专利名称：合成手性亚磺酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成手性亚磺酰胺的方法，涉及利用手性配体 和金属催化剂催化不对称氧化以及氨基锂还原氨化来制备手性亚磺 酰胺的方法。
背景技术：
手性垸(芳)基亚磺酰胺在精细有机合成和手性药物的合成中具 有重要的应用意义。利用其作为手性辅基，可以不对称的合成很多平
常路线难以合成的手性胺类化合物以及很多手性药物(Jonathan, A. Ellman; Timothy, D. Owens and Tony, P. Tang y4cco朋t C/ e/zu'cs2 earc/ 2002,源984-995)。
而手性烷(芳)基亚磺酰胺常见的制备方法有如下几种其一， 是利用手性辅基的方法来制备，以Chris H. Senanayake等在2002 年发表的方法为其代表 (Zhengxu， Han; Dhile印k腿r， Krishnamurthy; Paul, Grover; Q. Kevin, Fang and Chris， H. Senanayake ybw2773J of t/ eC/ e/z j.cs7 6bcj'"y 2002， /2《 7880-7881)，首先是利用保护的2 —氨基茚醇与二氯亚砜关环，然后 用格式试剂进攻开环，最后用氨基锂还原氨解得到手性烷(芳)基亚 磺酰胺。此种方法路线长，而且由于利用等当量的手性辅基使得成本 很高；虽然手性辅基可能回收利用，但是路线繁琐还是大大增加了这 条路线的成本，反应式为另外一条路线则是以Jonathan A. Ellman的方法为代表的手性 氧化路线(Daniel, J. Weix and Jonathan, A. Ellman 6 r卵77/c Ze"e" 2003， 5， 1317-1320)，这条路线以V0(acac)2和手性配体为 催化剂，以过氧化氢水溶液为氧化剂，将二烷(芳)基二硫醚进行催 化手性氧化得到手性的硫代亚磺酸酯，然后用氨基锂进行还原氨解得 到手性烷(芳)基亚磺酰胺。这条路线反应步骤较少，而且由于手性 配体为催化量，用量大大减少，因此路线成本较第一条有所降低。但
是由于所用配体较为昂贵，因此配体成本依然较高，反应式为
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种用较低成本来合成手 性亚磺酰胺的方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种合成手性亚 磺酰胺的方法，以手性硫代亚磺酸酯为原料，用氨基锂液氨还原得到 手性的亚磺酰胺，反应式为(I )
其中，R为C1 C10的烷基、苯基、对甲苯基、邻甲苯基、间甲 苯基、对乙苯基、对叔丁基苯基、对乙酰基苯基、邻乙酰基苯基、萘 基中的一种，步骤依序为 第一步用金属锂与液氨制备氨基锂；
第二步将氨基锂滴加在手性硫代亚磺酸酯溶液中，滴加完毕后搅拌
反应，持续2 20小时，反应温度为-80。C 80。C;
第三步反应结束后往体系中加入冰块，然后用二氯甲烷萃取，合并 有机相除净溶剂后得到红棕色固体，用正己垸重结晶得到高
ee值的手性亚磺酰胺。 在上述方案的基础上，第二步中，优选反应时间为8 12小时， 反应温度为0。C 20。C。
在上述方案的基础上，所述的手性硫代亚磺酸酯通过下述制备方
法获得二垸基二硫醚在催化剂双乙酰丙酮氧钒和手性配体i;的作用
下，用过氧化氢水溶液在溶剂中进行手性氧化得到手性硫代亚磺酸 酯，反应式为
<formula>formula see original document page 7</formula>其中，所述的手性配体L/具有下述L1或L2结构:
<formula>formula see original document page 8</formula>(III)
式中，R,为C1 C10烷基中的一种，
所述的过氧化氢水溶液浓度为5 80%，所述的溶剂为甲醇、乙 醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、苯、 甲苯、二氯甲垸、二氯乙垸、正己垸中的一种，反应温度为-40。C 40°C。
具体反应式为
<formula>formula see original document page 8</formula>
在上述方案的基础上，所述过氧化氢水溶液的浓度优选为25
40%;所述的溶剂优选为丙酮或四氢呋喃；反应温度优选为-10°C
10°C。
在上述方案的基础上，在手性硫代亚磺酸酯的制备中 先将催化剂双乙酰丙酮氧钒和手性配体L/加入到溶剂中，搅拌络
合后，加入二烷基二硫醚，冷却后缓慢滴加过氧化氢水溶液，滴加时
间以持续一到两天为佳；反应结束后，往体系中滴加饱和Na2S^溶液，然后用正己烷萃取，
合并有机相，干燥过滤并在3crc以下除净溶剂后，得到红棕色液体
得手性硫代亚磺酸酯。
