍生物及其在制备2’-脱氧核苷类化合物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成、医药领域，主要涉及一类2'-脱氧核糖类衍生物及其在制备2'-脱氧核普类化合物中的应用。
背景技术：
核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药，是目前临床上治疗艾滋病、单纯疱渗及脑炎流感、疱瘆病毒感染及丙肝炎等病毒性疾病的首选药物，在目前使用的抗病毒药物中近50%是核苷类药物，许多抗肿瘤药物也属于核苷类(Antiviraldrugs in current clinical use; Journal of Clinical Virology; Erik De Clercq; Volume 30，Issue 2， 2004， Pages 115-133;抗病毒药物在临床中的应用)。近十年来，关于选择性合成P-2'-脱氧核糖核苷类化合物的进展很少报道。目前产业化合成2'-脱氧核糖核苷主要通过核糖核苷的2'-位脱氧进行间接制备，原子利用率低,成本高，环境污染严重，产品分离困难等(Improved procedure for theregiospecific synthesis of 2' -deoxyribonudeosides; Tetrahedron Letters; M. V. Baud,C. Chavis， M. Lucas and J. L. Imbach; Volume 31， Issue 31， 1990， Pages 4437-4440;区域特异性合成2'-脱氧核糖核苷工艺的改进)，限制了该方法的产业化应用。另夕卜，碱基与a-l'-氯代-2'-脱氧核糖的SN2糖苷化缩合反应制备P-2'-脱氧核糖核香也有报道 (Synthesis of 2-Deoxyisoinosine and Related 2-Deoxyribonudeosides; Helvetica Chimica Acta ; Frank Seela， Yaoming Chen, UweBindig， Zygmunt Kazimierczuk; Volume 77， 1994， Pages 194-202; 2'-脱氧异肌苦以及相关2'-脱氧核糖核苷的合成)，最近报道的Cladribine的合成仍然采用a-1-氯代-2'-脱氧核糖作为底物，这无疑大大限制了P-2'-脱氧核糖核苷类化合物的应用(Regiospecific and Highly Stereoselective Coupling of 6-(Substituted-imidazol-l-yl) purines with 2-Deoxy-3,5-di-0-(p-toluoyl)- ot 隱d-erythro-pentofUranosyl Chloride. Sodium-Salt Glycosylation in Binary Solvent Mixtures:Improved Synthesis of Cladribine; Journal of Organic Chemistry; Minghong Zhong，Ireneusz Nowak， and Morris J. Robins, Pages 7773 - 7779; 6画取代口米唑基嘌呤钠盐与2'-脱氧-3' , 5' -二苯甲酰基-l-ot-D-氯代核糖在两相混合溶剂中区域特异性和高立体选择性的偶合，克拉屈滨的改进合成)。
对2'-脱氧核糖核香的合成来说，由于少了2'-羟基的导向作用，在核苷合成中高立体选择性地合成p -异构体成为难题，而且热力学稳定的a-异构体成为难以消除的杂质之一。本发明解决的技术难题在于寻找成本低，导向效果更好,引入和脱去都方便、合成路线简便的3'-位导向基团，进而阻断tt对糖基a-方向的进攻，从而发展一条选择性高，产率高，成本低，实用范围广，简易可行的可产业化制备P-2'-脱氧核糖核苷的路线。
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种由一类2 '-脱氧核糖类衍生物温和高效合成2 ' - P -脱氧核苷的化学方法。
本发明的一类2'-脱氧核糖类衍生物，其结构通式为
其中X=C,P，S;Y=0, S， NH;Z=0, S, NH;X产H-， F-， CH3-， Nr;
X2= H-， F-， CH3_, N3-;
X3= H-， F-, CH3-， Nr;
