专利名称：阿利吉仑游离碱的固体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种阿利吉仑游离碱的固体形式，它的无定形形式，和其制备工艺。
背景技术：
阿利吉仑半富马酸盐(CAS登记号:173334-58-2)，其化学名(2S, 4S，5S， 7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基 3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐(C3tlH53N3O6 · 0. 5C4H404)显示可用于治疗高 血压，作为一种肾素抑制剂，并由诺华公司制成每日使用一次的名为TEKTURNA. 的药品上 市销售。阿利吉仑的游离碱形式，OS，4S，5S，7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)_5_氨 基-4-羟基2，7-二异丙基-8-[4_甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺，可用如下
化学式表示
权利要求
1.阿利吉仑游离碱的固体形式。
2.权利要求1所述的固体形式，其中所述阿利吉仑游离碱是无定形形式的。
3.权利要求2所述的无定形形式，其特征在于具有附
图1和2所示的X-射线粉末衍射 图谱。
4.如上述任一项权利要求所述的固体阿利吉仑游离碱的制备工艺，包括提供阿利吉仑 游离碱在选自具有低沸点的酯类、乙醚、二异丙醚、异丙醇和二氯甲烷溶剂中的溶液；和除 去所述溶剂以获得固体阿利吉仑游离碱。
5.权利要求4所述的工艺，其中所获得的阿利吉仑游离碱的固体形式是无定形形式的。
6.权利要求4或5任一项所述的工艺，其中阿利吉仑游离碱起始物质作为油使用。
7.权利要求4-6任一项所述的工艺，其中除去溶剂是通过蒸发实施的。
8.权利要求4-7任一项所述的工艺，其中除去溶剂是在减压条件下实施的。
9.权利要求4-8任一项所述的工艺，其中除去溶剂是在真空条件下实施的。
10.权利要求4-9任一项所述的工艺，其中所述溶液是在室温下得到的。
11.权利要求4-10任一项所述的工艺，其中所述酯类是醋酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸甲 酯、甲酸丙酯或甲酸乙酯。
12.权利要求4-11任一项所述的工艺，其中所述溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷。
13.权利要求4-10任一项所述的工艺，其中所述溶剂是异丙醇，并且对蒸发残留物进 行额外的逐步冷却步骤。
14.权利要求13所述的工艺，其中所述冷却步骤是如下实施的(a)首先冷却到约10°C 至约-10°C的温度，然后(b)冷却到约-10°C至约_40°C的温度，进一步(c)冷却到约_40°C 至约-80°C的温度，和最终(d)冷却到约-10°C至约-30°C的温度。
15.权利要求14所述的工艺，其中所述冷却步骤是如下实施的(a)首先冷却到约0°C 的温度，然后(b)冷却到约-20°C的温度，进一步(c)冷却到约_78°C的温度，和最终(d)冷 却到约-20°C的温度。
16.权利要求13或15任一项所述的工艺，其中所述步骤(a)进行约3_5天，步骤(b) 进行约2-4天，步骤(c)进行约0. 5-2天，步骤(d)进行约5-20天。
17.权利要求13或16任一项所述的工艺，其中所述步骤(a)进行约4天，步骤(b)进 行约3天，步骤(c)进行约1天，步骤(d)进行约14天。
18.权利要求4-17任一项所述的工艺，其中阿利吉仑碱和溶剂应用的比率是阿利吉仑 碱的克数与溶剂的毫升数之比为约1 2至约1 20(w/v)。
19.权利要求18所述的工艺，其中阿利吉仑碱和溶剂应用的比率是约1 5至约 1 10(w/v)ο
20.权利要求1-3任一项所述的固体阿利吉仑游离碱的应用，用于药物的制备。
21.权利要求20的应用，其中所述药物用于治疗高血压。
22.阿利吉仑盐的制备工艺，包括获得如权利要求1-3任意所述固体阿利吉仑游离碱 和转化所获得的阿利吉仑游离碱至阿利吉仑盐。
23.权利要求22所述的工艺，其中所获得的阿利吉仑盐是阿利吉仑半富马酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种固态阿利吉仑游离碱，和其制备工艺。
文档编号C07C231/24GK102143939SQ200980121013
公开日2011年8月3日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月6日
发明者A·米特尔曼, N·芬克尔斯坦 申请人:特瓦制药工业有限公司