在上述方案的基础上，所述的具有Ll或L2结构的手性配体L* 通过下述制备方法获得将水杨醛衍生物与氯霉素衍生物在溶剂中缩
合，反应结束后除净溶剂即可得到手性配体i;，反应式为
<formula>formula see original document page 9</formula>(IV)
式中，R,为C1 C10烷基中的一种，
所述的溶剂为有机溶剂，为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、 1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、 正己烷中的一种；反应温度为-20°C 60°C，反应时间为2 28小时。
在上述方案的基础上，所述的溶剂为优选甲醇或乙醇，反应温度 优选为0'C 40'C，反应时间优选为4 10小时。
本发明的有益效果是 1、采用的是催化手性氧化的方法，因此配体和金属催化剂用量较少，大大降低了手性烷(芳)基的合成成本；
2、 本发明所采用的配体Ll和L2为价廉易得的氯霉素衍生物和水杨 醛衍生物的縮合产物，因此本发明的配体成本非常低；
3、 由于氯霉素衍生物的两种构型都非常容易得到，因此本发明的两 种构型的配体Ll和L2都非常容易得到且成本都很低，这样两种构型 的烷(芳)基亚磺酰胺都很容易得到。此外，本发明的方法实用面广， 对多种底物都有效；反应步骤较少，反应所用条件温和，后处理简单。
具体实施例方式
本发明可以用以下实施例进一步说明，但本发明并不仅限制于以 下实施例。
本发明首先将价廉易得的氯霉素衍生物和水杨醛衍生物縮合得 到具有Ll或L2结构的手性配体L*，然后利用手性催化氧化的方法将 二垸(芳)基二硫醚氧化成手性的硫代亚磺酸酯，最后利用氨基锂还 原氨解的方法得到手性的垸(芳)基亚磺酰胺，步骤如下 一、配体L1和L2的制备
配体L1的制备
250ml单口瓶中加入3， 5 — 二叔丁基水杨醛4. 68g，用125mL乙 醇溶解，加入(1R， 2S)-2-氨基-1-(4，-硝基苯基)-1，3-丙二醇4.3 克，溶液立即变成亮黄色，常温下搅拌过夜，TLC跟踪(石油醚乙 酸乙酯=5: 1)。反应结束后，旋蒸除去乙醇，加70mL二氯甲垸溶解， 旋蒸除去二氯甲烷，如此反复操作三次，得到淡黄色固体。用油泵抽 2h，最后得到7. 85g淡黄色粉末，HPLC纯度97. 3%。理论产量8. 26g， 产率95% (HPLC检测条件为流动相乙腈水=9: 1;监测波长222nm， 出峰9. 46min)。配体L2的制备
250ml单口瓶中加入3， 5 — 二叔丁基水杨醛4. 68g，用125mL乙 醇溶解，加入(1S， 2R)-2-氨基-1-(4，-硝基苯基)-1，3-丙二醇4.3 克，溶液立即变成亮黄色，常温下搅拌过夜，TLC跟踪(石油醚乙酸乙 酯=5:1)。反应结束后，旋蒸除去乙醇，加70mL 二氯甲垸溶解，旋蒸除 去二氯甲烷，如此反复操作三次，得到淡黄色固体。用油泵抽2h，最后 得到7.85克淡黄色粉末，HPLC纯度97. 3%。理论产量8. 26克，产 率95% (HPLC检测条件为流动相乙腈水=9: 1 ;监测波长222 nm， 出峰9. 46min)。
反应式为<formula>formula see original document page 11</formula>
二、手性硫代叔丁基亚磺酸酯的制备
500mL三口瓶中加入乙酰丙酮氧钒3. 9g (0. 015mol)，配体L1 6. 2g C0.015mo1)和200mL丙酮，室温搅拌30min得澄清的黄色溶液；慢慢 加入二叔丁基二硫醚137.8g (0.73mol)，冷浴降温至0。C后慢慢的逐 滴滴加30% H202水溶液99g (含0.87mo1)，约23h滴完，TLC(石油醚:乙酸乙酯二5: l)或HPLC跟踪。反应结束后，往体系中滴加40ml饱和 Na2S必,溶液，约20min滴完。然后用正己垸萃取(200mLX 3)，合并有 机相，干燥，过滤，30。C以下旋去溶剂，得到141g红棕色液体(含溶 剂)，直接投入下一步。
反应式为
H202
VO(acac)2 9
zS、 .R1~1_^ .S、 .R
三、手性叔丁基亚磺酰胺的制备
1L四口瓶用干冰一丙酮冷却，通入氨气，冷却成液氨，有lOOOniL 液氨时，加入0.7g硝酸铁，溶液变成红棕色，然后分批多次加入几 锂块12. 7g (1.82 mol)制备成"朋2的液氨溶液。把上述二)中所 得手性硫代叔丁基亚磺酸酯(141g红棕色液体(含溶剂))，用四氢 呋喃(THF)稀释后滴加到反应体系中，约60min滴完，滴完后自然 升至室温搅拌，TLC跟踪(石油醚乙酸乙酯=1: 1;碘缸显色)至反 应结束，往体系中加400g冰块，体系变成均相的溶液。然后用二氯甲 烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓縮；得红红棕色固体。 用正己烷重结晶，得到56. 8g白色晶体HPLC纯度99. 85% (HPLC检测 条件220nm;甲醇四丁基氢氧化铵水溶液二25: 75 (pH=7)，保留 时间7.14min); ee值99. 89% (手性HPLC检测条件:220nm;大赛璐 IC手性柱;正己烷异丙醇=80: 20; T,= 10.58min， T产13.30min); 理论产量88. 33g实际产量56.8g;产率64. 2%。