发明内容<formula>formula see original document page 9</formula>其中THF/H20的体积比为1/3 - 3/1;
(TMS)n中的n = 1 - 4。
本发明的另一类2'-脱氧核糖类衍生物，其结构通式为:
其中X=C，P, S; Y=0， S, NH; Z=0, S, NH; X产H隱，F-, CHr, N3-; X2=H-， F-, CHr， N3-; X3= H-, F-, CHr, Nr; M=-C-，-S-，-0-;
当M二S-,-O-时，Xi、 X2不代表任何原子或基团； A产PhCO-， CH3CO-， Bn-,, TBDMS-, TBDPS隱； A2=Me-, Ac-， PhS-， PhSO-， Tf-, Ms-, Ts画,F-, Br-, Cl-; A3=H-， alkylO-， NH(alkyl-), N(alkyl)2-， HS-, alkylS-;
A4=H-， alkyl-, Ph-, alkylO-, NH(alkyl)國,N(alkyl)2-， PhO-， PhNH-, PhCONH-; alkyl=CH3-， CH3CH2-， (CH3)2CH-。
上述的结构通式为2的一类2'-脱氧核糖类衍生物应用于制备2'-脱氧 核苷类化合物的方法，其特征在于，在反应溶剂中，反应如下
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中X=C,P,S;Y=0， S, NH; Z=0, S, NH; X产H-, F-, CH3-， N3-; X2= H-, F-, CH3-， N3-; X3= H-， F画，CH3-， N3-; M=-C-， -S-， -O國，
当M^S-，-0-时，Xp X2不代表任何原子或基团； A尸PhCO隱，CH3CO-， Bn-, TBDMS-, TBDPS-; A2=Me-， Ac國，PhS誦，PhSO陽，Tf-， Ms國，Ts國，F-, Br陽，Cl-; A3=H-， alkylO-， NH(alkyl-)， N(alkyl)2-， HS-, alkylS-;
A4=H-， alkyl-, Ph-， alkylO-， NH(alkyl)-, N(alkyl)2-， PhO國，PhNH-, PhCONH國; alkyl=CHr, CH3CH2-， (CH3)2CH-; 其中THF/H20的体积比为1/3 - 3/1; (TMS)n中的n= 1 —4。
上述合成方法中，所述的base结构为:
上夂 B、 &或
R
N人O
F 7
O
《 R4HN N人O《 R8'
一Ai ， 一Ai
N
N
其中
R= H, -OH, CHr, X-; Ro= H， -OH, CH3-， X-;
R尸H， -OH, CH3-， X隱，CH3(CH2)n-， -CH=CHX,-(CH2)nX ; R2=H, -OH, CH3-， X-, CH3(CH2)n-， -CH=CHX, -(CH2)nX; R3=H-， CHr;
NR4= CH3-, CH3CO-， PhCO-, TMS陽；
R5=H -, CH3-, X-, CH3(CH2)n -， -CH=CHX, -(CH2)n X;
R6=H -, CH3-， X-， CH3(CH2)n-， -CH=CHX， -(CH2)n X;
R7=H-， -OH， X-, NH2誦，NH(alkyl)陽，N(alkyl)2-， PhNH-, PhCONH隱, (alkyl)CONH-, PhO-, alkylO-,-CH=CHX;
R8=H-， -OH， X-， NH2-， NH(alkyl)國，N(alkyl)2-， PhNH-， PhCONH-, (alkyl)CONH陽,PhO-, alkylO-,-CH=CHX;
R9=H-， -OH， X隱，NH2-， NH(alkyl)-, N(alkyl)2-， PhNH-, PhCONH-, (alkyl)CONH-， PhO曙，alkylO-,-CH=CHX;
alkyl-=CHr, CH3CH2-， (CH3)2CH-;
X-=F-， Cl-， Br-， I隱；
n=l-10。
优选的，上述合成方法中，所述的lewis acid为AgOTf、 TMSOTf、 BF3-Et20 或SnX4，其中，X-=F-， Cl-, Br-, I-。
优选的，所述的lewis acid采用緩慢滴加的方式进行。 优选的，所述的反应溶剂是非极性溶剂。
