专利名称：2,4,5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及化工中间体的制备方法，更具体的说是 一种2，4，5-三甲氧基-α -卤代苯乙酮的合成方法。
背景技术：
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情 绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤 害，也是临床许多疾病的常见症状。分为躯体痛，内脏痛，神经性疼痛。镇痛药通过激动中枢神经系统的特定的部位的阿片受体，而产生镇痛作用，并同 时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物 依赖性或成瘾性，易导致药物滥用及停药戒断症状，故称阿片类镇痛药或麻醉性镇痛药、成 瘾性镇痛药。阿片受体激动药吗啡(morphine) (1)镇痛镇静对多种疼痛有效(对钝痛的作用 >锐痛)，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。( 镇咳直接 抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。(3)抑制呼吸治疗量吗啡可 降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量 降低(4)缩瞳兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。其他兴奋延脑CTZ致恶心、呕吐。抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素、促肾上腺皮 质激素释放激素等。平滑肌(1)胃肠道平滑肌吗啡减少胃肠蠕动，提高胃肠张力，易引起 便秘。( 胆道平滑肌治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，可致胆绞痛。阿托品 可部分缓解。( 其他平滑肌吗啡降低子宫张力可延长产妇分娩时程；提高输尿管平滑肌 及膀胱括约肌张力，可引起尿潴留；大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘。心血管系统(1)能扩张血管，降低外周阻力，可发生直立性低血压。(2)抑制呼吸 使体内C02蓄积，间接扩张脑血管而使颅内压升高。( 对心肌缺血性损伤具有保护作用。2，4，5_三甲氧基-α -卤代苯乙酮是合成镇痛药物例如喷他佐辛、曲马朵 (tramadol)、罗通定(rotundine)的重要中间体。关于2，4，5-三甲氧基-α -卤代苯乙酮， 文献介绍的Clemmensen法，需回流16-20小时，反应时间长，操作繁琐，所得产品收率较低。 再有就是催化氢化法，用Pd-C作催化剂，醋酸为溶剂，加压反应，但反应不稳定，成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种简便的，易于工业化生 产的2，4，5-三甲氧基-α -卤代苯乙酮，本发明旨在解决2，4，5-三甲氧基-α -卤代苯乙 酮合成转化率较低而且纯度较低的问题，提供一种得到收率较高、纯度较高的白色针状晶 体2，4，5-三甲氧基-α -卤代苯乙酮的合成方法，从而为市场提供质优价廉的重要医药中 间体和有机化工厂品中间体。为实现上述目的问发明提供如下的技术方法
一种2，4，5_三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法。特征在于，采用1，2，4_三甲 氧基苯与氯乙腈在路易斯酸作催化剂作用下合成2，4，5-三甲氧基-α -卤代苯乙酮。本发明所述的制备方法，其中1，2，4_三甲氧基苯与氯乙腈的重量份数比为 1 0. 1-1 0. 5。本发明所述的制备方法其中有机溶剂为乙酸乙酯，无水乙醇、四氢呋喃或甲醇或
二氯甲烷。本发明所述的制备方法，其中的路易斯酸为五氟化锑，SbF5。五氟化锑是化学式为SbF5的无机化合物。它是无色黏稠液体，是很强的路易斯 酸，而且是超强酸氟锑酸(目前所知最强的酸)的组分。这个化合物的一些有趣的特征为 它的路易士酸性，它几乎与目前已知的所有化合物产生反应。本发明一个典型的实施例中，将1，2，4_三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反应瓶中，开动搅拌。于60°C，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤， 得白色结晶收率85%。本发明另一个典型的实施例，将1，2，4_三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反应瓶中，开动搅拌。于80°C，反应5小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤， 得白色结晶收率85%。本发明再一个典型的实施例，将1，2，4_三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反应瓶中，开动搅拌。于80°C，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤， 得白色结晶收率93%。