专利名称：一种头孢威星中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及药品生产领域，具体是一种头孢威星中间体的合成方法。
背景技术：
头孢威星是美国辉瑞公司开发的第三代头孢菌素，抗菌谱广，其半衰期长达一周，具有广阔的应用前景。传统的中间产物和的头孢菌素加工工序复杂，不易操作。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种头孢威星中间体的合成方法，其合成条件温 和，原料易得。本发明的技术方案为一种头孢威星中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)、在容器中加入四丁基溴化铵和2，5-二甲基呋喃，升温到35-45°C，直至固体 溶解后加入青霉素G钾和碳酸钾、甲苯，升温至55-65°C，再加入少量对硝基氯苄，搅拌反应 4-6小时，反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物；所述四丁基溴化铵、 2，5_二甲基呋喃、青霉素G钾、碳酸钾、甲苯和对硝基氯苄的摩尔比为1 2-4 1.2-1.5 0 .4 0. 8 3-5 0. 5-0. 8。(2)、将青霉素G对硝基苄酯油状物进行冷却，加入乙酸酐，再加入双氧水，继续 搅拌反应2. 5-3. 5小时，加入少量碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌反应1. 5-2. 5 小时，冷却过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；其中，乙酸酐和双氧水添加的体积比为 110 115-117 ；(3)、在青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入亚磷酸三甲酯和苯，加热回流反应28-32 小时，得到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中，每 40g青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入28-32毫升的亚磷酸三甲酯和0. 98-1. 02升的苯；(4)、在6-苄基-2-氧-3-氮_(异丙烯)-5_硫杂-双环(3，2，0)对硝基 苄酯中加入三乙胺和二氯甲烷，反应20-30分钟，得到头孢威星中间体——6-苄 基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5_硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中每15g 6-苄 基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入370-380ml的三乙 胺和200-300毫升二氯甲烷。所述青霉素G对硝基苄酯油状物在0_4°C下进行冷却；所述反应步骤3中的加热 回流反应28-32小时后得到的生成物经冷却，洗涤、减压蒸馏，得6-苄基-2-氧-3-氮-(异 丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；所述的反应步骤4反应20-30分钟后得到的的 生成物经减压蒸馏即得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对
硝基苄酯。本发明中各化合物的化学结构式为青霉素G钾
青霉素G对硝基苄酯 青霉素G亚砜对硝基苄酯 6-苄基-2-氧-3-氮_(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯 6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯 本发明通过以青霉素G钾、对硝基氯苄、乙酸酐、亚磷酸三甲酯及三乙胺、二氯甲 烷等常见的有机溶剂，在成本较低和温和的条件下，通过一系列的合成路线，得到稳定性较 好及药学上可接受的中间体。本发明所合成的中间体具有较好的稳定性，且本发明成本低 和反应条件温和。
具体实施例方式头孢威星中间体的合成方法(1)、青霉素G钾是从华北制药股份有限公司购买的(批号09023001)。在500ml 的四口瓶中加入四丁基溴化铵和DMF.升温到40°C，直至固体溶解，再加入96g的青霉素G 钾和少量的K2CO3，然后再加入甲苯。将温度升到60°C，再加入对硝基氯苄，搅拌反应5小 时。反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物，不需纯化可直接用于下不 反应；(2)、将上述制得的青霉素G对硝基苄酯加入反应瓶，0°C左右冷却，加入IlOml的 乙酸酐，再加入116ml的H2O2，继续搅拌反应3小时，然后加入碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠 溶液，搅拌2小时，放入冰箱，过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；(3)、称取40g从步骤(2)得到青霉素G亚砜对硝基苄酯，加入到1升的四口瓶，再 加入30ml的亚磷酸三甲酯和1升的苯，加热回流，反应30小时。冷却，洗涤，减压蒸馏，得 到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5_硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。(4)、称取15g的6-苄基-2-氧-3-氮_(异丙烯)-5-硫杂-双环(3,2,0)对硝 基苄酯，加入到1升的四口瓶中，再分别加入375ml的三乙胺和250ml 二氯甲烷，反应0.5 小时，反应结束，减压蒸馏即得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2， 0)对硝基苄酯。
权利要求
一种头孢威星中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)、在容器中加入四丁基溴化铵和2，5-二甲基呋喃，升温到35-45℃，直至固体溶解后加入青霉素G钾和碳酸钾、甲苯，升温至55-65℃，再加入少量对硝基氯苄，搅拌反应4-6小时，反应完毕，洗涤，弃去水层，制得青霉素G对硝基苄酯油状物；所述四丁基溴化铵、2，5-二甲基呋喃、青霉素G钾、碳酸钾、甲苯和对硝基氯苄的摩尔比为1∶2-4∶1.2-1.5∶0.4∶0.8∶3-5∶0.5-0.8。(2)、将青霉素G对硝基苄酯油状物进行冷却，加入乙酸酐，再加入双氧水，继续搅拌反应2.5-3.5小时，加入少量碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌反应1.5-2.5小时，冷却过夜，得到青霉素G亚砜对硝基苄酯；其中，乙酸酐和双氧水添加的体积比为110∶115-117；(3)、在青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入亚磷酸三甲酯和苯，加热回流反应28-32小时，得到6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中，每40g青霉素G亚砜对硝基苄酯中加入28-32毫升的亚磷酸三甲酯和0.98-1.02升的苯；(4)、在6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入三乙胺和二氯甲烷，反应20-30分钟，得到头孢威星中间体-----6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯；其中每15g 6-苄基-2-氧-3-氮-(异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯中加入370-380ml的三乙胺和200-300毫升二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的头孢成星中间体的合成方法，其特征在于所述青霉素G对 硝基苄酯油状物在0-4°C下进行冷却；所述反应步骤3中的加热回流反应28-32小时后得 到的生成物经冷却，洗涤、减压蒸馏，得6-苄基-2-氧-3-氮_(异丙烯)-5_硫杂-双环 (3,2,0)对硝基苄酯；所述的反应步骤4反应20-30分钟后得到的的生成物经减压蒸馏即 得到6-苄基-2-氧-3-氮-(2-异丙烯)-5-硫杂-双环(3，2，0)对硝基苄酯。
全文摘要
本发明公开了一种头孢威星中间体的合成方法，是以青霉素G钾、对硝基氯苄、乙酸酐、亚磷酸三甲酯及三乙胺、二氯甲烷等常见的有机溶剂，在成本较低和温和的条件下，通过一系列的合成路线，得到稳定性较好及药学上可接受的中间体。本发明所合成的中间体具有较好的稳定性，且本发明成本低和反应条件温和。
文档编号C07D513/04GK101838278SQ20101017837
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月14日 优先权日2010年5月14日
发明者董泽新 申请人:安徽中升药业有限公司