专利名称：一类甾体皂苷元衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有抗血栓形成作用的留体皂苷元衍生物、 其药物组合物以及其医药用途。
背景技术：
血小板聚集和血栓形成是缺血性心脑损伤的重要原因。血小板活化、黏附和聚集是动脉内血栓形成的始动因素之一，在动脉粥样硬化和冠脉事件(不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心脏缺血性猝死)、中风等发病中起着关键性作用。因此，抗血小板和抗凝治疗已成为减少临床缺血性事件治疗的热点。口服抗血小板药物是现今最常处方的长期预防疗法，但因该类药物的研究管线相对薄弱，目前临床仍缺乏能够长期使用的安全、有效的药物。目前临床常用的抗血小板药物有如下几类抑制血小板花生四烯酸代谢的环氧化酶抑制剂-阿司匹林；作用于ADP受体的广谱抗血小板药物-噻氯匹啶、氯吡格雷，作用于纤维蛋白原受体的药物血小板表面GPIIb/IIIa受体拮抗剂如abciximab、依替非特 (integrelin，印tifibatide)、替罗非班(tirofiban)、拉米非班(Iamifiban)等。阿司匹林是临床抗血小板首选药物，但其不能抑制凝血酶、ADP、胶原以及儿茶酚胺等激动剂诱导的抗血小板聚集，长期用药中出现胃肠道毒副作用(表浅黏膜糜烂、瘀斑、 消化道出血、消化性溃疡等)以及阿司匹林抵抗。后来的噻氯匹啶、氯吡格雷等广谱抗血小板药虽然部分克服了前述阿司匹林的缺陷，但仍存在胃肠道反应、血脂水平改变和出血倾向等副作用以及近来发现的氯吡格雷抵抗；糖蛋白Ilb/IIIa受体抑制剂是目前已知作用最强的一类抗血小板药物，目前几种 GPIIb/IIIa受体拮抗剂都是静脉给药为主，仅用于AMI或急性冠脉综合征的患者以及介入性心脏病领域，而长期的抗血小板治疗和缺血性事件的二级预防要求口服有活性的制剂。留体皂苷元(Steroidal saponins)是植物中一类重要的生物活性物质，自发现以来主要作为合成留体避孕药和激素类药物的原料。天然留体在植物体中多以糖苷的形式存在，现代药理学研究表明这些留体皂苷类化合物普遍具有降血糖、免疫调节、防治心脑血管疾病、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等生物活性。已经有一些含有留体皂苷类成分的药物用于临床治疗心脑血管疾病，其中代表性的有地奥心血康、心脑舒通。留体皂苷类成分分子量大，口服吸收差，主要是经肠道菌群作用下代谢的产物吸收入血产生药理作用。有文献报道(马海英，周秋丽等，中国医院药学杂质，2002，22 (6)，323-325)地奥心血康的主成分黄山药总皂苷在肠道的主要代谢产物是薯蓣皂苷元，对比试验表明薯蓣皂苷元较之黄山药总皂苷具有更好的降脂、抗血小板聚集活性。说明薯蓣皂苷元是活性母体结构。因此，以这些活性甾体母核为核心结构进行结构改造，很有可能发现新的抗动脉血栓形成药物。
发明内容
本发明提供具有抗血栓形成活性的薯蓣皂苷元衍生物，其活性较现有的留体皂苷类药物强，质量易于控制，活性与现有的抗血小板聚集药物相当，而且克服了现有药物胃肠道副作用的缺陷，可适用于现有抗血小板聚集药物不耐受的患者。本发明的另一个目的是提供通式I的抗血栓形成薯蓣皂苷元衍生物或其药学上可接受的盐。本发明的又一个目的是提供通式I的薯蓣皂苷元衍生物或其药学上可接受的盐， 作为抗血栓形成药物，在心脑血管疾病预防和治疗中的应用。本发明的再一个目的是提供包含通式I系列化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋型剂或稀释剂组成的药物制剂。本发明还有一个目的是提供通式I系列化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述本发明提供的留体皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐结构式如下
权利要求
1.具有式I结构的留体皂苷元衍生物或盐
2.权利要求1所述的留体皂苷元衍生物或盐，其特征在于所述留体皂苷元优选为薯蓣皂苷元。
3.权利要求1所述的留体皂苷元衍生物或盐，其特征在于，R表示的取代基中，优选 CO (CH2) ^3COOH, -PO3H2, (CH2) P3PO3H2、马来酰基、阿魏酰基、乙酰水杨酰基、双水杨酸酯酰基， 更优选-PO3H2、CO (CH2) ^3COOH,阿魏酰基。
4.权利要求1-3所定义的通式I留体皂苷元衍生物或盐，更优选选自下列化合物R为-C0CH2C00H、乙酰水杨酰基、烟酰基、-PO3H2,4'-(乙酰水杨酰基)_阿魏酰基的化合物，和R为
5.权利要求1-4中所述留体皂苷元衍生物或盐，其特征在于所述的盐为氨基酸盐、葡甲胺盐、无机盐为锂、钠、钾、镁、胺盐。
6.权利要求1-4中所述的留体皂苷元衍生物或盐，其特征在于所述的盐可以是单盐、 复盐或多盐。
7.—种药物组合物，其特征在于含有权利要求1-4所定义的通式I留体皂苷元衍生物或盐作为活性成分以及适当的载体或赋型剂。
8.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该组合物的制剂形式包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂、膜剂、气雾剂。
9.权利要求1-4中所述的留体皂苷元衍生物或盐在制备抗血栓药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类甾体皂苷元衍生物、其药物组合物及其在制备抗血栓药物中的应用。本发明提供的衍生物，其活性较现有的甾体皂苷类药物强，质量易于控制，活性与现有的抗血小板聚集药物相当，但无胃肠道副作用，可适用于现有抗血小板聚集药物不耐受的患者。
文档编号C07J71/00GK102241728SQ201010169349
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者付晓丽, 夏广萍, 张士俊, 赵娜夏, 韩英梅 申请人:天津药物研究院