本发明再一个典型的实施例，将1，2，4_三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反应瓶中，开动搅拌。于90°C，反应8小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤， 得白色结晶收率87%。本发明另一个典型的实施例，将1，2，4_三甲氧基苯、无水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反应瓶中，开动搅拌。于100°c，反应8小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过 滤，得白色结晶收率85%。本发明公开的2，4，5_三甲氧基-α -卤代苯乙酮的合成方法，与现有技术相比所 具有的积极效果在于其催化剂来源便宜、生产成本低、工艺简单操作方便，收率高，易于大 规模的工业化生产。
具体实施例方式以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列 出的权利要求中发明的限制。其中甲氧基苯甲酰基丙酸可以参考实施例的方法制备或在市 面上购买。实施例1将1，2，4_三甲氧基苯380g、无水乙醇1000ml、氯乙腈2g^F52g加入到反应瓶中， 开动搅拌。于60°C，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得白色结晶 收率85%。实施例2将1，2，4-三甲氧基苯190g、乙酸乙酯2000ml、氯乙腈2g，SdF5L 5g加入到反应瓶中，剧烈搅拌，开动搅拌。于60°C，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过 滤，得白色结晶收率95%。收率89%，含量彡97. 5% (HPLC)。实施例3将1，2，4_三甲氧基苯200g、醋酸2000ml、氯乙腈lg，^F52g加入到反应瓶中，剧 烈搅拌，开动搅拌。于100°c，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得 白色结晶收率85%。含量彡98% (HPLC)。实施例4将1，2，4_三甲氧基苯20g、二氯甲烷150ml、氯乙腈0. lg，S3F52g加入到反应瓶中， 开动搅拌。于80°C，反应5小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得白色结晶， 收率87%，含量彡98% (HPLC)。实施例5将1，2，4_三甲氧基苯10g、甲醇50ml、氯乙腈0. 15g，SbF52g加入到反应瓶中，剧 烈搅拌。于60°C，反应4小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得白色结晶收 率 85%。实施例6本发明另一个典型的实施例，将1，2，4_三甲氧基苯10g、四氢呋喃100ml、氯乙腈 lg，SbF52g加入到反应瓶中，开动搅拌。于80°C，反应6小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中， 析出结晶，过滤，得白色结晶收率85%。含量彡97% (HPLC) 0实施例7将1，2，4-三甲氧基苯40g、二氯甲烷150ml、氯乙腈3g，SbF52g加入到反应瓶中，开 动搅拌。于100°c，反应7小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶，过滤，得白色结晶， 收率88%，含量彡95% (HPLC)。实施例8将1，2，4-三甲氧基苯200g、乙酸乙酯2500ml、氯乙腈20g，SdF5L 5. 5g加入到反应 瓶中，剧烈搅拌，开动搅拌。于70°C，反应10小时，蒸除溶剂。剩余物加入水中，析出结晶， 过滤，得白色结晶收率95%。收率89%，含量彡96. 2% (HPLC)。
权利要求
1.一种2，4，5_三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法。特征在于，在有机溶剂下，采 用1，2，4-三甲氧基苯与氯乙腈在路易斯酸作催化剂作用下合成2，4，5-三甲氧基-α -卤 代苯乙酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中1，2，4_三甲氧基苯与氯乙腈的重量份数比为 1 0. 1-1 0. 5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中有机溶剂为乙酸乙酯，无水乙醇、四氢呋喃或甲醇或二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中的路易斯酸为五氟化锑SbF5。
全文摘要
本发明涉及一种医药中间体和有机化工产品的中间体2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法。采用1，2，4-三甲氧基苯与氯乙腈在路易斯酸作催化剂作用下合成2，4，5-三甲氧基-α-卤代苯乙酮的合成方法。本发明的制备方法，溶剂便宜、生产成本低、工艺简单操作方便、收率高，产品纯度好等优点，易于大规模的工业化生产，应用前景广阔。
文档编号C07C45/00GK102060685SQ20091022842
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张国基 申请人:天津天成制药有限公司