优选的，所述的非极性溶剂为苯、曱苯、二氯曱烷、1，2-二氯甲烷、四氯化 碳、氯苯、二氧六环、乙腈、乙醚、三氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。 进一步，上述合成方法的反应温度为0。C—-78°C。
本发明的有益效果在于与2'-脱氧-l-a-氯代核糖作底物的路线相比，本 发明的2 '-脱氧核糖类衍生物作为底物更加稳定，利于保存，而且合成路线 简洁易行，生产成本低，与碱基的N-苷化反应具有高的区域特异性和立体选择 性，反应工艺条件合理，操作简单安全，反应产率高，三废小，具有较大的实 施价值和社会经济应用效益。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理 解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1: 3'-(]\-乙酰基-甘氨酸酯)-5，-二苯基叔丁1^基-l，-甲氧基-D-脱 氧核糖的制备
a) N-乙酰基-甘氨酸的制备
h2n YH^^久 。h
将甘氨酸10g溶于135ml水，24ml乙酸酐倒入反应液中，剧烈搅拌30min，冷却 至零度，过夜，过滤得到白色固体，冷水洗涤，干燥得到产品7.14g,产率46%。 H-NMR (300 MHz, CD30D): 1.99 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 2H， CH2)， 8.22 (br s, 1H，NH)。
b) 5'-二苯基叔丁基硅基-r-曱氧基-D-脱氧核糖的制备
'0y^ohh+ HO"^yOy^OMe tbdpscI TBDPSO^YO^QMe MeOH u/s1^~~ Et3N,DMAP
化合物D-脱氧核糖加入到无水曱醇中，在搅拌下加入甲磺酸(催化量)， 完全溶解后室温并且继续搅拌大概4-6小时，TLC(乙酸乙酯)跟踪原料消失, 加入三乙胺至PH中性，蒸去溶剂后，加入乙腈再次蒸干溶剂，得黄褐色黏稠 物，直接溶解在无水二氯曱烷中，加入三乙胺(1.2当量)，加入DMAP (催 化量)，室温下緩慢滴加二苯基叔丁基氯化硅的二氯曱烷溶液(大于2小时)， 搅拌过夜，TLC(乙酸乙酯/石油醚-l/10, v/v)跟踪原料消失,柱层析得到产物, 两步产率65%,
!H誦NMR( 400 MHz, CDC13) :d=7.70-7.55(m， 4H)， d=7.5-7.3 (m, 6H)， 5.90 and 5.85 (2 d， 1H), 5.23 (m, 1H)， 4.48(m,lH), 3.80 -3.65 (m， 2H)， 3.5,3.45(ss, 2H)， 2.46-2.19 (m, 2H) , 1.08 (s， 9H); ESI-MS m/z (387， 1Vf+H)。
13C) 3'-(1^-乙酰基-甘氨酸酯)-5'-二苯基叔丁基硅基-l'-曱氧基-D-脱氧核糖的制
TBDPSO'
将N-乙酰基-甘氨酸和5'-二苯基叔丁基硅基-l'-甲氧基-D-脱氧核糖溶 于二氯曱烷中，緩慢加入DCC (1.0当量)，加入DMAP (催化量)，搅拌一 小时后TLC(乙酸乙酯/石油醚4/3， v/v)跟踪原料消失，直接蒸干溶剂，柱层 析得到产物，产率75%。
iH-NMR( 400 MHz, CDC13) :d=7.71-7.45(m, 4H), d=7.45-7.3 (m， 6H), 5.90 (br s, 1H) , 5.30 and 5.20 (2 d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.25(s， 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.80 (s， 1H), 3.5-3.45(m, 4H)， 2.46-2.19 (m, 2H) , 2.10-2.05 (2 s, 3H)，1.15 (s, 9H);
ESI國MS附/z(486， M++H, 508， M++Na)。
实施例2: 3'-( ]\-苯甲絲-甘氨酸)-5，-二苯基叔丁^^- l，-曱緣-D-
<formula>formula see original document page 14</formula>
将甘氨酸乙酯的盐酸盐溶解在二氯甲烷里，加入两当量的三乙胺，缓慢滴加TrCl的二氯曱烷溶液，搅拌2小时，TLC(乙酸乙酯/石油醚-l/10， v/v) 跟踪原料消失，将反应液蒸干，用THF溶解，加入1.0M/L的稀盐酸，搅拌, TLC(乙酸乙酯/石油醚4/10, v/v)跟踪原料消失，将反应液用乙酸乙酯稀释, 用水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到粗产物。
