专利名称：合成1,2-二苯乙烯类化合物的方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种合成1，2-二苯乙烯类化合物的新方法。
背景技术：
1，2-二苯乙烯类化合物是一类具有重要生理活性的物质，它们在自然界中的分布
非常广泛。其结构如下
&为氢，烷基，卤素，芳香基，烷氧基，硝基中的一种或几种； R2为氢，烷基，卤素，芳香基，烷氧基，硝基中的一种或几种； &的芳香基为邻位，间位或对位由卤素、烷氧基或烷基取代的基团； R2的芳香基为邻位，间位或对位由卤素、烷氧基或烷基取代的基团。 其中最具代表性的化合物是白藜芦醇类化合物，这种具有二苯乙烯母核的化合物
后来发现具有预防心脏病、抑制血小板凝聚、调控脂质和脂蛋白代谢、抗氧化及对肿瘤的治
疗等作用(亚太传统医药，2009，5，113)。此外，Combretastatin A-4类化合物已经被证明
具有抑制肿瘤血管生成的作用，是最具有开发价值的抗肿瘤药物，现在已经进入三期临床 实验(天然产物研究与开发，2000，13，76)。鉴于此类化合物潜在的药用前景以及二苯乙烯 单体结构比较简单，易于合成和进行结构改造，使这类化合物成为一类极具深入研究和进 一步开发价值的药物先导化合物，所以寻找与发现新的具有更高生理活性的二苯乙烯衍生 物是近年来药物研究与开发的热点之一。 通过Wittig试剂与芳香醛的作用可以很方便地合成l，2-二苯乙烯类化合物。但 是这种方法最大的不足是反应的产率较低且反应的立体选择性不高，经常能够得到顺式和 反式1，2-二苯乙烯的混合物，从而为产物的提纯分离带来很大的困难。而取代的卤苯与取 代的苯乙烯之间的Heck偶联反应是另外一种常见的1，2-二苯乙烯的合成方法。尽管这种 合成方法选择性较高，但是由于取代苯乙烯制备相对较难以及反应过程中需要使用贵重金 属络合物催化剂而使原料成本过高，反应条件比较苛刻，总产率不高，难以实现大规模的工 业化生产。取代的苯乙酸与取代的芳香醛之间的Perkin縮合反应是合成顺式1，2_二苯 乙烯的最好方法。但是仍然存在产物羧基不易脱去的问题。2002年，我们首次报道了一种 利用苄基卤化锌试剂与芳香醛之间的加成反应来制备1，2- 二苯乙烯类化合物的通用方法 (Angew. Chem. Int. Ed. ，2002,41,2757)。但是在之后的研究中我们发现这种方法在合成多 羟基的1，2-二苯乙烯类化合物时存在反应速度慢，产率低，反应条件苛刻等不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成条件温和、合成成本低、反应速度快、产率高的1， 2- 二苯乙烯类化合物的合成方法。
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本发明二苯乙烯类化合物的合成方法，采用的是在非质子性有机溶剂中，于氮气 保护下，在Lewis酸的催化作用下，将芳香醛与双节基锌试剂以l : 1 2.5 : l的摩尔比， 在-8(TC 8(TC (优选-18" 25")的温度下加成反应2 16 (优选12 14)小时，加 酸淬灭，分离即得到目标化合物。
其反应式如下
《 yCHO /"^X
(0"cH)zn ^^ RlfV^A
、R^T^772 2
所述芳香醛为邻位、间位或对位由卤素、羟基、硝基、烷氧基或烷基取代的苯甲醛。
所述双苄基锌试剂为邻位、间位或对位由卣素、羟基、烷氧基或烷基取代的卤化 节。双节基锌试剂可以从市场直接购买得到，也可以通过节基卣化镁与卣化锌试剂经过金 属交换反应直接制得。 所述非质子性溶剂为乙醚、四氢呋喃、正丁醚、二氯甲烷、甲苯、l，4-二氧六环或乙
二醇二甲醚。 所述Lewis酸为三氟化硼乙醚、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、或叔丁基二 苯基氯硅烷。 所述分离工艺为加成反应后加酸淬灭，静置分层，分出有机相，用无水硫酸镁干 燥，过滤，蒸去溶剂后，用柱层析分离得目标产物。其中淬灭反应所用的酸可以盐酸、硫酸、 硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸等常用酸性试剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点 1、本发明采用反应活性较高的双苄基锌试剂代替了反应活性较低的苄基卤化锌 试剂，有效加快了反应速度，提高了反应效率； 2、本发明以Lewis酸作催化剂，不再采用贵重的过渡金属络合物催化剂，降低了 合成成本，提高了产物的产率； 3、本发明合成条件更加温和， 一般在室温下便可实现目标化合物的合成，而且工 艺更加简单，方便了操作。
具体实施例方式
下面通过一些典型的实施例对本发明二苯乙烯类化合物的合成方法作进一步说 明。
实施例1 :二苯乙烯的合成 (1)双苄基锌试剂的制备在氮气的氛围下，在装有镁(0. 47g， 19. 2mmo1)和一粒 碘的100ml的圆底烧瓶中滴加1，2-二溴乙烷(0. lml)和四氢呋喃(10ml)，加热到30°C 40。C，搅拌10分钟。然后在冰盐浴中，加入氯化节(2. 20g， 17. 4mo1)和四氢呋喃(20ml)的 混合物，继续搅拌两小时后即得苄基卤化镁试剂。在氮气的氛围下，将苄基卤化镁试剂滴加 到装有氯化锌(0.95g，6.96mmo1)的圆底烧瓶中，搅拌一个小时后制得双苄基锌试剂。
