专利名称：S-2-氨基丁酰胺的生产方法
技术领域：
本发明涉及一条以L - (+)-蛋氨酸为原料，经羟化脱甲硫基成盐，
羟基溴代，羧基酯化，催化加氢脱溴和酯氨解反应制备抗癫痫治疗药 物左乙拉西坦主要中间体S-2-氨基丁酰胺的新路线。
背景技术：
本发明化合物的化学名称S-2-氨基丁酰胺，结构如下
S-2-氨基丁酰胺是重要的生理活性物质的前体和基本结构单元，如用 于合成抗癫痫药CS)-a-乙基-2-氧代四氢化吡咯乙酰胺(左乙拉西坦),一 系列咪唑啉二酮衍生物及其它复杂手性有机分子的中间体。
目前，已报道的S-2-氨基丁酰胺制备方法有生物发酵法[JP2002 253294; WO 2006090265]和化学合成法，目前主要采用化学合成法， 合成方法之一来用Strecker反应，即丙醛为原料，在氨存在下与氰化 钠反应，生成2-氨基丁腈，水解得2-氨基丁酸[1. Kendall, E.C.; McKenzie， B. F. —Aesej, Coll. Vol. 1, p.21 (1941); Vol. 9， p.4 (1929); 2. Clarke, H. T.; Bean, H. J. Og"m'c ^"Aases, Coll. Vol. 2, p'29 (1943); Vol. ll，p.4 (1931)]，再经酯化、氨解生成消旋体的2-氨基丁酰 胺，进行光学拆分得S-2-氨基丁酰胺。另一种合成方法是以正丁酸作原料，经过a-溴代、氨解得2-氨基 丁酸后，和上述方法类似地再转化为S-2-氨基丁酰胺[中国发明专利申 请公开说明书，公开号CN 101130504A]。
目前还没有利用其它a-氨基酸直接转化制备S-2-氨基丁酰胺的 报道。
《,
针对现有技术的现状，本发明旨在提供一种S-2-氨基丁酰胺的 新合成路线，以L-(+)-蛋氨酸(式l)为原料，在醇类或醚类溶剂存 在下，经含氯有机羧酸酯作用，进行脱甲硫基羟化后形成S-2-氨基 -4-轻基丁酸盐酸盐(式3)，接着羟基溴代给出S-2-氨基-4-溴丁酸 氢溴酸盐(式4)、羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐(式 5)、镍催化加氢脱卤转化为S-2-氨基丁酸甲酯(式6)，最后甲酯氨 解生成S-2-氨基丁酰胺(式2)。
本发明的化学反应式如下:
本发明的进一步设置如下:
脱甲硫基、羟基化和形成盐酸盐使用的含氯有机羧酸酯可以是 l-3个氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸和甲酸的甲酯或乙酯，蛋氨酸与含氯有机羧酸酯中所含氯的当量比为1:1 3，最佳为1:2。
所述的醇类或醚类溶剂选自d C4的各种醇类或C2 C6的各种 醚类。
羟基溴代反应是在高压釜中，用20 40%HBr在d C4脂肪酸 中的溶液下，优选为C2 C3脂肪酸，加热实现；
羧基甲酯化采用Q C3脂肪醇作甲基化试剂和质子酸作酯化催 化剂，使用醇/酰氯体系最好。
催化加氢脱溴首先把盐酸盐采用乙胺类缚酸剂处理，使S-2-氨基 _4-溴丁酸甲酯盐酸盐转化为游离氨基酸酯，然后在催化剂存在下氢 解得S-2-氨基丁酸甲酯；催化剂使用镍型催化剂，如,藻土、衛 硫酸钡、甲酸镍、雷尼镍和硼化镍的任意一种。
本发明更进一步的设置如下
(1) 、脱甲硫基羟化把L-(+)-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶剂中， 水/醇或水/醚之比为10 5:1， L-(+)-蛋氨酸在溶剂中的浓度为10 50 mmol/100mL.在搅拌和加热条件下，把20 90mmo1含氯有机羧酸 酯滴入上述溶液中，在溶剂回流温度下反应6 35小时，至反应完全。 把上述反应混合物冷却到室温，用有机溶剂30 mL萃取一次，洗二次， 减压下除去水相中的溶剂，得固体粗产物，在100 mL水-酮-醇溶剂 中重结晶，即得纯的白色结晶固体S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐，收率 70-85%;
(2) 、羟基溴代在高压釜中，把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐 溶于20 40。/。HBr/AcOH溶液中，加热到65 80。C，密闭反应3 6小时，冷却、过滤，用醚洗涤、真空干燥得白色固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐，收率85 90%。
(3) 、羧基甲酯化把无水甲醇冷却到0°(:的温度下，向其中 加入乙酰氯，加完后搅拌0.5 1.5小时，再加入S-2-氨棊-4-溴丁 酸氢溴酸盐，反应8 24小时，在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真空干燥 后得固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐，收率90 95%。
(4) 、镍催化加氢脱卤将上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸 盐溶于无水甲醇中，加入乙胺类缚酸剂，搅拌、加入醚，过滤乙胺类 盐酸盐，除去滤液中的溶剂，向残留物中加无水甲醇，再加入乙胺类 和新制备的镍催化剂，导入氢，加氢反应持续6 15小时，滤去催化 剂，减压除去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯。
(5) 、甲酯氨解把S-2-氨基丁酸甲酯溶于被氨气饱和的醇溶 液中，加入少量去离子水，室温下搅拌12-24小时，减压除去溶剂后 得油状物，用芳烃重结晶给出白色固体S-2-氨基丁酰胺，收率85 95%。
甲酯氨解采用氨气饱和的醇溶液体系于室温下进行。
发明的有益效果
首先，本发明采用了一种与现有技术不同的原料，发展了一条制备
S- (+) -2-氨基丁,的新路线。
其次，采用本发明的技术，设备投资少、操作简便、安全性高。 并且，本发明不使用贵重的试剂，产物收率可提高20%以上，大大降
