专利名称：用作放射性药物和抗生素的n-杂环卡宾的金属配合物的制作方法
用作放射性药物和抗生素的N-杂环卡宾的金属配合物
本申请是分案申请，原申请的申请日为2004年9月7日、申请号为200480028672. 8、发明名 称为“用作放射性药物和抗生素的N-杂环卡宾的金属配合物”。
关于联邦赞助研究或开发的声明本发明是在政府拨款资助下进行的，基金号为NIH R15 CA96739-01 ；和基金号为 NSF CHE-0116041。政府对本发明可以拥有一些权利。
背景技术：
本发明涉及含金属的、治疗的、抗微生物的和抗真菌的化合物。更具体而言，本发 明涉及N-杂环卡宾的金属配合物及其作为抗微生物剂、抗真菌剂和放射性药物组合物的 用途。长久以来，银由于其抗微生物性能而被使用。这种使用早于对其机制的科学或医 学了解。例如，古希腊和罗马人使用银币保持水的纯度。现今，银仍然被美国国家航天航空 局(NASA)在其航天飞机上用于同样的目的。在1800年前，就开始使用硝酸银治疗很多医 学状况。现今，硝酸银溶液仍被广泛使用，在婴儿出生后预防淋菌性眼炎(gonorrheal opthalmia)。自从至少在19世纪的后期，银以很多不同的形式被施用，以治疗和预防很多 类型与细菌有关的病痛。其它治疗，例如将银箔施用于术后伤口以预防感染，在欧洲作为医疗实践保留 到20世纪80年代，而且硝酸银依然被用作局部抗微生物剂。在20世纪60年代，开发 了非常成功的烧伤治疗银配合物，磺胺二嗪银(silver sulfadiazine)，示于在下面式1 中。商业已知为Silvadene Cream 1 %，该配合物一直是用于预防二度和三度烧伤感染 的最有效治疗之一。已经显示磺胺二嗪银对很多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有优良 的抗微生物性能。据认为，银在表皮创伤区域的缓慢释放负责治愈的过程。对外科受伤 鼠的研究表明了硝酸银和磺胺二嗪银对帮助治愈过程的有效性。尽管还未了解这些现 象的完整机制，然而通过使用这些普通的银抗微生物剂，减少了伤口的炎症和肉芽形成。
Y^soji^^ \ 1磺胺二嗪银最近开发的银涂布技术已导致被称作Acticoat的烧伤敷料的产生。该敷料的目 的是在提供抗感染屏障的同时避免粘着到伤口。一些临床试验也已经证明，对比用硝酸银 处理的传统的伤口敷料，该敷料可轻松除去。Acticoat已经显示在抗微生物功能上的提高， 超过硝酸银和磺胺二嗪银。Acticoat由纳米晶体银颗粒组成。抗生素抗性菌株已发展到抗 硝酸银和磺胺二嗪银，但还未发展到抗纳米结晶银。纳米结晶银更广泛的活性范围明显是 由于银阳离子和不带电银种类的释放。由于传染原(infectious agent)的抗生素抗性菌 株不断出现，对新型抗生素存在需求。在其它治疗应用中，金属化合物也起着重要的作用。在放射性药物领域可以看到
金属的有用性的例子。使用放射疗法破坏肿瘤细胞是众所周知的，但在治疗后肿瘤可以再
3现。肿瘤内的缺氧细胞(hypoxiccell)对X射线辐射的抵抗性是其它肿瘤细胞的2. 5至3 倍。因此，这些细胞更有可能在放射疗法或化学疗法后存活，并导致肿瘤再次出现。将放射 性核素靶向缺氧细胞将作为使它们可见的方法。γ射线辐射体例如99Tc的配合物作为显象剂特别有用，而且治疗性放射性药物如 89Sr、153Sm、186Re和166Ho在骨肿瘤的治疗中是重要的。Rh-105发射319keV(19% )的γ射 线，该射线允许在活体内跟踪并允许剂量测定法计算。通过使用整个周期表，可以利用很多 更具放射性的核，以构建诊断或治疗剂。放射性金属的配合物的有效性高度取决于螯合配体的本质。成功的金属药物必须 既靶向特定组织或器官又可从其它组织中快速清除。另外，对显象和肿瘤治疗而言，靶器官 或组织必须对放射性药物具有最佳的暴露。因此，对设计用于结合放射性金属的新型配体 系统存在需求。
发明概述虽然以前已知一些N-杂环卡宾金属配合物(metal complex ofN-heterocyclic carbenes)，然而，N-杂环卡宾银配合物用作抗微生物剂还没有被认识到。同样，N-杂环卡 宾和放射性金属的配合物可以被用作放射性药物也没有被认识到。强螯合配体，例如在此 所述的螯状N-杂环卡宾(pincer N-heterocyclic carbenes)，可以提供用于产生放射性药 物配合物的可替代的更具优势的路线。因此，提供抑制微生物生长的方法是本发明的一个方面。通过使微生物暴露于 N-杂环卡宾的银配合物(silver complex ofN-heterocyclic carbene)而抑制微生物生 长。提供治疗癌细胞的方法也是本发明的一个方面。通过使癌细胞暴露于N-杂环卡 宾和放射性金属的配合物而治疗癌细胞。因此，提供新型N-杂环卡宾也是本发明的一个方 面，当其与银络合时用作抗微生物剂是有用的，而且当其与放射性金属络合时，作为放射性 药物是有用的。提供合成放射性药物的方法是本发明进一步的方面。提供合成抗微生物化合物的 方法也是本发明的一个方面。上述方面的至少一种或多种，及其超越与治疗感染有关的已知技术的优势通过这 里所描述的和要求保护的本发明得以实现，这些优势从随后的说明书可见是明显的。一般地，本发明提供用于抑制微生物生长或真菌生长的方法，包括施用有效量的 N-杂环卡宾的银配合物这一步骤。 本发明也提供由下式表示的N-杂环卡宾
权利要求
由下式任一个表示的N 杂环卡宾的银配合物其中R独立选自氢、C1至C12烷基、C1至C12取代烷基、C1至C12烷氧基、C1至C12环烷基、C1至C12取代环烷基、C1至C12链烯基、C1至C12环烯基、C1至C12取代环烯基、C1至C12炔基、C1至C12芳基、C1至C12取代芳基、C1至C12芳基烷基、C1 C12烷基胺、C1 C12取代烷基胺、C1 C12烷基戊糖磷酸盐、C1 C12酚和C1 C12酯、C1至C12烷基芳基、C1 C12吡咯、C1 C12吡啶或C1 C12噻吩，并且其中X选自卤化物、碳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、四氟硼酸盐、硝酸盐、硫酸二甲酯、氢氧化物或硫酸盐。FSA00000113961100011.tif
2.权利要求1所述的银配合物，其中所述银配合物由下式表示
全文摘要
用于抑制微生物生长的方法，包括施用有效量的N-杂环胺的银配合物。用于治疗癌细胞的方法或用于成象患者的一种或多种组织的方法，包括施用有效量的N-杂环胺和放射性金属的配合物。本发明的N-杂环卡宾可以由式(I)表示，其中Z为杂环基，R1和R2是，独立地或结合起来为氢或C1-C12有机基，C1-C12有机基选自烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环和烷氧基及其取代衍生物。
文档编号C07D487/04GK101955494SQ201010178518
公开日2011年1月26日 申请日期2004年9月7日 优先权日2003年9月5日
发明者A·梅莱耶, C·A·泰西耶, C·克萨达, J·加里森, K-N·艾谢居尔, M·潘茨纳, S·杜尔马斯, W·J·扬斯 申请人:阿克伦大学