将粗产物和5'-二苯基叔丁基硅基-1'-曱氧基-D-脱氧核糖溶于二氯曱烷中, 緩慢加入DCC (1.0当量)，加入DMAP (催化量)，搅拌一小时后TLC(乙 酸乙酯/石油醚=1/10, v/v)跟踪原料消失，直接蒸干溶剂，柱层析得到产物，产 率78%。
H-NMR( 400 MHz， CDC13) :d=7.65-7.15(m， 25H), 5.20 and 5.15 (2 d， 1H), 4.05(br s,lH)， 3.90 -3.75 (m, 2H), 3.40(m， 3H), 3.20(m, 2H), 2.45-2.19 (m， 1H), 2.10-2.05 (m， 1H), 1.05 (s, 9H)。
实施例3: 3'誦(N誦甲酸曱酯基画甘氨酸)國5'-二苯基叔丁絲基隱l'國曱猛 -D-脱氧核糖的制备
将5'-二苯基叔丁基硅基-3'(N-Tr-甘氨酸酯)l'-甲氧基-D-脱氧核糖溶于无 水曱醇中，加入三氟曱磺酸，搅拌0.5小时后，TLC(乙酸乙酯/石油醚-l/10,v/v) 跟踪原料消失，直接蒸干溶剂，加入溶于二氯曱烷溶解，緩慢加入苯曱酰氯 的二氯曱烷溶液，TLC(乙酸乙酯/石油醚-l/5, v/v)跟踪原料消失，得到新点， 柱层析得到产物，两步产率45%。
^-NMR( 400 MHz, CDC13) : d=7.83 -7.26, 7.23國7.11(m, 15H), 5.40 and 5.25 (2 d, 1H)， 5.23 (m， 1H)， 4.60國4.45(m，3H)， 4.05(s, 1H)， 3.80 -3.65 (m, 2H),3.50-.3.26(m, 3H)， 2.45-2.19 (m， 2H), 2.10-2.05 (m， 2H)， U (s, 9H)。
实施例4:将5'-二苯基叔丁基硅基-3'(N-Tr-甘氨酸酯)l'-曱氧基-D-脱氧核 糖溶于无水甲醇中，加入三氟甲磺酸，搅拌0.5小时后，TLC(乙酸乙酯/石油醚 =1/10, v/v)跟踪原料消失，直接蒸干溶剂，加入溶于二氯曱烷溶解，緩慢加入 氯曱酸曱酯的二氯曱烷溶液，TLC(乙酸乙西旨/石油醚4/5, v/v)跟踪原料消失， 得到新点，柱层析得到产物，两步产率35%。
!H画NMR( 400 MHz， CDC13): d=7.63 -7.41(m， IOH)， 5.30 and 5.15 (2 d, IH)， 5.10 (m, IH)， 4.60-4.45(m,3H), 4.05(s， IH)， 3.80 -3.65 (m, 2H), 3.50-.3.26(m, 6H), 2.45-2.19 (m, 2H), 2.10-2.05 (m， 2H)， U (s， 9H)。
实施例5: 3'-(]>[-苯基)-5'-二苯基叔丁_&^- l，-甲緣國D. 制备
<formula>formula see original document page 16</formula>
将溴乙酸和5'-二苯基叔丁基硅基-r-曱氧基-D-脱氧核糖溶于二氯曱烷
中，緩慢加入DCC(l.O当量)，加入DMAP(催化量)，搅拌一小时后TLC(乙 酸乙酯/石油醚=1/10, v/v)跟踪原料消失，直接蒸干溶剂，柱层析得到产物, 产率95%。
将3'-溴乙酸酯-5'-二苯基叔丁基硅基-l'-曱氧基-D-脱氧核糖溶于二氯曱 烷中，緩慢加入TEA，加入苯胺，搅拌一小时后TLC(乙酸乙酯/石油醚-l/5， v/v)跟踪原料消失，直接蒸干溶剂，柱层析得到产物，产率76%。
'H-NMR( 400 MHz, CDC13): d=7.83-7.26, 7.23-7.11(m， 12H)， 6.80 (t， 1H), 6.60(d ,2H)， 5.25 and 5.35 (2 d， 1H), 5.15 (m, 1H), 4.25(s， 1H), 3.90 (d, 2H), 3.65画.3.55(m， 2H)， 3.40-3.30(2 s， 3H) , 2.45-2.19 (m, 2H) ， 2.10-2.05 (m， 2H)，1.10 (s， 9H);
ESI-MS Wz (520， JVT+H, 542， M++Na)。
实施例6: 3,國(N誦乙酰基-甘氨酸酯)誦5，-二苯基叔丁絲基陽l，-乙酰猛 -D-脱氧核糖的制备.
