专利名称：使用cMET和AXL抑制剂和ErbB抑制剂治疗癌症的方法
使用cMET和AXL抑制剂和ErbB抑制剂治疗癌症的方法相关申请数据本申请要求2008年5月5日提交的美国临时申请61/050322的优先权。
背景技术：
本发明涉及用靶向多种激酶(包括cMET和AXL)的抑制剂与ErbB抑制剂组合来 治疗癌症的方法。一般而言，癌症起因于控制细胞分裂、分化和凋亡的正常过程的失调 (deregulation) 0凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病如变性神经元疾病 (degenerative neuronal disease)、心血管疾病和癌症的致病中起着关键作用。一种最常 研究的途径，其涉及凋亡的激酶调节，是从细胞表面的生长因子受体到细胞核的细胞信号 转导(Crews and Erikson，Cell，74 :215_17，1993)，具体而言，是来自erbB家族的生长因 子受体的细胞信号转导。ErbB-I (也已知为EGFR或HER1)禾Π erbB-2 (也已知为HER2)是erbB家族的蛋白 酪氨酸激酶跨膜生长因子受体。蛋白酪氨酸激酶催化在调节细胞生长和分化中涉及的各种 蛋白中的特异性酪氨酰残基的磷酸化(A. F. Wilks，Progress in Growth Factor Research, 1990, 2., 97-111 ；S. A. Courtneidge, Dev. Supp · 1, 1993,57-64 ； J. A. Cooper, S em in. Cell Biol.，1994,5(6),377-387 ；R. F. Paulson, Semin.Immunol.，1995,7(4) , 267-277 ； Α. C. Chan, Curr. Opin. Immunol.，1996,8 (3), 394-401)。ErbB-3 (也已知为HER3)为erbB家族的生长因子受体，其具有配体结合域但缺乏 内源性酪氨酸激酶活性。HER3通过一种其细胞外配体Gf^Lheregulin(HRG))活化，然后 变成用于二聚作用和随后通过HER1、HER2和HER4磷酸化的底物；正是这种磷酸化的HER3 导致了促有丝分裂或转化作用的细胞信号转导途径的活化。这些受体酪氨酸激酶在上皮组织、间充质组织(mesenchymal tissue)和神经元 组织中广泛表达，在这些组织中它们起到调节细胞增殖、存活和分化的作用(Sibilia and Wagner, Science,269 234(1995) ；Threadgill et al.，Science,269 :230 (1995))。 野 生型erbB-2或erbB_l的表达增加或组成性活化的受体突变体的表达在体外转化细胞 (Di Fiore et al. ,1987 ；DiMarco et al. , Oncogene,4 831(1989) ；Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ,84 :7159(1987) ；Qian et al. ， Oncogene，10 :211 (1995))。 erbB-2或erbB_l的表达增加与一些乳腺癌和多种其他恶性肿瘤中的较差的临床结果有 关(Slamon et al. , Science,235177(1987) ；Slamon et al. , Science,244 :707(1989)； Bacus et al.，Am. J. Clin. Path，102 :S13 (1994))。HRG 和 / 或 HER3 的过表达已在多 种癌症包括胃肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤和乳腺肿瘤中报道，并且与较差的 预后相关(B. Tanner, J Clin Oncol. 2006,24(26) :4317-23 ；Μ.Hayashi, Clin. Cancer Res.2008.14(23) :7843-9. ；H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008 ；29 (4) :350-6)。靶向erbB的方式包括单克隆抗_erbB_2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)、 抗-erbB-Ι抗体西妥昔单抗(cetuximab)、抗_erbB3抗体诸如单克隆抗人erbB3抗体mab3481(商购于R&D Systems，Minneapolis，MN)，以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)诸 如erbB-l/erbB-2选择性抑制剂拉帕替尼(Iapatinib)，和erbB_l选择性抑制剂吉非替尼 (gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)。然而，这些药剂作为单一药剂已显示出有限的活性 (Moasser, British J. Cancer 97:453,2007)。因此，发现能改善抑制erbB功效的治疗来治 疗多种癌症将会是肿瘤学领域的优点。
发明内容
在一个方面，本发明为治疗患者的癌症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量 的a)式A化合物
权利要求
1.治疗患者的癌症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的 a)式A化合物(R3)R2A或其可药用盐；以及(b)erbB抑制剂，其抑制erbB-Ι或erbB_2或erbB_3受体或它们的组合； 其中R1为C1-C6-烷基； R2 为 C「C6-烷基或-(CH2) n-N (R5) 2 ； R3为Cl或F ； R4为Cl或F ；各R5独立为C1-C6-烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基或吡嗪基 η为2、3或4 ； P为0或1 ；以及 q为0、1或2。
2.权利要求1的方法，其中q为0或1；以及R1为甲基。
3.权利要求1或2的方法，其中式A化合物由式I化合物或其可药用盐表示
4.权利要求1-3中任意方法，其中所述erbB抑制剂为式II化合物或其可药用盐。
5.权利要求4的方法，其中所述erb抑制剂为式II化合物的二甲苯磺酸盐或二甲苯磺 酸盐一水合物。
6.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述erbB抑制剂为式III化合物
7.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述erbB抑制剂为式IV化合物
8.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述erbB抑制剂为曲妥珠单抗。
9.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述erbB抑制剂为西妥昔单抗。
10.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述erbB抑制剂为单克隆抗人erbB3抗体。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述癌症为胃癌、肺癌、食管癌、头颈癌、皮 肤癌、表皮癌、卵巢癌或乳腺癌。
12.治疗患有乳腺癌或头颈癌的患者的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I 化合物
13.权利要求12的方法，其为治疗患有乳腺癌的患者的方法。
14.权利要求12的方法，其为治疗患有头颈癌的患者的方法。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中可药用赋形剂与式A化合物或可药用盐；或与erbB抑制剂；或与它们的组合包括在一起。
全文摘要
本发明涉及治疗患者的癌症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的a)式A化合物或其可药用盐，其中R1-R4、p和q如定义的那样；以及(b)erbB抑制剂，其抑制erbB-1或erbB-2或erbB-3受体或它们的组合。本发明的方法致力于在本领域中发现一种组合疗法的需要，所述组合疗法显示出比先前披露的疗法更有效的证据。
文档编号C07D413/00GK102083824SQ200980126159
公开日2011年6月1日 申请日期2009年5月5日 优先权日2008年5月5日
发明者刘莉, 托纳·M·吉尔莫, 石红, 詹姆斯·G·格雷格 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司