专利名称：阿昔洛韦钠二水合物晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及阿昔洛韦钠二水合物晶型及其制备方法。
背景技术：
阿昔洛韦为核苷类化合物，化学名9-(2_羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤。作为抗病毒 药，临床上主要用于治疗单纯疱疹I、II型以及由此引起的一系列疾病，对单纯疱疹脑炎、 带状疱疹、水痘、生殖器疱疹等均有较好的疗效。制剂有冻干粉针、片剂、胶囊。阿昔洛韦钠可作为注射粉针的原料药。美国专利6040445对阿昔洛韦钠的制备进 行了初步研究，发现阿昔洛韦钠以二水合物的形式稳定存在，冷冻干燥可以获得无水的阿 昔洛韦钠，但暴露在潮湿空气中很快就吸水转化成二水合物。在该专利中，将阿昔洛韦溶于 稀氢氧化钠溶液中，将其滴加到丙酮、异丙醇中，析晶，得到了阿昔洛韦钠二水合物。本发明 人在研究阿昔洛韦钠二水合物的过程中，发现了两种稳定的新晶型，命名为I型、II型。
发明内容
本发明的目的提供了 2种阿昔洛韦钠二水合物的新晶型。本发明的第一种阿昔洛韦钠二水合物的新晶型，该晶型定名为I型，其X-射线粉 末衍射图在反射角2 θ约为10. 2，13. 5，16. 7，18. 2，23. 5，24. 7，26. 8，29. 0处有特征吸收峰。本发明的第二种阿昔洛韦钠二水合物的新晶型，该晶型定名为II型，其X-射线粉 末衍射图在反射角2 θ约为4. 3,8. 8，13. 2，22. 3，26. 8处有特征吸收峰。本发明中，2Θ值的测定使用CuKa光源，精度为士 0. 2°，因此，上述“Χ_射线粉 末衍射图特征吸收峰反射角2 θ约为”中的“约”应定义为2 θ 士0. 2。，代表上述所取的2 θ 值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为士0.2°。本发明的另一目的是公开了阿昔洛韦钠二水合物新晶型的制备方法。本发明的阿昔洛韦钠二水合物晶型I的制备方法，其过程包括将阿昔洛韦钠用 水溶解，加入甲醇，静置析晶。其特征在于，水的用量为阿昔洛韦钠重量的2 20倍，甲醇 用量为水用量的0. 5 50倍，加入甲醇后溶液是澄清的。本发明的阿昔洛韦钠二水合物晶型II的制备方法，其过程包括将阿昔洛韦钠用 水溶解，加入另一种小极性的溶剂，搅拌析晶。其特征在于，小极性的溶剂可以是乙醇、异丙 醇、丙酮或其中任意两种或三种组成的混合溶剂，水的用量为阿昔洛韦钠重量的2 20倍， 小极性溶剂用量为水用量的0. 5 50倍。
具体实施例方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限 于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利 要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1阿昔洛韦90g(分子量225. 2，文献0. 376mol，计算0. 400mol)悬浮于480ml水 中，16. 8g(0. 42mol)氢氧化钠(文献15. 9g，0. 397mol)-100ml 水溶液在 20°C下滴加，0. 8g 活性炭脱色，过滤，水洗，滤液在10°C下缓慢滴加到2800ml丙酮中，继续搅拌数小时，抽滤， 冷丙酮洗涤。45°C真空干燥16h，得产品83g，卡尔-费休法测定水份12. 45%。实施例2晶I的制备将Ig阿昔洛韦钠溶于5ml水中，加入50ml甲醇，溶液澄清，室温放置24小时析晶。析出晶体，过滤，50°C减压干燥。卡尔-费休法测定水份11. 47%。实施例3晶II的制备将Ig阿昔洛韦钠溶于5ml水中，加入50ml乙醇，溶液浑浊，搅拌24小时。析出晶 体，过滤，50°C减压干燥。卡尔-费休法测定水份12. 53%。实施例4阿昔洛韦钠二水合物新晶型物理特性的测定通过X-射线衍射方法将新晶型的阿昔洛韦钠二水合物粉末置于粉末衍射仪上， 以8度/分的扫描速率在2. 6 40度2 θ角之间进行扫描，使用Cu-Ka 40Κν IOOmAX射
线辐射。附
图1晶型I的X-射线粉末衍射图谱附图2晶型II的X-射线粉末衍射图谱实施例5疗效评价实验单纯疱疹病毒感染的豚鼠40只。随机分为4组空白模型对照组，阿昔洛韦钠对 照组，阿昔洛韦钠晶I组，阿昔洛韦钠晶II组。给药方法为给药组200mg/次，灌胃给予， 对照组给予同等体积的生理盐水，灌胃容积均为1. 5mL/100g，每5小时给药1次，连续给药 1周。疗效判定采用积分法来表示疱疹不同愈合程度，1分脓疱干枯.且有结痴；2分 50% -70%痴块脱落3分70% 90%痴块脱落；4分痴块完全脱落，疱疹愈合，记录各用 药组不同时间豚鼠疱疹疗效积分.结果各用药组疗效积分见表1，从表1中可见自治疗后第3天各用药组与阴性对 照组比较有疗效，有显著性差别(P <0.01)；阿昔洛韦钠和阿昔洛韦钠晶型组比较，亦有明 显差别(P <0.05).阿昔洛韦钠晶型组更能有效的抑制疱疹病毒的感染。表1阿昔洛韦钠及其晶型疗效比较(-x 土s)
权利要求
一种阿昔洛韦钠的晶型I，其特征在于该晶体的X 射线粉末衍射图在反射角2θ约为10.2，13.5，16.7，18.2，23.5，24.7，26.8，29.0处有特征吸收峰。
2.一种阿昔洛韦钠的晶型II，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图在反射角2 θ 约为4.3,8.8,13.2,22.3, 26. 8处有特征吸收峰。
3.权利要求1所述晶型，其特征在于其制备方法，通过将所述化合物用水溶解，加入甲 醇，静置析晶。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，水的用量为阿昔洛韦钠重量的2 20倍， 甲醇用量为水用量的0. 5 50倍。
5.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，加入甲醇后溶液是澄清的。
6.权利要求2所述晶型，其特征在于其制备方法，通过将所述化合物用水溶解，加入另 一种小极性的溶剂，搅拌析晶。
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，小极性的溶剂可以是乙醇、异丙醇、丙酮 或其中任意两种或三种组成的混合溶剂。
8.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，水的用量为阿昔洛韦钠重量的2 20倍， 小极性溶剂用量为水用量的0. 5 50倍。
全文摘要
本发明公开了抗病毒药物阿昔洛韦钠二水合物两种新晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法采用水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等常用溶剂。
文档编号C07D473/18GK101987851SQ20091009029
公开日2011年3月23日 申请日期2009年8月4日 优先权日2009年8月4日
发明者姚勇敢 申请人:北京利乐生制药科技有限公司