反应式为
权利要求
1、一种合成手性亚磺酰胺的方法，以手性硫代亚磺酸酯为原料，用氨基锂液氨还原得到手性的亚磺酰胺，反应式为其中，R为C1～C10的烷基、苯基、对甲苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对乙苯基、对叔丁基苯基、对乙酰基苯基、邻乙酰基苯基、萘基中的一种，步骤依序为第一步用金属锂与液氨制备氨基锂；第二步将氨基锂滴加在手性硫代亚磺酸酯溶液中，滴加完毕后搅拌反应，持续2～20小时，反应温度为-80℃～80℃；第三步反应结束后往体系中加入冰块，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相除净溶剂后得到红棕色固体，用正己烷重结晶得到手性亚磺酰胺。
2、 根据权利要求1所述的合成手性亚磺酰胺的方法，其特征在于第二步中，反应时间为8 12小时，反应温度为0。C 2(TC。
3、 根据权利要求1或2所述的合成手性亚磺酰胺的方法，其特征在于所述的手性硫代亚磺酸酯通过下述制备方法获得二垸基二硫醚 在催化剂双乙酰丙酮氧钒和手性配体C的作用下，用过氧化氢水溶液 在溶剂中进行手性氧化得到手性硫代亚磺酸酯，反应式为<formula>formula see original document page 2</formula>其中，所述的手性配体i;具有下述Ll或L2结构:(III)式中，！^为C1 C10垸基中的一种，所述的过氧化氢水溶液浓度为5 80。X，所述的溶剂为甲醇、乙 醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、苯、 甲苯、二氯甲垸、二氯乙烷、正己垸中的一种，反应温度为-4(TC 40。C。
4、 根据权利要求3所述的合成手性亚磺酰胺的方法，其特征在于 所述过氧化氢水溶液的浓度为25 40%;所述的溶剂为丙酮或四氢呋 喃；反应温度为-10°C 10°C。
5、 根据权利要求3所述的合成手性亚磺酰胺的方法，其特征在于在手性硫代亚磺酸酯的制备中先将催化剂双乙酰丙酮氧钒和手性配体r加入到溶剂中，搅拌络合后，加入二烷基二硫醚，冷却后缓慢滴加过氧化氢水溶液；反应结束后，往体系中滴加饱和Na2S203溶液，然后用正己烷萃取， 合并有机相，干燥过滤并除净溶剂后，得到红棕色液体得手性硫代亚 磺酸酯。
6、 根据权利要求3所述的合成手性亚磺酖胺的方法，其特征在于 所述的具有Ll或L2结构的手性配体I/通过下述制备方法获得将水 杨醛衍生物与氯霉素衍生物在溶剂中縮合，反应结束后除净溶剂即可得到手性配体L、反应式为-<formula>formula see original document page 4</formula>式中，R,为C1 C10烷基中的一种，所述的溶剂为有机溶剂，为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、 1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、二氯甲垸、二氯乙垸、 正己烷中的一种；反应温度为-20°C 60°C，反应时间为2 28小时。 7、根据权利要求6所述的合成手性亚磺酰胺的方法，其特征在于-所述的溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为0°C 40°C，反应时间为4 10小时。
全文摘要
本发明为一种合成手性亚磺酰胺的方法，以手性硫代亚磺酸酯为原料，用氨基锂液氨还原得到手性的亚磺酰胺，反应式为上式，其中，R为C1～C10的烷基、苯基、对甲苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对乙苯基、对叔丁基苯基、对乙酰基苯基、邻乙酰基苯基、萘基中的一种，步骤依序为制备氨基锂；将氨基锂滴加在手性硫代亚磺酸酯溶液中，搅拌反应；反应结束加入冰块，萃取，合并有机相除净溶剂，结晶得到手性亚磺酰胺。优点是采用催化手性氧化方法降低合成成本；配体为价廉易得的氯霉素衍生物和水杨醛衍生物的缩合产物；反应步骤较少，反应所用条件温和，后处理简单。
文档编号C07B53/00GK101525308SQ20091004959
公开日2009年9月9日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者英 刘, 张芳江, 兵 徐 申请人:上海立科化学科技有限公司