低了生产成本。躺麯放
下面结合本发明实施例对本发明做进一步的说明，有必要在此指出 的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发 明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对 本发明做出一些非本质的改ift和调整。 实施例1
将L-(+)-蛋氨酸14.9克(100毫摩尔)溶于250毫升水和70毫 升乙醇的混合溶剂中，升温至30-60°C，向其中滴加2-氯丙酸乙酯27.3 克(200毫摩尔)，加完后，在该反应温度下搅拌反应8 24小时， 然后再加热回流4 8小时，冷却到室温，向体系中加入乙酸乙酯各 100毫升萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，过滤，得固 体粗产物，所得固体粗产物在350 mL水-酮-醇溶剂中重结晶，即得 纯的白色结晶产物S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐13.3克(收率85%), 熔点203 。C，比旋光度-8.5 °C (c=2，H20 22°C)。
在高压釜中，把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐(4.68克,30毫摩尔) 溶于30毫升33MHBr/AcOH溶液中，加热到65 80。C，密闭反应6 小时，冷却至室温、过夜后过滤，用乙醚洗涤数次、真空干燥得白色 固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐7.1克，收率 90%，熔点182 185。C，比旋光度13 °C (589nm,c=l，H20)。
把180毫升无水甲醇冷却到0°C，向其中滴加22.5毫升乙酰氯， 加完后搅拌1小时，再加入L-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(7.89克，30毫摩尔)，在25。C下，反应24小时，在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真 空干燥后得固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐6.56克，收率 94%。
将上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐(3.489克，15毫摩尔)溶于 6毫升无水甲醇中，加入2毫升二乙胺，搅拌5 20分钟，加入50 毫升乙醚，过滤生成的二乙胺盐酸盐，减压下除去滤液中的溶剂，向 残留物中加30 50毫升无水甲醇，2毫升二乙胺，再加入新制备的 5%镍膽藻土催化剂(L8克)，导入氢，反应10小时，滤去催化剂， 减压除去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯1.74克，收率99%。
把S-2-氨基丁酸甲酯(L76克，15毫摩尔)溶于15毫升被氨气 饱和的乙醇溶液中，加入1.2毫升去离子水，室温下搅拌24小时， 减压除去溶剂后得油状物，用甲苯重结晶给出白色固体L-2-氨基丁酰 胺1.438克，收率94%。
实施例2
将L-(+)-蛋氨酸8.94克(60毫摩尔)溶于200毫升水和30毫 升乙醇的混合溶剂中，升温至30-60。C,向其中滴加二氯乙酸甲酯6.5 克(60毫摩尔)，加完后，在该反应温度下搅拌反应8 24小时，然 后再加热回流4 8小时，冷却到室温，向体系中加入乙酸乙酯各60 毫升萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，过滤，得固体粗 产物，所得固体粗产物在200 mL水-酮-醇溶剂中重结晶，即得纯的 白色结晶产物S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐7.58克，收率81%，熔点203 。C，比旋光度-8.5 °C (c=2，H20 22°C)。
在高压釜中，把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐(9.36克，60毫摩尔) 溶于50毫升30。/。HBr/AcOH溶液中，加热到70 80。C，密闭反应7 小时，冷却至室温、过夜后过滤，用乙醚洗涤数次、真空干燥得白色 固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐14.51克，收率 92%，熔点 182 185°C，比旋光度13 °C (589nm,c-l，H20)。
把250毫升无水甲醇冷却到0°C，向其中滴加37.5毫升乙酰氯， 加完后搅拌1小时，再加入S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(13.15克，50 毫摩尔)，在25T下，反应24小时，在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真 空干燥后得固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐10.58克，收率 91%。
将上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐(6.98克，30毫摩尔)溶于 12毫升无水乙醇中，加入4毫升三乙胺，搅拌20分钟，加入100毫 升乙醚，过滤生成的三乙胺盐酸盐，减压下除去滤液中的溶剂，向残 留物中加30 50毫升无水乙醇，4毫升三乙胺，再加入新制备的雷 尼镍催化剂(0.35克)，导入氢，反应14小时，滤去催化剂，减压除 去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯3.493克，收率99.5%。
把S-2-氨基丁酸甲酯(3. 51克，30毫摩尔)溶于25毫升被氨 气饱和的甲醇溶液中，加入2.4毫升去离子水，室温下搅拌20小时， 减压除去溶剂后得油状物，用苯重结晶给出白色固体S-2-氨基丁酰 胺2.73克，收率89%。
