专利名称：咪唑甲酰胺类的制作方法
咪唑甲酰胺类本发明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其药物组合物、它们的使用方法和制备方法。L-谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，并称为兴奋性氨基酸。谷氨 酸受体由两种主要的亚型组成配体门控的离子通道促离子型受体以及G蛋白偶联的七个 跨膜域代谢型受体(mGluR)。该代谢型家族包括八个成员，并根据序列相似性、信号转导和 药理学细分为三个组。I组受体(mGluI^和mGlUI 5以及它们的拼接变体)与肌醇磷酸水解 和细胞内的钙信号的产生正偶联。II组受体(mGluR2和mGluR3)和III组受体(mGluR4， mGluR6，mGluR7和HiGluIi8)与腺苷酸环化酶负偶联，并通过间接地抑制腺苷酸环化酶活性而 调节环磷酸腺苷水平。该mGlu受体亚型在中枢神经系统中具有独特的表达方式，其可以用 新型选择剂靶向。国际专利申请出版物No. WO 2004/057869 Al公开了作为1^1111 2受体的增效剂和 CysLTl受体的拮抗剂的某些特定的乙酰苯衍生物化合物，且进一步公开了所述化合物可用 于治疗包括抑郁、焦虑和偏头痛的许多疾病。欧洲专利申请No. EP 0516069公开作为白细胞三烯B4的拮抗剂的某些特定的乙 酰苯衍生物化合物，并进一步公开所述化合物可用于治疗变态反应、类风湿性关节炎和炎 症性肠病。本发明的化合物是II组代谢型受体，尤其mGluR2受体(mGluR2)的选择性增效剂， 尤其相对于mGluRp mGluR3、mGluR4、mGluR5和mGluR8而言。因此，它们被认为可用于治疗 与mGlUI 2受体有关的疾病，例如包括重度抑郁症的抑郁，包括泛焦虑症的焦虑以及与焦虑 共存的抑郁(混合性抑郁焦虑症)，包括与泛焦虑症共存的重度抑郁症。因此，本发明提供了属于mGlul的增效剂的新型化合物，因此，其被认为可用于治 疗上述疾病。这种新型化合物可以解决与上述受体有关的疾病的安全和有效治疗的需要， 而不伴有副作用。本发明提供式I的化合物或其药用盐，
其中
权利要求
1.式I的化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中A是
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其药用盐，所述化合物为式Ia的化合物
4.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R1是C1-C5烷基。
5.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R2是三氟甲基。
6.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R3是氢。
7.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R4是C1-C3烷基。
8.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R5是氢、甲基或甲氧基。
9.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R5是氢。
10.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R4是甲基。
11.前述权利要求的任一项的化合物或其药用盐，其中R1是异丙基。
12.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，2，2-二甲基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环丙 基甲基，环丁基甲基或环戊基甲基； R2是甲基、三氟甲基或溴； A选自
13.前述权利要求的任一项的化合物，其为1-甲基-IH-咪唑-4-甲酸4-(3-轻 基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)_苄基酰胺或其药用盐。
14.前述权利要求的任一项的化合物，其为1-甲基-IH-咪唑-4-甲酸4-(3-轻 基-4-异丁酰基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苄基酰胺。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14的任一项的化合物或其药用盐和药用载体、稀 释剂或赋型剂。
16.用于治疗的权利要求1-14的任一项的化合物或其药用盐。
17.用于治疗抑郁的权利要求1-14的任一项的化合物或其药用盐。
18.治疗抑郁的方法，包括将有效量的权利要求1-14的任一项的化合物或其药用盐 给药于需要的患者。
全文摘要
本发明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其药物组合物、使用它们制备用于治疗与mGluR2受体有关的疾病例如抑郁和焦虑症的方法以及制备式(I)化合物的方法。
文档编号C07D233/92GK102099344SQ200980127434
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月18日
发明者基列维奇 A., R. 梅休 D., M. 施克杨茨 J., 刘斌, 张德仪 申请人:伊莱利利公司