TBDPSO
将化合物3'-(1^-乙酰基-甘氨酸酯)-5'-二苯基叔丁基硅基-l'-曱氧基-D-脱 氧核糖溶解在THF/H201/1-3/1的混合液里，加入盐酸，调整PH>=1,温度 在40-50摄氏度下搅拌三个小时，TLC(乙酸乙酯/石油醚4/2,v/v)跟踪原料消 失，用碳酸氢钠固体调整PH=7,蒸干溶剂，加入曱苯，蒸干溶剂，得到黄褐 色黏稠物，加入溶剂二氯曱烷，吡啶,緩慢加入乙酰氯，TLC(乙酸乙酯/石油 醚4/2,v/v)跟踪原料消失,蒸干二氯甲烷，加入乙酸乙酯，用0.1M/L的稀盐 酸洗乙酸乙酯层，洗涤三遍以后，蒸干乙酸乙酯，柱层析得到产物，两步产率 75%。
H誦画R( 400 MHz， CDC13) :d=7.65-7.45(m, IOH)， 6.40(d, 1H)， 6.0(br s,lH), 5.35,5.20 (2 dd， 1H)， 4.30(s， 1H), 4,00-3.85 (m， 2H)， 3.65-3.50( m， 2H), 2.46-2.19 (m， 2H) ， 2.10-2.05 (m, 2H), 1.94 -1.85 (2 s, 6H), 1.15 (s, 9H); ESI-MSm/z(514， ]Vf+H)。
实施例7:零度下5'-二苯基叔丁 JA^-D-脱氧胸苷的制备<formula>formula see original document page 18</formula>在绝对无水条件下将胸腺嘧啶,HMDS，硫酸铵(催化量)加入到1,2 二 氯乙烷中，回流2-3小时，冷却至室温，加入3'-(N-乙酰基-甘氨酸酯)-5'-二苯 基叔丁基硅基-l'-曱氧基-D-脱氧核糖的1,2 二氯乙烷溶液，再回流l-2小时， 冷却至零度。
静置一小时后，緩慢小心加入TMSOTf的无水1，2 二氯乙烷溶液，保持 搅拌八个小时，TLC(乙酸乙酯)跟踪原料消失，用碳酸氢钠固体调整PH=7, 加入过量乙酸乙酯，分液，有机相用污水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到黄色 液体，产率80%,直接进行氢谱鉴定。
!H-NMR( 400 MHz, CDC13): d=10.01 and 9.93 (2 br s， 1H), 7.58 and 7.50 (2 s， 1H), 7.33-7.29 (m, 5H), 6.49 and 6.31 (2 dd， 1H, /= 5.6， 2.4 and 6.0， 2.0 Hz)， 5.48 and 5.35 (2 d, 1H, /= 6.4 Hz), 4.63-4.55 (m, 2H)， 4.21-4.05 (m, 2H)， 3.96 -3.84 (m， 1 H), 3.60-3.46 (m， 2H)， 2.79-2.74 (m, IH)， 2.26-2.19 (m, 1H) ， 1.94 -1.85 (4 s， 3H);
ESI國MS附/z (432, W+H, 454, M++Na)。
实施例8: -78。C下5，-二苯基叔丁^^-D-脱氧胸苷的制备TBDPSO^yOyOAc thymine(TMS)n TBDPSO、 0 |hymine 9 TMSC^ 丫 7
O
1.0MNaOH TBDPSCTA 0 thymine TBDPSCT"Y/)、
THF/H20=1/1 ^~^/ }~~/ thymine
HCJ、 HO、
在绝对无水条件下将胸腺嘧啶，HMDS,硫酸铵(催化量)加入到1,2 二 氯乙烷中，回流2-3小时，冷却至室温，加入3'-(N-乙酰基-甘氨酸酯)-5'-二苯 基叔丁基硅基-l'-甲氧基-D-脱氧核糖的1,2 二氯乙烷溶液，再回流l-2小时, 冷却至室温，无水条件下蒸干1,2 二氯乙烷，加入无水二氯曱烷作溶剂溶解 混合物，緩慢冷却至-78。C。静置一小时后，緩慢小心加入TMSOTf的无水二 氯甲烷溶液，保持搅拌二个小时，TLC(乙酸乙酯)跟踪原料消失，用碳酸氢钠 固体调整PH-7，加入过量乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干 溶剂，得到黄色液体，产率65%，直接进行氢谱鉴定。
