专利名称：含有双膦酸盐的药物组合物的制作方法
含有双膦酸盐的药物组合物发明领域本发明涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐(在下文中也称为难溶性盐，表示水难溶 的)与一种或多种生物相容性聚合物一起形成的贮库制剂。该贮库制剂可以是微粒或植入 剂的形式。该贮库制剂可用于治疗和预防各种例如与骨有关的疾病和/或增殖性疾病，尤 其是变性疾病、类风湿性关节炎和骨关节炎。另一方面，本发明涉及包括所述某些双膦酸盐的盐的新晶型的新盐以及游离(例 如两性离子)形式的双膦酸盐的新晶型。此外，其它各种实施方案(用途、方法、制备过程或方法以及有关的主题)是本发 明的实施方案。
背景技术：
双膦酸盐被广泛用于在涉及骨吸收增加的各种良性和恶性疾病中抑制破骨细胞 活性。到目前为止，只有水溶性双膦酸盐例如钠盐已经被用于药物组合物。在形成用于输 注的溶液的情况中，这是合理的方法。然而，在贮库制剂的情况中，双膦酸盐的高水溶性会 导致高的初始释放，从而引起严重的局部组织刺激。例如，药物唑来膦酸被用于在患有例如涉及骨和钙代谢的各种疾病或障碍(如涉 及骨的晚期恶性肿瘤)的患者中预防与骨骼有关的事件(如特别是病理性骨折、脊髓压迫、 对骨的辐射或外科手术或肿瘤诱导的高钙血症)，治疗肿瘤诱导的高钙血症、佩吉特氏病， 髋骨折的手术和预防等。发明概述现在已经令人惊讶地发现，可以非常有效地包封新的一类双膦酸盐的水难溶性双 膦酸盐使得药物释放在控制下非常好。水难溶性盐的一个优点是一般而言改善了药物的包封，这是由于高度水溶性盐可 能在通过常用的乳剂-溶剂蒸发/萃取法制备微粒的过程中溶解到水相。另一优点是如果 药物与高度水溶性盐相比具有有限的水溶性则一般而言更好地控制了药物从得到的贮库 制剂中释放。与仅可以部分被包封于基质中从而导致不受控制的药物释放的大的药物颗粒相 比，药物微粉化的一个优点是药物颗粒更完全地包封在聚合物基质中。此外，已经发现了使制备上述制剂成为可能的新盐。另外，某些双膦酸盐以及其盐(包括水合物或其它溶剂合物)的新晶型已经被发 现并且是本发明的一个实施方案。
图1显示了 [2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸(化 合物A)的结晶两性离子(内)盐的X射线衍射图，具体参见实施例6。图2显示了化合物A的结晶Ca-盐(1 2)的X射线衍射图，具体参见实施例7。图3显示了化合物A的结晶Mg-盐(1 2)的X射线衍射图，具体参见实施例8。
图4显示了化合物A的结晶Zn-盐(1 2)的X射线衍射图，具体参见实施例9。发明详述在以下本发明的详细描述中，用于实施方案之一的常用术语的更具体的定义也可 以用于更具体地定义其它实施方案中的常用术语，这形成了本发明更具体的实施方案，条 件是每个术语可以独立地被定义本发明一个实施方案的其它常用术语代替。在第一个实施方案中，本发明涉及包含式I的双膦酸盐的水难溶性盐以及生物相 容性聚合物的贮库制剂。在这方面本发明尤其涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐与一种或多种生物相容性 聚合物一起形成的贮库制剂，其中所述双膦酸盐化合物是选自水难溶性盐形式的式I的化 合物，
权利要求
1.贮库制剂，该术语包括植入剂，其包含水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐化合物的 水难溶性盐和聚合物基质
2.权利要求1所述的贮库制剂，其是微粒形式。
3.权利要求1所述的贮库制剂，其中所述式I化合物是[2-(5-乙基-咪 唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸。
4.权利要求1至3中任一项所述的贮库制剂，其中所述水难溶性盐是锌盐、镁盐或者尤 其是钙盐。
5.权利要求1至4中任一项所述的贮库制剂，其中所述聚合物基质包含线性或支链的 聚乳酸-乙醇酸共聚物。
6.权利要求5所述的贮库制剂，其还包含表面活性剂、孔隙度改变剂和/或碱性盐。
7.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的贮库制剂和基于水的溶媒，所述 溶媒包含润湿剂、尤其是泊洛沙姆和/或聚氧乙烯-去水山梨醇-脂肪酸酯。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述溶媒包含张度剂。
9.权利要求7所述的组合物，其中所述溶媒包含增粘剂。
10.药盒，其包含权利要求1所述的贮库制剂和基于水的溶媒。
11.如权利要求1至10中任一项所述及的那样的微粒。
12.式I化合物的水难溶性盐，
13.权利要求12所述的式I的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙 基]-膦酸的盐，其是钙盐，尤其是其中Ca 式I化合物的化学计量是1 2。
14.式I化合物的晶体形式，
15.治疗和预防其中发现异常骨转换的疾病或障碍的方法，包括给需要这类治疗的患 者施用治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项 所述的组合物、权利要求10所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述 的晶体形式；权利要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项所述的组 合物、权利要求10所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述的晶体形 式在制备用于治疗这类疾病或障碍的药剂中的用途；用于治疗所述障碍或疾病的包含权利 要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项所述的组合物、权利要求10 所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述的晶体形式的药物制剂，或者用于这类治疗的权利要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项所 述的组合物、权利要求10所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述的 晶体形式。
全文摘要
本发明涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐与一种或多种生物相容性聚合物一起形成的贮库制剂，这类双膦酸盐的水难溶性盐，游离化合物和盐的晶体形式，并且涉及其它有关的方面，其中所述化合物是式(I)的化合物，其中R1和R2如说明书中所述。式(I)化合物以及其在本文中被提及的形式可用于治疗与骨有关的障碍和癌症。
文档编号C07F9/6506GK102046152SQ200980120481
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月2日 优先权日2008年4月4日
发明者H·彼得森, K·贝尔茨, P·卢斯滕贝格尔 申请人:诺瓦提斯公司