(2) 二苯乙烯的合成在氮气的氛围下，在装有乙酰丙酮镍(0. lmmol，O. 03g)的圆 底烧瓶中加入三乙胺(2mmo1，0. 2g)和四氢呋喃(2ml)，加热回流两分钟后。冷却到室温，加
4入三甲基氯硅烷(0. 76g，6.96mmol)、苯甲醛(0. 37g， 3. 48,1)和四氢呋喃(10ml)的混合 物，搅拌10分钟后，加入步骤(1)制备的双苄基锌试剂。室温反应12小时后，加入2mo1/ L(10ml)的盐酸淬灭，静置分层，分出有机相和水相，水相用20ml的乙酸乙酯萃取，合并有 机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，用柱层析分离得产品二苯乙烯O. 46g，产率为 73. 5%。
其反应式如下
一 ZnX2 「
CH2X
Mg
CH2MgX
CHO
CH;Zn
C收n 光谱数据,HNMR(400MHz， CDC13) : S (卯m) :7. 15(s，2H) ，7. 25-7. 43(m，6H)， 7. 55(d， J = 8Hz，4H)。 实施例2 :4-甲氧基二苯乙烯的合成
(1)双苄基锌试剂的制备与实施例1同。 (2)4-甲氧基二苯乙烯的合成在氮气的氛围下，在装有乙酰丙酮镍(0. lmmol， 0.03g)的圆底烧瓶中加入三乙胺(2mmol，0.2g)和四氢呋喃(2ml)的混合物，加热回流 两分钟。冷却到室温，加入三甲基氯硅烷(0. 76g，6.96mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0. 64g， 3.48mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物，搅拌IO分钟后，加入步骤(1)制备的双节基锌试 剂。室温反应12小时后，加入2mol/L(10ml)的盐酸淬灭，静置分层，分出有机相和水相，水 相用20ml的乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，用柱层析分 离得产品四甲氧基二苯乙烯0. 55g，产率为74. 8% 。
其反应式如下
ZnX / f
CH2X
Mg
H3CO
CH2MgX
CHO
CH)Zn
〇CH 光谱数据,HNMR(400MHz, CDC13) S (卯m) :3. 83 (s， 3H) ， 6. 90 (d， J = 8. 6Hz，2H)，
7. 02 (d， J = 7. 4Hz， 2H) ， 7. 26-7. 48 (m， 7H)。 实施例3、3，4，5-三甲氧基二苯乙烯的合成 (1)双苄基锌试剂的制备与实施例1同。 (2)3，4，5-三甲氧基二苯乙烯的合成在氮气的氛围下，在装有乙酰丙酮镍 (0. lmmol，0.03g)的圆底烧瓶中加入三乙胺(2,1,0. 2g)和四氢呋喃(2ml)的混合物，加 热回流两分钟。冷却到室温，加入三甲基氯硅烷(0. 76g，6.96mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲 醛(0.85g，3.48mmo1)和四氢呋喃(10ml)的混合物，搅拌10分钟后，加入步骤(1)制备的 双苄基锌试剂。室温反应12小时后，加入2mol/L(10ml)的盐酸淬灭，静置分层，分出有机
5相和水相，水相用20ml的乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂， 用柱层析分离得产品3，4，5-三甲氧基二苯乙烯0.71g，产率为75.6X。其反应式如下
光谱数据,HNMR(400MHz， CDC13) S (卯m) :3. 86， 3. 91 (s， J = 9. 4Hz， 9H) ， 6. 90 (d， J = 8. 6Hz， 2H) ， 7. 22 (d， J = 7. 4Hz， 2H) ， 7. 27 (d， J = 3. 6Hz， 1H) ， 7. 36 (d， J = 7. 4Hz， 2H)， 7. 50 (d， J = 3. 6Hz，2H)。 实施例4、3，4-二甲氧基二苯乙烯的合成 (1)双节基锌试剂的制备 与实施例1同。 (2)3，4-二甲氧基二苯乙烯的合成 在氮气的氛围下，在装有乙酰丙酮镍(0. lmmol，0.03g)的圆底烧瓶中加入三乙胺 (2mmo1，0. 2g)和四氢呋喃(2ml)的混合物，加热回流两分钟。冷却到室温，加入三甲基氯 硅烷(0. 76g，6. 96mmol)、3，4-二甲氧基苯甲醛(0. 74g，3.48翻l)和四氢呋喃(10ml)的混 合物，搅拌10分钟后，加入步骤(1)制备的双苄基锌试剂。室温反应8小时后，加入2mo1/ L(10ml)的盐酸淬灭，静置分层，分出有机相和水相，水相用20ml的乙酸乙酯萃取，合并 有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，用柱层析分离得产品3，4-二甲氧基二苯乙 烯.55g，产率为65. 3% 。