H-NMR( 400 MHz, CDC13): d=10.01 and 9,93 (2 br s, IH)， 7.58 and 7.50 (2 s, IH)， 7.33-7.29 (m, 5H), 6.49 and 6.31 (2 dd, 1H, /= 5.6， 2.4 and 6.0， 2.0 Hz)， 5.48 and 5.35 (2 d, 1H, J= 6.4 Hz), 4.63-4.55 (m， 2H)， 4,21-4.05 (m, 2H), 3.96 -3.84 (m， 1 H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.79-2.74 (m， IH)， 2.26-2.19 (m， 1H) , 1.94 -1.85 (4 s, 3H);
ESI-MS附/z (432， M++H, 454, M++Na)。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本 发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的 普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而 不脱离本发明技术方案的实质和范围。
19
权利要求
1. 一类2′-脱氧核糖类衍生物，其特征在于，其结构通式为其中X＝C，P，S；Y＝O，S，NH；Z＝O，S，NH；X1＝H-，F-，CH3-，N3-；X2＝H-，F-，CH3-，N3-；X3＝H-，F-，CH3-，N3-；M＝-C-，-S-，-O-；当M＝-S-，-O-时，X1、X2不代表任何原子或基团；A1＝PhCO-，CH3CO-，Bn-，，TBDMS-，TBDPS-；A2＝Me-，Ac-，PhS-，PhSO-，Tf-，Ms-，Ts-，F-，Br-，Cl-；A3＝H-，alkylO-，NH(alkyl-)，N(alkyl)2-，HS-，alkylS-；A4＝H-，alkyl-，Ph-，alkylO-，NH(alkyl)-，N(alkyl)2-，PhO-，PhNH-，PhCONH-；alkyl＝CH3-，CH3CH2-，(CH3)2CH-。
2 如权利要求1所述的结构通式为1的一类2’-脱氧核糖类衍生物应用于制备2’-脱氧核苷酸化合物的方法，其特征在于，在反应溶剂中，反应如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中X=C，P，S；Y=0， S， NH; Z=0， S, NH; X尸H-， F-, CH3-， N3-; X2= H-， F-， CHr, N3-; X3= H-， F誦，CH3-， N3-; M=-C-， -S-， -O陽，当M--S-,-O-时，X!、 X2不代表任何原子或基团； A产PhCO-, CH3CO-, Bn-， TBDMS-, TBDPS画； A2=Me-， Ac-, PhS-, PhSO-， Tf-， Ms画，Ts-, F-， Br-， Cl-; A3=H-， alkylO-, NH(alkyl-)， N(alkyl)2-， HS-， alkylS-;A4=H-， alkyl-， Ph國，alkylO-, NH(alkyl)-， N(alkyl)2-， PhO-, Ph跳，PhCONH-; alkyl=CHr, CH3CHr, (CH3)2CH-; 其中THF/H20的体积比为1/3 - 3/1; (TMS)n中的n = 1 - 4。
3、 一类2'-脱氧核糖类衍生物，其特征在于，其结构通式为其中X=C，P,S; Y=0, S, NH; Z=0, S， NH; X产H-， F-, CHr, Nr; X2= H-, F陽，CHr,Nr; X3= H-， F誦，CHr, N3-;<formula>formula see original document page 3</formula>当M二S-,-O-时，X。 X2不代表任何原子或基团； A尸PhCO-, CH3CO陽，Bn-， ， TBDMS-, TBDPS画； A2=Me-， Ac-, PhS-， PhSO-， Tf-, Ms國，Ts-, F-, Br-， Cl-; A3=H-， alkylO-, NH(alkyl-)， N(alkyl)2-， HS-, alkylS國；A4=H-， alkyl-， Ph-, alkylO-, NH(alkyl)隱,N(alkyl)2-， PhO-， PhNH醫，PhCONH-; alkyl=CH3-， CH3CH2-， (CH3)2CH-。