权利要求
1、一种S-2-氨基丁酰胺的生产方法，以L-(+)-蛋氨酸为原料，在醇类或醚类溶剂存在下，经含氯有机羧酸酯作用，进行脱甲硫基羟化和形成S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐，接着羟基溴代得S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐，经羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐，镍催化加氢脱卤转化为S-2-氨基丁酸甲酯，最后氨解生成S-2-氨基丁酰胺。
2、 如权利要求1所述的S-2-氨棊丁酰胺的生产方法，其特征在 于含氯有机羧酸酯为1-3个氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸 和甲酸的甲酯或乙酯。
3、 如权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法，其特征在 于蛋氨酸与含氯有机羧酸酯中所含氯的当量比为Ll 3。
4、 如权利要求3所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法，其特征在 于蛋氨酸与含氯有机羧酸酯中所含氯的当量比为L2。
5、 如权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法，其特征在 于所述的醇类或醚类溶剂是d C4的醇或C2 C6的醚。
6、 如权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法，其特征在 于羧基甲酯化采用醇/酰氯体系作甲基化试剂和质子酸作酯化催化 剂。
7、 如权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法，其特征在 于镍催化加氢脱溴首先把盐酸盐采用乙胺类缚酸剂处理，使S-2-氨基_4_溴丁酸甲酯盐酸盐转化为游离氨基酸酯，然后在催化剂存在 下氢解得S-2-氨基丁酸甲酯。
8、 如权利要求7所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法，其特征在 于催化剂选自镍型催化剂如镍/硅藻土、镍牖酸钡、甲酸镍、雷尼 镍和硼化镍的任意一种。
9、 如权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法，其特征在于(1) 、脱甲硫基羟化把L-(+)-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶剂中，水/醇或水/醚之比为10 5:1， L-(+)-蛋氨酸在溶剂中的浓度为10 50 mmol/100mL.在搅拌和加热条件下，把20 90mmo1含氯有机羧酸 酯滴入上述溶液中，在溶剂回流温度下反应6 35小时，至反应完全。 把上述反应混合物冷却到室温，用有机溶剂30 mL萃取一次，洗二次， 减压下除去水相中的溶剂，得固体粗产物，在100 mL水-酮-醇溶剂 中重结晶，即得纯的白色结晶固体S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐；(2) 、羟基溴代在高压釜中，把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐 溶于20 40y。HBr/AcOH溶液中，加热到65 8(TC，密闭反应3 6 小时，冷却、过滤，用醚洗涤、真空干燥得白色固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐；(3) 、羧基甲酯化把无水甲醇冷却到OnC的温度下，向其中 加入乙酰氯，加完后搅拌0.5 1.5小时，再加入S-2-氨基-4-溴丁酸氢 溴酸盐，反应8 24小时，在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真空干燥后得 固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐；(4) 、镍催化加氢脱卤将上述制得的S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯 盐酸盐溶于无水甲醇中，加入乙胺类缚酸剂，搅拌、加入醚，过滤乙 胺类盐酸盐，除去滤液中的溶剂，向残留物中加无水甲醇，再加入乙 胺类和新制备的镍催化剂，导入氢，加氢反应持续6 15小时，滤去 催化剂，减压除去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯；(5) 、甲酯氨解把S-2-氨基丁酸甲酯溶于被氨气饱和的醇溶液 中，加入少量去离子水，室温下搅拌12-24小时，减压除去溶剂后得 油状物，用芳烃重结晶给出白色固体S-2-氨基丁酰胺。
全文摘要
本发明公开了一种S-2-氨基丁酰胺的生产方法，属于化工合成技术领域，本发明以L-(+)-蛋氨酸为原料，在醇类或醚类溶剂存在下，经含氯有机羧酸酯作用，进行脱甲硫基羟化和形成S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐，接着羟基溴代得S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐，经羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐，镍催化加氢脱卤转化为S-2-氨基丁酸甲酯，最后氨解生成S-2-氨基丁酰胺。本发明具有收率高、安全性好的优点。
文档编号C07C231/02GK101575300SQ20091009945
公开日2009年11月11日 申请日期2009年6月11日 优先权日2009年6月11日
发明者曾敏峰, 沈永淼, 肖慧泉, 齐陈泽 申请人:绍兴文理学院