其反应式如下
光谱数据,HNMR(400MHz，CDCl3) S (卯m) :3. 95， 3. 90 (s， J = 9. 4Hz， 6H) ， 6. 88 (t， J
=8. 6Hz， 1H) ，7. 03(q， J = 8. 8Hz，4H) ，7. 25(t， J = 3. 6Hz， 1H) ， 7. 35(tt， J = 7. 2， 1. 6Hz，
2H) ， 7. 50 (dt， J = 9. 6， 1. 6Hz， 2H)。 实施例5、3_甲氧基-4-羟基二苯乙烯的合成 (1)双节基锌试剂的制备 与实施例1同。
(2)3-甲氧基-4-羟基-二苯乙烯的合成 在氮气的氛围下，在装有乙酰丙酮镍(0. lmmol，0.03g)的圆底烧瓶中加入三乙胺 (2mmo1，0. 2g)和四氢呋喃(2ml)的混合物，加热回流两分钟。冷却到室温，加入三甲基氯 硅烷(0. 76g，6. 96mmol)、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(0. 70g，3.48翻l)和四氢呋喃(10ml) 的混合物，搅拌10分钟后，加入步骤(1)制备的双苄基锌试剂。室温反应8小时后，加入 2mol/L(10ml)的盐酸淬灭，静置分层，分出有机相和水相，水相用20ml的乙酸乙酯萃取，合 并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，用柱层析分离得产品3-甲氧基-4-羟基二 苯乙烯O. 33g，产率为42. 3%。其反应式如下
光谱数据 匪R(400MHz， CDC13) S (ppm) :3. 94(s，3H) ，5. 67(brs， 1H)， 6. 88-7. 09(m，5H) ，7. 24(tt， J = 7. 2， 1. 4Hz， 1H) ， 7. 32(tt， J = 8. 0，2. 2Hz，2H) ，7. 50(dt， J =7. 0， 1. 6Hz，2H)。
权利要求
合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，采用的是在非质子性有机溶剂中，于氮气保护下，以Lewis酸为催化剂，将芳香醛与双苄基锌试剂以1∶1～2.5∶1的摩尔比，在-80℃～80℃的温度下加成反应2～16小时，加酸淬灭，分离即得到目标化合物。
2. 如权利要求1所述合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述芳香醛为邻位、间位或对位由卤素、羟基、硝基、烷氧基或烷基取代的苯甲醛。
3. 如权利要求1所述合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述双苄基锌试剂为邻位、间位或对位由卤素、羟基、烷氧基或烷基取代的卤化苄。
4. 如权利要求1所述合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述非质子性溶剂为乙醚、四氢呋喃、正丁醚、二氯甲烷、甲苯、l，4-二氧六环或乙二醇二甲醚。
5. 如权利要求1所述合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述催化剂Lewis酸为三氟化硼乙醚、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、或叔丁基二苯基氯硅烷。
6. 如权利要求1所述合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述加成反应的温度为_80°C 8(TC，反应时间为2 16小时。
7. 如权利要求1所述合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述双苄基锌试剂是通过苄基卤化镁与卤化锌试剂经过金属交换反应直接制得。
8. 如权利要求1所述合成1，2-二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述分离工艺为加成反应后加酸淬灭，静置分层，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后，用柱层析分离得目标产物。
全文摘要
本发明提供了一种合成1，2-二苯乙烯类化合物的新方法，采用的是在非质子性有机溶剂中，于氮气保护下，以Lewis酸为催化剂，将芳香醛与双苄基锌试剂以1∶1～2.5∶1的摩尔比，在-80℃～80℃的温度下加成反应2～16小时，加酸淬灭，分离即得目标化合物。本发明采用反应活性较高的双苄基锌试剂代替了反应活性较低的苄基卤化锌试剂，有效加快了反应速度，提高了反应效率；以Lewis酸作催化剂，不再采用贵重的过渡金属络合物催化剂，降低了合成成本，提高了产物的产率。
文档编号C07C1/00GK101693642SQ200910117520
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月17日 优先权日2009年10月17日
发明者傅颖, 刘艳, 张怀远, 王明珠, 肖彩琴, 胡雨来, 胡雪梅, 黄丹凤 申请人:西北师范大学;