4、如权利要求3所述的结构通式为2的一类2'-脱氧核糖类衍生物应用 于制备2'-脱氧核苷类化合物的方法，其特征在于，在反应溶剂中，反应如下A20OX A3 "A/X、.'OA， base(TMS)nY X，mO、0lewis acid xii A3& 0A1 NaOl^ basey0 X2; THF/H20 X，MOA,O 2O其中X=C，P，S; Y=0, S， NH; Z=0, S, NH; X产H-， F誦，CH3-， Nr X2= H-， F画，CH3-，N3-;H-5 F-， CH3-， N3-;M二C國，國S誦,-O-，当M;S-,-O-时，X。A产PhCO画，CH3CO-，X2不代表任何原子或基团； Bn國，TBDMS國，TBDPS-;X OHA2=Me-， Ac-, PhS國，PhSO-, Tf國，Ms-, Ts陽,F國，Br-， Cl-; A3=H-， alkylO-， NH(alkyl画),N(alkyl)2-， HS國，alkylS-;A4=H-， alkyl國，Ph-， alkylO國，NH(alkyl)-， N(alkyl)2-， PhO國，PhNH-, PhCONH-;alkyl=CH3-， CH3CH2-， (CH3)2CH-; 其中THF/H20的体积比为1/3 - 3/1; (TMS)n中的n = 1 — 4。
5、如权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述的base结构为<formula>formula see original document page 5</formula>其中.-R= H, -OH, CHr, X隱； Ro= H, -OH， CH3、 X-;R尸H, -OH， CHr, X-, CH3(CH2)n-， -CH=CHX, -(CH2)nX ; R2=H, -OH, CHr, X-, CH3(CH2)n-， -CH=CHX， -(CH2)nX; R3=H-， CH3-;R4= CH3-, CH3CO-， PhCO-, TMS-;R5=H -, CH3-, X-, CH3(CH2)n -, -CH=CHX， -(CH2)n X;R6=H画，CH3-, X-， CH3(CH2)n-， -CH=CHX, -(CH2)n X;R7=H-， -OH, X-, NH2-， NH(alkyl)画，N(alkyl)2-， PhNH-, PhCONH-: (alkyl)CONH-， PhO-， alkylO-，-CH=CHX;R8=H-， -OH， X-, NH2-， NH(alkyl)國，N(alkyl)2-， PhNH-, PhCONH-: (alkyl)CONH-， PhO-, alkylO-，-CH-CHX;R9=H-， -OH， X-, NH2-， NH(alkyl)-, N(alkyl)2-， PhNH画，PhCONH-: (alkyl)CONH國,PhO-, alkylO-,-CH=CHX;alkyl-=CH3-， CH3CHr, (C恥CH-;X-=F-， Cl-, Br-， I國；n=l-10。
6、 如权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述的lewis acid为 AgOTf、 TMSOTf、 BFrEt20或SnX4,其中，X-=F-， Cl-， Br-， I隱。
7、 如权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述的lewis acid采用緩慢 滴加的方式进4亍。
8、 如权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述的反应溶剂是非极性 溶剂。
9、 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的非极性溶剂为苯、甲苯、 二氯曱烷、1，2-二氯曱烷、四氯化碳、氯苯、二氧六环、乙腈、乙醚、三氯曱烷 中的一种或多种。
10、 如权利要求2或4所述的方法，其特征在于，进一步，所述反应的温度 为0。C一 -78°C。
全文摘要
本发明涉及一类2′-脱氧核糖类衍生物，本发明还涉及将该类2′-脱氧核糖类衍生物应用于制备2′-脱氧核苷类化合物的方法。本发明与2′-脱氧-1-α-氯代核糖作底物的路线相比，其合成路线简洁易行，生产成本低，反应工艺条件合理，操作简单安全，反应产率高，三废小，具有较大的实施价值和社会经济应用效益。
文档编号C07H13/04GK101463053SQ20091003649
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月7日 优先权日2009年1月7日
发明者刘兆贵, 张健存, 李德耀 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院